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Alejandro Román-Gonzá[email protected]
rmedicinainterna.blogspot.comU de A
Curso de Preparación para Examenes de Posgrado
DIABETES –TIROIDES
La enfermedad tiroidea es común
Hipotiroidismo 0.2-2%
Hipotiroidismo subclinico 4-10%
Enfermedad de Graves 0.5%
Tirotoxicosis
Nódulo tiroideo 70%
Introducción
TSH
T4 total y t4 libre
T3 total y T3 libre
Anticuerpos
Tiroglobulina
Test de función tiroidea
Rangos de referencia relativos convencionales en adultos
Hormona Rango de referencia
TSH 0.4-4.5 uU/mL
T4 total 4.0-12 ug/dL
T4 libre 0.7-1.6 ng/dL
T3 total 100-200 ng/dL
T3 libre 208-596 pg/dL
Exceso hormona tiroidea
Síntomas: TSH <0.01
Supresión del eje luego de
tirotoxicosis
Enfermedad crítica
Embarazo
Normal, hipermesis gravidica, mola
Causas de TSH suprimida
Implican reducción en la hormona tiroideo
Causa principal: hipotiroidismo primario
Recuperación de tirotoxicosis o de enf.
Critica
Deficiencia de yodo
Alteraciones centrales
Resistencia a la hormona tiroidea
Tirotropoma
Causas TSH elevada
Repite un test alterado en una semana
Recuerde la variación diurna de la TSH
Suprimidos
Entre 0.4 y 0.1. Menores de 0.1
Hipotiroidismo central: TSH normal o
elevada
Raro: TSH elevada mas T4 elevada
Lo practico
Entre mas severa la enfermedad, más severa
la alteración en las pruebas tiroideas
Patrón más común
T4 baja o normal
T3 bajo
T3r elevada
Se observa hasta en el 75% de los
hospitalizados
Paciente hospitalizado
Wartofski et al . End Metabol Clin N Am 2007
Eutiroideo enfermo
Warner et. J Endocrinol 2010
Búsqueda en asintomáticos ha sido controversial
Búsqueda de enf. tiroidea
Sociedad Recomendación
American Thyroid Associaction >35 años cada 5 años
American College of Physician Mujeres >50 mas 1 síntoma
American Academy of Family Physicians
No en menores de 60 años
USPS Task Force No hay evidencia suficiente
Institute of Medicine No pagar test rutinarios
Leung et Al. Thyroid function testing 2010
Embarazo
Ancianos
Co-morbilidades
Osteoporosis secundaria
Arritmias (FA)
ICC
Obesidad
Enfermedad psiquiátrica
DLP
DM1
Amiodarona-Litio
Búsqueda en contextos específicos
Clinical Endocrinology (2011) 74, 673–678
Caso N 1
Mujer de 47 años con fatiga, sueño no reparador, cansancio en los pies, sensación de hinchazón, disminución del ánimo vital. Fum: hacía 20 días. Una prima con LES.
Tiene TSH: 5.6 mUI/ ml (0.4- 4). Calcio sérico: 9.3 mg/ dl, hemograma sin anemia, estradiol 60 pg/ ml, TGO y TGP normales. Ferritina: 50 ng/dl
Tres meses después TSH: 6.4 (0.4-4). T4 libre: 1.1 ng/ dl (0.9-1.7). Anti TPO: 80 UI. CT: 245 mg/dl, triglicéridos: 148 mg/ dl, HDL: 43 mg/ dl.
Tiroides apenas palpable, no nódulos.
Progresión a 20 añosEstudio Whickham
4.3% año TSH > 6 y Anti TPO (+)
3% año
2% año
Solo la TSH alta
Solo Anti TPO (+)
Clin Endocrinol 1995, 43:55-68
FACTORES QUE FAVORECEN DESARROLLO DE HIPOTIROIDISMO FRANCO
Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years. Díez JJ, Iglesias P. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4890-7.
