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Alteración del metabolismo del glucógeno
Prof Verónica Cornejo, Erna Raimann
INTA, Universidad de Chile
Introducción
Las glucogenosis son trastornos del metabolismo del glucógeno en los tejidos debido a
defectos enzimáticos en la vía glucolítica o glucogenolítica. Han sido clasificadas según la
deficiencia enzimática y tejido afectado, ya sea en hígado, músculo o en ambos,
describiéndose 12 formas de presentación (Tabla 8). La incidencia general se ha estimado
en 1: 20 000 a 1:43 000 recién nacidos, siendo la más común la glucogenosis tipo IX y el
80% está representado por las tipo I, II y IX. La hipoglicemia y la hepatomegalia son los
signos y síntomas presente en todas, pero con una gran heterogeneidad de presentación.
4.5.1. Glucogenosis tipo I
Introducción
La primera glucogenosis fue descrita en 1952 por Cori y Cori, y es conocida como
enfermedad de Von Gierke y se produce por el déficit de la enzima glucosa-6 fosfatasa, y
afectada la glucogenólisis y neoglucogénesis (Figura 3). La principal función de la enzima
es proporcionar glucosa en periodos de ayuno y se ubica en hígado y riñón. Está
compuesta por 4 subunidades y la subunidad uno está localizada dentro del retículo
endosplasmático, generando la glucogenosis tipo I-a. Adicionalmente hay trasportadores
para ingresar y sacar la glucosa-6-fosfato y sus productos del retículo endoplasmático. El
defecto de la Glucosa -6- fosfato translocasa (T2) produce la glucogenosis tipo I-b, la
deficiencia del transportados fosfotranslocasa (T2) ocasiona glucogenosis tipo I-c, y la
deficiencia de la glucosa translocasa (T3) que exporta la glucosa genera la glucogenosis
tipo I-d (1) (2).
4.5.1.1 Glucogenosis tipo I-a
Introducción
En 1993 el gen G6PC fue localizado en el cromosoma 17q21 (OMIM 232200). Existe una
gran heterogeneidad genética étnica. Las mutaciones más prevalentes en Italia son R83C y
Q347K, que representan al 66.9% de los alelos mutados (3).
Clínica y diagnóstico
Inicialmente los síntomas son causados por la hipoglucemia y no responde a la
administración de glucagón. Hay temblores, irritabilidad, hiperventilación, cianosis, apnea,
convulsiones palidez, sudoración edema cerebral, coma y la muerte, principalmente en la
mañana o después de alimentarse. En niños mayores tienen cara de muñeca, letargia,
alteraciones del sueño, temblor, retardo del crecimiento, abdomen protuberante por la
hepatomegalia y extremidades delgadas. Puede existir tendencia al sangramiento nasal,
debido a la alteración plaquetaria. Durante cuadros infecciosos los síntomas producidos por
las hipoglucemias son más graves. En edades posteriores hay anemia y raquitismo,
problemas de crecimiento con estatura pequeña. Pueden tener diarreas sin explicación, al
igual que la tipo Ib.
Según la magnitud de las hipoglicemias se observan crisis de pérdida de conciencia y
convulsiones, que es la causa del retardo mental en los pacientes con mal control
metabólico. Se han observado numerosas complicaciones a largo plazo como adenomas
hepáticos que pueden degenerar en carcinoma hepatocelular, gota, hipertensión pulmonar.
También se ha descrito glomeruloesclerosis segmentaria y fibrosis intersticial que
contribuyen a aumentar la insuficiencia renal. La hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia
y disminución de las lipoproteínas de alta densidad no se ha asociado a enfermedades
cardiovasculares, pero pueden inducir xantomas o pancreatitis con elevación de amilasa,
lipasa y tripsina (4).
El diagnóstico se sospecha al encontrar hipoglicemia, hiperlactacidemia, cuerpos cetónicos
aumentados en sangre y en orina, hiperlipidemia (principalmente hipertrigliceridemia) e
hiperuricemia. En esta enfermedad la sobrecarga de glucosa puede ser muy útil, puesto que
en ayuno hay aumento del ácido láctico y después de la carga de glucosa este disminuye en
la medida que aumenta la glicemia. En un individuo normal el ácido láctico es bajo
inicialmente y aumenta paulatinamente tras la administración de glucosa. Se confirma el
diagnóstico a través de la medición de la actividad enzimática. El estudio molecular permite
realizar diagnóstico y evitar la biopsia hepática.
