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AgonistasGLP‐1

FernandoÁlvarezGuisasola

MédicodeFamiliaCentrodeSaludLaCalzada,Gijón(Asturias)

TERAPIAS BASADAS EN EL EFECTO

INCRETINA

Inhibidores de la DPP-IV

Agonistas del receptor del

GLP-1

Incretin-miméticos (Exendina)

Análogo del GLP-1 Humano

•  InfusióncrónicaderHuGLP‐1•  GLP‐1receptormiméGcos

–  IncluyendoagonistasdelosreceptoresdeGLP‐1yanálogosdelGLP‐1

•  DPP‐4inhibidores

rHu=recombinanthumanDPP‐4=dipepGdylpepGdaseIV

DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929‐40.DunganKandBuseJB.ClinDiabetes.2005;23:56‐62.

AproximacionesfarmacológicasparaincrementarelefectodelGLP‐1

Liberaciónyaccióndelglucagon‐likepepGde‐1(GLP‐1)

Mentleinetal.EurJBiochem.1993;214(3):829‐35.EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402‐7405.

Liberaciónintes-nalGLP‐1

GLP‐1(7‐36)Ac-vo

DPP‐4

RápidaInacGvación

VidamediadelGLP‐1<2minutos

Resistentesainac-vaciónporDPP‐4–  ExenaGde–  ExenaGdeLAR*–  LiragluGde*–  TaspogluGde*–  AlbigluGde*

Inhibidoresac-vidadDPP‐4–  SitaglipGna–  VildaglipGna–  AloglipGna†–  SaxaglipGna*

*InPhaseIIIclinicaltrials.†SubmifedtoFDAfordrugapproval

DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929‐40.DunganKandBuseJB.ClinDiabetes.2005;23:56‐62.

•  AcGvadoresdelosreceptoresdelGLP‐1–  PoseenlascaracterísGcasfisiológicasylaacGvidadbiológicadelGLP‐1naGvo

peroresistenladegradaciónporDPP‐4

–  ExenaGda(exendin‐4)

•  Análogos–  Semi‐vidaincrementadapormodificacióndelrHuGLP‐1pararesisGrla

degradaciónporDPP‐4

–  AlbigluGde,CJC‐1131,liragluGde,taspogluGde,ZP10

AproximacionesfarmacológicasparaincrementarelefectodelGLP‐1

97% de homología con los Aas. del GLP-1

humano

53% de homología con los Aas. del GLP-1

humano

Los análogos…

ExenaGdeFarmacología

•  AcGvadordelosreceptoresGLP‐1–  Aumentalasecrecióndeinsulinadependientedelaglucosa–  Suprimelasecrecióndeglucagóninapropiadamenteelevada–  Enlenteceelvaciamientogástrico–  Disponibleenjeringasprecargadasde5o10µgpordosis

•  Metabolismo–  Predominantementeexcretadaporfiltraciónglomerular

•  Interacciones–  Digoxina –  Lisinopril

–  LovastaGna –  paracetamol

•  FarmacocinéGcanoafectadaporedad,sexo,razauobesidad

•  Contraindicacionesyprecacuciones–  Hipersensibilidad,DiabetesGpo1,EnfermedadrenalterminaloERCsevera,

enfermedadgastrointesGnalsevera,pancreaGGs

Byefa®PackageInsert.2007.AmylinPharmaceuGcalsInc.

ExenaGdeAMIGOProgramaclínico

•  AcronimodeAC2993(nombreinicialdeexenaGde)DiabetesManagementforImprovingGlucoseOutcomes–  Abril2005:aprobacióndeexenaGdeparaeltratamientodeladiabetesGpo2

basadoenlosresultadosdeestos3ensayos

•  ExenaGdecomparadoconplaceboenlossiguientesgrupos:–  AMIGO1:Pacientestomandomemormina

–  AMIGO2:Pacientesconunasulfonilurea

–  AMIGO3:Pacientesentratamientocombinado(memormina+sulfonilurea)

DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092‐1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628‐35.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083‐91.

