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2Martinez-Lage Azorin JF
Programa de Doctorado
“Estomatología/Odontología”Bienio 04-06
Memoria del Tercer Ciclo
Juan Francisco Martínez-Lage Azorín.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
Director: Dr .Alberto Forcén Báez.II PARTE: TRABAJO.
Plasma rico en plaquetas (PRP): situación actual
Juan Fº Martínez-Lage Azorín.
1.- Introducción
Las terapias de rehabilitación mediante implantes constituyen el presente y en buena
parte el futuro de los tratamientos en pacientes desdentados. La tendencia hacia una
simplificación de este tipo de tratamientos, en buena medida para extender su uso, ha derivado
en los conceptos de carga inmediata 1, implantes en una hora, técnicas como el “all on four” de
Maló 2 uso de implantes cortos 3, inclinados 4…, siempre tratando de realizar protocolos cada
vez más sencillos y por lo tanto más aceptados por el paciente. Con el mismo interés han
surgido diferentes superficies de implantes, diferentes diseños, y una gran cantidad de técnicas
con biomateriales para satisfacer todas las necesidades y cubrir todos los retos que pudiesen
surgir en la clínica.
Uno de los principales retos para el cirujano rehabilitador es la atrofia de la cresta
alveolar, lo que supone una importante limitación para las terapias rehabilitadoras mediante
implantes. Las grandes atrofias de hueso suponen una limitación de los tratamientos, debido a la
existencia de “stops” anatómicos como los senos nasales y maxilares y el nervio dentario
inferior en mandíbula principalmente. Las numerosas técnicas para combatir esa pérdida de
sustancia, podrían clasificarse en tres diferentes grupos:
a).- Técnicas que tratan de recuperar la sustancia pérdida y que varían desde la
utilización de injertos de diferentes tipos (autólogos, xenoinjertos, diversos preparados
comerciales, membranas) en técnicas de Regeneración Ósea Guiadas (ROG) y Regeneración
Tisular Guiadas (RTG).
b)- Técnicas que tratan de evitar las estructuras anatómicas aprovechando las zonas
con hueso residual más favorables: mediante diferentes estrategias de colocación de las
fijaciones como implantes pterigoideos, implantes en los arbotantes zigomáticos del malar 5, los
mencionados implantes cortos y los implantes inclinados.
c).- Técnicas de reposición que trataran de movilizar las estructuras anatómicas para
protegerlas (elevaciones de seno, transposiciones de nervio mentoniano).
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
Siguiendo la tendencia de los últimos años podríamos hablar de un cuarto grupo, en el
que se encontrarían las nuevas técnicas de biología celular (biotecnología), en las que se trata de
utilizar medios biológicos para fomentar los procesos de curación y en el mejor de los casos
llegar a obtener una regeneración total de los tejidos dañados. Así surgen los estudios de las
células pluripotenciales o células Stem (stem cells) como iniciadoras de la síntesis de los
diferentes linajes celulares, para tratar de sintetizar aquellas familias que son necesarias en el
tratamiento de diferentes patologías. Las investigaciones con células Stem para regeneración de
células del miocardio en pacientes infartados, o regeneración de células neuronales en
afectados por Alzheimer, son solo algunos de los campos de investigación abiertos hasta el
momento. En nuestro ámbito se trataría de conseguir modular el linaje de las células inductoras
en los procesos de remodelación ósea, para solucionar los problemas de atrofias, tratamiento de
defectos periodontales...etc; y en el caso más idealizado, llegar a conseguir la regeneración del
diente en sí mismo. Nos encontramos en los albores de la investigación de esta serie de
recursos, con la esperanza de obtener grandes resultados que podrían constituir una nueva era en
la medicina.
Ya desde los años 80 se comienzan a investigar el uso de biomateriales como los
adhesivos de fibrina (usados principalmente para control de la hemostasia en cirugías invasivas)
o el gel de plaquetas obtenidos del plasma con la idea de mejorar los procesos de curación de
los diferentes tejidos. Surge el concepto de plasma rico en plaquetas (PRP). El uso del plasma
autólogo, supuso una nueva forma de complementar las técnicas de curación de los tejidos en
numerosos campos de la medicina, lo que promovió la aparición de un creciente interés en las
posibilidades de este compuesto para favorecer la regeneración de los tejidos y sobre todo la
regeneración ósea y la osteointegración.
La importancia del PRP, radica en su alto contenido en factores de crecimiento (GFs).
Los factores de crecimiento son mediadores biológicos de los procesos de reparación y
regeneración. Participan en el control del ciclo celular. Por su implicación en el desarrollo del
ciclo celular se han estudiado para tratamientos tan diversos como la osteoporosis, en estética
para regular los cambios en la piel, en tratamientos de regeneración vascular, en tratamiento de
esclerosis lateral amiotrófica (ELA)…, y por su puesto en terapias de regeneración ósea, en este
caso para favorecer la osteointegración en terapias de implantología.
¿Supone una mejora real, el uso de plasma rico en factores de crecimiento?,
¿hace más segura la terapia con implantes?, ¿beneficia por tanto al paciente?, ¿cuáles
son sus indicaciones? Durante el desarrollo del siguiente trabajo, trataremos de dar luz a
estas cuestiones, para saber en que punto nos encontramos y si el uso de plasma
autólogo constituye una mejoría real en el resultado de los tratamientos de regeneración
ósea.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
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2.- Objetivos.
Debido a la controversia existente y a las posibles repercusiones clínicas que se
plantean, es necesario, situar el punto donde nos encontramos en cuanto a resultados de estudios
científicos, para establecer la base de las posibles y necesarias líneas de investigación al
respecto.
3.- Material y métodos.
Se ha revisado la documentación científica existente, con especial atención a las
publicaciones más recientes. Las palabras clave PRP (platelet rich plasma) generan sin
acotamientos 4843 resultados, lo que nos indica la expectación que ha despertado el uso de esta
biotecnología. Si limitamos la búsqueda a revistas de nuestro ámbito, podemos encontrar 300
resultados (que se irán ampliando presumiblemente en los próximos meses). La búsqueda de
artículos aparecidos en el último año, da lugar a 261 artículos. Limitados a revistas dentales,
encontramos 50 resultados hasta Octubre de 2008. Se han revisado, alrededor de 150 abstracts,
artículos completos y varios capítulos de libros.
4.- Plasma.
La sangre es un fluido complejo, constituido por una porción líquida que es el plasma
(plasmacrito) y que contiene los glóbulos rojos (hematíes), glóbulos blancos (leucocitos) y las
plaquetas y los elementos formes (hematocrito). En la composición sanguínea, el plasma es
aproximadamente un 55%, representando a nivel general un 5% del peso corporal total. Su
densidad es de 1.8 en relación al agua y presenta una osmolaridad de 300mOsm /L. El plasma
está compuesto por un 90-92% de agua. Disueltos en esta agua podemos encontrar moléculas
orgánicas, minerales, proteínas, lípidos, pigmentos sanguíneos, enzimas, azucares…etc.
Contiene bilirrubina lo que le confiere un color que va desde el transparente al amarillento
pálido según la concentración de esta y opalescente debido a la composición lipídica.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
Sangre = Plasmacrito (líquido contiene hematíes, leucocitos y plaquetas) + Hematocrito (elementos formes).
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Entre su composición destacan:
- Proteinas (aprox. 7g/dl): la mayoría de síntesis hepática. Se pueden clasificar según
su separación tras los procesos de ultracentrifugado por su peso molecular y su
actividad en la electroforesis. La albúmina constituye el 50-65% del total de
proteínas, el resto son globulinas. Especial importancia tienen las
inmunoglobulinas, siendo la IgG la más abundante, y que desempeñan un
importante papel en el sistema inmune.
- Lípidos: encontramos ácidos grasos, triglicéridos, fosfolípidos y colesterol. No se
encuentran de forma libre sino en modo de lipoproteínas
- Electrolitos: aniones como el sodio (Na) que se encuentra como cloruro de sodio,
es el más abundante en el plasma y se encarga de regular la presión osmótica del
mismo. También encontramos potasio (K) y calcio (Ca) que se encuentra unido a
las proteínas plasmáticas, hierro (Fe), cobalto (Co) y en menores cantidades zinc
(Zn), cobre (Cu), magnesio (Mg)…etc, como cationes encontramos cloruros,
fosfatos, carbonatos, sulfatos, yoduro y flúor que compone la estructura de dientes y
huesos 6.
Las funciones del plasma son principalmente tres: funciones de transporte (transporte
de nutrientes, iones, sustancias de desecho, hormonas y anticuerpos), homeostasis (regulación
del medio interno, mantenimiento del equilibrio ácido-base e iónico) y control de la hemorragia
(hemostasia). Las plaquetas participan en la hemostasia primaria y en los procesos de
reparación tisular.
5.- Plaquetas.