Tratamiento
El objetivo principal es prevenir la hipoglicemia, evitar la estimulación de la
neoglucogénesis, aumento del glucagón y ácido láctico. La dieta fraccionada impide la
aparición de hipoglucemia; se sugiere la alimentación por sonda nasogástrica por goteo
continuo o bolos en lactantes. En niños mayores alimentación oral fraccionada diurna, con
alimentación nocturna con ingestión de almidón crudo (5,6).
Desde la década de los años 1980 se usa almidón crudo de maíz, que ha permitido
prolongar el periodo de ayuno, mantener normoglicemia hasta 2,5 a 6 horas. No tiene
efectividad el mismo si da cocido o en forma acuosa. La cantidad recomendada es de 1,5 a
2,5 g/kg por dosis, distribuidos en 3 a 4 veces al día, dejando un 40% para la noche. Es
importante considerarlo dentro del aporte total de energía diaria (7). Restringir los hidratos
de carbono tales como sacarosa u otros almidones de absorción rápida, dejando un pequeño
margen para el uso de almidones de absorción lenta (arroz, trigo, tapioca) (8). Debido al
bloqueo que existe en la transformación de glucosa-6-fosfato a glucosa, se prohíbe el
consumo de frutas (fructosa, sorbitol) y disminuyendo los lácteos.
La ingesta de energía dependerá del estado nutricional del individuo y se utilizan las
recomendaciones entregadas por la recommended dietary intake (RDI 2002) (9). Distribuir
un 65% a 75% para el día y un 25 a 35% nocturno, cantidades excesivas ocasionan
obesidad e hipertrigliceridemia (10). Por la dislipidemia se aconseja dar un aporte de lípidos
del 25% a 30% del total de la molécula calórica, si hay riesgo de pancreatitis esta
restricción debe ser mayor.
Si hay hiperuricemia se debe tratar con alopurinol (10 mg/kg/día, dividido en 3 dosis) y
cuando hay acidosis (bases < 5 mmol/L o bicarbonato < 20mmol/L) usar bicarbonato (1-2
mmol/kg/día en 4 dosis) o citrato de potasio (5-10 mEq cada 8 a 12 hrs). Si con el
tratamiento y un buen control de glicemia, persiste la hipertrigliceridemia sobre10 mmol/L,
se deben usar drogas (ácido nicotínico o fibratos), ya que existe el riesgo de pancreatitis o
colelitiasis.
El control de glicemia se realizan diariamente en ayunas y al final de la noche, en las
primeras etapas de la dieta o en adecuaciones nutricionales. Si la glicemia se encuentra
bajo 70 mg/dl, se recomienda aumentar el aporte de hidratos de carbono en un 10% a 15%
y reevaluar nuevamente el nivel de glicemia (11,12).
Un mejor control metabólico y adhesión al tratamiento permiten además de normoglicemia,
disminuir la lactacidemia, colesterol y triglicéridos y mantener un crecimiento ponderal
dentro de rangos de normalidad.
4.5.1.2 Glucogenosis tipo Ib
Introducción
Fue descrita en 1968 y se produce por la deficiencia del transportador glucosa-6-fosfato
translocasa (T1), (Figura 3) y el gen SLC37A4 ha sido clonado en el cromosoma 11q23
(13).
Clínica y diagnóstico
Es igual a la tipo I-a, pero se agrega la presencia en forma recurrente de infecciones,
neutropenia y disfunción de los neutrófilos, predisponiéndolos a infecciones graves y a
enfermedades inflamatorias intestinales (remedando una enfermedad de Crohn). El
recuento absoluto de neutrófilos es bajo 1.000 células por ml. Presentan fiebre, diarrea y
úlceras periorales y anales. Hay mayor prevalencia de tiroiditis o hipotiroidismo. También
se ha descrito leucemia mielocítica aguda. Pueden requerir transplante hepático para
prevenir la aparición de adenomas y por la hipoglicemia refractaria.
