SEROTONINA (5-HT) 1

Generalidades

Es una indoletilamina ampliamente distribuida formada del L-triptófano (su síntesis puede ser inhibida por la p-clorofenilalanina)

Siguiendo su síntesis, puede ser:o Almacenadao Inactivada rápidamente por un paso oxidativo catalizada por la enzima

monoamino oxidasa o MAOo En la glándula pineal, sirve como precursor para la melatonina, que es

controlada en parte por la hormona estimulante de melanocitos o MSH. Almacenaje

o Más del 90% es almacenada en las células enterocromafines, localizadas en el tracto GI

o Las plaquetas también concentran serotonina y usa un sistema de transporte activo mediado por carrier, que es similar al encontrado en las terminaciones nerviosas.

o También se encuentra en el SNC: Núcleos del rafe (tronco encefálico): en neuronas serotonérgicas, los

cuerpos neuronales: A. Sintetizan B. Almacenan C. Liberan

Influencia sobre: Humor Sueño Apetito Regulación térmica Percepción dolor Regulación presión sanguínea vómito

Degradación :o Por la enzima MAO, formando 5-hidroxiindoleacetaldehído (5-HIA).o 5-HIA se oxida nuevamente en la reacción catalizada por la enzima aldehído

deshidrogenasa.

1 http://www.pharmacology2000.com/Serotonin/Serotonin1.htm

o La cantidad de ácido 5-hidroxiindoleacetil (5-HIAA) excretada es una medida de síntesis de serotonina.

o Síntesis excesiva de serotonina puede ser de utilidad como prueba diagnóstica para ciertos tumores (ej. carcinoides)

Farmacodinamia – Mecanismos de accióno Efectos mediados a través de receptores serotonérgicos: al menos 7 subtipos

principales de 5-HT identificados Mayoría: ligados a proteína G Al menos 1: canal dependiente de ligando (o cuyo mecanismo de

compuerta depende del ligando).

Subtipos de receptores serotonérgicos: Ver tabla en Katzung.

Efectos sobre tejidos y sistemas de órganos:

CV :o Efectos directos sobre músculo liso: contracción, actuando a través de

receptores 5-HT2.o Promueve vasoconstricción (VC), salvo en vasculatura de músculo esquelético

donde ocurre vasodilatación (VD), y en el corazón donde ocurre VD del endotelio vascular-dependiente de células.

o Bradicardia refleja mediada por serotonina resulta por activación de 5-HT3 en terminaciones nerviosas de quimiorreceptores.

o VC inducida por serotonina es especialmente pronunciada en vasculatura pulmonar y renal.

o Venoconstricción con el subsecuente aumento del llenado capilar causa flushing (rubor) tras la administración de serotonina.

o Causa pequeños efectos directos sobre el ionotropismo positivo (↑ fuerza de contracción cardiaca), y cronotropismo positivo (↑ frecuencia cardiaca).

o Fibroplasia subendocárdica asociada con la elevación prolongada de serotonina en la sangre (ej. En síndrome carcinoide) puede resultar en el espacio miocárdico de malfuncionamiento eléctrico o valvular.

o Induce agregación plaquetaria por activación de receptores 5-HT2 en la superficie plaquetaria.

Tracto GI :o Causa contracción de músculo liso gastrointestinal con incremento en el tono y

en la peristalsis. Ambos efectos son mediados por receptores 5-HT2 y se deben a: Efecto directo sobre receptores de músculo liso

Estimulación de células ganglionares entéricas. Activación serotonérgica de receptores 5-HT4 resulta en un incremento de la liberación de acetilcolina que, a su vez, aumenta la motilidad gastrointestinal; se describe entonces como “procinética”. Se ve, por ejemplo, en presencia de un tumor carcinoide, donde una sobreproducción de serotonina resulta en diarrea severa.

SN : o Estimula terminaciones nerviosas sensoriales de dolor y prurito.o También activa terminaciones nerviosas quimiosensitivas en vasos coronarios.