HombreMujer
55-64
>64 no si no si no si
1.3-1.7
1.0-1.29
0.75-0.995-9.9
10-14.9
15-19.9
Género Edad(años)
Sínto-mas
Bocio Acs.Anti-TPO
T4 libre(ng/dl)
TSH(mU/L)
0
5
10
15
20
70
75In
cid
enci
a C
asos
por
100
pac
ien
tes/
año
82 pacientes Seguimiento 9,2 años
RELACION NIVELES DE COLESTEROL Y TSH
Pro
med
io d
e co
lest
erol
tota
l (m
g/dl
)
TSH mUI/L
TSH normal
Canaris GJ, et al. The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern med 2000;160:526-534
200
220
240
< 0.3 0.3-5.1
260
280
5.1-10 10-15 15-20 20-40 40-60 60-80 >80
209216
223 226229
238 239
270 267
TSH elevada con T4 normal
Confirme persistencia de TSH alto
Anti TPO
+
Tratamiento
-TSH> 10
Tratamiento
TSH< 10
BocioEmbarazoInfertilidad
DM1
“asintomática”
Suplencia en Adultos: ¿Tomar en ayunas y con agua???
Subclínico: 1.2 ug/ Kg/día
Clínico: 1.6 ug/ Kg/día
Tiroidectomía porcáncer: 2.2 ug/ Kg/día
Ajuste de Levotiroxina
Dosis SemanalTSH 15- 20%
Espere mínimo 8 semanas antes de hacer nueva TSH
Caso No 3Amenorrea secundaria y fatiga en
mujer de 42 años
TSH: 1.2 uUI/ ml
T4 libre: 0.7 ng/ dlV Ref: (0.9- 1.7)
Cortisol sérico: 3 ug/ dl
FSH: 0.2 UI/ mlEstradiol 10 pg/ ml
Individualidad en la función tiroidea
TSH: 0.4- --- 4 mUI/ L
TSH: 0.4 ----2.5
T4 libre: 0.9 --- 1.7 ng/ dl
J Clin Endocrinol Metab. 2002 Mar;87(3):1068-72. Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects:
a clue to the understanding of subclinical thyroid disease.
0.8
20
Suplencias Hormonales
• Levotiroxina 1.6 ug/ kg / día• Se hace seguimiento con T4 libre• Se debe tomar en ayunas, con agua.• Se busca mantener en el tercio medio del
rango normal de referencia.• Se debe iniciar solo luego de haber comenzado
el corticoide.• Insistir en usar la misma presentación
Caso N 4: Mujer de 64 años, tuvo hipertiroidismo, viene cuatro meses
después del yodo radioactivo (20 mci)
TSH: 0.03 (0.4-4)
T4 libre: 0.88 (0.9-1.7)
Caso N 5. Hombre de 68 años. Hacía 30 años había consultado por “ojos salidos”.
Ahora ingresa en cor anémico
TSH: 75 uUI/ mlT4 libre: 0.5 ng/ dl
Anticuerpos antiMicrosomales (Anti TPO)
350 (0-12)
Caso N 6. Paciente estuporosa, bradicardica, hipotensión refractaria a vasopresores. Coma Mixedematoso
Levotiroxina venosa 300 a 500 ug iv día 1, luego 100 ug/ día
Caso 7: Embarazada con hipotiroidismo descontrolado.
Inició previo a embarazo con 25 ug/ día.
Requirió incrementos progresivos de levotiroxina hasta 150 ug/ día
El test de absorción a las 2 y 4 horas demostró incremento en T4 libre.
Nivel bajo de vitamina B12 (menor de 200 pg/ ml).
Causas biológicas de malaabsorción
La presencia de Anticuerpos contra células parietales gástricas y atrofia gástrica se relaciona con aumento de
la dosis de LT4.
La secreción gástrica normal es importante para la absorción intestinal de Levotiroxina
Hipotiroidismo con altos requerimientos de hormona tiroidea
Luego de 1000 ug supervisados de Levotiroxina: Prueba de Pseudomalabsorción
Nódulo tiroideo
Introducción
Lesión intratiroidea radiológicamente
distinta al parénquima tiroideo que la
rodea
Común
Usualmente benigna
Cáncer 4-8%
Epidemiología
Ecografía
Autopsia
Palpación4-7% 30%
50%
TC: 16.8%PET 2%
Epidemiología
Factores de riesgo: Femenino
Edad
Tabaquismo
Irradiación
Deficiencia de yodo
Embarazo
Multiparidad
Epidemiología
Malignidad entre 4 al 8%
Mayor frecuencia en mujeres
Evaluación del nódulo tiroideo
Historia clínica
Examen físico
Antecedentes familiares
Ecografía de tiroides
TSH
Gammagrafía en caso de tirotoxicosis
Características ecográficas sugestivas de malignidad
Lesiones hipoecoicasMicrocalcificacionesBordes irregularesAusencia de haloAumento en la vascularidadComponentes mixtosDiámetro AP/transversal
McIver et al. ENDO 2011. Meet the professor.