Tratamiento
Es igual a la tipo I-a. Adicionalmente la terapia de factor de estimulación de granulocitos
colónico podría restaurar la función mieloide, mejorando el pronóstico (14). También se ha
probado la suplementación con vitamina E, ya que se ha descrito un aumento de la
apoptosis y de radicales libres provenientes de oxígeno, lo que podrían explicar la
neutropenia, observándose excelentes resultados (15,16).
4.5.2. Glucogenosis tipo II
Introducción
Es la forma más severa de glucogenosis y su forma clásica, la enfermedad de Pompe, se
produce por el déficit de la enzima α-1,4 glucosidasa o maltasa ácida (Figura 3). Es una
glucogenosis generalizada con compromiso de corazón, músculo esquelético, hígado,
sistema nervioso central, riñón y leucocitos (17). La herencia es autosómica recesiva y el
gen GGA ha sido localizado en el cromosoma 17q25.2-q25.3 (OMIM 232300) y se han
descrito más de 300 mutaciones, estableciéndose una buena correlación entre genotipo,
actividad residual de la enzima y gravedad de los síntomas (18). La incidencia es de
1:40.000 en la población afroamericano y alemanes (19), de 1:50.000 en chinos y de
1:146.000 en la población australiana (20).
Clínica y diagnóstico
Se distinguen 2 formas de presentación: clásica infantil con cardiomiopatía y una leve de
presentación juvenil o de adulto con compromiso muscular esquelético.
Forma clásica infantil
Fue descrita por Pompe en 1933 (21) y se presenta los primeros meses de vida entre el
primer y segundo mes de edad y se asocia a una actividad nula de la enzima α-1,4
glucosidasa. Aparecen problemas para alimentarse, hay mal incremento ponderal,
infecciones respiratorias, hipotonía y pocos movimientos. El corazón está afectado y la
ultrasonografía cardíaca muestra cardiomiopatía hipertrófica con engrosamiento de las
paredes ventriculares y del septum, lo que puede producir insuficiencia cardíaca. El
electrocardiograma muestra voltajes altos, alteración en la polarización, y intervalos PR
corto. Hay retardo del desarrollo motor y los mayores logros son gatear, sentarse, no
alcanzan posición vertical y mantenerse de pie.
Al examen clínico se observa problemas para estar en posición vertical, no hay control
cefálico y los reflejos osteotendineos están disminuidos. Otras características son aumento
del tamaño de la lengua, leve hepatomegalia, problemas auditivos por alteraciones del oído
medio, interno y sistema nervios auditivo. Los paciente fallecen entre los 6 a 8 meses de
edad, raramente sobreviven al año de vida si no reciben tratamiento (22).
Los exámenes de laboratorio muestran aumento de la creatinquinasa, que está presente en el
95% de los casos. Además está aumentada la aldolasa, lactato deshidrogenasa, ALT, AST.
El diagnóstico se establece midiendo la actividad de la enzima en fibroblastos o músculo,
también por estudio molecular.
Forma juvenil o adulto
Se presenta esencialmente como una miopatía de severidad variable que semeja una
distrofia muscular de cinturas o de Duchenne, pero que afecta ambos sexos. Hay debilidad
de predominio cervical y de cinturas pelviana y escapular, elevación de creatinfosfoquinasa
(CPK) y electromiografía miopática. El compromiso cardíaco es esporádico. La
enfermedad de Pompe en adulto ha sido descrita como una patología progresiva y que los
síntomas aparecen en etapa escolar. Un estudio hecho en 52 pacientes mostró deterioro
motor sustancial, diferentes grados de discapacidad que pueden requerir uso de silla de
ruedas. Hay problemas respiratorios y necesitar oxigenoterapia nocturna. Durante este
estudio fallecieron 4 casos de edades de 44 a 68 años, indicando que el tratamiento debe ser
usado en estos pacientes al igual que en la forma clásica infantil (20).
Se confirma el diagnóstico por determinación de la enzima en cultivo de fibroblastos. El
uso de sustratos artificiales como 4-metilumbeliferil-α-D-gluocopiranoside, permite hacer
el diagnóstico diferencial entre la forma clásica infantil y las de presentación tardía, ya que
detecta hasta el 1 a 2% de la enzima residual (20). El diagnóstico prenatal es posible por
medición de la actividad de la α-1,4 glucosidasa en cultivo de fibroblastos de líquido
amniótico.
