Alcoholes (de importancia clínica)

ETANOL

Droga de más abuso en el mundo EUA 18 millones de alcohólicos > 200 mil muertes/año relacionadas al OH 100 billones de dólares de pérdidas anuales

en USA (70% ausentismo laboral) 30-40 % de las hospitalizaciones en forma

directa o indirecta 10-20 % de las consultas ambulatorias

ETANOLFARMACOCINÉTICA

Pequeña molécula hidrosoluble que se absorbe en el tracto GI.

En ayunas se alcanzan C max sanguíneas en menos de 30 minutos.

Los alimentos retrasan su absorción al ↓ el vaciamiento gástrico.

Metabolismo gástrico por la alcohol deshidrogenasa gástrica hasta de un5-7% en hombres (< en mujeres).

ETANOLFARMACOCINÉTICA

Distribución rápida con concentraciones tisulares que se aproximan a las sanguíneas.

Vd = 0.5-0.7 L/Kg (aprox. agua corp. total) Para una dosis oral equivalente las mujeres

alcanzan concentraciones sanguíneas más altas al tener menos agua corporal.

Atraviesa las membranas biológicas libremente. Las concentraciones en el SNC aumentan

rápidamente en relación al flujo sang. cerebral.

ETANOLMETABOLISMO

>90% se oxida en el hígado, el resto se excreta por la orina y pulmones.

La eliminación pulmonar es pequeña pero constante y se utiliza para la definición legal de manejar bajo efectos del alcohol. (2100/1 relación alveolo/sangre)

>75 mg/dl se considera legalmente ebrio. Cinética de eliminación de orden cero.

Proceso independiente de la concentración del fármaco.

ETANOLMETABOLISMO

Un adulto típico puede metabolizar 7-10 gramos de etanol / hora (150-220 mmoles)• 10 onzas de cerveza

• 3 ½ onzas de vino

• 1 onza de licor destilado

Tasa de aclaramiento• 20 -25 mg/dl hora en no alcohólicos

• Hasta 35 mg/dl/hora en alcohólicos

ETANOLVÍAS METABÓLICAS

Alcohol deshidrogenasa• Principal vía metabólica.• Presente en hígado, estómago y cerebro.• Producto metabólico: acetaldehído.• Subproducto: NADH. Responsable de gran cantidad

de trastornos metabólicos. Sistema oxidativo microsómico del etanol (SOME)

• Contribuye poco a bajas concentraciones.• Concentraciones >100 mg/dl saturan la alcohol

deshidrogenasa incrementándose el SOME.• Produce inducción del metabolismo de otros

fármacos.

ETANOLMETABOLISMO DEL ACETALDEHÍDO

Es oxidado en el hígado por la aldehído deshidrogenasa mitocondrial, a acetato y CO2 y agua.

El consumo crónico de alcohol disminuye la velocidad de oxidación.

Es inhibida por el disulfirán (reacción tipo antabuse).

Razas asiáticas tienen deficiencia genética de esta enzima.

EFECTOS AGUDOS DEL ALCOHOL

CONCENTRACIONES EFECTOS CLÍNICOS

SANGUÍNEAS (MG/DL)

20-50 disminución del control motor fino

50-100 euforia, alteración del juicioalteración de la coordinación

100-200 Disartria, ataxia, trastornosde la función motora

200-300 Emesis, estupor

300-400 Coma en bebedor novato

>400 Depresiòn respiratoria,

Efectos sobre SNC

Tolerancia en bebedores crónicos Dependencia física y psíquica Depresor del SNC Afecta a un gran número de proteínas de

membrana que participan en la vías de señalización ( receptores, canales iónicos entre otros)

Aumenta la acción GABA, e inhibe la glutamatérgica

SNC y alcohol

Cerebro se adapta a sus efectos crónicos y eventualmente funciona relativamente normal (tolerancia)

Si se suspende abruptamente provoca una inadaptación con temblor, alucinaciones y convulsiones (dependencia física)

Individuos susceptibles desarrollan avidez por su consumo, a pesar de consecuencias sociales, laborales y médicas. (dependencia psicológica)

