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AINES

Vanessa M. Dávila Conn

introducción

Clasificación

Inhibidores no selectivos de la COX

Derivados del ácido salicílico: Aspirina, salicilato sódico, acetilsalicilato de

lisina, salsalato, trisalicilato de Mg y colina, diflunisal, sulfasalacina, benorilato, ácido salicílico, salicilato de metilo, olsalacina, eterilato, fosfosal, salicilamida.

Derivados del paraaminofenol: paracetamol, propacetamol, fenazopiridina


Derivados de las pirazolonas: Metamizol, propifenazona, fenilbutazona,

oxifenbutazona. Derivados del ácido propiónico:

Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, oxaprocina, ketoprofeno, flurbiprofeno, piquetoprofeno, ácido tiaprofénico, fenbufeno, carprofeno, pirprofeno, indobufeno.


Derivados del ácido acético: Indolacéticos: indometacina, oximetacina,

acemetacina, glucametacina. Pirrolacéticos. Tolmetina, ketorolaco,

sulindaco. Fenilacéticos: diclofenaco, aclofenaco,

fentiazaco, nepafenaco Naftilacético: nabumetona.


Derivados del ácido enólico (oxicams): Piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam,

pivoxicam, lornoxicam, cinnoxicam. Derivados del ácido antranílico

(fenamatos): Ácido mefenámico, ácido meclofenámico,

ácido flufenámico, floctafenina, glafenina.

Inhibidores selectivos de la COX-2 Oxicams: meloxicam Sulfoanilida: nimesulida Indolacéticos: etodolaco Coxibs: celecoxib, rofecoxib, etoricoxib,

valdecoxib, lumiracoxib, parecoxib.

AINE liberadores de NO: Nitroxibutilésteres: flurbiprofeno ONO2,

ketoprofeno ONO2, diclofenaco ONO2, nitroaspirina

Mecanismo de acción general Bloquean la síntesis de PG’s al inhibir las

isoformas de la ciclooxigenasa. Tienen además un mecanismo independiente del de los esteroides sobre la PLA2.

3 modos de unión de los AINE a la COX-1: Unión rápida y reversible (ibuprofeno) Unión rápida, de baja afinidad, reversible, seguida

de una unión más lenta, dependiente del tiempo, de gran afinidad y lentamente reversible (flurbiprofeno)

Unión rápida y reversible, seguida de una modificación irreversible covalente (aspirina)

Mecanismo de acción general Enorme similitud entre COX-1 y COX-2 Sitio activo y entrada en el canal más

pequeños en la COX-1 Bloquean el sitio de unión del ácido

araquidónico a la enzima, evitando su conversión a PG’s.

Aspirina mecanismo de acción Acetilación irreversible de la COX Bloqueo total de COX-1 (Efecto sobre las

plaquetas, <50 mg/día) Bloqueo parcial de COX-2 (efecto

antiinflamatorio, 3-4 gr/día). La duración del efecto depende de la

velocidad de recambio de la COX

Paracetamol mecanismo de acción Ligera actividad sobre COX-1 y COX-2,

pero puede reducir la producción de PG’s cuando hay escasa concentración de peróxidos, como en el cerebro, aliviando el dolor y la fiebre.

No es activo en áreas inflamatorias con concentraciones de peróxidos elevadas.

Mecanismos de acción específicos Antiinflamatorio

La inhibición de la COX no explica todos sus efectos antiinflamatorios

Algunos AINE inhiben la expresión o actividad de moléculas d adhesión

Inducción de la liberación de adenosina (prop. Antiinflamatorias)

Antioxidantes, disminución de la actividad de los granulocitos

Mecanismos de acción específicos Analgésico

Por inhibición de la síntesis de PG’s Antipirético

Supresión de la elevación de PG’s, especialmente la activida por IL-1(PGE2)