Activación de receptores 5-HT3 sobre estas terminaciones quimiosensitivas del nervio vago causa reflejo del quimiorreceptor, conocido como el reflejo Bezold-Jarisch. La respuesta refleja es caracterizada por un cronotropismo negativo significativo (ej. frecuencia cardiaca ↓ o respuesta bradicárdica) con hipotensión. Bradicardia es probablemente mediada por el nervio vago debido a que la respuesta es bloqueada por la droga anti-muscarínica, anti-colinérgica: atropina.

o Activación de receptores 5-HT3 en el tracto GI y en el centro medular del vómito es asociada al reflejo del vómito. Este sistema es importante en vómitos causado por drogas quimioterapéuticas (anti-cancerígenas).

Agonistas de Serotonina:

Buspirone (BuSpar): agonista 5-1ht1A, un ansiolítico no-benzadiazepínico Sumatriptan (Imitrex): agonista 5-1ht1D para migraña aguda. Alivio de síntomas para la

mayoría de los pacientes jaquecosos. Eficacia mayor o igual a otra terapia farmacológica (incluyendo agentes paraenterales o alcaloides ergóticas orales). Dosis múltiples pueden ser requeridas (cefalea dura más que la duración de una dosis única).

o Efectos adversos: Generalmente leves Sensaciones alteradas (parestesia, calor, etc.) Mareos Debilidad muscular Dolor de cuello Dolor de pecho (frecuencia: 5%)

o Contraindicaciones: Paciente con cardiopatía isquémica Pacientes con angina de Prinzmetal (angina variante)

Antagonistas de Serotonina:

Cyproheptadine (Periactin)

▪ Bloquea efectos serotonérgicos e histaminérgicos sobre músculo liso

▪ No tiene efecto sobre secreción gástrica estimulada por histamina

▪ Efectos anti-muscarínicos significativos

▪ Sedación

▪ Uso Clínico

Reduce efectos de tumor carcinoide sobre músculo liso

Reduce síndrome de dumping2 post-gastrectomía

Ondansetron (Zofran)

▪ Bloquea receptor 5-HT3

▪ Efectos mínimos sobre actividad de receptores adrenérgicos,

colinérgicos, de dopamina e histamina.

▪ Muy efectivo en prevención de náusea y vómito causados por

quimioterapia o cirugía. Importante rol en manejo de náuseas y vómitos

severos por drogas anticancerígenas.

▪ Efectivo tanto para profilaxis como tratamiento de náusea/vómitos

postoperatorios.

▪ Avance importante: efectos adversos reducidos en comparación a drogas

antieméticas usadas previamente como fenotiazinas, antihistamínicos,

butirofenonas.

▪ Efectos adversos:

Pacientes quirúrgicos: 3% con niveles enzimáticos de

transaminasa hepáticas elevadas, 3% con cefaleas

Sin sedación, hipotensión, disforia, reacciones extrapiramidales-

efectos adversos asociados con otras drogas antieméticas.

Ketanserin

2 Trastorno que se observa tras algunas operaciones quirúrgicas gástricas, especialmente en los casos de úlcera duodenal. El dumping se manifiesta después de una comida, especialmente si ésta contiene mucho azúcar o leche, como una sensación de náuseas y de plenitud gástrica, con sudoración, palpitaciones, tendencia a la lipotimia, palidez, bostezos y malestar general. Los síntomas desaparecen espontáneamente reposando en decúbito.

▪ Bloquea receptores 5-HT1C y 5-HT2 (no tiene actividad sobre otro receptor

5-HT o sobre receptor de histamina H1)

▪ Bloquea receptores adrenérgicos α1

▪ Bloquea receptores plaquetarios 5-HT2 (inhibe agregación plaquetaria

mediada por serotonina)

▪ Droga antihipertensiva efectiva (probablemente actúa a través de

receptores adrenérgicos α1

Granisetron (Kytril)

▪ Bloqueador de receptor 5-HT3 más selectivo que Ondansetron

▪ Uso clínico:

Efectivo en prevención de emesis inducida por quimioterapia

Efectivo en prevención de náuseas/vómitos postoperatorios

▪ Eliminación de vida media: 9 hrs en comparación a las 3 hrs de

Ondansetron, sugiriendo uso de dosis menos frecuentes.