Tratamiento
Hasta el año 2006 esta enfermedad no tenía tratamiento aprobado y en la actualidad se
comenzó a usar un tratamiento de reemplazo enzimático (TRE), que consiste en entregar la
enzima recombinada rhGAA (α-glucosidasa ). El tratamiento en un comienzo se focalizó en
la forma clásica infantil, pero se ha ampliado a todas las formas de presentación con buen
resultado. Estudios multicéntricos han descrito que dosis de 20 mg/kg cada semana,
disminuyen la cantidad de glucógeno en células endoteliales, vasos sanguíneos del músculo
liso, en células de perineurium y Schwann de nervios periféricos. A largo plazo se ha visto
que mejoran las funciones motoras y respiratorias. No se han observado efectos colaterales,
sólo se menciona una respuesta inmunológica después de 3 meses de tratamiento al
desarrollar anticuerpos antirhGAA (23,18,24). No obstante es necesarios estudios de
seguimiento a largo plazo que permitan comprender el potencial que tiene la TRE y con
ello poder delinear las recomendaciones para su uso en el tratamiento de esta enfermedad.
La dieta con ingesta alta en proteínas y baja en hidratos de carbono es beneficiosa en
adultos.
4.5.3. Glucogenosis III
Introducción
Se produce por el déficit de la enzima amilo 1-6-glucosidasa o enzima desramificadora
(Figura 3), tiene 2 sitios activos independientes (oligo-1,4-1,4 glucantransferasa y amilo-
1,6 glucosidasa) (Figura 3). El gen se ha localizado en el cromosoma 1p21 (OMIM
232400) y las mutaciones más frecuentes son R864X, R1228X, Y1510X (25). La
incidencia estimada en Europa es de 1: 83.000 recién nacidos y de 1: 100.000 para
Norteamérica.
Se han descrito diversas variantes debido a que la enzima tiene una subunidad transferasa
que transfiere 3 residuos de glucosa de una cadena a otra. En la glucogenosis tipo III-a
existe déficit de transferasa y de glucosidasa tanto en hígado como en músculo y
representa al 80%. La glucogenosis tipo III-b es una forma exclusivamente hepática y
equivale al 15% del total. Otras formas poco frecuentes son la tipo III-c donde hay pérdida
selectiva de actividad de la glucosidasa y la glucogenosis tipo III-d que presenta déficit de
transferasa en hígado y músculo (26,27).
Clínica y diagnóstico
Se caracteriza por hepatomegalia e hipoglucemia, estatura baja, dislipidemia y en algunos
casos leve retardo mental. Los síntomas musculares pueden comenzar junto con los
hepáticos, pero los hepáticos mejoran con la edad y siempre desaparecen en la pubertad.
Adultos con la tipo III-a presentan fatiga progresiva con agotamiento de músculos distales,
alteraciones cardíacas que van desde la hipertrofia ventricular a una evidente
cardiomegalia. Un bajo porcentaje presenta sólo alteraciones musculares sin otro síntoma.
Dentro de las alteraciones bioquímicas los marcadores son hipoglucemia por ayuno
prolongado, aumento de creatinaquinasa (CK), aspartato transaminasa, alanina
transaminasa. La dislipidemia, especialmente la hipertrigliceridemia se incrementa con la
edad y está asociada principalmente a un aumento de la beta oxidación de grasas inducido
por la hipoglucemia (28). Frecuentemente hay fibrosis periportal y algunas veces cirrosis
micronodular progresiva.
El diagnóstico se hace midiendo la actividad de la enzima en hígado, músculo, corazón
eritrocitos y cultivo de fibroblastos. Se puede hacer estudio de mutaciones que es menos
invasivo.
Tratamiento
El tratamiento es nutricional y su objetivo es evitar las hipoglicemias. Se da una dieta
fraccionada, con hidratos de carbono complejos, de preferencia almidón crudo. A diferencia
de la glucogenosis tipo Ia, se permite el consumo de lácteos y frutas, ya que la vía de la
glucosa -6-fosfato está normal, por tanto la galactosa y fructosa pueden ser transformadas
en glucosa. La alimentación nocturna por sonda y el almidón crudo ayudan a mejorar el
crecimiento y disminuye el tamaño del hígado (26).
