trascendencia y análisis molecular de los fármacos con efectos incretina
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TRASCENDENCIA Y ANÁLISIS MOLECULAR DE LOS FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA
5ª CONFERENCIA CIENTÍFICA ANUAL SOBRE SÍNDROME METABÓLICO
16 AGOSTO 2013
DR. JOSÉ DE JESÚS RÍOS GONZÁLEZ
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FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA
RESISTENCIA A LA INSULINA
SECRECIÓN INADECUADA DE INSULINA
DISMINUCIÓN DE LA MASA DE CÉLULAS BETA
FACTOR DE TRADUCCIÓN NUCLEAR 7 COM0 2
ALTERACIONES EN EL EJE ENTERO PANCREÁTICO. LAS INCRETINAS
GLUCOTOXICIDAD LIPOTOXICIDAD
DEPÓSITO DE AMILOIDE PANCREÁTICO
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FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA
EJE ADIPOSO PANCREÁTICO. Expandibilidad tisular. Depósito extra adiposo de grasa. Inflamación crónica. Hormonas
PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA
ANORMALIDADES EN LA SECRECIÓN DEL GLUCAGÓN
RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
GLUCOSURIA
FACTOR DUODENAL DIABETÓGENO
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Célula-L (íleon)
Pro-glucagón
GLP-1 [7–37]
GLP-1 [7–36 NH2]Célula-K
(yeyuno)
Pro GIP
GIP [1–42]
GIP = péptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1 = péptido-1 tipo glucagónAdaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
TIPOS DE INCRETINAS
GLP-1 Péptido Similar a Glucagón -1
GIP Polipéptido Insulinotrópico Dependiente de
Glucosa
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GRPP GLUCAGÓN IP 1 GLP - 1 IP 2 GLP - 2
GLICETINA PROGLUCAGON. FRAGMENTO MAYOR
72 aminoácidos 158 aminoácidos
OXINTOMODULINA
PÁNCREASGLUCAGON
GLP 1MPGF
INTESTINOOXINTOMODULINA
GLP – 1GLP – 2
IP 2
DIABETES 1998. 47:159-69
HORMONAS GASTRO-ENTERO-PANCREÁTICAS
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PROGLUCAGONPÉPTIDO GLUCAGONOIDE 1 (GLP 1)
DIABETOLOGIA 2012. 55: 3262-3272
EL GEN PROGLUCAGON SE ENCUENTRA CODIFICADO EN ELBRAZO LARGO DEL CROMOSOMA 2
SE EXPRESA EN LAS CÉLULAS ALFA DE LOS ISLOTES, EN LASCÉLULAS L INTESTINALES Y EN EL TALLO CEREBRAL CAUDAL
SU PRODUCTO DE SECRECIÓN PRIMARIA DEPENDE DE LASENZIMAS:PRO-CONVERTASA 2 CELULAS ALFA : GLUCAGÓNPRO-CONVERTASA 1/3 CÉLULAS L Y SISTEMA NERVIOSO:
GLP 1
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SECRECIÓN DELPÉPTIDO GLUCAGONOIDE 1 (GLP 1)
DIABETOLOGIA 2012. 55: 3262-3272
SE INACTIVA POR ACCIÓN DE DPP 4 EN EL MISMO SITIO DE SUSECRECIÓN ASÍ COMO EN EL HÍGADO
SU VIDA MEDIA ES DE 2 MINUTOS. POCA CANTIDAD LLEGA ALPÁNCREAS
LA PRODUCCIÓN EN EL PÁNCREAS ES REGULADA SEGÚN ELMOMENTO BIOLÓGICO POR LA GLUCOSA Y LA ARGININA
LA RESPUESTA PANCREÁTICA ES MAYOR EN EL INDIVIDUO CONDIABETES
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MODELO HIPOTÉTICO PARA LOS EFECTOS AGUDOS Y CRÓNICOS
DE GLP 1 SOBRE LOS ISLOTES PANCREÁTICOS
Donath M Y , and Burcelin R Dia Care 2013;36:S145-S148
DIABETES CARE. 2013. 36. S 2: 145-8.