Cuando realizar BACAF de tiroides
Todo nódulo >1 cm
Nódulos (de cualquier tamaño):
Características clínicas o historia familiar de alto riesgo
Características ecográficas sospechosas.
Adenopatías ipsilaterales a la lesión.
Parálisis de cuerdas vocales.
Crecimiento extracapsular.
Historia de irradiación en la infancia.
Características Limite de tamaño para realizar la biopsia
Nivel de recomendación
Historia de alto riesgo. Con o sin característica ecográficas de riesgo.
>5 mm A
Adenopatías cervicales Todos AMicrocalcificaciones ≥1 cm B
Nódulo solido hipoecoico >1 cm B
Nódulo solido iso o hiperecoico
≥1-1.5 cms C
Nódulo mixto solido-quístico con ecografía de
riesgo
≥1.5- 2.0 cms B
Nódulo mixto solido-quístico sin ecografía de
riesgo
≥2.0 cms C
Nódulo espongiforme ≥2.0 cms CNódulo quístico No requiere E
Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2009; 19:1-48
Caso clinico
Mujer de 25 años de edad, tienen un nódulo de 2,5 cms encontrado en un control prenatal. No hay historia familiar de ca de tiroides ni de irradiación. Tiene 11 semanas de embarazo y esta asintomatica.
En el examen fisico hay un nódulo solitario en lobulo tiroideo izquierdo. La TSH esta en 0.2
El manejo mas apropiado es:
Eco mas biopsia solo si hay hallazgos sugestivos
ECO y BACAF, seguido de cx en el segundo trimestre si se confirma malignidad
Evaluación al finalizar el embarazo Gammagrafía para determinar si es
caliente, dado el nivel bajo de TSH
Caso clínico 2
Paciente de 56 años de edad con engrosamiento del cuello en región derecha y algo de disfagia. No hay adenopatías al EF. La eco reporta múltiples nódulos tiroides en ambos lóbulos, el dominante (palpable) mide 2.5 cms pero hay varios de 0.5 a 1.5 cms. Su TSH es 0.7
El siguiente mejor paso es:
BACAF del nódulo mas grande BACAF de cada nódulo mayor de 1
cms BACAF del nódulo as grande y del
nódulo mas sospechoso Gammagrafía de tiroides para
identificar nódulos fríos.
Clasificación Bethesda
- Categorías diagnósticas
revisadas
- 2 categorías con dos nombres
- Cada categoría implica un riesgo
de malignidad
- Ligada al manejo clínicoFNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257
Thyroid Aspiration Cytology. Current Status CA CANCER J CLIN 2009;59:99-110
Clasificación Bethesda
1. No diagnóstico o insatisfactorio Liquido quístico solamente Espécimen virtualmente acelular Otros (sangre, artefacto por coágulo,
otros)
Cibas et al. FNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257
SATISFACTORIOPor lo menos 6 grupos de células foliculares benignas.
Cada grupo compuesto por al menos 10 células
Excepciones al criterio de “Satisfactorio”
Coloide abundante
Diagnóstico específico
Atipia
La tasa de BACAF no diagnóstico o no satisfactorio ocurre entre el 2-20%. Idealmente
debe ser limitado a <10% de los BACAF
1. No diagnóstico o insatisfactorioImpresiones finales
Categoría aparte: Solo liquido
quístico
Malignidad del 1-4%
Debe repetirse el estudio guiado por
eco
Diagnóstico en 55-88%
Nódulo persistentemente no
diagnóstico debe resecarse
Clasificación Bethesda
2. Benigno
Consistente con un NFB (nódulo
adenomatoideo, nódulo coloide)
Consistente con tiroiditis de Hashimoto
Consistente con tiroiditis subaguda
(granulomatosa) Malignidad 0-3%
2. Benigno
60-70% de los bacaf
Patrón mas común
Nódulo folicular benigno
Falsos negativos 0-3%
Otros benignos
Amiloidosis, infecciones, síndrome tiroides negra,
cambios reactivos, actinicos o quistes.
FNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257
Nódulo coloide. Sabana de epitelio tiroideo normal. Núcleos normales. Citoplasma pálido. Papanicolau
100x20
Gharib et al. FNAB of the Thyroid Gland. www.thyroidmanager.org
Tiroiditis de Hashimoto. Grupos de células de Hurthle rodeadas de linfocitos (Papanicolau X60).
Aspirado hipercelular con linfocitos y células de Hurthle (May-Grunwald-Giemsa
Gharib et al. FNAB of the Thyroid Gland. www.thyroidmanager.org
Una célula multinucleada gigante en tiroiditis subaguda.
(Diff-Quik, × 400)
Nguyen G et . FNA of the thyroid: an overview. CytoJournal 2005;2:12
Clasificación Bethesda
3. Atipia de significado no determinado o
lesión folicular de significado no
determinado
Representa una minoría
Necesidad esta categoría fue votada en
el Bethesda
Categoría heterogénea
3-6% de los BACAF
Malignidad 5-15%
Clasificación Bethesda
4. Neoplasia folicular o sospechoso
de neoplasia folicular
Debe mencionarse si es tipo oncocitico
(de Hurthle)
Malignidad 15-30%
Lesión microfolicular celular mostrando células con núcleo redondo
en ácinos (Papanicolaou, 5 × 400).
Nguyen G et . FNA of the thyroid: an overview. CytoJournal 2005;2:12
Clasificación Bethesda
5. Sospechoso de malignidad
Sospechoso de carcinoma papilar
Sospechoso de carcinoma medular
Sospechoso de carcinoma metastasico
Sospechoso de linfoma
Otros Malignidad 60-75%
Clasificación Bethesda
6. Maligno Carcinoma papilar Carcinoma pobremente diferenciado Carcinoma medular Carcinoma indiferenciado (anaplasico) Carcinoma escamo celular Carcinoma con características especificas Carcinoma metastasico Linfoma no Hodgkin Otros
Malignidad 97-99%
Carcinoma papilar
FNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257
CATEGORÍA RIESGO MALIGNIDAD MANEJO
Insuficiente 1-4 Repetir ACAF en 3 meses
Benigno <1 Seguimiento
ASCUS 5-10 Repetir ACAF
Tumor folicular 20-30 Lobectomía + Itsmectomía
Tumor Hürthle 20-45 Lobectomía + Itsmectomía
Sospechoso 60-75 Lobectomía /Tiroidectomía
Maligno 97-99 Tiroidectomía
Conclusiones
Algoritmo diagnóstico Propuesto
Causas inusuales de tirotoxicosis
Tirotropoma (adenoma productor de TSH)
Struma ovárico Coriocarcinoma Tirotoxicosis facticia Metástasis funcionales de ca de
tiroides
Diabetes Mellitus
Grupo de alteraciones metabólicas que comparten como característica común la hiperglucemia.
Se ha tornado en una epidemia mundial
Asociación con obesidad
Aumenta el riesgo cardiovascular.
Diagnóstico
Síntomas asociados a una glucemia mayor de 200 mg/dl
Glucemia en ayunas >126 Prueba de tolerancia oral a la
glucosa con 75 gramos >200 HbA1C >6.5 HbA1C entre 5.7 y 6.4 están en
riesgo de diabetes mellitus. Repita para los criterios 2 y 3.
Clasificación de la DM.
Complicaciones agudas
EHH/CAD Busque siempre un
desencadenante
Nuevos desencadentes:
antipsicoticos atipicos
Patogénesis
Glucosa Liberación insulina
Disminuye gluconeogenesis y
glucogenolisis
Aumenta captación de glucosa en musculo y
tejido adiposo
Inhibición de la secreción del
glucagon
Modelo normal de utilización de la glucosa.
Patogénesis
Hiperglucemia:
1. Alteración en la utilización de
glucosa en los tejidos periféricos
2. Aumento en la gluconeogenesis
(renal y hepática)
3. Aumento en la glicogenolisis.
Patogénesis
Deficiencia de insulina
- Aumento en la gluconeogenesis hepática:
1. Hidrólisis de tejido adiposo y proteínas libera glicerol y alanina
que son precursores gluconeogenicos
2. Aumento en secreción de glucagon.
No hay captación de glucosa en músculo
Patogénesis
↓Insulina↑
Catecolaminas↑Glucagon
↑FFA Acyl CoA
Cetonas
*Mitocondria
1. Enzima carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT
1)Reducción de malonil CoA,
aumenta actividad de CPT 1, aumentando el flujo de Acil
CoA a la mitocondria.