La hematopoyesis es el complejo ciclo mediante el cual se forman las diferentes
familias de células sanguíneas, entre las que encontramos las plaquetas. Las células stem
mesenquimales, o células estomales multipotenciales, son células adultas progenitoras capaces
de diferenciarse en diferentes linajes mesenquimales. 7-8 Las plaquetas derivan del
megacarioblasto en los procesos de mielopoyesis. Son fragmentos celulares, carentes de
núcleo, con un tamaño de entre 1 y 3 micras de diámetro, que transportan diversas moléculas
que intervienen en la hemostasia. Durante la hematopoyesis se crean los diferentes linajes
celulares. De las células pluripotenciales (Stem cells), se obtienen las células progenitoras.
Estas así mismo, inician los procesos de mielopoyesis y linfopoyesis (ver tabla1), que acaban en
la formación de las células precursoras. Las plaquetas derivan del megacarioblasto (precursora),
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
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y se forman a partir de la fragmentación citoplasmática de los megacariocitos.
Tabla 1. Hematopoyesis.
El recuento plaquetario es muy variable pero oscila entre 140-440 x 10 (9)/L, y se
refiere al volumen circulante, ya que un tercio del total se encuentra almacenado en el bazo. La
supervivencia de las plaquetas es de 9-12 días y se destruyen fundamentalmente en el bazo 9.
Las plaquetas son corpúsculos ovales compuestos de:
- Glucocalix: es la parte más superficial compuesta principalmente por
glucoproteinas, mucopolisacáridos y proteínas absorbidas del plasma.
- Membrana plasmática: compuesta por una bicapa de fosfolípidos. Los de carga
negativa son activos procoagulantes, por lo que en la plaqueta en reposo se hallan
en la cara interna de la membrana, para impedir el contacto con los factores de la
coagulación.
- Sistemas de membrana: un sistema canalicular abierto con invaginaciones de la
membrana hacia el citoplasma y que sirven de canales para verter hacia el exterior,
y un sistema tubular denso que secuestran Ca ionizado para liberarlo cuando las
plaquetas se activan.
- Elementos del citoesqueleto: encargados de mantener la forma de la plaqueta y de
mecanismos de adhesión.
- Organelas: destacan los gránulos α, los más numerosos con alto contenido en
proteínas (fibrinógeno, albúmina IGs…), también encontramos gránulos densos con
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
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gran contenido en Ca, y otras organelas similares a las de otras células
(mitocondrias, lisosomas…).
Megacariocito Plaqueta
Las plaquetas desempeñan un papel fundamental en el proceso de hemostasia. En la
hemostasia primaria, el organismo, trata de formar una barrera hemostática inicial, para taponar
la hemorragia consecuencia de una lesión vascular. La exposición del subendotelio, es la señal
inicial. Se liberan proteínas subendoteliales que actúan con las glucoproteínas de superficie
plaquetarias haciendo que estas pasen a su forma activa y de este modo se inicia el proceso de
coagulación. Para realizar su actividad, las plaquetas deben cambiar por tanto a un estado
activo. En ese momento cambian su morfología y desarrollan una serie de pseudópodos que les
permite realizar la agregación plaquetaria. Segregan entonces los gránulos a través del sistema
canalicular.
6.-Factores de Crecimiento (Growth Factors) GFs.
Son un conjunto de polipéptidos multifuncionales que transmiten señales para controlar
la diferenciación, el crecimiento y la proliferación de las células. Podemos encontrar factores
de crecimiento en el propio hueso, y serán los encargados de regular los efectos de los
diferentes factores mecánicos locales y sistémicos. Se encuentran dentro de la matriz ósea y
pueden mantener sus propiedades cuando se las extrae del hueso 10. Podemos encontrar a nivel
óseo:
a) Factor de crecimiento “semejante a la insulina” (IGF) I y II. Son sintetizados por
los osteoblastos o los hepatocitos, y cuentan con receptores en los propios
osteoblastos. Estimulan la síntesis de colágeno e intervienen en el remodelado óseo.
La paratohormona (PTH) y el calcitriol estimulan su síntesis por los osteoblastos.
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b) Factores β transformadores del crecimiento (TGF-β). Se trata de una familia de
citokinas que intervienen en numerosos procesos de reparación y son sintetizadas en
varios tejidos. En hueso se encuentran cinco isoformas. Son sintetizadas por los
odontoblastos y estimulan la producción de colágeno y proteínas no colágenas.
Relacionados estructuralmente con los TGF-β, están las proteínas morfogenéticas
(BMP). Algunas de ellas capaces de neoformar hueso (osteogenina), y entre las que se
encuentran los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), que poseen acción angiogénica
necesaria para la neovascularización, reparación y curación de heridas 11, 12,13.
Cuando las plaquetas pasan a su estado activo, pueden liberar una serie de gránulos que
contienen los denominados factores de crecimiento plaquetarios. Los mecanismos de acción de
dichos factores de crecimiento permanecen sin aclararse aunque sabemos que diferentes
factores de crecimiento, pueden causar efectos biológicos diferentes en una misma célula. Los
factores de crecimiento derivados de las plaquetas, obtenidos del PRP son: Factor
transformador de crecimiento β (TGF-β), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),
factor de crecimiento fibroblástico (FGF), factor de crecimiento “semejante a la insulina”
(IGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento epidérmico
(EGF). (Ver tabla 2).
7.- Osteoblastos y osteoclastos.
Los osteoblastos son células responsables de la formación y del mantenimiento del
hueso. La función de los osteoclastos es por el contrario la destrucción y reabsorción de hueso.
La acción conjunta y equilibrada de estos dos tipos celulares es fundamental para el correcto
remodelado del hueso en crecimiento y su reparación. Se encuentran en los primeros estadios
del crecimiento y no se encuentran comúnmente en la médula ósea de los adultos.
a) Osteoblasto: Es una célula moderadamente grande con un amplio citoplasma y un
redondeado y relativamente pequeño núcleo excéntrico. Son morfológicamente
parecidas a las células plasmáticas aunque son más grandes que estas.
b) Osteoclasto: es una célula gigante multinucleada formada por la fusión de células
precursoras derivadas de células progenitoras de macrófagos de la médula. Es una
célula muy grande, de 30-100 µm, de forma irregular y alargada. El número de
núcleos es muy variable (2-50), y se encuentran separados y repartidos por todo el
citoplasma, a diferencia de los megacariocitos que presentan una disposición
aglomerada 14.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
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Osteoblasto Osteoclasto
8.- Mecanismos de actuación plaquetarios en los procesos de curación.
La curación de los tejidos dañados conlleva una serie de complejas interacciones entre
diferentes grupos celulares que actúan entre sí y con la matriz. Los GFs actúan como
mensajeros emitiendo señales que son interpretadas por el organismo para activar diversos
procesos que tratan de controlar el daño y mantener la homeostasis. El grado de daño que hayan
recibido los tejidos hará que la respuesta mediada por el organismo varíe y se consiga en los
mejores casos una “restitutio ad integrum” (recuperación total del estado de salud previo), o tan
solo una reparación del daño, con recuperación de la función total o parcial y la formación de un
tejido distinto del original (tejido de reparación o cicatricial). El proceso de curación se realiza
en tres etapas: inflamación, reparación (proliferación), y remodelado.
Cuando se produce una herida, el proceso de curación comienza con la formación del
coágulo plaquetario, se activa la cascada de la coagulación y las plaquetas activadas se
degranulan liberando los GFs. El organismo crea una señal de alarma y los primeros días se
activan los procesos de inflamación, con la llegada de macrófagos y neutrófilos.
Los macrófagos activos liberan multiples GFs, entre los que encontramos TGF-β, y la
isoforma α, PDGF, interleukina I, y FGF. Durante los cinco primeros días comienza la
angiogénesis y los procesos de formación de colágeno. PDGF y TGF –β, son los factores de
crecimiento más importantes en el lugar de la herida cuando se inicia el proceso de curación.
Estos factores de crecimiento favorecen la recolección de células inflamatorias gracias a sus
efectos quimiotácticos. Así mismo, favorecen la deposición de matriz y la formación de
colágeno iniciada por los fibroblastos y mediada por FGF. En los estadios finales se produce la
epitelización principalmente mediada por EGF aunque también desarrolla un papel importante
PDGF.
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Isoformas Células productoras Función
TGF-β 5 isoformas, β1 y
β2 las más
investigadas.
Plaquetas, macrófagos,
neutrófilos, Stem cells
mesenquimales, (MSCs)
osteoblastos, matriz ósea.
Quimiotaxis, diferenciación de MSCs,
producción de colágeno por osteoblastos,
angiogénesis, inhibe la acción de
osteoclastos y la reabsorción ósea. Efecto
mitogénico en células mesenquimales e
inhibe la proliferación en células
epiteliales dependiendo de otros GFs.
PDGF 3 isoformas: AA,
AB y BB
Principalmente plaquetas,
macrófagos, osteoblastos
(BB), condrocitos,
fibroblastos y c.endoteliales.