▪ Costo significativamente más alto puede limitar uso clínico

Ritanserin

▪ Bloquea receptores 5-HT2 (sin propiedades α bloqueantes)

▪ Puede alterar función plaquetaria

Dolasetron

▪ Bloqueador de receptor 5-HT3 muy potente/selectivo

▪ Uso clínico:

Efectivo en prevención de náuseas/vómitos inducidos por

quimioterapia

Efectivo en reducir probabilidad de náuseas y vómitos

postoperatorios.

Efecto antiemético debido a metabolito activo de larga acción

(hidrodolasetron; eliminación vida media = 8 hrs apróx.)

Tropisetron

▪ Bloquea receptor 5-HT3

▪ Efectivo en manejo de síntomas inducidos por síndrome carcinoide-

también algunas características gastrocinéticas

▪ Efectivo en prevención de emesis inducida por

quimioterapia/radioterapia

▪ Efectivo en prevención de náuseas/vómitos postoperatorios cuando se

administra previo a inducción anestésica general

ALCALOIDES ERGÓTICOS 3

Generalidades

Producida por Claviceps purpurea, un hongo de granos (de centeno, especialmente). Este hongo sintetiza muchos agentes activos biológicos incluyendo:

Acetilcolina Histamina Tiramina Alcaloides ergóticos únicos que afectan receptores:

α adrenérgicos Dopamina Serotonina

Envenenamiento ergótico (ergotismo, Fuego de San Antonio), síntomas:

Demencia Alucinaciones floridas Vasoespasmo persistente (puede desarrollar gangrena) Estimulación de músculo uterino (puede causar aborto en embarazadas) Las manifestaciones específicas de la intoxicación depende de la mezcla alcaloide

Química y Farmacocinética

2 familias principales:o Núcleo de Ergolina tetracíclico – ejemplos:

Lysergic acid diethylamide (LSD o Dietilamida del ácido lisérgico) Ergonovine  (ergonovina) Methysergide (Sansert) (metisergida) 

3 http://www.pharmacology2000.com/Autacoids/Autacoids/ergo1.htm

6-methylergoline (6- metilergolina) Lysergic acid (ácido lisérgico)

o Alcaloides péptidos Ergotamina α –ergocriptina Bromocriptina (Parlodel); buena absorción en tracto GI

Alcaloides ergóticos son absorbidos de forma variable por el tracto GI Absorción tras administración oral mejora con cafeína Metabolizado de forma extensiva

Farmacodinamia

• Mecanismo de acción:• Targets: varios tipos de receptores

• Efectos agonistas• Efectos agonistas parciales• Efectos antagonistas• Sitios pre y post sinápticos

Tabla en Katzung: Efectos de los alcaloides del Ergot• SNC :

• Alucinógeno (LSD):• Receptor periférico de serotonina (5 HT2), antagonista periférico• Efectos en el comportamiento: efectos agonistas presinápticos o

postsinápticos de 5 HT2

• Interacciones con el receptor de dopamina:• Sistema extrapiramidal• Regulación de la liberación de prolactina: Bromocriptina (Parlodel)

y pergolida (Permax): especificidad por los receptores de dopamina de la hipófisis

• Supresión de la secreción hipofisiaria de prolactina: activando receptores de dopamina regulatorios

• Bromocriptina (Parlodel) y pergolida (Permax) compiten con la dopamina y otros agonistas de la dopamina (apomorfina)

• Músculo liso vascular :• La Ergotamina (y sus compuestos relacionados) es un agente

principalmente vasoconstrictor.• Vasoconstricción: bloqueado parcialmente por drogas

bloqueadoras del receptor alfa-adrenérgico, sugiriendo que la

vasoconsticción por alcaloides del ergot puede deberse a efectos agonistas parciales de los receptores alfa-adrenérgicos.