Debido a que la neoglucogénesis funciona regularmente y es la vía de obtención rápida de
glucosa, se recomienda aportar mayor cantidad de proteínas. La composición de la dieta
para lactantes y niños es de un 55% a 60% de hidratos de carbono, 15% a 20% de proteínas
y los lípidos para completar aporte de calorías. En niños mayores o adultos puede ser 20-
25% proteínas, 50-55% hidratos de carbono complejos, y 25% de lípidos. Es importante
proporcionar el 3% como ácidos grasos esenciales de la familia de los ω6 y un 1% de los
ω3 (3).
4.5.4. Glucogenosis tipo IV
Introducción
Fue descrita por Andersen en 1956 y se produce por la deficiencia de la enzima amilo-1,4 a
1,6-transglucosidasa o enzima ramificadota (Figura 3), su herencia es autosómica recesiva
y el gen ha sido codificado en el cromosoma 3p12 (OMIM 232500). Las mutaciones
R515C, F257L, R524X, R515H se asocian a la forma hepática, las mutaciones Y329S,
R524Q, IV5+2T>C, L224P a la forma no progresiva juvenil (1).
Clínica y diagnóstico
Clínicamente es extremadamente heterogénea, debido a la existencia de isoformas. La
forma clásica hepática precozmente progresa a una cirrosis e insuficiencia hepática,
seguida de fallecimiento a causa de la falla hepática o de complicaciones derivadas de la
hipertensión portal asociada (29). Presentan miopatía periférica, con o sin cardiomiopatía,
neuropatía y cirrosis hepática. La presentación muscular está dividida en 4 grupos según
presentación clínica: forma perinatal (fetal) con hidrops fetal y polihidroamnio,
artrogriposis en extremidades; forma congénita: hipotonía, hiporreflexia, cardiomiopatía;
forma infantil neuromuscular: miopatía, o cardiopatía, intolerancia al ejercicio; forma
adulta: distrofia muscular, dificultad progresiva para caminar, debilidad de extremidades
proximales, mayor en brazos que piernas, tetraparesia piramidal, neuropatía periférica (30).
El diagnóstico se establece demostrando depósitos de glucógeno anormal en hígado y
eventualmente músculo, aunque hay casos publicados sin depósito patológico muscular. Se
confirma mediante medición de actividad enzimática en hígado, eritrocitos, y fibroblastos.
Es posible identificar heterocigotos y realizar diagnóstico prenatal.
Tratamiento
No hay tratamiento específico disponible y los numerosos intentos terapéuticos usando
corticoesteroides, dietas alta en proteínas o baja en hidratos de carbono, o la administración
de alfa-1,4-glucosidasa y alfa-1,6-glucosidasa no han tenido éxito. Hay publicaciones que
destacan una mayor sobrevida con un control dietético estricto de la hipoglicemia de ayuno.
El trasplante hepático ha sido beneficioso no sólo por los problemas hepáticos sino que
también por los musculares.
4.5.5. Glucogenosis tipo V
Introducción
La glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle (31) se produce por el déficit de
miofosforilasa (Figura 4), el gen PYGM ha sido localizado en el cromosoma 11q13
(OMIM 608455). Se han descrito isoformas de esta enzima en hígado y corazón pero están
normales en esta patología. Es la glucogenosis del músculo esquelético y miopatias más
frecuente, con una prevalencia de 1:100.000 en USA (32,33).
Clínica y diagnóstico
Presentan intolerancia a la contracción muscular estática e isométrica (levantar peso o
empuñar la mano) y al ejercicio dinámico (subir escaleras, correr, caminar rápido) causando
cansancio, fatigabilidad, mialgias de intensidad variable, calambres, sensación de rigidez o
de aumento de volumen muscular, debilidad, sensibilidad a la palpación muscular. Estos
síntomas se alivian después del reposo de manera que el paciente aprende a evitarlos,
adecuando sus actividades diarias y reduciendo la actividad física. Cualquier forma de
malestar desencadenado por el ejercicio y aliviado con reposo se debe sospechar una
deficiencia de fosforilasa.