Facilita la angiogénesis de forma indirecta
(medio de macrófagos que actúan sobre
c.endoteliales), quimiotáctico y activador
de la inflamación, proliferación de c.
mesenquimales, facilita formación de
colágeno tipo I.
FGF 2 tipo I y II. La II
presenta mayor
potencial
mitógenico.
Principalmente fibroblastos,
macrófagos, osteoblastos,
plaquetas y c.endoteliales.
Aumentan la proliferación y diferenciación
de osteoblastos y la inhibición de
osteoclastos.Proliferación de fibroblastos y
producción de fibronectina. Favorece
angiogénesis.
IGF 2 tipo I y II Plaquetas, macrófagos,
osteoblastos MSCs y matriz
ósea.
Proliferación y diferenciación de las MSCs
y de las c. de revestimiento. Formación de
osteocalcina, fosfatasa alcalina (ALP) y
colágeno tipo I.
VEGF 4 isoformas. Plaquetas, macrófagos,
osteoblastos, y células
musculares lisas en hipoxia
s/t.
Quimiotaxis y proliferación de células
endoteliales. Realiza una
hiperpermeabilidad de los vasos. Su acción
parece regulada por PDGF y TGF β.
EGF 1 isoforma con gran
similitud a TGF por
lo que se unen al
mismo receptor.
Plaquetas, fibroblastos y
c.endoteliales.
Mitogenesis, proapoptosis, migración y
diferenciación de c.epiteliales,
fibroblastos, c.renales y c. gliales.
Tabla 2 .Factores de crecimiento plaquetarios en PRP
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En los procesos de curación ósea, las plaquetas actúan como una fuente exógena de
GFs, que estimulan la actividad de las células óseas. En la zona de la herida ósea o fractura, las
plaquetas liberan PDGF, TGF-β, y EGF, creando un sistema ideal para la llegada de GFs a la
herida. La isoforma de TGF-β1, es la que mayor potencial presenta en la reparación ósea, ya que
tanto los condrocitos, como los osteoblastos están enriquecidos con receptores para dicha
isoforma. La combinación de TGF- β, EGF y FGF, se ha mostrado óptima para la
diferenciación y proliferación de osteoblastos a células progenitoras. De igual manera, PDGF
aumenta la acción mitogénica de células stem mesenquimales cuando se añade TGF-β y EGF.
La curación del hueso se produce mediante osteogénesis, osteoinducción y osteoconducción.
La osteogenesis es la capacidad de formar nuevo hueso y está determinada por la existencia de
células osteoprogenitoras y precursoras en la zona. La osteoinducción es la habilidad de
estimular a las células stem para que se diferencien en células maduras lo que es mediado por
GFs como PDGF y TGF-β. La osteoconducción está determinada por la presencia de una
matriz que permita la migración celular y vascular y se logra habitualmente mediante injertos 15.
9.- Plasma rico en plaquetas (PRP): formas de obtención.
El uso de PRP fue introducido para su uso en procedimientos de cirugía oral y
maxilofacial por Whitman et al en 1997 16. La consistencia líquida del plasma, supuso un
inconveniente para su fácil manejo, por lo que desde entonces se ha utilizado principalmente
como gel de PRP. Para la conversión a gel de PRP, clásicamente se ha utilizado calcio (fosfato
cálcico, gluconato cálcico, cloruro cálcico) y trombina de origen bovino.
La trombina actúa en presencia de Ca, transformando el fibrinógeno en fibrina y activando el
factor XIII, lo que lleva a la formación organizada de un coágulo 17.
Los riesgos de tratar con la trombina bovina pasan por la posibilidad de desarrollar
anticuerpos contra los factores de la coagulación V y IX pudiendo producir coagulopatías 18. En
2005 Landesberg et al, proponen un método alternativo para la obtención del coágulo de PRP
sustituyendo la trombina bovina por un receptor de trombina agonista al péptido 6 (TRAP), para
evitar el mencionado riesgo de coagulopatías. Consiguieron un gel de PRP de fácil manejo, con
un mayor tiempo de trabajo y con una menor retracción del coágulo 19.
Fufa et al, compararon el uso de trombina bovina con el uso alternativo de colágeno
soluble tipo-I. Los análisis mediante ELISA, mostraron mayores niveles de TGF-β, para la
activación con la trombina clásica durante los primeros 5 días, obteniéndose unos resultados
similares a los 10 días del experimento. La retracción del coágulo se mostró menor al activar
PRP con colágeno soluble. El estudio validó el uso de colágeno soluble tipo-I como una
alternativa fiable 20.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
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Semple et al proponen la utilización de un dispositivo comercial portátil de fácil manejo,
para la obtención de trombina, el Thrombin Processing Device (TPD; Thermogenesis Corp,
Rancho Cordova,CA). Utiliza trombina autóloga con similares resultados al uso de trombina
bovina. 21
La utilización de derivados del plasma, es sin embargo anterior. De esta forma antes de
tratar las posibilidades terapéuticas del PRP, ya se utilizaban otros productos como los
adhesivos de fibrina 22. Las propiedades hemostáticas y adhesivas suponían una gran ventaja en
numerosos procesos de cirugía. En 1994 Tayapongsak et al, concluyeron en un estudio
experimental (33 muestras, reconstrucciones mandibulares tratadas con gel de fibrina autólogo
adhesivo), que la remodelación ósea se adelantaba hasta en un 50% en los casos tratados con la
fibrina, ya que esta formaba un sustrato ideal para las células mesenquimales y facilitaba la
revascularización y migración de fibroblastos 23. Los geles de plaquetas a diferencia de los
adhesivos de fibrina, contienen una mayor concentración de plaquetas y por tanto mayor
cantidad de proteínas bioactivas y factores de crecimiento 24.
De forma habitual, el manejo de la sangre y sus derivados ha sido realizado por los
bancos de sangre de los diferentes hospitales o centros de salud. La obtención de los derivados
plaquetarios, requiere de personal entrenado en manejo de laboratorio y del uso de un aparataje
sofisticado y caro. La introducción de los derivados del plasma, como una alternativa cotidiana
en los procesos de cirugía, para implementar la curación de tejidos y su relación con la posible
mejora de la osteosíntesis, han hecho que las compañías farmacéuticas y casas comerciales
traten de facilitar el uso de estos productos a un nivel ambulatorio. Comienzan a comercializarse
aparatos de centrifugado más pequeños (microcentrifugadoras) y asequibles para las consultas
no asociadas a un ámbito hospitalario, así como numerosos kits de preparación de los
concentrados de PRP.
Para la obtención de PRP se necesita:
- Centrifugadora eléctrica o electrónica (ver tabla 3).
- Tubos con anticoagulante (citrato, fosfato, dextrosa) y tubos sin anticoagulante.
- Sistemas de recolección de sangre. Jeringas desechables de 20 o 50 cc.
- Pipeta automática o jeringa desechable de 10 cc para extraer el plasma.
- Agentes de mezcla para la formación del gel (trombina bovina 1000 U, cloruro
cálcico al 10% TRAP…).
Fases de obtención de PRP:
A) Obtención de sangre venosa. La obtención de la sangre la realizará el servicio de
hematología en ambiente hospitalario, o en su defecto, personal que debe estar
cualificado en el ámbito privado. Se obtiene del paciente una cantidad de sangre de
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entre 20-50 cc, según el defecto que necesitemos tratar. Habitualmente se consigue en
PRP, una décima parte del volumen de sangre total. La sangre extraída se coloca en los
tubos tratados con anticoagulante (citrato sódico al 3´8%) y se realiza el centrifugado.
B) Proceso de centrifugado. El proceso de centrifugado es crítico, y debe realizarse con un
exhaustivo control de los parámetros. Los equipos digitales facilitan la observación y
programación de los mismos. Puede realizarse un centrifugado único o doble. Una
primera centrifugación (según autores entre 7- 20 minutos y entre a 1200 -1400 rpm).
Se obtiene una diferenciación en fases de los componentes en el tubo. De esta forma los
hematíes se quedan en el fondo de color carmesí, y el sobrenadante transparente
amarillento está constituido por un suero con plasma bajo o pobre en plaquetas (PPP),
del que se puede obtener adhesivo de fibrina. Entre medias de las dos capas se
encuentra la franja leucocitaria que contiene la mayor concentración de plaquetas 25.
Con la pipeta o la jeringa de 10 cc, se extrae todo el suero y el componente sanguíneo
de la franja leucocitaria, que se encuentra 3 mm por debajo de la línea de separación
de los sustratos. Pasamos el contenido a los tubos sin tratar. Se realiza un segundo
centrifugado (15 min, 2000 rpm) y se obtiene una capa superior más clara con
fibrinógeno y una baja concentración de plaquetas y una inferior más concentrada en
PRP. Eliminamos la capa superficial y el PRP obtenido, se mezcla con los
componentes gelificantes seleccionados.