• Vasoconstricción: de larga duración• Efectos del receptor α-adrenérgico• Efectos mediados por el receptor de 5 HT

• Vasoconstricción: sensibilidad vascular diferencial a los alcaloides del ergot. Los más sensibles: vasos cerebrales anastomóticos arteriovenosos: Ergotamina, Dihidroergotamina (y Sumatriptan). Especificidad antimigraña: mediado por receptores de serotonina neuronales o vasculares. Drogas más usadas para el tratamiento de la migraña: :

• Ergotamina• Ergonovina• Metisergida (Sansert)

• Sobredosis (ergotamina y agentes relacionados): Vasoespasmo severo y de larga duración -- No reversoble por alfa-agonistas; no reversible por anonistas de serotonina

• Músculo liso uterino :• Acción estimualnte: incluye efectos serotoninérgicos, alfa-adrenérgicos y

otros • Cambios en la sensibilidad uterina durante el embarazo (posiblemente

debido a un aumento progresivo en el número de receptores alfa1)• Bajas dosis: rítmica contracción y relajación uterina • Altas dosis: contracciónes sustanciales y prolangadas• Ergonovina: mayor selectividad uterina (de elección para usos

obstétricos)

• Otros músculos lisos :• Sin efectos en músculo liso bronquial ni de vías urinarias.• Músculo liso gastrointestinal: sensibilidad variable (náusea, diarrea, y

vómitos a dosis bajas -- ocurren con variabilidad en periodos de prueba de dosis necesaria)

• Mecanismo de acción:• Activación de receptores gastrointestinales de la

serotonina• Acción en centro emético del SNC

Migraña:• Presentaciones clínicas :

• A menudo acompañada de un breve aura (escotomas visuales, hemianopsia, alteraciones del habla)

• Cefalea unilateral severa, palpitante o pulsátil (desde algunas horas hasta días de duración)

• Enfermedad familiar:• Más común en mujeres• Comienzo: adolescencia temprana; menos común en pacientes mayores• Migraña asociada con estrés• Frecuencia de cefalea: Rango -- desde 2 o más por semana a una por año.

• Fisiopatología de la migraña: • Mecanismo vasomotor, deducido por:• Aumento en la magnitud del pulso de la A. temporal; alivio del dolor (por

ergotamina) ocurre con pulsaciones arteriales disminuidas• Ataque de migraña asociado con (basado en estudios histológicos): inflamación

neurogénica edematosa perivascular estéril (medicación clínicamente efectiva reduce la inflamación perivascular)

• Serotonina está involucrada:Dolor de cabeza palpitante o pulsátil: asociado con serotonina sérica y plaquetaria disminuida. Presencia de terminales nerviosas serotoninérgicas en los vasos sanguíneos meníngeos. Las drogas antimigrañosas influencian al neurotransmisor serotoninérgico. Algunos desencadenantes químicos de la migraña pueden actuar a través de vías de la serotonina, por ejemplo, disminuyendo el estrógeno (asociado con el ciclo menstrual) y aumentando la prostaglandina E1.

• Tratamiento farmacológico: • Ergotamina: mejores resultados cuando la droga es administrada previo al

ataque (fase prodrómica) pero menos efectiva a medida que el ataque progresa• la Ergotamina puede combinarse con cafeína, la cual promueve la

absorción de alcaloides del ergot. • vasoconstricción asociada con el uso excesivo de ergotamina puede ser

de larga duración y potencialmente severa.• ergotamina: disponible por vía de administración oral, IV, o intramuscular

• Dihidroergotamina (administración IV principalmente): puede ser apropiada para la migraña intratable (formulaciones nasales u orales de la dihidroergotamina están siendo evaluadas)

• Sumatriptan (Imitrex): alternativa a la ergotamina para el tratamiento de migraña aguda, no recomendado para pacientes con riesgo de enfermedad vascular coronaria.

• Formulaciones: inyección subcutánea, oral, spray nasal• Agonista selectivo del receptor de serotonina (acción de baja duración)

• Probablemente más efectivo que la ergotamina para el manejo de ataques agudos de migraña (alivio: 10 a 15 minutos tras uso de spray nasal)

• Inyección subcutánea: alivio dentro de dos horas para el 70% -- 80% de los pacientes

• Triptanos más nuevos:• Zolmitriptan-- más rápida acción que sumatriptan oral (Imitrex)• Naratriptan--

• acción más lenta; mayor vida media• Rizatriptan-- más rápida acción que sumatriptan oral

• Analgésicos: pueden ser suficientes para calmar la migraña• Aspirina• Combinación: Fiorinal® (contiene aspirina, butalbital, cafeína)• Acetaminofeno• Combinaciones de acetaminofeno (Midrin: contiene acetaminofeno +

isometepteno + dicloralfenazona)• Excedrina: acetaminofeno + aspirina +cafeína• Opioides orales: efectos adversos sistémicos usuales • Spray nasal: Butorfanol: agonista-antagonista opiode

• Efectivo para migraña moderada a severa; se han reportado reacciones psiquiátricas o abuso del consumo de esta droga.