Etanol

Una bebida alcohol equivalente• 12 onz de cerveza

• 5 onz de vino

• 1.5 onz de alcohol destilado al 80% Tomadores

• Leves 1-13 bebidas al mes

• moderado 4-14 bebidas por semana

• Severa > 14 bebidas por semana 10% de los tomadores consumen la mitad

del alcohol del mundo

HÍGADO Y ALCOHOL

Ingesta de 40-80 gs/día Hepatitis alcohólica

• Ingesta continua por lo menos por 5 años. Cirrosis hepática Datos clínicos

• Hipertrofia parotídea

• Contractura de Dupuytren

• ASP/ALT >2 (SGOT/GPT)

• ↑Volumen corpuscular medio

• Hipertrigliceridemia, hiperuricemia.

ALCOHOL Y CONVULSIONES Abstinencia (alcohol o drogas) Exacerbación de epilepsia Intoxicación aguda (anfetaminas, estimulantes,

fenotiacinas) Metabólicas (hipoglicemia, electrolitos) Infecciones (meningitis, encefalitis, absceso cerebral) Traumatismo Accidente cerebrovascular Falta de cumplimiento del tratamiento anticonvulsivante

ALTERACIONES AGUDAS ASOCIADAS AL ALCOHOL

Abstinencia y delirium tremens Trastornos ácido-base Cetoacidosis alcohólica Trastornos electrolíticos Hepatitis alcohólica aguda Hiperosmolaridad Hipofosfatemia Hipoglicemia

ALTERACIONES AGUDAS ASOCIADAS AL ALCOHOL

Hipomagnesemia Hipotermia Intoxicación aguda Síndrome de Mallory-Weiss Miopatía alcohólica aguda Pancreatitis aguda Trastornos respiratorios Encefalopatía de Wernicke

EFECTOS DEL ALCOHOL EN EL METABOLISMO MINERAL

MINERAL CAUSA DE LA DEPLECIÓN CONSECUENCIAMagnesio Alcohol Miopatía

Diarrea Depleción de KAporte bajo ConvulsionesHiperaldosteronismo Arritmias

Fósforo Aporte bajo RabdomiolisisDiarrea Disfunción pksAlcalosis metabólica

Calcio Aporte bajo TetaniaEsteatorrea Convulsiones

Potasio Aporte bajo DebilidadDiarrea ParálisisHiperaldosteronismo Miopatía

ArritmiasMuerte súbita

ETANOL

Tratamiento intoxicación aguda• ABC

• Lavado gástrico y carbón activado son de poco valor

• Naloxona

• Tiamina

• Glucosa

Manejo de complicaciones agregadas

Metanol (alcohol metílico)

Solvente comercial e industrial Componente de removedores de pintura,

barnices, lacas, limpiadores y anticongelantes

Producto de destilado de madera 4 veces más toxico que el etanol Su toxicidad se debe a dos metabolitos

-Formaldehído -acido fórmico

Metanol

Formaldehído

Acido fórmico

CO2 + H2O

Alcohol deshidrogenasa

Aldehido deshidrogenasa

Folato

piruvato

lactato

FARMACOLOGIA Y METABOLISMO

Es rápidamente absorbido por el tubo digestivo Niveles sanguíneos máximos a los 30-60 minutos La abs. dérmica y respiratoria producen toxicidad Vida prolongada de 24 a 30 horas / más larga si se

ingiere etanol a la vez En adultos, la < dosis letal publicada es de 15cc /

metanol al 40% Pero sólo 4cc de metanol / pueden provocar

ceguera total

Paciente pediátrico• Lactante1,5ml de metanol puro (0,15 ml/kg)

• Produce niveles tóxicos en sangre de 20 mg/dl,

• Requieren Tx rápido

Posee poca toxicidad por si mismo• < Embriaguez que Etanol

• < Depresión del SNC

Sus metabolitos son extremadamente tóxicos

Eliminación• Renal y pulmonar ( < cantidad )

• Hígado (90%)

FISIOPATOLOGÍA Intox. grave / dos complicaciones import.