C) Procesos de activación y gelificación: El proceso clásico con trombina bovina, en el
que se mezclan 6 ml de PRP con 1000 U de trombina bovina y 1 cc de cloruro cálcico
durante 60-90 segundos. Tras 5-8 minutos se obtiene el PRP de consistencia gel.
Sonnleitner et al, proponen una simplificación del método de activación, utilizando un
preparado comercial llamado Tissel. Es un preparado de dos componentes. El primero
contiene una alta concentración de fibrinógeno, factor VIII, fibronectina y trazos de
otras proteínas plasmáticas, mientras que el segundo componente, lleva trombina,
cloruro cálcico, y agentes antifibrinolíticos 26.
Durante los procesos de obtención de PRP, el operador trata de obtener una cantidad de
plasma adecuada, con un contaje plaquetario ideal y un gran contenido en factores de
crecimiento (GFs), para optimizar su funcionamiento. En los diferentes estudios, se han tratado
de encontrar las cantidades y tiempos de manipulación ideales, así como el uso de diversos
aditivos con la finalidad de potenciar la capacidad de acción del PRP. Yazawa et al utilizaron
sustancias antiplaquetarias (prostaglandinas, PGE1, aspirina…) para tratar de aumentar los
GFs durante el proceso de concentración del plasma. Observaron que en las muestras tratadas
con sustancias antiplaquetarias se produjo un aumento de hasta el 400 % de PDGF y TGF-β1,
concluyendo que el uso de estas sustancias puede aumentar los niveles de GFs 27.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
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Microcentrifugadoras y aparatos de preparación de PRP.
Smart PReP (Harvest Technologies, Norwell, MA), fue el primero introducido en el
mercado. Actualmente podemos encontrar el SmartPReP 2 APC+. Imagen derecha inferior.
Sistema Curasan. En 1999 lanzan al mercado un sistema para la obtención de factores
de crecimiento plaquetarios.
Platelet Concentrate Colection System. PCCS (3i, año 2000).
Separador celular de densidad gradiente Electromedics 500 (Medtronics).
Compact Advanced Platelet Sequestration System (CAPSS).
The Plasma Seal (San Francisco, CA).
Equipo PRGF para centrifugación y preparación del plasma (GAC Medicale- España).
Centrifugadora dual Medigraft. (Surgest Medical). Imagen central e izquierda inferiores.
Tabla 3. Microcentrifugadoras y kits comerciales.
Weibrich et al realizaron una serie de estudios con el fin de comparar los diversos
sistemas de obtención de PRP disponibles en el mercado 28,29,30,31,32. Realizaron estudios
comparativos conforme fueron apareciendo nuevos sistemas de preparación. Concluyeron que el
recuento de GFs puede variar de forma muy significativa dependiendo del método de
preparación y obtención de PRP. (Ver tabla 4).
Estudio comparativo Muestra y método Resultados
Curasan-type PRP kit
(Curasan) VS PCCS PRP
46 donantes (17 h, 29 m). Mayor recuento plaquetario
para PCCS (> nivel de TGF-
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
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System (3i) (2002). 20-59 años (29´9+-7´8) β1) y mayor nivel de GFs.
Smart PReP System
(Harvest Technologies
Corp.) VS Friadent-Schütze
PRP kit. (2003).
54 donantes (33 h, 21 m).
23-79 años (38+-17´7)
Smart PReP fue superior: +
fácil manejo y mayor tiempo
de preparación (manejo), +
eficacia en la recolección de
plaquetas (estd. significativa).
PCCS PRP kit (3i) VS
PRGF kit (GAC Medicale).
(2005)
51 donantes (20 h, 31 m).
19-59 años.
El PCCS obtuvo un mayor
recuento (estd significativo)
de GFs (>PDGF-AB y TGF-
β1).
Tabla 4: Estudios comparativos de Weibrich et al.
El grupo de Weibrich, realizó además una serie de estudios para establecer la
importancia de la edad, sexo y recuento plaquetario del donante asociado a diversos métodos de
extracción. No encontraron diferencias en la concentración de plaquetas del PRP relacionadas
con la edad y sí se observaron diferencias en cuanto al sexo que se consideraron irrelevantes. No
se encontró correlación entre el recuento plaquetario del donante y el contaje de GFs, tampoco
hubo correlación entre el género o la edad con el recuento de GFs 33,34. Son necesarias nuevas
investigaciones que traten de clarificar los factores que influyen para obtener un recuento de
GFs que pueda ser predecible y nos permita por tanto calibrar su utilidad.
Lynch et al introducen en 2006, el primer producto sintético de factores de crecimiento.
Se trata de un injerto con una solución concentrada de puro PDGF recombinante humano
(rhPDGF), PDGF-BB y una matriz osteoconductora 35. Se denomina GEM (growth factor
enhanced matrix) y se comercializa como GEM 21S (Osteohealth).
Choucroun et al describen la fibrina rica en plaquetas (PRF) como un nuevo paso en
biotecnología. Se trata de una segunda generación de derivados de plaquetas. La fibrina rica en
plaquetas mejora el PRP y se utiliza con los mismos fines, para mejorar y acelerar los procesos
de curación en tejidos blandos y duros. Es totalmente autóloga por lo que evita los problemas de
uso de trombina bovina en el proceso de activación 36,37.
10.-Usos del PRP en Medicina General.
La influencia de las plaquetas y sus GFs en los procesos de curación tisular ha sido
investigada durante las últimas dos décadas. Se trata de una biotecnología relativamente nueva,
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
que se caracteriza por su versatilidad y biocompatibilidad 38. Sus efectos terapéuticos han
llevado a una utilización amplia dentro del mundo de la sanidad en general 39.
De esta manera se han mostrado sus posibles efectos beneficiosos en los siguientes
campos:
- Cirugía cardiovascular: la síntesis de PRP comenzó con la finalidad de disminuir el
sangrado y reducir el número de transfusiones de sangre durante las cirugías a
corazón abierto y las operaciones de ortopedia 40.Sus propiedades hemostáticas
siguen siendo de utilidad en este campo. La experimentación animal más reciente,
ha mostrado que la inyección de PRP en zonas dañadas tras infarto de miocardio,
podría modular favorablemente el proceso de remodelado postinfarto,
presumiblemente por la acción de VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial),
y su implicación en los procesos de angiogénesis 41.
- Reumatología: en el tratamiento de la osteoartritis, la administración intraarticular
de PRGF, aumenta la concentración de ácido hialurónico y mejora la angiogénesis 42.
- Dermatología: en los años 90 Pierce et al, concluyeron que los factores de
crecimiento PDGF-BB, TGF-β1 y FGF aumentaban la formación de matriz
extracelular y producían una maduración más rápida del colágeno en los primeros
días de curación, llevando en definitiva a una aceleración en la curación de los
tejidos blandos 43,44. Así mismo en un estudio a doble ciego Cohen et al, compararon
la velocidad de curación de heridas agudas de espesor total creadas mediante un
punch, cuando fueron tratadas con un gel de PDGF-BB, en comparación con la
pomada antibiótica convencional. Los resultados mostraron una mayor velocidad de
curación sobre todo en los primeros estadios 45.La aplicación tópica de gel de
PRGF, ha mostrado una mejora sustancial en la curación de úlceras crónicas 46.
- Cirugía plástica reconstructiva: el uso de geles de fibrina se ha mostrado de
utilidad en la curación de heridas en tratamientos de cirugía plástica. Tratando de
mejorar los resultados se han añadido a estos adhesivos diferentes sustancias como
células stem sanguíneas derivadas del cordón, o diferentes GFs para ayudar a la
regeneración de los tejidos 47. En casos de úlceras de espesor total que necesiten
tratamiento quirúrgico, la administración tópica de PRGF previamente, aumenta las
posibilidades de cierre de la herida, comparado con la realización de la cirugía
solamente 48. Como medio para reducir el sangrado capilar de los colgajos
quirúrgicos realizados 49.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
- Traumatología: se han descrito mejoras en la curación y la recuperación de
pacientes sometidos a cirugía del tendón de Aquiles tratados con matrices de fibrina
ricas en plaquetas 50.
- Tratamiento de quemados: Danilenko et al, demostraron que la aplicación tópica de
PDGF-BB y KGF (factor de crecimiento de queratinocitos) en el tratamiento de
quemaduras de espesor total o parcial en cerdos, daba lugar a un aumento
significativo de matriz extracelular, producción de tejido de granulación y aumento
del área de reepitelización y por tanto un aumento de velocidad en el proceso de
reepitelización marginal 51.
- Sistema nervioso: Elgazzar et al, en un estudio experimental en ratas y teniendo en
cuenta las limitaciones del mismo, establecieron la posibilidad de aumentar el
número de fibras nerviosas regeneradas tras reanastomosis mediante cianoacrilato y
gel de PRP 52.