*
1
Acido acetoacetico
BetahidroxibutiratoAcetona
Reduc
ción
Decarboxilación
AFP 71 No 9, 2005
Definiciones
Leve Moderada Severa EHH
Glucemia >250 >250 >250 >600
Ph Arterial 7.25 a 7.30
7.00-7.24 <7.00 >7.30
Bicarbonato (mEq/L)
15 a 18 10-15 <10 >18
Cetonas en orina
+ + + Poco
Cetonas séricas
+ + + Poco
B-hidroxibutirato
Alto Alto Alto Normal
Anion Gap >10 >12 >12 Variable
Estado mental
Alerta Alerta/somnoliento
Estupor/coma
Estupor/comaCAD: Triada de hiperglucemia, cetonemia y acidosis metabolica con anion gap elevado
Laboratorio
Principales características son: 1. Hiperglucemia 2. Hiperosmolaridad 3. Acidosis metabólica (anion gap
aumentado)
Laboratorio inicial a ordenar
Glucemia Electrolitos Creatinina y BUN Hemoleucograma Citoquímico de orina Cuerpos cetónicos en sangre Gases arteriales Electrocardiograma
Formulas útiles
Osmolaridad= 2(Na+K)+gluc/18+ BUN/2.6
Osmolaridad efectiva = 2Na + glucosa/18 (tonicidad)
Anion gap= Na – (Cl +HCO3) Corrección de sodio= (Glucemia –
100)/100 * 1.6 * Na Si glucemia mayor de 400 (en adultos): (Glucemia – 100)/100 * 2.4 * Na
Complicaciones cronicas
Microvasculares Macrovasculares Otras
RetinopatÍa Enf. Coronaria TGU
Neuropatía EAOC Infecciónes
Nefropatía ECV
Clasificación de la nefropatía
ESTADIO Y CARACTERIZACION FUNCIONAL
TIEMPO DE COMIENZO SINTOMAS CLINICOS
I. HIPERFILTRACION AL DETECTAR LA DIABETES AUMENTO DE LA TFG
II. CAMBIOS HISTOMORFOLOGICOS
2-5 AÑOS DESPUES DE LA DETECCION
ENGROSAMIENTO DE LA MBG Y DEL MESANGIO
III. NEFROPATIA INCIPIENTE 5-15 AÑOS MICROALBUMINURIA Y ELEVACION DE LA TA
IV. NEFROPATIA 10-15 AÑOS PROTEINURIA, BAJA DE LA TFG, HTA(60%)
V. FALLA RENAL 15-30 AÑOS AUMENTO DE CREATININA SERICA, PROGRESION RAPIDA, HTA(90%)
Tamizaje de complicaciones
Los pacientes con DM2 tienen complicaciones manifiestas desde que son diagnosticados
Estado pre-clinico de 5-10 años. Tamizaje en DM1 depende del
tiempo de evolución
Tamizaje:
Idealmente por retinologo.Siempre hacer fondo de ojo en cada
valoraciónDM1: A los 5 años del diagnosticoDM2: Al diagnosticoEmbarazo: previo al embarazo o en el
primer trimestre (embarazo favorece progresión de la retinopatía)
Examen rutinario del pie
Inspección: evaluar piel, espacios interdigitales, presencia de callos y deformidades oseas
Indice tobillo-brazo, evaluar presencia y simetria de los pulsos.