Los síntomas pueden variar según la edad, existiendo tres fases de síntomas: en infancia y
adolescencia el único síntoma puede ser la fatigabilidad fácil. Hacia los 20 años pueden
aparecer los calambres y debilidad con el ejercicio, a menudo asociados a mioglobinuria
transitoria. La mioglobinuria puede ser tan severa que cause insuficiencia renal. Finalmente
en la adultez se desarrolla debilidad y franca atrofia muscular. Estas fases son
extremadamente variables en intensidad y pueden no estar presentes en todos los pacientes.
La mayoría de los casos se diagnostican en la adultez; en la infancia las molestias son
inespecíficas como cansancio y fatigabilidad, de modo que estos niños son catalogados a
menudo como niños flojos o sedentarios.
La anamnesis es fundamental para el diagnóstico. El examen entre los episodios
sintomáticos es, en general, completamente normal. En algunos casos la mioglobinuria
puede ser evidenciada después de ejercicio. Los calambres pueden ser reproducidos
sometiendo al paciente a ejercicio isquémico, usando un manguito de presión. Esto produce
acortamiento y rigidez del músculo, generando una verdadera contractura con calambre que
puede ser muy dolorosa y que puede persistir una vez que la circulación es restablecida.
Después de esta prueba no se observa el aumento de 2 a 5 veces sobre el valor basal de
lactato y piruvato que se produce en un individuo normal. Esto puede ser medido en sangre
venosa de la zona isquémica y es característico del déficit de miofosforilasa aunque no
patognomónico, pues además se ve en la ausencia de otras enzimas de la vía glucolítica (34).
La histoquímica muestra ausencia de fosforilasa muscular, y el exceso de glucógeno
sospechado mediante tinción de PAS es confirmado por microscopia electrónica (35).
El diagnóstico debe ser confirmado por la biopsia muscular y por estudio molecular en el
gen PYGL.
Tratamiento
La mayoría de los pacientes aprende a restringir su actividad física. El uso de dietas ricas en
proteínas o grasas no mejoran la tolerancia al ejercicio. Estudios recientes han observado
que al proporcionar una dieta rica en hidratos de carbonos complejos (almidón) se mejora la
tolerancia al ejercicio y aumenta la capacidad oxidativa, si se comparar con el uso de una
dieta rica en proteínas. Basándose en estos resultados, se recomienda una dieta muy
parecida a la que se entrega para prevenir la arteriosclerosis. La suplementación con
creatina, D-ribosa o vitamina B6 no ha tenido resultados positivos (36).
4.5.6. Glucogenosis tipo VI
Introducción
La glucogenosis tipo VI o enfermedad de Hers, es una forma poco frecuente, y la enzima
defectuosa es la fosforilasa hepática, el gen PYGL se encuentra en el cromosoma 14q21-
q22 (OMIM 232700) y se han identificado varias mutaciones (37).
Clínica y diagnóstico
Se presenta con hepatomegalia y abdomen prominente y una tendencia moderada a la
hipoglicemia en ayuno. El crecimiento del hígado disminuye lentamente y desaparece en la
pubertad. El bazo y riñones están de tamaño normal. Tiene leve retardo del crecimiento y
su desarrollo mental es normal.
En los exámenes de laboratorio se encuentra aumento en suero de transaminasas,
triglicéridos y colesterol. El diagnóstico se confirma por estudio enzimático por biopsia
hepática, pero algunos casos pueden tener una actividad enzimática elevada, por ello es
necesario realizar estudio molecular para identificar las mutaciones.
Tratamiento
No necesitan tratamiento específico, excepto si se vuelven sintomáticos durante cuadros
infecciosos o ayunos prolongados. La alimentación debe ser fraccionada para prevenir
ayunos y evitar las hipoglicemias especialmente en los más jóvenes. Es importante
proporcionar una comida en la noche, antes de acostarse, rica en proteínas y almidón, evitar
ayunos prolongados nocturnos. Las grasas poliinsaturadas son beneficiosas para evitar la
hipercolesterolemia. El retraso del crecimiento inicial se normaliza posteriormente,
llegando a tener estura normal y mínima hepatomegalia en etapa de adulto. Evitar el
alcohol. La esperanza de vida es normal (13).