ExenaGdeEffectsonglycaemiccontrolincombinaGonwithcurrentoraltherapies(AMIGO)

BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628‐2635.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092‐1100.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083‐1091.

Ex+Met+SU

Placebo

5µgBID

10µgBID

*p<0.001vs.placebo;†p<0.0001vsplacebo.Ex=ExenaGde;Met=Memormin;SU=Sulphonylurea

0.40

0.20

0.00

‐0.20

‐0.40

‐0.60

‐0.80

‐1.00

‐1.20ChangeinHbA

1Cfrom

Baseline(%

)

Ex+Met Ex+SU

†

†

†

†*

BaselineHbA1c:8.2+/‐1.1%[+/‐SD])



ExenaGdeProporGonofpaGentsachievingHbA1C≤7%(AMIGO)

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0Prop

orGo

nAchievingHbA

1C≤7%

Ex+Met Ex+SU Ex+Met+SU

Placebo

5µgBID

10µgBID

†

* †

†

†

†





*p<0.001vsplacebo;†p<0.0001vsplacebo.Ex=ExenaGde;Met=Memormin;SU=Sulphonylurea

ExenaGde+oralagentsSummaryofhypoglycaemiadata(AMIGO)


0%

10%

20%

30%

40%

Exena-de+SU+Met(n=733;ITTpopulaGon)

Exena-de+SU(n=337;ITTpopulaGon)

Exena-de+Met(n=336;ITTpopulaGon)

Incide

nceofHypoglycaem

ia

3%

14%

36%

13%

19%

28%

5% 5%

Placebo30‐Week,Randomised,Placebo‐controlledExenaGde5µg

5%

ExenaGde10µg

ExenaGde:AMIGOEfectosadversos

•  Frequenttreatment‐emergentadverseevents(>5%incidenceandgreaterincidencewithbyefatreatment)excludinghypoglycaemia*

Byefa®PackageInsert.2007.AmylinPharmaceuGcalsInc.

Exena-deinjec-on Placebo–  Nausea 44% 18%–  VomiGng 13% 4%–  Diarrhoea 13% 6%–  FeelingJifery 9% 4%–  Dizziness 9% 6% –  Headache 9% 6% –  Dyspepsia 9% 6%

*Inthree30‐weekplacebo‐controlledtrials.

  Post‐markeGngcasesofacutepancreaGGshavebeenreportedinpaGentstreatedwithexenaGdeinjecGon.

ExenaGdeSustainedHbA1creducGonsover82Weeks

*82‐weekcompleterpopulaGon(openlabel,uncontrolledextension,n=314)†82‐weekITTpopulaGon(placebo‐controlledstudy,n=551)Mean(SE)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90‐1.5

‐1.0

‐0.5

0.0

Time(Weeks)

Placebo‐Controlled Open‐LabelExtension

‐1.1±0.1%

‐0.8±0.1%

8.3%

8.4%

82WeekCompleter*

82WeekITT†ΔHbA

1C(%

)

(AllpaGents10µgBID)

BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2006;8:436‐447.

Changeinbodyweightfollowing82weeksofexenaGdetreatment

0

‐1

‐2

‐3

‐4

‐5

ChangeinBod

yWeight(kg)

0 10 20 30 40

Treatment(weeks)

50 60 70 80 90

BlondeLetal.DiabetesObesMetab.2006;8:436‐47.