- Laringología: en experimentación animal se ha observado una mejora en la
curación de las perforaciones de la membrana del tímpano cuando es tratada con
PRP, lo que sugiere su posible uso para acelerar la curación de este tipo de lesiones 53.
- Medicina estética: se han descrito usos en medicina estética para mejorar la
curación en pacientes sometidos a liftings, cirugías de aumento o disminución de
mamas, para tratamientos de implantes capilares, tratamiento de la paniculopatía
edemato-fibro-esclerótica (celulitis), mesoterapia, rinoplastias, injertos…etc.
- Medicina antienvejecimiento: podría englobarse dentro de la medicina estética o
cosmética, pero el hecho es que cada vez se habla más de medicina
antienvejecimiento como entidad propia. Se han descrito aplicaciones tópicas para
reparación cutánea, infiltración con adipocitos para tratamientos como el de la ya
mencionada celulitis, mesoterapia, y terapias de pulverización para bioestimulación
cutánea.
- Cirugía pediátrica: uso en la reconstrucción de las fisuras alveolares congénitas de
pacientes fisurados (alveoloplastias), con periodos de curación más rápidos y
necesidad de menor cantidad de injertos 54.
11.-PRP en Odontoestomatología.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
Nos referiremos a tres campos o grupos de estudios para tratar de diferenciar los
resultados obtenidos y facilitar el análisis de las posibles conclusiones. De esta forma,
hablaremos de:
1.-Estudios relacionados con la regeneración periodontal.
2.- Estudios relacionados con terapias de elevación sinusal.
3.- Terapias de regeneración ósea guiada, utilizando diferentes materiales en
combinación con PRP.
4.- Estudios relacionados con la terapia implantológica.
11.1.- Estudios relacionados con la regeneración periodontal.
Desde los años 80, se han utilizado derivados plaquetarios como los adhesivos de
fibrina en la curación en tratamientos gingivales 55. Durante ese mismo periodo, se realizan los
primeros estudios de aplicación de GFs plaquetarios en un intento de mejorar la regeneración
periodontal. Tras obtener buenos resultados en experimentación animal Lynch et al sugieren la
aplicación in vivo de un gel con contenido en GFs con este fin 56. Los tratamientos periodontales
con gel de plaquetas, se basan principalmente en la función de PDGF, al que se ha relacionado
con mejoras en la regeneración periodontal 57. Entre los efectos mencionados, se le atribuye una
disminución de sangrado, disminución de la profundidad de sondaje y un aumento significativo
de hueso en defectos óseos de forma temprana 58.
Lynch, además sugiere que la aplicación de PDGF e IGF-I de forma conjunta, puede mejorar la
curación de los tejidos blandos in vivo 59 ya que actúan de manera sinérgica. Y señala que
además podría mejorar la regeneración del tejido duro y no solo de los tejidos blandos.
Dada la demostrada importancia del factor de crecimiento PDGF, Boyan et al
realizaron un estudio en 1994 tratando de dilucidar el papel de sus diferentes isoformas en los
procesos de mitogénesis y quimiotaxis de las células del ligamento periodontal. Concluyeron
que la isoforma PDGF- BB era la más efectiva para promover dichos procesos para células del
ligamento in vitro, sugiriendo la posibilidad de explotación farmaceútica de preparados para
tratamientos de regeneración 60.
Kawase et al demostraron in vitro un aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina
(ALP) mediado por PRP pero con la ayuda de otro componente que permanece sin identificar 61. Así mismo propusieron el uso de fibrina en combinación con los GFs presentes en PRP como
promotor de la curación de sitios dañados por enfermedad periodontal 62.
Se han realizado estudios de experimentación tanto en modelo animal como en modelo
humano, combinando el PRP con diferentes sustancias e injertos, como hidroxiapatita porosa
(HA) 63, o aloinjertos desmineralizadsos liofilizados, para el tratamiento de recesiones
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
gingivales 64 como coadyuvante de los injertos de conectivo, con diferentes modalidades de
colgajos…, obteniéndose diversos resultados (ver tabla 5).
Christgau et al tras obtener un concentrado de plaquetas autólogo (APC), mediante una
técnica de aféresis trombocitaria, encontraron altas cantidades de PDGF-AB, PDGF-BB, TGF-
β1 y IGF-I, pero su influencia en la regeneración periodontal permanece sin aclarar 65.
A pesar de la diversidad de resultados, la supuesta relación, principalmente de PDGF, en la
mejora clínica de los casos periodontales tratados, ha llevado a que la FDA (Food and Drug
Administration) de Estados Unidos reconozca y apruebe su uso para tales indicaciones 66.
Qiao et al en un reciente estudio in vitro expusieron células del ligamento periodontal
a diferentes concentraciones de PRP, observando la existencia de un pico de efecto máximo
(10% en este caso), a partir del cual, a mayores concentraciones se producía una regresión de la
población celular. Establecieron la existencia de un efecto dosis-dependiente en la proliferación
de células periodontales en relación con PRP 67.
Piemontese et al, tras un estudio comparativo observan una mejoría significativa en
cuanto a parámetros clínicos relacionados con los tejidos blandos (ganancia de inserción clínica,
profundidad de sondaje), por lo que consideran que es útil para la curación de defectos
periodontales. Por el contrario señalan que los efectos en el uso de PRP a nivel de tejidos duros
son inapreciables 68.
Recientemente Kontovazainitis et al, han propuesto una nueva técnica para el
tratamiento de las recesiones gingivales utilizando un gel de concentrado de plaquetas en una
esponja de colágeno, en combinación con una membrana bioabsorbible y un injerto de
reposicionamiento coronal. Obtuvieron muy buenos resultados funcionales y estéticos, pero la
muestra es tan pequeña que precisa de mayor investigación 69.
Conclusiones: la diversidad de resultados en cuanto a la utilidad de PRP en tratamientos
periodontales, crea una duda. Los resultados más recientes, hacen pensar en una posible
mejora principalmente a nivel de tejidos blandos, mientras el potencial en tejidos duros
sigue sin aclararse 70. Se precisan más estudios, ya que sabemos más o menos lo que
pueden aportar los GFs a este nivel, pero seguimos sin saber cómo. Se requieren nuevos
estudios para determinar a qué dosis se deben aplicar los GFs, en combinación con que
técnicas o productos, tanto autólogos como comerciales y en que procedimientos
periodontales podemos esperar obtener auténticos beneficios.
Autores Objetivos del estudio. Muestra /tipo Métodos Resultado
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
Lynch et al
(1989)
Influencia de PDGF e IGF-I
en gel acuoso en la reg.
periodontal.
Animal (perros). Colgajos de
desbridam. y
aplicación de gel
con PDGF+IGF-I,
y gel acuoso solo.
Formación de cemento o
hueso en las zonas
tratadas.
(+)
Linch et al
(1991)
Influencia de PDGF e IGF-I
en gel de metilcelulosa en la
reg. periodontal.
n= 13. Animal
(perros beagle)
Cirugías de acceso
y RCP (raspado y
alisado), 4 cuadr.
Gel con
PDGF+IGF-I
(1lado), vs gel.
Mejora en los resultados.
IGF-I mostró una vida
media de 3 h, y PDGF 4
´2 h, en la zona de
aplicación.
(+).
Okuda et al
(2005)
Influencia de PRP en reg. De
defectos periodontales.
n=70. Humano.
Pacientes
periodontales
crónicos no
fumadores.
Tratamiento de
defectos (1/2 n)
con PRP + HA
(hidroxiapatita
porosa) y tº con
HA + salino.
Mejora significativa en
parámetros
periodontales: PS
(prof.sondaje), nivel de
inserción clínica y
relleno de los defectos.
(+).
Christgau et
al (2006).
Influencia de un concentrado
de plaquetas (APC), en la
regeneración periodontal.
n=25, humano,
50 defectos
intraalveolares.
RTG en defectos
i.o. tratados con:
membrana + TCP
(1/2 n) y APC
No existió mejora en la
regeneración periodontal.
(-)
Keceli et al
(2008)
Inflencia del gel de plaquetas
en tº de recesiones gingivales.
n= 40. Humano.
Recesiones
gingivales tipo I
y II (Miller)
Injertos de
conectivo + PRP
gel, vs solo
injertos.
Ligera mejora.
No hubo diferencias
significativas. (-)
Piemontese et
al (2008)
Influencia de PRP combinado
con un aloinjerto de hueso
desmineralizado liofilizado
(DFDBA) en la reg.
Periodontal.
n= 60. Humano.
60 defectos i.o.
no fumadores
con periodont.
crónica.
Tratamiento con
DFDBA + PRP
(1/2n) y DFDBA+
salino (1/2n).
Mejora clínica
significativa a nivel de
tejidos blandos. (+)
Ineficaz en el relleno
óseo. (-)
Suaid et al
(2008)
Influencia de PRP en tº de
recesiones gingivales.
n= 6. Animal.