4.5.7. Glucogenosis tipo VII
Introducción
Tarui describió esta enfermedad en 1965 y se produce por una deficiencia de la actividad de
la fosfofructoquinasa muscular (Figura 4), (OMIM 610681), el gen ha sido localizado en el
cromosoma 12q13.3 y se han identificado 20 mutaciones (38,39). La fosfofructoquinasa es
una enzima tetramérica compuesta por tres tipos de subunidades: muscular (M), hepática
(L) y plaquetaria (P) de tamaño molecular parecido y que se expresan variablemente en
diferentes tejidos (40).
Clínica y diagnóstico
Se divide en dos formas de presentación: grave infantil que manifiestan insuficiencia
respiratoria y la del adulto con intolerancia al ejercicio, calambres, fatigabilidad, En ambas
formas aparece rabdomiólisis y mioglobinuria, frecuentemente asociado a anemia
hemolítica e hiperuricemia (41). El electrocardiograma muestra un bajo voltaje, taquicardia
ectópica supraventricular, ensanchamiento e insuficiencia de la válvula mitral,
agrandamiento del atrium izquierdo, hipertrofia ventricular izquierda y disfunción sistólica.
Las manifestaciones neurológicas progresan a convulsiones parciales complejas, visión
doble, parálisis facial, bradidiadocoquinesias, debilidad distal de extremidades superiores y
aumento de los calambres (42).
Los glóbulos rojos pueden ser usados para llegar al diagnóstico bioquímico, pero para
establecer un diagnóstico certero se recomienda biopsia muscular con estudio
inmunohistoquímico y estudio molecular.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento son semejantes a la enfermedad de Mc Ardle.
4.5.8. Glucogenosis tipo IX
Introducción
Se produce por la deficiencia de la fosforilasa quinasa (Figura 4), haloenzima compuesta
por 4 subunidades (α, β, γ, δ). La isoforma α está ubicada en el gen PHKA1 (músculo)
localizada en el cromosoma Xq12-q12 y el gen PHKA2 (hígado) en el cromosoma Xp22.2-
p22.21 (OMIM 30600). La subunidad β en el gen PHKB ubicado en el cromosoma 16q12-
q13. La isoforma γ tiene 2 sitios activos, los cuales han sido ubicados en el gen PHKG1
(cromosoma 7p11.2) y gen PHKG2 (cromosoma 16p12.1-p11.2) y se han encontrado 12
mutaciones. La última subunidad δ o calmodulin, inhibe la actividad de la fosforilasa
quinasa con una disminución de calcio iónico y se han descrito tres genes independientes:
CALM1, CALM2, CALM3. Todas las formas son de herencia autosómica recesiva,
excepto la isoforma α (43).
Este complejo enzimático es activador específico de la fosforilasa quinasa y una llave de
control en transporte de glucosa desde el glucógeno. La complejidad de esta enzima, lleva a
una variabilidad en los síntomas clínicos.
Clínica y diagnóstico
La isoforma α PHKA2 se caracteriza por hipoglicemias, hepatomegalia, enfermedad
hepática crónica, retardo del crecimiento, y del desarrollo motor y mental. Manifiestan
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e hiperquetonemia por un ayuno prolongado. Los
síntomas disminuyen con la edad. En la PHKA1 se produce intolerancia al ejercicio,
calambres, mialgias, decaimiento y mioglobinuria. En la subunidad β los síntomas son
menos graves, y presentan hepatomegalia, hipoglicemia sólo después de un ayuno
prolongado. La isoforma γ PHKG2 presenta hepatomegalia, hipoglicemias recurrentes a
ayunos, respuesta alterada de glucagón, fibrosis y desarrollan cirrosis o adenomas.
El diagnóstico se hace por biopsia hepática o muscular, pero se establece el diagnóstico
diferencial entre las diferentes formas de presentación por estudio de mutaciones.
Tratamiento
Esta dirigido a prevenir las hipoglicemias, el uso de alimentación enteral, con ingesta alta
en hidratos de carbono, almidón crudo, fraccionado, y alimentación nocturna por sonda
nasogástrica permite un crecimiento en parámetros de normalidad y buena respuesta clínica
(44).
