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¿Cuándo debe solicitarse el estudio de trombofilia?

Dr. Guillermo Conte L

Profesor Titular Jefe Sección de Hematología

Hospital Clínico Universidad de Chile

Equilibrio: Formación y destrucción de fibrina

Coagulación normal

Endotelio Subendotelio

micropartícula

monocito

coagulación FT/VIIa FT

VIIa

FT

PSGL-1

P-selectina

FT

Inicio de la coagulación

Weitz JI and Bates SM J Thromb Haemost 2005; 3: 1843-53 GC

Factores de riesgo generales

•  Edad •  Factores genéticos:

–  Deficiencia de antitrombina, proteína C, proteína S.

–  Factor V Leiden –  Mutación gen protrombina –  Otros: polimorfismos PAI-1, FXI

•  Factores adquiridos –  Trombofilias adquiridas: SAF,

SMP (JAK2), cáncer –  Inmovilización: Medicina , Cirugía –  Cirugía –  Trauma –  Enfermedad médica aguda –  Catéter venoso central –  Embarazo, tratamiento hormonal

(ACO, TRH) –  Obesidad

Tapson VF. N Engl J Med 2008;358:1037-52

Cirugía Trauma

Hospitalización Cáncer con QMT Cáncer sin QMT

VVC o marcapaso Enfermedad neurológica Tromboflebitis superficial

Venas Varicosas/edad 45 a Venas Varicosas/edad 60 a Venas Varicosas/edad 70 a

ICC, TEV incidental en autopsia CHF, VTE/causa de muerte

Enfermedad hepática 0 5 10 15 20 25 50

Odds ratio

Factores de riesgo de TEV en la comunidad

Que sabemos

Prevalencia  y  riesgo  rela/vo  de  la  trombofilia  hereditaria  

Factores de riesgo genético de TEV

Factor VIIIc Factor V Leiden Protrombina G20210A

Aumento de la función

Riesgo débil pero + frecuente

COAGULACION Trombo Fibrinolisis

Antitrombina Proteína C Proteína S

Perdida de la función

Mayor riesgo pero poco frecuente

– Trombosis en jóvenes (< 40 años) – Trombosis sin causa etiológica conocida – Trombosis recurrente – Trombosis en el embarazo – Trombosis en sitios inusuales:

• Mesenterio, SNC, portal – Historia familiar de trombosis

En que condiciones clínicas debe plantearse una trombofilia hereditaria

GCL

•  Femenino, 24 años, soltera, Ingeniero Civil. •  ACO desde Octubre 2010 a Abril 2012

•  Antecedentes familiar.

Abuelo 2 IAM (41años, 46 años), fallece. Padre TVP a los 52 años y 53 años de edad. fallece por IAM a los 55 años.

Laboratorio de trombofilia negativo.

•  Historia actual: •  Marzo 2012: cefalea hemicránea, vómitos, se diagnostica virosis •  Abril 2012: persiste cefalea holocranea, vómitos y parestesias de

hemicuerpo izquierdo •  10 Abril 2012: RNM cerebro: Trombosis venosa seno longitudinal superior

Caso Clínico

•  AT III: 87,3% •  PC 90,2% •  PCR FV Leiden negativo. PCR MTHFR negativo PCR gen PT negativo •  Ac anti cardiolipinas IgM / IgG (-) , B2GPI IgM / IgG (-), Ac lúpico negativo •  Homocisteinemia: normal •  TTPA normal / TP normal

•  Estudio genético / molecular de factor XII

•  Paciente: Homocigota para variante T = TT •  Padre: Heterocigoto CT •  Hermano: Homocigoto CC (normal)

Caso Clínico

Plasma levels of factor XII activity (A) and antigen (B) of individuals with 46C/C, 46C/T, or 46T/T.

Kanaji T et al. Blood 1998;91:2010-2014

Factor XII C46T gene polymorphism and the risk of cerebral venous thrombosis.

Reuner KH, Jenetzky E, Aleu A, Litfin F, Mellado P, Kloss M, Jüttler E, Grau AJ, Rickmann H, Patscheke H, Lichy C. Source

Institute for Medical Laboratory Diagnostics, Städtisches Klinikum Karlsruhe, Germany. Neurology. 2008 Jan 8;70(2):129-32.

¿En quienes estudiamos trombofilias?

Frecuencia de exámenes alterados de trombofilias en pacientes referidos para estudio de trombosis.