• La neuropatía óptica• La necrosis del putamen y otras áreas

La morbilidad a largo plazo • Empeoramiento visual / ceguera• Disfunción motora parkinsoniana

• Hipocinesia • Rigidez

El ácido fórmico • gran afinidad por el hierro • Inhibe la citrocromo oxidasa mitocondrial

• Deteniendo la respiración celular

FISIOPATOLOGÍA

La hipotensión o las convulsiones•Acumulación de lactato

•Aumento en acidosis metabólica inducida por el ac. formico

Los principales sitios de la lesión ocular

•El nervio óptico retrolaminar

•La retina

• fotorreceptores

•Las células de Müller

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Debe sospecharse una intoxicación • Alteración del estado mental

• Alteraciones visuales

• Acidosis metabólica

• Ocupación de alto riesgo de exposición

Hay un significativo retraso entre la ingestión y los síntomas visuales o metabólicas (12-24hrs), excepto:

• Consumo de grandes cantidades

CARACTERÍSTICAS CLÍNICASAlteraciones visuales ( 50%)

Visión borrosa, nebulosa, empañada Manchas amarillas Fotofobia Escotoma central denso (efecto agudo mas frc) Perdida completa de la percepción de la luz Pérdida total de visión

EXPLORACION FISICA Hiperemia del disco óptico (18-48hrs) Edema peripapilar Raramente se afecta la mácula Peor pronóstico

•Pupilas lentamente reactivas o fijas y dilatadas

•Palidez / Excavación indicativas de atrofia óptica (hallazgo tardío)

Ayudas diagnósticas acidosis metabólica grave de causa no clara (12-24hrs) Brecha Aniónica elevada

• Ácido Fórmico

• Ácido láctico Puede variar con la ingestión conjunta de

• Etanol

• Litio

• Bromuro

Brecha Osmolar elevada (nl <10mOsm/k) Rabdomiolisis Pancreatitis Alteraciones metabólicas

• Hipomagnecemia

• Hipokalemia

• Hipofosfatemia.

CONSIDERACIONES DIFERENCIALES

Causas Brecha Doble (BO-BA): Etilenglicol Metanol Propilenglicol Cetoacidosis Diabética y Alcohólica IRC

Aumentan la BO Alcohol Isopropílico Manitol Glicerol Etil éter

ETILENGLICOL Líquido Viscoso Incoloro Ligeramente dulce Baja el punto de congelación del agua Otras fuentes

• Líquido de Frenos• Hidráulicos• Disolventes• Pinturas• Lacas• Cosméticos

FARMACOLOGÍA Y METABOLISMO

Absorción rápida Distribución Uniforme semejante al H2O Niveles plasmáticos pico de 1 - 4 hrs No es volátil a Temp. ambiente Vida media 3 - 8.6 hrs Dosis tóxica al 100% entre 0.2 ml/k y 1.4 ml/k Excreción

• Riñón (27%) sin cambios

• Hígado (33%) enzimas oxidativas

FISIOPATOLOGÍA Su forma pura es poco tóxica Sus metabolitos muy tóxicos Toxicidad renal / SNC Cristales de Oxalato de Calcio Acción Citotóxica directa Glicolato Mionecrosis del músculo esquelético / miocárdico Rabdomiolisis Dilatación Cardíaca Hígado Graso Edema Cerebral Miningoencefalitis química Hemorragias retina / cerebro / pared vascular

Etilenglicol

Glicoaldehído

Acido glicolico

Acido glioxílico

Glicinaa-hidroxi

b-cetoadipato

Acido oxálico

riñones

Alcohol deshidrogenasa

Aldehido deshidrogenasa

tiaminapiridoxina

piruvato

lactato

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Se divide en 4 etapas

1. Etapa Neurológica Aguda

2. Etapa Cardiopulmonar

3. Etapa Renal

4. Etapa de Secuelas Neurológicas Tardías

ETAPA NEUROLÓGICA AGUDA De 30 min a 12 hrs Depresión del SNC Nistagmo Ataxia Nauceas y Vómitos Con menor frecuencia en esta etapa Alucinaciones Convulsiones Trastornos Visuales

• Disminuye reflejo pupilar / Agudeza visual• Papiledema• Pérdida / Discriminación de Colores