Otros mecanismos de acción Inhibición de las MAPK y por lo tanto de

NF-KB Enzimas proinflamatorias, quimiocinas,

citocinas, moléculas de adhesión. Aspirina desacoplamiento de la

fosforilación oxidativa (con disminución de la síntesis de ATP) Hepatopatía del Sx de Reye Indometacina y nimesulida comparten este

efecto Sin embargo el efecto sobre el ATP podría

ser contrario en SNC

Efectos farmacológicos y reacciones adversas comunes

Efecto antipirético. Disminuyen la temp en edos febriles, no en individuos sanos

Efecto analgésico. Dolores de intensidad leve a moderada (dental, menstrual, asociado a inflamación).

Efecto antiinflamatorio. Enfermedades musculoesqueléticas como AR, espondilitis anquilosante, artrosis (efecto sintomático)


Efecto antiplaquetario. Evita formación de TXA2 en plaquetas. Prolonga el tiempo de hemorragia Profilaxis de en situaciones de riesgo

tromboembólico No así en los inhibidores selectivos de

COX-2


RIESGO GASTROINTESTINAL. Formación de erosiones y úlceras

mucosas (gastropatía por AINE) por inhibición de las PG protectoras

Preparados de AINE y misoprostol Desviación de la ruta a la de la LOX Aumento de susceptibilidad a la

infección por H. pylori.


RIESGO CARDIOVASCULAR. Por inhibición selectiva de la COX-2 efecto protrombótico, incremento de Na y retención hídrica

Aumento se riesgo de EVC, fenómenos protrombóticos, infarto y mayor indicencia de IC e hipertensión


EFECTO SOBRE LA FUNCIÓN RENAL. Reducción del Flujo sanguíneo renal y la tasa de

filtración glomerutal por disminución de PG’s vasodilatadoras, especialmente en px con ICC, ascitis o IRC

Al inhibir PG´s inhiben reabscorción de Cl Disminuyen la disponibilidad de Na y causan

hiperpotasemia Tx: Sx de Bartter (hipopotasemia, hiperreninenia,

hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglomerular, resistencia a ATII)

En lactantes: Sx hiperprostaglandímico E


Nefropatía por AINE en individuos sensibles y consumidores crónicos

HIPERSENSIBLE. Rinitis vasomotora con ronorrea, rubor, edema angioneurítico, urticaria, asma, edema, laríngeo y shock.

Si ocurre con uno puede ocurrir con varios.

Otros efectos

Cierre de conducto arterioso (incluso in útero)

Prolongación del parto (las PG´s son uterotrópicos)

Disminución de la fecuencia de cáncer colorrectal (aspirina) y poliposis (sulindaco) por disminución de la transcripción de oncogenes.

Disminución de enfermedades neurodegenerativas con ingesta crónica (indometacina, sulindaco dismuyen la producción de b-amiloide)

Farmacología diferencial

Derivados del ácido salicílico ADME.

Absorción en menos de 30 min. >intestino delgado y estómago (difusión pasiva)

La presencia de alimentos retrasa la absorción

Cruzan BHE y placentaria Metabolismo en mitocondrias y RE

hepáticos. La excreción depende en gran medida del

pH de la orina

Acciones farmacológicas

Antipirética (dosis tóxicas causa pirosis) Analgésica. Cefalalgias, mialgias,

artralgias, odontalgias, dismenorrea Consumo crónico no produce tolerancia ni

adicción Antiinflamatoria. Enfermedades

reumáticas (primera línea) por inhibición de la síntesis PG’s, producción y acoplamiento Ag-Ab, liberación de histamina, inhibición de la permeabilidad capilar.


Acción metabólica. Desacoplamiento de la fosforilación

oxidativa CHO. Inhiben la deshidrogensa y la 6-PFK

y la vía de las pentosas. Disminuyen el glucógeno hepático, producen hiperglucemia y glucosuria.

Nitrógeno. Balance negativo (aminoaciduria), activación corticosuprarrenal.