Rec. creadas de
5-7 mm.
Injertos de
conectivo + PRP,
vs injertos solo.
No hubo diferencias
significativas. (-)
Tabla 5. Conclusiones de estudios periodontales.
11.2.- Estudios relacionados con terapias de elevación sinusal.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
Rosemberg et al postulan el posible uso de PRP en tratamientos de elevación sinusal en el
año 2000 71. Desde entonces, se han realizado diversos estudios para observar la posible mejora
en la regeneración ósea de pacientes con gran atrofia del hueso maxilar y sometidos a
tratamiento de elevación sinusal. Para ello se han combinado diversos materiales de injertos
óseos con el PRP a fin de comprobar si existe una aceleración en el proceso de curación o un
aumento significativo de hueso. Los análisis varían desde pruebas hematológicas, a análisis
histológicos e histomorfométricos, TAC, y escáner 3D (Simplant®), pruebas radiográficas…etc 72. A pesar de todo existe poca documentación sobre el comportamiento de PRP utilizado en
combinación con aloinjertos óseos en elevaciones sinusales 73.
La premisa del uso de PRP en estos casos, consiste en que el PRP, consigue aumentar
las cantidades de polipéptidos mitogénicos como el PDGF, TGF-β, e IGF-I, favoreciendo con
ello la osteogénesis 74. Pero seguimos sin saber la manera exacta en que influye en los procesos
de regeneración ósea.
Philipart et al 75 proponen la utilización de una pasta compuesta por polvo de hueso
autólogo, xenoinjerto óseo bovino anorgánico (PEPGEN P-15), PRP y factor tisular
recombinante humano (rhTF).
Actualmente se siguen investigando combinaciones de diversos materiales de injertos
con PRP, para tratar de encontrar la mezcla ideal que pueda ser efectiva en la regeneración ósea
a nivel sinusal 76.
Conclusiones: la diferencia en los métodos experimentales y de análisis hace que
generalizar los resultados, sea complicado. Los estudios experimentales son escasos en
referencia a la elevación sinusal, o con muestras muy pequeñas. Los case-reports (reportes
de casos), son de poca utilidad a la hora de extrapolar resultados y suelen ser más bien
anecdóticos. Pueden servir, no obstante para generar hipótesis que puedan ser sometidas a
estudios de mayor envergadura. Los estudios actuales (ver tabla 6), en su mayoría no
encuentran mejoras significativas en el uso de PRP para tratamientos de elevación sinusal 77-81.
Autor Objetivos del
estudio
Muestra/tipo Métodos Resultados
Danesh-Meyer et
al (2001)
Comportamiento de
PRP en ES.
n=5 Humano. PRP + varios No existieron
diferencias
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
ES bilateral. sustitutos óseos. significativas (-).
Froum et al
(2002)
Comportamiento de
PRP + hueso
bovino anorgánico.
n=3 Humano.
ES bilateral.
PRP + xenoinjerto
vs xenoinjerto.
No existieron
diferencias
significativas (-).
Jakse et al (2003) Comportamiento de
PRP + hueso cresta
ilíaca.
n=12 Animal
(ovejas).
ES bilateral.
PRP + injerto de
c.i. vs injerto.
No existieron
diferencias
significativas (-).
Rodriguez et al
(2003)
Comportamiento de
PRP + hueso
bovino
desproteinizado en
ES.
n= 15.Humano.
24 ES, 70
implantes.
PRP + xenoinjerto
vs xenoinjerto.
Neoformación
ósea y aumento de
densidad ósea.
Efectivo (+).
Grageda et al
(2005)
Comportamiento de
PRP+ aloinjertos
óseos en elevación
sinusal (ES).
n=10 Animal
(ovejas).
ES bilateral.
PRP + aloinjerto
óseo desmin.
Liofilizado
(DFDBA) o PRP
+ aloinjerto de
hueso poroso
liofilizado
(CCFDBA) vs
injertos.
Mayor recuento
plaquetario en
zonas con PRP.
No hubo aumento
de hueso ni
aceleración de la
regeneración. (-)
Butterfield et al
(2005)
Comportamiento
PRP + injerto
autógeno en ES.
n= 12 Animal
(conejos).
ES bilateral.
PRP + injerto de
cresta iliaca vs
injerto.
No hubo
diferencias
significativas (-).
Kassolis et al
(2005)
Comportamiento
PRP + alonjerto
liofilizado óseo
(FDBA) en ES.
n= 10 Humano.
ES bilateral.
PRP + FDBA vs
membrana reabs.
+FDBA.
La combinación
FDBA + PRP
aumenta el grado
de formación ósea
(+).
Tabla 6. Usos del PRP en tratamientos de elevación sinusal.
11.3.- Terapias de regeneración ósea guiada, utilizando diferentes materiales en
combinación con PRP.
En 1994 Marx, comenzó a hablar de las posibles aplicaciones clínicas del PRP en la
remodelación ósea 82. En sus estudios 83 observó que el uso de plasma rico en GFs en los tejidos
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
injertados, produjo un mayor grado de maduración ósea observado radiográficamente. Así
mismo los estudios de histomorfometría, mostraron una mayor densidad ósea en aquellos casos
que habían sido tratados mediante injertos más plasma (74+-11%) con respecto a los casos
tratados solo mediante injertos (55´1+-8%).
Tras la grave epidemia de EEB (encefalopatía espongiforme bovina), la conocida
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), surge la preocupación por la posible transmisión de
priones en la utilización de injertos de origen animal (xenoinjertos). En 2001 Wenz et al,
realizaron un estudio de dos conocidos sustitutos óseos (Osteograf ® y Bio-Oss ®), para
determinar la capacidad de inactivación de priones, durante su producción. Concluyeron que no
existían riesgos de transmisión de EEB al utilizar este tipo de materiales 84.
Aghaloo et al, en una serie de estudios experimentales en conejos, compararon la
capacidad de curación ósea de PRP cuando se le asociaba a un injerto de hueso autógeno y PRP
por sí solo, en el tratamiento de defectos óseos creados quirúrgicamente. La combinación de
hueso y PRP mostró una mayor tendencia a la formación de hueso, sin ser esas diferencias
estadísticamente significativas. PRP por sí solo, se comportó como los defectos no tratados 85.
En un estudio posterior mostraron que el uso de injertos autógenos en tratamiento de los
defectos óseos (similar modelo de estudio al anterior), era la técnica más efectiva en la
producción de hueso, por encima de los xenoinjertos (Bio-Oss®) y de PRP en combinación con
Bio-Oss. La combinación del Bio-Oss con PRP, se mostraba no obstante superior al uso del
xenoinjerto por sí solo 86. Siguiendo esta línea, compararon la utilización de injertos de hueso
liofilizados, tanto mineralizados (FMB), como desmineralizados (FDDB), cuando se
combinaban con PRP y por sí solos. La tendencia fue a una mayor densidad y área ósea en los
grupos tratados con combinados de PRP (FMB +PRP y FDDB +PRP), pero las diferencias no
fueron significativas de forma estadística 87.
Aghaloo et al, en otro estudio experimental, aplicaron de 60-70 cGy de radiación a las
tibias de los conejos tratados, observando que las zonas irradiadas existía una menor expresión
de GFs (PDGF, TGF-β, FGF).88
Wojtwicz et al realizaron regeneración tisular (hueso inorgánico bovino y PRP) de un
paciente con pérdida de incisivos centrales y hueso maxilar tras accidente de coche y analizaron
las muestras del hueso neoformado. Observaron una replicación del patrón óseo con respecto
del original, lo que induce a considerar, la existencia de mecanismos genéticos que influyen en
la organización del patrón de hueso trabeculado, probablemente bajo la influencia de los GFs
incluidos en el PRP autólogo89. Siguiendo esta línea, en un estudio más reciente, compararon la
capacidad de estimulación de la osteogénesis de tres técnicas diferentes (transplante de: 1.
médula ósea autóloga, 2. Células mononucleares aisladas de la médula conteniendo célula CD
34+ y 3. PRP sin más), mostrando que el hueso neoformado con PRP fue el que mayor
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
similitud presentó con el original90. Parece ser que la regeneración de hueso precisa de
citoquinas y GFs contenidos en el PRP.
Los estudios de cultivo realizados en ratas por Arpornmaeklong et al, demostraron la
existencia de una estimulación de la proliferación celular mediada por PRP, dosis-dependiente,
pudiendo incluso inhibir la diferenciación osteogénica a determinados niveles91. Esto demuestra
la necesidad de controlar los niveles necesarios de PRP para optimizar su uso. Estudios como el
de Choi mostraron incluso menores niveles de formación ósea en injertos tratados con PRP92.
En un nuevo intento de entender los mecanismos que llevan a la curación ósea
Chaudary et al, realizaron un estudio experimental usando el método FTIR (Fourier Transform
Infrared), en el que demostraron que la proteína morfogenética de hueso BMP-7, es capaz por
sí sola de diferenciar las células estromales medulares en osteoblastos formadores de hueso.