Baseline(BL)BMI(kg/m2)

<25

25to<30

30to<35

35to<40

≥400

‐2

‐4

‐6

‐8

‐10

ChangeinBod

yWeight(kg)

82‐weekcompleter(n=314)Intent‐to‐treat(n=551)

Placebo‐controlledtrials

Open‐labelextensions(10µgBIDEXE)

n=11

n=91

n=97n=64

n=51

‐2.9 ‐3.6 ‐4.6 ‐4.3 ‐5.5ΔFromBL:

NuevosGLP‐1miméGcos

•  GLP‐1receptoresagonistas– ExenaGdelong‐acGngrelease(LAR)

•  GLP‐1análogos– LiragluGde– TaspogluGde– AlbigluGde

LiragluGda

•  AnálogodelGLP‐1deacciónprolongada–  ActúacomounagonistatotaldelosreceptoresGLP‐1

–  EsGmulalasíntesisyliberacióndeinsulina

–  Inhibelaliberacióndeglucagónyasídisminuyelosnivelesdeglucemia

•  Enfasederegistro(Victoza)

•  DisponibleeninyecciónsubcutáneaMadsbad.DiabetesCare.2004;27:1335‐42.

Liraglutida

Reducción de HbA1c con Liraglutida

Liraglutida

Efecto sobre la HbA1c de los agonistas del GLP-1

Liraglutida

Liraglutida y exenatida reducen el peso corporal (pacientes en tratamiento solamente con metformina)

0 4 26

Tiempo desde aleatorización (semanas)

Cam

bios

en

peso

(kg

)

-5

-3

-2

-1

0

Exenatida 10 µg BID Liraglutida 1.8 mg OD

8 12 16 20

-4

NS

Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

Garber et al. The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3).

Reducción de peso prolongada a lo largo de 52 semanas con liraglutida

Liraglutida

Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2).

Una cuarta parte de los pacientes pierde una media de 7,7 kg con liraglutida

Liraglutida

Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).

Liraglutida

Nauseascomoefectosecundario:AMIGOvs.LEAD

Tratamiento activo

Comparador

Exenatida - AMIGO Studies (30-week data)1 44.0 18.0 (placebo)

Liraglutida - LEAD-1 (26-week data; 1.2mg)2

- LEAD-2 (26-week data; 0.6mg / 1.2mg / 1.8mg)3

- LEAD-3 (52-week data; 1.2mg / 1.8mg)4

10.5 11 / 16 / 19 27.5 / 29.3

1.8 (placebo) n/a

8.5 (glimepiride)

IncidenciadeNausea(%)

1.ByefaPackageInsert.2007.AmylinPharmaceuGcalsInc.2.MarreMetal.DiabetMed.2009,DI10.1111/j.1464‐5491.2009.02666.x.3.NauckMetal.DiabetesCare.2009;32:84‐90.4.GarberAetal.Lancet.2009;373:473‐81.

n/a=Notavailable.

Agonistas GLP-1 Inh. DPP-4

Producción insulina +++ ++

Inhibición glucagón +++ +

Vacíado gástrico enlentecimiento -

Ingesta disminución -

Peso pérdida -

Náuseas/vómitos +++ -

Reducción HbA1c 1-1,5% 0,8-1%

Administración inyección oral

Diferencias entre Agonistas GLP-1 e Inhibidores DPP-4

Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006; 368:1696-705.

Nathanetal.DiabetesCare31:1–11,2008

Insulinaenmonoterapia

(dosomásinyecciones)

CriteriosmayoresdeInsulinización

• Hiperglucemiasevera• Cetosis• Pérdidadepeso• Embarazo

MeSormina

A1c>7%

Dieta+ejercicio

MeSormina+insulina

(dosomásinyecciones)

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

AlgoritmodetratamientodelaDM2.GEDAPS2009Disponibleenhfp://www.redgedaps.org

AñadirSulfonilurea*oglitazona,oglinida,oinhibidorDPP‐4,o

inhibidorα‐glucosidasas

AñadirinsulinabasalotercerfármacooraloagonistaGLP‐1*

ElobjeGvodeA1c<7%(o<53mmol/mol)sedebeindividualizarencadapaciente.*Enalgunoscasossepuedeoptarporañadirinsulinabasalenelsegundoescalón.Ocasionalmente,comoalternaGvaalainsulinización,puedeuGlizarseunagonistadeGLP1enasociaciónconmemorminay/osulfonilureasiIMC>35kg/m2

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