Grasa. Aumentan oxidación de cuerpos cetónicos y disminuyen colesterol y AG en plasma


Sistema respiratorio. Acción directa sobre el centro respiratorio y producen alcalosis respiratoria y acidosis metabólica.

Acción urinaria. Disminución aguda de la función renal, nefritris intersticial y necrosis papilar, hiperuricemia, uricosuria, hipouricemia (al aumentar la dosis)

Acción sanguínea. Antiagregación plaquetaria (prolonga tiempo de hemorragia). Precaución en hepatópatas

indicaciones

Fiebre. 325-650 mg c/6h adultos y 50-75 mg/kg/día (max. 3.6g) niños

Dolor. Primer escalón en dolor oncológico. Misma dosis que para efecto antipirético.

Síndromes articulares. Dosis elevadas (4-6 g/día).

Antiagregante palquetario. Aspirina 40-80 mg

Enfermedad inflamatoria intestinal. Sulfasalacina

Derivados del paraaminofenol Paracetamol

Muy eficaz como analgésico y antipirético (efectos similares a los de la aspirina)

No posee acción antiinflamatoria Derivado del alquitrán de hulla Preferible frente a otros AINE (menos efectos

adversos) A dosis terapéuticas no tiene efectos CV,

respiratorios, de agregación plaquetaria, excreción de ácido úrico ni, no afecta equilibrio A-B ni afecta la mucosa gástrica.

Derivados del paraaminofenol Se indica en niños, cuando existoe alergia a la

aspirina, úlcera, etc 500 mg c/6 hrs SIN SOBREPASAR LOS 4g

DIARIOS! Dosis pediátrica 10mg/kg/día repartidos en 4-5

tomas.

REACCIONES ADVERSAS: Es quizá el AINE más seguro de todos La R.A. más importante es la intoxicación aguda

con necrosis hepática grave

Derivados de las pirazolonas Muy eficaces en dolores cólicos Amidopirina. Produce un metabolito muy cancerígeno Se absorben bien por V.O. Fenilbutazona metabolitos con activ. Uricosúrica Metamizol relajante de fibras musculares lisas Menos gastrolesivo que aspirina; no hemorragias

Dosis: 575-1150 mg c/6-8hrs VO 2g c/8-12 hrs IV o IM

Propifenazona analgésico y antipirético infantil Fenilbutazona antiinflamatorio, analgésico, antitérmico,

uricosúrico. 300-600 mg/6-8 hrs Efectos adversos pueden ser graves aunque poco

frecuentes.

Derivados del ácido propiónico Presentan muy buena relación riesgo/beneficio Menos efectos secundarios que la aspirina Los alimentos retrasan su absorción Todos son antiagregantes. Naproxeno

Semivida larga (ajustar en px de edad avanzada) Más portente que aspirina como inh. de COX-1 Pasa al líquido sinovial, cruza placenta, se excreta por la

leche el 1% Tx de bursitis, tendinitis, dismenorreas, antitérmicos,

AR, artrosis, espondilitis anquilosante, artritis gotosa aguda.

Derivados del ácido acético

a) Indolacéticosb) Pirrolacéticosc) Fenilacéticosd) naftilacético


Indometacina Potente inhibidor de la COX [líquido sinovial] igual que en plasma (máx. a las 5h) Fundamentalmente antiinflamatorio AR 25 mg c/6-8 hrs o dosis nocturnas de hasta

100mg No es uricosúrico gota aguda

Tolmetina Se usa como antiinflamatorio (0.8-1.6 g/día) Tx de AR y espondilitis Efectos adversos GI son los más frecuentes


Ketorolaco. Potente acción analgésica Dosis IM 30mg ~10mg morfina (sin causar

adicción) VO (5-30mg), IM (30-60mg) e IV (15-30mg) Preparados oftálmicos para tx de

conjuntivitis alérgicas Sulindaco

Profármaco que sufre circulación enterohepática

Tx de artritis, artrosis, espondilitis y gota


Diclofenaco Uricosúrico, leve agregación plaquetaria Cierta especificidad para COX-2 Tx de artritis y artrosis (100-200mg/día VO 2-