Los factores PDGF-BB y FGF-2, tan íntimamente asociados a la regeneración ósea y que
intervienen en el reclutamiento celular, proliferación y maduración de células
osteoprogenitoras, son incompetentes por si solos93.
Cieslik-Bielecka et al, encontraron una mejoría significativa al utilizar gel de PRP en
tratamientos de quistes odontogénicos). La aplicación del gel se tradujo en una curación más
rápida de la mucosa oral y mejorías en la regeneración ósea 94.
Khojasted et al, en un estudio experimental en ratas, compararon la capacidad de
curación ósea de PRP y células stem mesenquimales en combinación con sustitutos óseos95.
Llegaron a la conclusión de que las células stem mesenquimales en combinación con sustitutos
óseos puede aumentar la regeneración ósea más que PRP.
Conclusiones: se mantienen las mismas dudas que hemos podido observar en
anteriores apartados. Existe una gran variedad de resultados (ver tabla 7) según los
diferentes estudios. Para algunos autores existen beneficios claros 96, para otros PRP no
mejora los resultados que por sí mismos producen los diferentes injertos 97,98 otros nos
plantean la duda de si es mejor la combinación con aloinjertos o xenoinjertos. La
combinación ideal para PRP sigue sin estar clara 99-106.
Autor Objetivos del
estudio
Muestra/tipo Métodos Resultados
Aghaloo et al
(2002)
Capacidad curativa
ósea de PRP.
n=15 Animal
(conejos)
Defectos craneales
Injerto autólogo vs
injerto +PRP, vs
PRP solo, vs
PRP + injerto mayor
tendencia formación
ósea no significativa.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
de 8mm diámetro. control (sin tº). PRP solo no mejoría
respecto control. (-)
Fennis et al
(2002)
Capacidad curativa
ósea de PRP (clínico
y rx)
n=28 Animal
(cabras).
Reconst.
Mandibular.
Injerto autólogo de
c.i.(1/2n) + PRP
vs injerto (1/2n).
Curación todos los
casos. Intuye mejora
con PRP (+-).
Fennis et al
(2004)
Capacidad curativa
ósea de PRP
(histológico e
histomorfométrico).
n=28 Animal
(cabras).
Reconst.
Mandibular.
Placas titanio
+PRP (1/2n) vs
placas. + injerto
autógeno
particulado(1/2n).
Curación ósea
aumentó de forma
significativa para PRP.
(+)
Yazawa et al
(2004)
Capacidad de
formación ósea de
PRP
Animal (conejos).
Defectos craneales
bicorticales.
1º Pegamento de
fibrina + PRP
(mezcla) y 2º
mezcla + gránulos
de fosfato β-
tricálcico.
Los 2 experimentos:
mayor formación ósea
desde el inicio con PRP
(mezcla).(+)
Merkx et al
(2004)
Capacidad de
curación ósea de
PRP.
n=8 Humanos.
Mandibulectomía
por tumores
malignos.
Placas de titanio +
injerto autógeno
+PRP.
Sirve como método
para reconstrucción 3D.
(+)
Choi et al (2004) Capacidad de
regeneración ósea de
PRP.
Animal (perros).
Resección ósea
mandibular qx.
PRP+ injerto
hueso autólogo
particulado vs
injerto.
Menores niveles de
remodelación ósea y
retardo para PRP.(-)
Aghaloo et al
(2004)
Capacidad de
curación ósea de
PRP usado con
xenoinjerto.
n=15 Animal
(conejos).
4 defectos de 8mm
diámetro c/u.
Injerto autógeno vs
xenoinjerto vs
xenoinjerto + PRP.
Aloinjerto > curación
ósea que PRP +
xenoinjerto > que
xenoinjerto solo.
Wilftang et al
(2004)
Capacidad de
curación ósea de
PRP con auto o
xenoinjertos.
n=24 Animal
(minicerdos)
Combinaciones
aleatorias
(h.autógeno, g.
fosfato tricálcico,
Bio-Oss, esponjas
colágeno bov. con
o sin PRP
PRP con sust.
Xenogénicos, no
mostró beneficios. (-).
Por el contrario PRP
con autógeno si
produjo efecto
significativo.
Aghaloo et al
(2005)
Capacidad de
curación ósea de
PRP + injerto óseo
liofilizado.
n=15 Animal
(conejos)
4 defectos de 8mm
diámetro c/u.
FMB (i.o.
liofilizado
mineralizado) vs
FMB + PRP.
Mayor tendencia a la
formación de hueso con
PRP.
Diferencias no
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
FDDB (desmin.)
vs FDDB +PRP.
significativas. (-)
Jensen et al
(2005)
Capacidad de
curación ósea de
concentrado de
plaquetas (PC) +
sustitutos óseos.
n=12 Animal
(minicerdos)
3 defectos en cada
ángulo
mandibular.
Autoinjerto o
hueso bov.
anorgánico o β-
TCP solos o + PC.
PC no tuvo impacto en
la formación ósea. (-).
Swennen et al
(2005)
Capacidad de
curación ósea de
PRP.
n=16 Animal
(ovejas).
Defectos 6x5 cm
tratados
distracción ósea.
Injerto de hueso
autólogo de calota
+ PRP vs injerto.
No existieron
diferencias
significativas.
(-).
Hatakeyama et
al (2008)
Capacidad de
curación ósea de
PRP (obt. Anitua o
Somnleitner modif.).
n=30 Animal
(conejos)
Injerto autógeno +
PRP vs injerto.
Independientemente del
método de obtención.
No hubo mejora con
PRP. (-)
Cieslik-Bielecka
et al (2008)
Capacidad de
curación de lesión
quística con PR-gel.
Humano
23 quistes
odontogénicos.
Gel de PRP vs
control.
Curación + rápida de la
mucosa oral. Aumento
de la regeneración ósea.
(+)
Tabla 7. Estudios de regeneración ósea con diversos sustitutos.
11.4.- Estudios relacionados con la terapia implantológica.
El proceso de osteointegración de las fijaciones implantológicas es un proceso crucial
para el éxito de este tipo de terapias. Gran parte de los estudios sobre implantes han tratado de
buscar la morfología ideal de las fijaciones, el tipo de superficie y su tratamiento químico y las
pautas ideales de colocación con el fin de mejorar la estabilidad primaria una vez finalizada la
cirugía y favorecer el remodelado óseo en beneficio de una correcta integración ósea. Una de
las modalidades de uso de PRP podría establecerse mediante un baño de los implantes con el
gel o coágulo autólogo en el momento de la inserción quirúrgica. Anitua introdujo el concepto
de
uso del PRP en España107. Los estudios de Anitua et al, mostraron un mayor porcentaje de
contacto hueso-implante cuando se humedecían los implantes con plasma rico en GFs (PRGF).
Además, observaron que los implantes tratados toda su superficie quedaba recubierta de hueso
neoformado108, mientras que en los no tratados solo se apreciaba hueso nuevo en la porción más
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
superior. Concluyeron que el uso de PRGF, es de utilidad para mejorar la osteointegración.
Según esta premisa recientemente han publicado un estudio retrospectivo a 5 años, (241
pacientes, 1139 implantes, de 2001-05) en protocolos de carga inmediata con una tasa de
supervivencia del 99´3% 109, estableciendo este protocolo de bioactivación como un método
seguro y predecible.
Los estudios de experimentación animal de Zechner et al, encontraron un aumento
significativo de formación ósea en las primera etapas de maduración para implantes tratados con
PRP110. Sin embargo, pasadas 12 semanas los resultados se igualaron. Estos resultados harían
pensar en la utilidad de PRP para favorecer la estabilidad primaria de los implantes. No obstante
posteriores estudios de Monov et al (del grupo de Zechner) comprobaron mediante análisis de
resonancia de frecuencia que no existían diferencias significativas en cuanto la movilidad de los
implantes tratados o no con PRP de forma tópica 111.
Nikolidakis et al en otro estudio reciente, compararon la influencia de la aplicación
tópica de PRP aplicado en forma de coágulo o a modo de líquido. Encontraron que no se
producía una curación temprana de hueso junto a los implantes tratados con el coágulo, mientras
que PRP en forma líquida mostró una tendencia a aumentar la aposición ósea en implantes de
superficie rugosa 112.
Conclusiones: existen las mismas dudas que las mostradas en estudios anteriores. Existe
la posibilidad de una aceleración en el proceso de aposición ósea en tratamiento con
implantes tratados con PRP, no obstante no hay estudios que demuestren que existe con
ello una mejora en la estabilidad primaria ni en el proceso de osteointegración. Los estudios 113-116 muestran disparidad de conclusiones (ver tabla 8).
Autor Objetivos del
estudio
Muestra/tipo Métodos Resultados
Kim et al (2002) Comportamiento de
PRP y hueso
desmineralizado
Animal (perros).