ETAPA CARDIOPULMORAR

De 12 a 24 hrs Hipertensión y Taquicardia Taquipnéa Edema pulmorar cardiogénico o no

cardiogénico, shock Depresión miocárdica Hipocalcemia (30%) Miositis: Dolor muscular / Aumento CPK

ETAPA RENAL De 24 a 72 hrs Dolor en flanco / ángulo costofrénico Cristaluria de Oxalato de Calcio (50%) Hematuria Proteinuria Oliguria / Anuria Puede ser necesaria la Hemodiálisis

prolongada

ETAPA DE SECUELAS NEUROLÓGICAS TARDÍAS

De 6 a 12 días Se manifiesta como una Neuropatía Craneal Se asocia con Falla Renal Sordera / Diplegia facial Disartria / Disfagia Desviación de la lengua Oftalmoplegia interna Déficit cognitivos y motores tardíos Corea / Coma

ETAPA DE SECUELAS NEUROLÓGICAS TARDÍAS

“Oxalosis Facial y Auditiva” Depósito de Cristales de Oxalato de calcio

en porción Subarac de los pares VII y VIII La mayoría de ptes cursan con déficit

neurológico de por vida La hemodiálisis ha permitido una mejor

sobrevida en ptes graves

Ayudas diagnósticas Cristaluria (-50%) Brecha Aniónica y Osmolar Anuria Disminución de la Densidad Proteinuria Hematuria microscópica Piuria / Cilindros

TRATAMIENTO Tx debe iniciarse ante la sospecha diagnóstica Lavado gástrico (30 – 60 min) ?? Carbón activado (no es útil) Diuresis forzada (no es útil)

Tres objetivos del Tratamiento1. Corrección de Acidosis Metabólica con Bicarbonato2. Bloqueo del Alcohol Deshidrogenasa

(-) Metabolismo del Metanol(-) Metabolismo Etilenglicol a Metabolitos Tóxicos

3. Eliminación del Alcohol Primario y de sus metabolitos por hemodiálisis

TRATAMIENTOBicarbonato de Sodio

• 1-2 mEq/K en bolos hasta ph séico de 7.45 a 7.5• Luego, infusión de 150 mEq + 1 L dextrosa al 5% • Hipocalcemia puede empeorar con el Bicarbonato en ptes

con intoxicación por EtilenglicolEtanol Previene la producción de metabolitos ácidos y tóxicos del

Metanol y del Etilenglicol Compite con los alcoholes tóxicos por la enzima ADH Utilizar si los niveles de Metanol o Etilenglicol son mayores

de 20 mg/dl Mantener niveles de Etanol en sangre de 100-150 mg/dl La afinidad de la ADH por Etanol es

• 10-20 veces mayor que por el Metanol• 100 veces mayor que por Etilenglicol • Puede administrarse IV o VO

TRATAMIENTO

Fomepizol

Hemodiálisis• Sigue siendo la parte esencial del tratamiento

• Corrige la Acidosis y la Uremia

• Ayuda a la reposición de líquido

• Estabilización Cardiovascular

• Elimina metabolitos tóxicos

• Disminuye la vida media del Metanol y Etilenglicol a 2.5 - 3.5 hrs

• La diálisis peritoneal y la hemoperfusión son menos eficaces

TRATAMIENTOÁcido Folínico

• Aumenta el metabolismo del formato• Dosis 50 mg / 4hrs

Tiamina y Piridoxina• Uso en humanos en Hiperoxaluria primaria• Dosis: Tiamina 100 mg/6hrs Piridoxina 100 mg/6hrs por 2 días

Calcio • En presencia de Hipocalcemia Sintomática

Magnesio• En ptes con deficiencia • Es cofactor con la Tiamina para la Detoxificación del Ácido

Glicólico

Dosis terapéuticas estándar de etanol basadas en la media de los valores farmacocinéticos

Cantidad de etanol Volumen Volumen absoluto (sol.al 43% v.o.) (sol.al10% i.v.)

Dosis de carga 600mg/Kg. 1,8ml/Kg./h 7,6ml/Kg.