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EFECTO DE GLP 1 Y DE GIPExpert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351
Diabetologia2012. 55:3262-3272
MODULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA DEPENDIENTE DE GLUCOSA
REGULAN LA EXPRESIÓN DE GENES DE LA INSULINA Y DE TODOS LOS PASOS DE SU BIOSÍNTESIS
REGULAN LA EXPRESIÓN DE OTROS GENES ESENCIALES PARA LA FUNCIÓN DE LA CÉLULA BETA
ESTIMULAN LA PROLIFERACIÓN Y SOBREVIDA DE LAS CÉLULAS BETA EN MODELOS ANIMALES
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EFECTO DE GLP 1Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351
Diabetologia2012. 55:3262-3272
SUPRIME LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA INHIBIENDO LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN DEPENDIENTE DE GLUCOSA
ESTIMULA LA UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA
INHIBE EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
DISMINUYE EL APETITO Y LA INGESTA. REDUCE EL PESO CORPORAL
PROTECCIÓN ENDOTELIAL
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EFECTO del GIPExpert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351
ESTIMULA LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN
ESTIMULA LA SECRECIÓN DE ADIPOCINAS (RESISTINA)
EFECTOS MÍNIMOS EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
SIN EFECTOS SIGNIFICATIVOS EN EL APETITO Y EN EL PESO CORPORAL
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EL EJE ENTERO PANCREÁTICOGLUCORREGULACIÓN POR INCRETINAS
INCRETINAS
• EL 60 % DE LA INSULINEMIA POSTPRANDIAL DEPENDE DEL ESTÍMULO POR LAS HORMONAS INCRETINAS
• DISMINUYEN EL GLUCAGÓN POSTPRANDIAL
• SON DEGRADADOS POR LA ENZIMA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4 (DPP 4)
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DIPEPTIDILPEPTIDASA 4 DPP - 4
INACTIVA GLP 1 y GIP y otras moléculas biológicamenteactivas al separar el aminoácido N-terminal
Inactiva a GLP-1 > 50% en ~1–2 min
Inactiva GIP > 50% en ~7 min
LOS INHIBIDORES FARMACOLÓGICOS DE LA ENZIMA DPP4 SON SELECTIVOS PARA LA ENZIMA QUE BLOQUEA GLP 1 Y GIP
NO SE HAN ENCONTRADO ALTERACIONES SIGNIFICATIVAS EN LOS OTRAS MOLÉCULAS EN SU EFECTO IN VIVO
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DIPEPTIDILPEPTIDASA 4 DPP - 4
PROTEASA de 766 aminoácidos con distribución en toda la economía
(1) Forma Molecular de enzima circulante
(2) Enzima de membrana celular
Miembro de una familia con acciones en la función inmune, en la respuesta inflamatoria, en la biología de los transplantes, en el crecimiento de las neoplasias y de susmetástasis, en la migración de las células progenitoras y en la conducta
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; t½ = half-life
Adapted from Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005;1:65–73.
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FAMILIA PROTEASA DPP 4
ESPECIFICIDAD FUNCIÓNFAMILIA DPP 9 DesconocidaGENÉTICA DPP 8 Desconocida
FAP NH2 Xaa Pro Yaa Crecimiento celularDPP 4 GLP 1, GIPPPP 6 Inactiva catalítica DesconocidaPEP Xaa Pro Yaa Desconocida
PEPTIDASAS QPP/DPP NH2 Xaa Pro Yaa Degradación proteica ?ESPECÍFICAS PARA PROLINA APP Desconocida
PROLIDASA NH2 Xaa Pro COOH Metabolismo delcolágenoFunción inmune
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SUSTRATOS FISIOLÓGICOS DE LA DPP 4
GLUCAGON LIKE PEPTIDE 1PÉPTIDO INSULINO TRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSAGLUCAGÓNGLUCAGÓN LIKE PEPTIDE 2QUIMIOCINAS ALFA Y BETA DERIVADOS DE LAS CÉLULAS
DEL ESTROMASUBSTANCIA PHORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA DEL
CRECIMIENTOPÉPTIDO YPÉPTICO YY
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SUSTRATOS FARMACOLÓGICOS DE LA DPP 4
APROTININA INTERFERÓN GAMMA PROTEINA 10
INDUCIBLE
BRADICININA QUIMOCINA DERIVADA DE MACRÓFAGOS
B CASOMORFINA 2 PROTEINA 1 QUIMIOTÁCTICA DE MONOCITOS
CROMOGRANINA MCP 2
CLIP MCP 3
ENDOMORFINA 2 TIR MELANOSTATINA
ENTEROSTATINA ALFA 1 MICROGLOBULINA
EOTAXINA NPY
PROTEINA QUIMIOTÁCTICA DE GRANULOCITOS 2
PHM
GH RH PROLACTINA
GRP PYY
IGF 1 RANTES (regulated on activation normal T cells)
INTERLUCINA 2 TRIPSINÓGENO
II IB COLIPASA PROPÉTIDO TRIPSINÓGENO
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SELECTIVIDAD DE LOSW FÁRMACOS INCRETINAS por DPP4 vs DPP-8 y DPP-9
LINA
GLIPTINA
SITA
GLIPTINA
VILDA
GLIPTINA
ALO
GLIPTINA
SAXA
GLIPTINA
DPP-8 >10,000 >5,000 <500 >10,000 <500
DPP-9 >10,000 >5,000 <100 >10,000 <100
1. Thomas et al., 2008; 2. Gao et al., 2007; 3. Brandt et al., 2005; 4. Matsuyama-Yokono et al., 2008; 5. Feng et al., 2007; 6. Deacon et al., 2009.