• Interacciones droga-droga:• Un triptano no debería ser usado dentro de las 24 hrs seguidas a otro

triptano o cualquier droga que contenga (vasoconstricción puede ser aditiva)

• Los derivados del ergot no deberían ser tomados antes de 24 hrs o más tras la administración de un triptano.

• "Síndrome serotoninérgico": debilidad, hiperreflexia, descoordinación tras el uso de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRIs) con un triptano

• Todos los triptanos, except el naratriptan están contraindicados en pacientes que estén medicándose con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (o dentro de las dos semanas tras el uso de inhibidores de MAO)

• Profilaxis de la migraña :• Ergonovina• Metisergida (Sansert)

• Efectiva aprox. en el 60% de los pacientes• NO es efectiva para el tratamiento de ataques de migraña o incluso para

prevenir ataques inminentes• Toxicidad: 40%

• Fibroplasia retroperitoneal• Fibrosis subendocárdica• Los efectos secundarios son la base para recomendar descanso

del medicamento 3 a 4 semanas cada 6 meses.• Propranolol (Inderal): Profilaxis (Más común para continuar la profilaxis)

• Propranolol (Inderal) y timolol (Blocadren) aprobados por la FDA para esta indicación

• Todos los β-bloqueadores están contraindicados in asmáticos• Es el mejor fármaco establecido para la prevención de ataques de

migraña.• Amitriptilina (Elavil, Endep): Profilaxis (la más usada dentro de los antidepresivos

tricíclicos)• Ácido valproico (Depakene, Depakote): efectivo para disminuir la frecuencia de

migraña, aprobado por la FDA para este fin• Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) – naproxeno sódico; flurbiprofeno –

usados pra la prevención de ataques y tratar ataques agudos.

Hiperprolactinemia (amenorrea, infertilidad en mujeres, galactorrea)• Puede ser causada por:

• Tumores adenohipofisiarios secretores de prolactina• Drogas antipsicóticas: fármacos antidopaminérgicos de acción central

• Tratamiento farmacológico de la hiperprolactinemia• Bromocriptina (Parlodel) – muy efectiva

• Ocasionalmente puede producir cardiotoxicidad post-parto• Pergolida (Permax): supresión de la lactancia

Hemorragia post-parto:• Derivados del Ergot: usados para controlar la hemorragia uterina tardía (NUNCA

debe administrarse antes del parto, puesto que aumenta el riesgo de mortalidad materna y fetal).

• Alcaloides del Ergot provocan contracciones uterinas (prolongadas, espasmos intensos, diferentes del trabajo de parto natural)

Toxicidad del Ergot:

• Lo más común:• A nivel gastrointestinal: diarrea, vómitos, náuseas

• Mecanismo de acción:• Estimulación del centro medular del vómito• Activación de receptores serotoninérgicos

gastrointestinales• Otros:

• Vasospasmo: por sobredosis de fármacos como: ergotamina y ergonovina• Efecto tóxico peligroso: gangrena, posible amputación

• La mayoría de las reacciones vasoespásticas ocurren en las extremidades

• También puede ocurrir infarto intestinal (secundario a vasoespasmo de la arteria mesentérica)

• Las reacciones vasoespásticas severas pueden ser reversible por una alta dosis de nitroglicerina o de nitroprusside.

• Toxicidad crónica:• Metisergida (Sansert): fibroplasia retroperitoneal, fibrosis

subendocárdica, cambios fibroplásticos en la cavidad pleural• Lena evolución• Síntomas:

• Hidronefrosis (obstrucción ureteral)• Murmullo cardiaco (deformación valvular)