Dosis de mantenimiento estándar (no bebedor)

66mg/Kg./h 0,2ml/Kg./h 8,83ml/Kg./h

Dosis de mantenimiento estándar (bebedor crónico)

154mg/Kg./h 0,46ml/Kg./h 1,96ml/Kg./h

Dosis de mantenimiento estándar (no bebedor)

169mg/Kg./h 0,5ml/Kg./h 2,13ml/Kg./h

Dosis de mantenimiento estándar (bebedor crónico)

257mg/Kg./h 0,77ml/Kg./h 3,26ml/Kg./h

ALCOHOL ISOPROPÍLICO Líquido claro / Incoloro Ligero sabor amargo Es el segundo alcohol más ingerido tras el etanol Alcoholes de limpieza (70-91%) Isopropanol o

Etanol Se presentan teñidos de verde o azul Otras fuentes

•Productos -cabello

•Quitaesmalte de uñas

•Desinfectantes

•Anticongelantes

ALCOHOL ISOPROPÍLICO(ISOPROPANOL)

Inhalación / Absorción transdérmica La Acetona / principal metabolito Causan una depresión del SNC el doble que

la del etanol No producen toxicidad Renal, Cardiaca,

Ocular o metabólica como el Etilenglicol o el Metanol

Los casos mortales son raros

FARMACOLOGÍA Y METABOLISMO Absorción es rápida (30min) Completa (80%) 30min Excreción

•Riñones 20% sin metabolizar•Hígado 80% a Acetona /ADH

•La Acetona / Riñones y Pulmón ( ) Alcanzan niveles máximos en 30 min-3 hrs Vida media

• Isopropanol: 3 a 7hrs •Acetona: 22hrs

disminuye eliminación junto al Etanol La dosis letal en adultos /150 a 240 ml (2 a 4 ml/kg)

isopropanol

Acetona

Riñones + pulmón

Alcohol deshidrogenasa

FISIOPATOLOGÍA

El isopropanol y Acetona son depresores del SNC Puede conducir a coma prolong / lenta eliminación Causa hipotensión por

• Vasodilatación periférica

• Depresión directa del miocardio

Desepitelización corneal La acetona no se transforma en Acetoacetato o en

Betahidroxibutirato Hallazgo de cetosis sin acidosis es un dato

característico de la ingestión por isopropílico

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Predominan las alteraciones

digestivas y del SNC Aliento cetónico y no etílico con

embriaguez aparente Cefaleas y vértigo Incoordinación neuromuscular Confusión y nistagmo Coma profundo Depresión o fallo respiratorio Hiporreflexia

Dolor abdominal, náuseas y vómitos

Taquicardia sinusal es frecuente, La hipotermia es frecuente Mioglobulinuria Necrosis tubular aguda Insuficiencia hepática Anemia hemolítica

Ayudas diagnósticas Provoca Cetosis sin Acidosis La acetona no tiene carga / no eleva la BA El isopropanol y la acetona elevan la BO CPK / mioglobulinuria y rabdomiolisis Una Brecha osmolal con acidosis obliga a

buscar otros alcoholes tóxicos «Seudo fracaso renal» (interferencia con la

determinación colorimetrica de la creatinina) UN normal

TRATAMIENTO Lavado gástrico / No indicado Carbón Activado / No indicado Etanol no se indica Infusión de Líquido Vasopresores Hemodiálisis Calentamiento Tiamina Control de la hipoglicemia

CONCEPTOS FUNDAMENTALES

Las dosis pequeñas de Metanol y Etilenglicol pueden producir intoxicación

Es característico un tiempo de latencia antes de presentación de los sx con etilenglicol y Metanol, especialmente si se ha ingerido Etanol a la vez

Una acidosis de hiato doble debe sugerir intoxicación por Metanol o Etilenglicol

CONCEPTOS FUNDAMENTALES

La presencia de un hiato osmolal sin acidosis es característica de la ingestión de isopropanol. Puede aparecer un coma prolongado y la hipotensión implica un peor pronóstico

La exposición a alcoholes tóxicos no debe ser descartada si aparece un hiato osmolal «normal»

Como el tratamiento temprano mejora el pronóstico, se debe comenzar rápidamente en base a la sospecha clínica de exposición a etilenglicol o metanol