Sensibilidad Monofilamento Vibración con diapazon de 128 Hz Reflejos aquilianos
Evite caminar descalzo Prueba la temperatura del agua No se corte las cuticulas, lime las
uñas Lave y evalue su pie diariamente Use zapatos comodos idealmente
hechos a medida Medias comodas y de talla
apropiada
Screening para microalbuminuria
Al diagnóstico:
Estilo de vida mas
metformina
Estilo de vida mas metforminamas Insulina
basal
Estilo de vida mas metformina
Mas sulfunilurea
Estilo de vida mas metforminamas Insulina
intensiva
PASO 1 PASO 2 PASO 3
Estilo de vida mas metformina mas
pioglitazona
Estilo de vida mas metformina mas Agonista GLP-1
Estilo de vida mas metformina mas pioglitazona mas
sulfunilurea
Estilo de vida mas metformina mas
insulina basal
Terapia principales bien validadas
Terapias menos validadas
A1C 6.5 – 7.5%**
Monotherapy
MET +
GLP-1 or DPP4 1
TZD 2
Glinide or SU 5
TZD + GLP-1 or DPP4 1
MET + Colesevelam
AGI 3
2 - 3 Mos.***
2 - 3 Mos.***
2 - 3 Mos.***
Dual Therapy
MET +GLP-1 or DPP4 1
+
TZD 2
Glinide or SU 4,7
A1C > 9.0%
No Symptoms
Drug Naive Under Treatment
INSULIN
± Other
Agent(s) 6
Symptoms
INSULIN
± Other
Agent(s) 6
INSULIN
± Other
Agent(s) 6
Triple Therapy
AACE/ACE Algorithm for Glycemic Control Committee
Cochairpersons:Helena W. Rodbard, MD, FACP, MACEPaul S. Jellinger, MD, MACE
Zachary T. Bloomgarden, MD, FACEJaime A. Davidson, MD, FACP, MACEDaniel Einhorn, MD, FACP, FACEAlan J. Garber, MD, PhD, FACEJames R. Gavin III, MD, PhDGeorge Grunberger, MD, FACP, FACEYehuda Handelsman, MD, FACP, FACEEdward S. Horton, MD, FACEHarold Lebovitz, MD, FACEPhilip Levy, MD, MACEEtie S. Moghissi, MD, FACP, FACEStanley S. Schwartz, MD, FACE
* May not be appropriate for all patients** For patients with diabetes and A1C < 6.5%,
pharmacologic Rx may be considered*** If A1C goal not achieved safely
† Preferred initial agent
1 DPP4 if - PPG and - FPG or GLP-1 if -- PPG
2 TZD if metabolic syndrome and/or
nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)
3 AGI if - PPG
4 Glinide if - PPG or SU if - FPG
5 Low-dose secretagogue recommended
6 a) Discontinue insulin secretagogue
with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin
7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4
8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution
9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy,insulin should be considered
MET +
GLP-1
or DPP4 1 ± SU 7
TZD 2
GLP-1
or DPP4 1 ± TZD 2
A1C 7.6 – 9.0%
Dual Therapy 8
2 - 3 Mos.***
2 - 3 Mos.***
Triple Therapy 9
INSULIN
± Other
Agent(s) 6
MET +
GLP-1 or DPP4 1
or TZD 2
SU or Glinide 4,5
MET +
GLP-1
or DPP4 1+ TZD 2
GLP-1
or DPP4 1 + SU 7
TZD 2
MET † DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3
Available at www.aace.com/pub© AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE
A1C 6.5 – 7.5%**
Monotherapy
MET +
GLP-1 or DPP4 1
TZD 2
Glinide or SU 5
TZD + GLP-1 or DPP4 1
MET +Colesevelam
AGI 3
2 - 3 Mos.***
Dual Therapy
MET +GLP-1 or DPP4 1
+
TZD 2
Glinide or SU 4,7
INSULIN
± Other Agent(s) 6
Triple Therapy
MET † DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3
2 - 3 Mos.***
2 - 3 Mos.***
*** If A1C goal not achieved safely
† Preferred initial agent
1 DPP4 if - PPG and - FPG or GLP-1if -- PPG
2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)
3 AGI if - PPG
4 Glinide if - PPG or SU if - FPG
5 Low-dose secretagogue recommended
6 a) Discontinue insulin secretagogue with
multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin
7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4
Available at www.aace.com/pub© AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE
LIFESTYLE MODIFICATION AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR
GLYCEMIC CONTROL
MET +
GLP-1or DPP4 1
+ TZD 2
GLP-1or DPP4 1 + SU 7
TZD 2
A1C 7.6 – 9.0%LIFESTYLE MODIFICATION AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR
GLYCEMIC CONTROL
Available at www.aace.com/pub© AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE
Dual Therapy 8
MET +
GLP-1 or DPP4 1
or TZD 2
SU or Glinide 4,5
2 - 3 Mos.***
Triple Therapy 9
2 - 3 Mos.***
INSULIN
± Other Agent(s) 6
*** If A1C goal not achieved safely
† Preferred initial agent
1 DPP4 if - PPG and - FPG or GLP-1if -- PPG
2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)
4 Glinide if - PPG or SU if - FPG
5 Low-dose secretagogue recommended
6 a) Discontinue insulin secretagogue with
multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin
7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4
8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution
9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy, insulin should be considered
No Symptoms
Drug Naive Under Treatment
Symptoms
MET +
GLP-1 or DPP4 1
± SU 7
TZD 2
GLP-1 or DPP4 1 ± TZD 2
A1C > 9.0%LIFESTYLE MODIFICATION AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR
GLYCEMIC CONTROL
Available at www.aace.com/pub© AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE
INSULIN
± Other Agent(s) 6
INSULIN
± Other Agent(s) 6
1 DPP4 if - PPG and - FPG or GLP-1if -- PPG
2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)
6 a) Discontinue insulin secretagogue with
multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin
7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4
* The abbreviations used here correspond to those used on the algorithm (Fig. 1).