4tomas) Analgésico (50mg c/8hrs): tendinitis, bursitis,

dismenorrea, cólico renal Aumento moderado y reversible de transaminasas

Nabumetona Buena activ. Antiinflamatoria, analgésica y

antipirética 1g/día toma nocturna

Derivados del ácido enólico (oxicams)

Piroxicam. Altas [líquido sinovial]. 20mg/día

Tenoxicam Meloxicam Potentes antiinflamatorios, analgésicos,

antipiréticosy antiagregantes plaquetarios

Mayor semivida plasmática que otros AINE´S

Derivados del ácido antranílico (fenamatos)

Ácidomefenámico Analgésico (250mg c/6hrs)

Ácido meclofenámico Analgésico (50-100mg c/4-6hrs) Antiinflamatorio (50mg c/6hrs)

Efectos adversos GI Dispepsia, diarrea, esteatorrea, inflamación

intestinal

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2

Meloxicam (7.5-15 mg/día) Nimesulida posee además acciones

antioxidantes (100mg c/12hrs VO) En algunos países se retiró por sus E.A. hepáticos

Etodolaco. También es uricosúrico. Tx de artritis y artrosis. Dosis 200-400mg/día

Celecoxib. Ajustar dosis en insuficiencia renal o hepática. Analgésico y antiinflamatorio (100-200mg c/12-24

hrs) Estos fármacos poseen riesgo CV improtante!

Indicaciones terapéuticas generales Estados febriles DOLOR Precesos reumatológicos Profilaxis tromboembólica Enfermedad inflamatoria intestinal Procesos dermatológicos Cierre delconducto arterioso Procesos oculares

INTERACCIONES

Se unen en gran proporción a proteínas Interacciones farmacodinámicas Interaccionan con alcohol, antiácidos,

anticoagulantes orales, B-bloqueadores, antagonistas de Ca, colestiramina, diuréticos, haloperidol fenobarbital, hipoglucemiantes, IECA, litio, prazosina, quinolonas, zidovudina, penicilamina, etc

Algunas son específicas de ciertos AINE.

REACCIONES ADVERSAS DE LOS AINE

Salicilatos toxicidad GI muy frecuente Paraaminofenoles hepatotoxicidad grave (por

intox) Pirazolonas enfermedad hematológica grave

(agranulocitosis y anemia aplásica) Indolacéticos toxicidad neurológica (cefaleas) Los derivados enólicos son potentes

antiinflamatorios y producen efectos GI con frecuencia

Derivados antranílicos diarreas graves Coxibs riesgo CV

INTOXICACIÓN

Aspirina

Dosis aguda 200-300mg/kg 500mg/kg potencialmente mortal Intoxicación aguda

Alteraciones equilibrio A-B y efectos metabólicos

Alteraciones renales y electrolíticas Edema pulmonar y cerebral Hemorragias, déficit de calcio, etc

Paracetamol

Intox. Aguda: 7.5g adultos y 150/mg/kg niños Absorción a las 2 hrs tras la ingestión (incluso en

sobredosis) 4 etapas

<24h. Etapa prelesional. SyS inespecíficos 24-72h. Inicio del daño hepático. Náuseas, vómito,dolor

HD y epigastrio 72-96h. Daño hepático máximo. Insuf. Hepática

fulminante, encefalopatía, hipoglucemia, acidosis, IRA 4días-2sem. Recuperación. Enzimas hepáticas valores

normales. La regeneración del hígado puede ser completa.

Antídoto: N-acetilcisteína

BILBIOGRAFÍA

Farmacología básica y clínica. Velázquez. 18 edición. Pp. 513-535.

GRACIAS

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