4.5.9. Glucogenosis tipo XI
Introducción
Es el defecto congénito del transportador de glucosa de los hepatocitos y células tubulares
renales con pérdida funcional (Figura 4). Se conoce como síndrome de Fanconi-Bickel. Es
de herencia autosómica recesiva, el gen SLC2A2 o GLUT-2 localizado en el cromosoma
3q26.1-26.3 (OMIM 227810) y se han descrito 23 mutaciones, de las cuales 12 son de
Turquía (45).
La hipoglicemia en ayuno se produce por la alteración del transporte de la glucosa desde el
hepatocito al torrente sanguíneo, resultando aumento de la glucosa intracelular porque la
neoglucogénesis inhibe la degradación de glucógeno y éste se acumula en el hepatocito y
células tubulares renales. La pérdida de glucosa por el riñón contribuye a la hipoglucemia.
Se produce galactosuria y galactosemia por este defecto, se puede confundir con una
galactosemia clásica.
Clínica y diagnóstico
Generalmente durante el primer año de vida hay detención del crecimiento, osteopenia y
posteriormente raquitismo, hepatomegalia, nefropatía de Fanconi.
Los exámenes de laboratorio muestran hipoglicemia y cetonemia en ayuno e hiperglicemia
e hipergalactosemia en estados post absortivos, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia
hipofosfatemia, aminoaciduria generalizada, fosfaturia, galactosuria, glucosuria y
proteinuria.
El diagnóstico se realiza por biopsia hepática que muestra acumulación de glucógeno y
esteatosis. Por la intolerancia a la galactosa, pueden ser diagnosticados por pesquisa
neonatal para galactosemia.
Tratamiento
El tratamiento está dirigido a estabilizar la glicemia y compensar las pérdidas renales de
agua, electrolitos y vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol ). Restringir la galactosa e
indicar una dieta como para una diabetes mellitus, con fraccionamiento de comidas e
hidratos de carbono complejos como almidón crudo. Como no está alterado el metabolismo
de la fructosa se puede usar como alternativa, ya que mejora el transporte intestinal de
monosacáridos y su absorción intestinal (13).
1 SHIN, S. “Glycogen storage disease: clinical, biochemical, and molecular heterogeneity”,
en Seminars in Pediatric Neurology, 2006;13:115-120.
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Tabla 8.- Clasificación de Glucogenosis
Tipo cromosoma gen afectado defecto Enzimático ubicaciónI (von Gierke)
I-a 17 G6PC Glucosa-6-fosfatasa H I-b 11q23 SLC37A4 glucosa-6-fosfato Translocasa (T1) H I-c ¿..? NPT4 Fosfotranslocasa (T2) H I-d ¿..? ¿..? Glucosa translocasa (T3) H
II (Pompe) 17q25.2-q25 alfa-1,4-glucosidasa H III (Cori)
III-a III-b III-c III-d
1p21
AGL
oligo 1,4/1,4 glucotransferasa/
amilo 1,6 glucosidasa
H
IV (Andersen) 3p12 GBE1 amilo1,4—1,6 transglucosidasa H V (McArdle) 11q13 PYGM Miofosforilasa M
VI (Hers) 14 q21-q22 PYGL Fosforilasa hepática H VII (Tarui) 12q13.3 PFKM fosfofructoquinasa M
IX α- 1 α- 2 β γ- 1 γ-2 δ- 1 δ- 2 δ- 3
Xq12-q12.2
Xp22.2-p22.21 16q12-q13
7p4.2 16p12.1-p11.2
¿..? ¿..? ¿..?
PHKA1 PHKA2 PHKB
PHKG1 PHKG2 CALM1 CALM2 CALM3
Fosforilasaquinasa Fosforilasaquinasa Fosforilasaquinasa Fosforilasaquinasa Fosforilasaquinasa Fosforilasaquinasa Fosforilasaquinasa Fosforilasaquinasa
M H
H-M M H H H H
X ¿Proteina quinasa? XI 3q26.1-q26.3 SLC2A2
(GLUT-2) Transportado de glucosa hepática
y renal H R
Nomenclatura: H: hígado; R: riñón; M: músculo esqueletico