** The term ‘glinide’ includes both repaglinide and nateglinide.
Benefits are classified according to major effects on fasting glucose, postprandial glucose, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Eightbroad categories of risks are summarized. The intensity of the background shading of the cells reflects relative importance of the benefit or risk.*
Available at www.aace.com/pub© AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE
El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs venosa
Media ± EE; N = 6; *P -.05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
Glu
cem
ia V
enos
a (m
g/ d
l)
Tiempo (min)
Pép
tid
o C
(n
mol
/L)
200 mg/dl
100
001 60 120 180 01 60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tiempo (min)02
02
Efecto Incretina
Glucosa Oral Glucosa IV
**
*
*
**
*
Mayor secreción de Insulina!
Células L(ileum+ colon)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
Células K(yeyuno)
ProGIP
GIP [1-42]
Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP
Hormonas segregadas por las células intestinales
Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP
• Se han identificado dos incretinas principales:–Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)
• Sintetizada y liberada desde las células L del íleo• Múltiples sitios de acción: células - y - pancreáticas, tracto
gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón• Las acciones son mediadas por receptores
–Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)• Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno• Sitio de acción: predominantemente las células - pancreáticas;
también actúa sobre los adipocitos• Las acciones son mediadas por receptores
• El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina
El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2
0
20
40
60
80
Insu
lina
(m
U/L
)
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
** *
** **
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
**
*
*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral..
Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
Insu
lina
(m
U/L
)
La secreción de GIP es normal, pero su acción está disminuidaLa secreción de GLP-1 esta reducida, pero su acción se mantiene
Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas
Estimula la saciedad y reduce el apetito
Células beta:Mejora la
secreción de insulina
dependiente de glucosa
Hígado: reducción de la producción
hepática de glucosa
Células alfa:↓ Secreción
posprandial de glucagón
Estómago: Ayuda a regular el
vaciamiento gástrico
GLP- 1 segregado ante la ingesta de alimentos
Reduce cargaCélulas. B
AumentaRespuestaCélulas B
Exenatide
• Mimético de GLP-1• Forma sintética de una hormona Exendin-4 que se
encuentra en la saliva del monstruo de Gila• Exendin-4: Es idéntico en un 53% a la GLP-1 de los
mamíferos *• Resistente a DPP-IV: diferencia en la secuencia de
aminoácidos glicina en la posición 2• Aprobado por la FDA en el 2005
Análogo GLP-1 InhibidorDPP IV
Ruta Subcutánea Oral
GLP-1 Sostenido Relación conalimentos
HbA1c 1% 0.5-0.8%
Peso Reducción Neutro
Ef. Adversos Náusea Nasofaringitis
Masa Cel. ß Aumento? Aumento?
Comparación incretinas
• Reducción HbA1C:
– Análogo GLP-1: 0.97% [95% (IC) 1.13% − 0.81%]
– Inhibidores DPP4: 0.74% [95% (IC) 0.85%- 0.62%]
• Pérdida de peso:• Análogo GLP-1:
–1.4Kg Vs. Placebo
–4.8 Kg Vs. Insulina
• Inhibidores DPP4: neutrales
JAMA. 2007 Jul 11;298(2):194-206.