30 implantes
Avana® (Soomin
DBP vs DBP +
PRP vs control.
Mayor contacto óseo
en los implantes
tratados con DBP +
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
liofilizado (DBP)
en osteointegración
Synthesis Den.
Mat. Co. Korea)
PRP. (+)
Zechner et al (2003) Comportamiento de
PRP en terapia de
implantes.
n=12 Animal
(minicerdos).
72 lechos.
PRP en lechos de
un lado y control
en otro. Implantes
MK III replace® y
MK III Ti Unite®.
(Nobel)
PRP aumentó la
regeneración ósea
temprana de forma
significativa. Luego se
igualaron. (+-)
Monov et al (2005) Influencia de PRP
en la estabilidad de
implantes.
n= 10 Humano.
Mandíbulas
edéntulas.
34 implantes
PRP + imp. MK
III Ti Unite®
(Nobel Biocare)
vs implantes.
Reducción de la estab.
Significativa días 0-4,
luego no diferencias
significativas. (-)
Sánchez et al (2005) PRP + hueso
desmineralizado
liofilizado
(DFDBG) en reg.
con implantes.
n=9 Animal
(perros).
90 implantes.
Mic. Fluoresc.
PRP + DFDBG vs
DFDBG vs
control.
PRP no mejoró la
velocidad de
regeneración ósea. (-)
Sánchez et al (2005) Influencia dePRP +
injerto xenogénico
en la densidad ósea.
n=9 Animal
(perros)
90 implantes.
PRP +DFDBG vs
DFDBG vs
control.
No hubo aumento
significativo ni de
densidad mineral ni
contenido mineral
óseo con PRP. (-)
Anitua et al (2008) Comportamiento de
PRGF en terapia de
implantes.
n= 3 Animal
(cabras).
24 defectos i.o.
26 implantes.
-12 def. tº con
PRGF, 12 control.
-13 imp tº PRGF,
13 control.
Defectos con PRGF,
formación de hueso
maduro.
hueso neoformado en
toda la superficie de
implantes con PRGF.
(+).
Nikolidakis et al
(2008)
Osteointegración
de implantes
tratados con PRP
coágulo o PRP
líquido.
Animal.
36 implantes
Aplicación tópica
PRP coagulado vs
PRP líquido.
PRP coagulado no
mostro mejoras.
PRP líquido
aumenta la
aposición ósea.
Tabla 8. Estudios de PRP en implantología.
12.-Riesgos en el uso de PRP.
Como ya se ha comentado, existe un riesgo de aparición de coagulopatías en el
proceso de activación de PRP, cuando es activado mediante trombina bovina. Las soluciones
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
propuestas, como la activación por TRAP, CS-Platelet (sulfato cálcico y PRP) 117 u otros
derivados autólogos hacen que este sea un paso fácilmente controlable.
Martelli et al, mencionan el hecho de que una infección produce una inactivación de las
células osteoprogenitoras dificultando cualquier intento de regeneración 118. Para estos casos
proponen como una alternativa, utilizar las propiedades bactericidas del láser que por efecto
térmico y electromagnético actúa sobre el componente inflamatorio, produciendo
descontaminación de los lechos afectados y haciendo viables las técnicas regenerativas.
La sobreexpresión de factores de crecimiento se ha relacionado con tejidos tumorales y
displásicos 119. Los GFs entre otras propiedades pueden estimular los procesos de mitosis y
proliferación celular lo que podría expresarse como carcinogénesis. Se precisan estudios que
indiquen las cantidades necesarias de PRP para cada situación terapéutica, mientras tanto no
existen protocolos de uso, en donde se controlen los posibles efectos indeseables.
PDGF es uno de los GFs de los que más se ha hablado por su implicación en los
procesos de regeneración. Sus isoformas se clasifican, de acuerdo a las dos cadenas peptídicas
que contienen, en AA, AB y BB. PDGF actúa como mediador en un gran número de procesos
biológicos. Entre estos procesos además de los reparativos, se encuentran procesos de
embriogénesis, inflamación, fibrosis, ateroesclerosis y neoplasias 120-121. Uno de los receptores
específicos para PDGF es el PDGF αα, la unión de ambos produce estimulación del
crecimiento y se ha relacionado con el desarrollo de carcinoma de células renales 122. La
subunidad β del receptor para PDGF se encontró en una amplia variedad de lesiones
mesenquimales, por lo que se pensó que está relacionada con el mecanismos de crecimiento de
tumores de tejidos blandos 123.
Un estudio reciente ha relacionado la isoforma PDGF-AA y su ligando PDGF-α
(regulan el desarrollo dentario y el crecimiento), con el desarrollo de ameloblastomas 124.
Como bien sabemos TGF-β es un factor de crecimiento relacionado con la reparación de
tejidos. En procesos de malignización, se han observado aumentos del mismo, lo que sugiere
una relación con la carcinogésis. Kloen et al, en un trabajo reciente sobre 25 osteosarcomas 125,
estudiaron la aparición, prevalencia y distribución de las isoformas de TGF-β. En todos los
casos apareció al menos una de las isoformas. Se encontró TGF-β en las capas endotelial y
perivascular de los pequeños vasos del estroma tumoral, lo que sugiere una actividad
angiogénica profunda estimulada por dicho factor. La isoforma TGF-β3 está fuertemente
relacionada con la progresión de la enfermedad.
Las plaquetas pueden unirse a células tumorales facilitando su adhesión al endotelio de
los vasos y su circulación por el torrente sanguíneo, lo que podría asociarlas al desarrollo de
metástasis 126. No obstante, no existen suficientes estudios clínicos que permitan establecer la
relación exacta en la progresión de dichas metástasis.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
Las facultades de proliferación celular que poseen los GFs de crecimiento derivados de
las plaquetas, podrían promover la diferenciación de células tumorales y favorecer con ello la
progresión de diferentes tipos de tumores, ya iniciados. La carcinogénesis, consta de una fase de
iniciación (el inicio de un proceso cancerígeno se inicia con una mutación en el ADN celular),
seguido de una fase de promoción y por último progresión (teoría epigenética).Se deduce que
es más probable su implicación en el desarrollo y progresión, al actuar sobre tejidos
previamente mutados.
No existen evidencias que relacionen el uso de PRP de forma terapéutica con el
desarrollo de cáncer, posiblemente por el tiempo de vida extracelular de las plaquetas. El hecho
de que se hayan asociado varios GFs plaquetarios con el desarrollo y la posible proliferación de
diferentes malignizaciones, sugiere la posibilidad de inducir el proceso cancerígeno en un uso
indebido de GFs en pacientes de alto riesgo (antecedentes de cáncer o en presencia de lesiones
precancerosas, displasias…etc). Martínez-Gónzalez et al, sugieren no utilizar este tipo de
terapias regenerativas ante evidencia de lesiones sospechosas como las mencionadas
previamente. Así mismo informan de la necesidad de desarrollar más estudios al respecto 119.
13.- Conclusiones
Los estudios de que disponemos en la actualidad, demuestran que nos encontramos en
los albores del uso de este tipo de biomateriales. Se hacen necesarios unos protocolos más
estudiados y unánimes en cuanto a la obtención de PRP. La expectación que suscita, la sola
posibilidad de mejorar la osteosíntesis o la curación de los tejidos, más allá de nuestro ámbito,
explican la existencia de gran cantidad de publicaciones al respecto. De igual manera, muchas
de las publicaciones carecen del suficiente rigor estadístico como para constituir algo más que
una idea o tendencia; de ahí la gran cantidad de dudas y controversia existentes. El tiempo
transcurrido desde que se comenzó a hablar del tema se ha traducido en el desarrollo de
soluciones a problemas derivados de la obtención del plasma o su activación, a la par que ha
servido para la aparición de aparatología y productos industriales que tratan de facilitar los
procedimientos clínicos. Los resultados son tan dispares, que es muy difícil establecer cualquier
tipo de conclusión. Parece ser, que PRP es de gran utilidad a nivel de tejidos blandos pero sigue
sin existir una clara mejora en el tratamiento de tejidos duros. Se requieren estudios de mayor
envergadura, idealmente multicéntricos, en igualdad de muestra y condiciones clínicas para
obtener nuevas conclusiones.
La relación de varios GFs, con procesos de carcinogénesis, deben hacernos pensar en utilizar
este tipo de tecnologías con cierta cautela y siempre bajo un marco lo más científico posible. No
se ha establecido sin embargo ninguna relación directa en la síntesis de cáncer con las
aplicaciones terapéuticas realizadas hasta el momento.
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
2Martinez-Lage Azorin JF
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15.- Perspectivas de futuro.
La complejidad de preparación de un proyecto de investigación experimental, basado en
resultados clínicos, hace que actualmente no hayamos planteado un proyecto de futuro. No
obstante, la controversia existente hace viable el enunciado de varias posibles líneas de
Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual
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