Laboratorio de Hematología – HCUCH Enero – Septiembre Año 2010

0

5

10

15

20

25

30

35

Frec

uenc

ia (%

)

ACL RPC AT Homocy PS PC Alguno

Objetivos de la investigación de trombofilia

•  Demostrar una alteración

•  Buscar una explicación a una trombosis

•  Reducir la morbilidad y mortalidad en TEV, modificando tratamientos

•  Reducir la morbilidad y mortalidad en familiares, con profilaxis en situaciones de alto riesgo

•  Otras medidas de prevención

Trombofilias hereditarias: Riesgo relativo de TEV

Condición Riesgo Relativo

Anticonceptivo Oral 2-4

Hiperhomocisteinemia 2.5

FVL, heterocigoto 3-10

FVL, heterocigoto + TRH 15

FVL, heterocigoto + ACO 30-40

FVL, heterocigoto + Embarazo 35

FVL, homocigoto 79

FVL, homocigoto + ACO 100

Protrombina G20210A mutación 1-5

Protrombina G20210A +FVL 6-10

Protrombina G20210A + ACO 16

Proteína C o S o ATIII Deficiencia + ACO 9.7

Riesgo de pérdida fetal asociado a trombofilia hereditaria

SAF:  Riego  de  complicaciones  durante  el  embarazo  

Giannakopoulos, B. et al. Blood 2009;113:985-994

•  Femenino, 17 años. •  Sin antecedentes de TEV familiar. Padre fallece por IAM a los 55 años. •  2008: 15 años TVP poplitea pierna izquierda, con antecedentes de ACO y 3 meses TACO. •  2009: Nuevo episodio de trombosis femoral izquierda y se estudia trombofilia. •  Proteína C 85 %. •  Proteína S 100%. •  Antitrombina III 92%. •  RPCa 4.44. •  Homocisteína 4.19 Umol/L. •  Anticoagulante Lúpico negativo. •  No se demuestra Trombofilia hereditaria y se trata por tres meses con TACO. •  El 05 de enero de 2010 tercer episodio de TV de la pierna izquierda, por lo que se reinicia TAO. Presenta sindrome post trombótico de la pierna izquierda con aumento de volumen. •  ¿Qué conducta le parece a usted la más adecuada?

Caso Clínico

•  Junio 2010: Se completa estudio de Trombofilia •  Anticardiolipinas IgG 118.8 UGPL – IgM 3.8 UMPL

•  B2 GPI IgG 960 U/ml. – IgM 4.4 U/ml.

•  Anticoagulante Lúpico negativo. → Octubre 2010 ACL (+) •  Factor V Leiden no se detecta

•  Mutación Gen Protrombina no se detecta. •  Se confirma SAF.

Relaciones entre coagulación y cáncer NEJM 2003, vol 349 p.110

A.  Relacionados con el paciente: –  Edad avanzada –  Femenino –  > raza negra, < asiáticos /islas del Pacífico –  Comorbilidades: infección, enf. renal, enf. pulmonar,

obesidad. –  Trombofilia hereditaria: factor V Leiden, mutación gen

Protrombina –  Historia previa de TEV

Factores de riesgo de Trombosis asociada a Cáncer

GC

B.  Relacionados con el cáncer: –  Localización primaria del cáncer (cerebro, páncreas,

riñón, gástrico, pulmón, ginecológico, linfoma, mieloma)

–  Etapa avanzada del cáncer –  Periodo inicial post diagnóstico (3-6meses) –  Factores relacionados con el tratamiento del cáncer

Factores de riesgo de Trombosis asociada a Cáncer

GC

C.  Relacionados con el tratamiento del cáncer: •  Tratamiento del cáncer

•  Quimioterapia •  Terapia hormonal •  Agentes angiogénicos: talidomida, lenalidomida, bevacizumab

(arterial)

•  Agentes estimulantes de eritropoyesis •  Cirugía mayor •  Hospitalización •  Catéter venoso central

Factores de riesgo de Trombosis asociada a Cáncer

MV Rao, CW Francis, AA Khonana

GC

Agradecimientos

•  Equipo Hospital Clínico Universidad de Chile: •  Dr. Daniel Araos •  Dr. Gastón Figueroa •  Dr. Néstor González •  TM. Marianela Cúneo •  TM. Verónica Navarro •  Ps. Maria Jesús Ríos

•  Unidad de atención integral •  Enfermeras Unidad de Hematología Oncológica

GCL

TROMBOFILIA

Hereditaria Redes sociales (autosuficiencia del paciente)

Factores de recurrencia Edad, género, Idiopático vs provocado TVP vs TEP Trombosis residual, DD, SPT Embarazo, puerperio, hormonas Cirugía, trauma, inmobilización

SAF

Adquirida

Diversidad clínica y de laboratorio

Cáncer Paciente Tipo de cáncer Tratamiento

Pronóstico

Solo laboratorio

Búsqueda intensiva 10% cáncer Dx precoz, etapa temprana

Genoma DTC genetic test Gen-gen, Gen-MA DNA no codificado Epigenética

Test globales Generación de trombina

Laboratorio (-) 30%

Penetrancia Expresión

Variabilidad clínica Historia familiar

Laboratorio (+) - Estandarización - Variabilidad intra - inter

TEV idiopático