Eficacia y seguridad de la terapia con incretinas en DM tipo 2
Ann Intern Med. 2011;154:554-559
Perfil de acción de la insulinaP
las
ma
Insu
lin le
ve
ls
HoursNote: action curves are approximations for illustrative purposes. Actual patient response will vary.
regular 6-10 hours
NPH 12–20 hours
lispro/aspart 4–6 hours
Insulina basal
detemir ~ 6-23 hours (dose dependant)
glargine ~ 20-26 hours
Mayfield, JA.. et al, Amer. Fam. Phys.; Aug. 2004, 70(3): 491 Plank, J. et.al. Diabetes Care, May 2005; 28(5): 1107-12
Insulina bolo
TIPOS DE INSULINA Y TIEMPOS DE ACCIÓN
Adaptado de Skyler JS Insulin Treatment. Int therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 3ra ed. Lebovitz HE, Ed Alexandría, VA, ADA, 1998 pp.186-203.
24
24
24
6-24 h
no tiene
no tiene
2 a 4
1 a 2
PROLONGADA• Glargina (Análogo)
• Detemir
14 - 1810 - 166 - 102 - 4
INTERMEDIA• NPH y Lenta
6 - 83 - 62 - 30,5 - 1
RAPIDA• Regular (Soluble)
4 - 63 - 40,5 - 1,5< 0,25
ULTRARAPIDA (análogos)• Lispro, aspart, glulisina
DURACIÓN MÁXIMA
ACCIÓN EFECTIVA
ACCIÓN MÁXIMA
INICIOTIPOS DE INSULINA
Análogos de acción rápida
-Lispro (Humalog)
-Aspartato (Novolog)
- Glulisina (Apidra)
Análogos de acción rápidaArgumentos
Administración con el tiempo de comida
Similar al perfil fisiológico de la insulina
Mejora el control glucemico posprandial
Disminuye el riesgo de hipoglucemia posprandial tardia
Calidad de vida (inyección y comer)
Insulina lispro
Primer análogo de la insulinaHumalog o Humalog 25 o Humalog 50
Holleman et al NEJM 1997
Insulina aspartato
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Ser
um in
sulin
(pm
ol/L
)
0.2 U/kg SQTime (h)
0 2 4 6 8 10
Insulin aspartoRegular
Heinemann L, et al. Diabetes Care. 1998;21:1910.
Insulina Asparto: Insulina sérica promedio en adultos sanos
Insulina Glulisina
- Perfil farmacológico similar a otros análogos- Disminución de glucemia
- Episodios de hipoglucemia similares
Dosificación análogos rápidos
- Uso IV. CAD. Excepto lispro
- 15 minutos antes de la comida, con la comida o
inmediatamente después de la comida
- Dosis: 0.15 u/kg para una comida estándar. Individualize
- Bomba de insulina
- Conteo de carbohidratos
- 1 u por 15 g de CHOS y 1 u por 50 mg/dl de glucemia
Análogos de larga acción
- Glargina (Lantus)
- Detemir (Levemir)
Simulan el perfil de insulina basal
fisiológico
Mejoría en el control glucemico
Absorción de insulina menos
variable
Puede usarse con lapiceros
Análogos de larga acción: Argumentos
Limitaciones de insulinas intermedias y lentas
No simulan la insulina basal
Absorción variable
Picos pronunciados
Duración de acción menor a 24 horas
Causan hipoglucemias
impredeciblemente
Mayor factor limitante para ajustarlas
Morales J. Drugs 2007
Administración de glargina
DM1: 1/3 de la dosis diaria. Resto de dosis en análogos rápidos
DM2: 10 u (0.2 u/Kg) Ajustar semanalmente de acuerdo a estudios.
En NPH QD: Dosis igual
En NPH Q12H: 80% de la dosis total de NPH
Aplicar preferiblemente al acostarse. Se puede usar en la mañana
Bases de los efectos de Detemir
Unión a albumina
Tiempo prolongado en
circulación
Duración de acción prolongada
Sitio de inyección
Hormona
Sangre
Hormona
Proteína trasnportadora
Tejido
Receptor
Receptorhormona
Uso de una proteína transportadora para extender el
tiempo de acción
Proteína trasnportadora
Aspirina en DM
No ha demostrado beneficio en riesgo CV
Se recomienda en prevención secundaria
Prevención primaria: Dosis bajas Adultos con riesgo CV >10% No riesgo de sangrado
Candidatos asa
Hombres >50 años
Mujeres >60 años
Factores de riesgo mayores:
(tabaquismo, DLP, HTA, HFm
Albuminuria)
Personas no apropiadas para asa
Mujeres < 60 años y hombres <
50 sin factores mayores
Riesgo CV <5%
En pacientes de riesgo
intermedio se debe individualizar