NO SE HAN ENCONTRADO ALTERACIONES SIGNIFICATIVAS EN LOS OTRAS MOLÉCULAS EN SU EFECTO EN VIVO
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MECANISMO DE ACCIÓN GLP 1 Endocrine Reviews 2012.33:187-215
UNIÓN A UN RECEPTOR ESPECÍFICO DE MEMBRANA CELULAR
ACOPLADO A UNA PROTEINA G
ESTE RECEPTOR TIENE HOMOLOGÍA ESTRUCTURAL CON RECEPTORES DE LA CLASE B Y SE HA IDENTIFICADO EN LAS CÉLULAS BETA DEL PÁNCREAS, EN EL RIÑÓN, EN EL PULMÓN, EN EL SISTEMA NERVIOSO, EN LOS LINFOCITOS, LOS VASOS SANGUÍNEOS Y EN EL CORAZÓN
ACCIONES EN TEJIDOS QUE NO EXPRESAN ESE RECEPTOR
LAS CÉLULAS ALFA DEL PÁNCREAS NO TIENEN ESE RECEPTOR Y EL EFECTO SOBRE GLUCAGÓN PUEDE SER MEDIADO POR SOMATOSTATINA
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MECANISMO DE ACCIÓN GLP 1 Endocrine Reviews 2012.33:187-215
RECEPTOR DE MEMBRANA CELULAR DE LAS CÉLULAS BETA ACOPLADO A PROTEINAS G
AUMENTO DEL AMP CÍCLICO INTRACELULAR
ACTIVACIÓN DE LA CINASA PROTEICA A
CIERRE DE LOS CANALES DE POTASIO SENSIBLES A ATP Y AUMENTO EN LA CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DE CALCIO
ACTIVACIÓN DE LA SECRECIÓN DE LAS CÉLULAS BETA
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EL G.L.P.-1 EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA
EN 1960 PERLEY Y KIPNIS INFORMARON DEL EFECTO INCRETINAS
SON VARIAS LAS INCRETINASLAS MAS IMPORTANTES SON
GLP – 1 Y GIP
ESTIMULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA POR RECEPTORES EN LA CÉLULA BETA Y POR ESTÍMULO VAGAL
DIAB. SPECTRUM. 2004. 17:183-90EUR. J. ENDORINOL. 2000. 143:717-25
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HISTORIA DE LOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
1922 INSULINA
1942 SULFONIUREAS
1943 1952 – 55 BIGUANIDAS
1995 INHIBIDLORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
1997 METFORMINA. EEUU
1997 – 2000 TIAZOLIDINEDIONAS
GLINIDAS
ANÁLOGOS DE INSULINA
2004 PRAMLINTIDA
2005 AGONISTAS RECEPTOR GLP 1
2005 INHIBIDORES DPP4
2006 COLESEVALAN
2009 CYCLOSET
2012 INHIBIDORES SGLT. INSULINA DEGLUDEC
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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
METFORMINA INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
SULFONILUREAS
TIAZOLIDINEDIONAS AGONISTAS RECEPTOR GLP 1
GLINIDAS INHIBIDORES DPP 4
INSULINAS BASALES
INSULINA PRANDIALES
PREMEZCLASSelección del tratamiento: individual, eficacia, reacciones adversas / costo
International Journal of Clinical Practice. 2009. 63:321 - 32
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ANTIDIABÉTICOS CON EFECTO DE INCRETINAS
AGONISTAS RECEPTOR GLP 1
EXENATIDA LIRAGLUTIDACJC-1134-PC LIXISENATIDAALBIGLUTIDA SEMAGLUTIDA
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV
VILDAGLIPTINASITAGLIPTINASAXAGLIPTINALINAGLIPTINAALOGLIPTINA
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ACTIVADORES DEL RECEPTOR DE GLP1
EXENATIDE (EXENDIN 4)
50 % DE SEMEJANZA CON GLP 1
DIFERENCIA EN LA PORCIÓN N TERMINAL QUE LO HACE RESISTENTE A DPP4
VIDA MEDIA 2 – 4 HORAS
LIRAGLUTIDE
GLP 1 CONJUGADO. EN LA FRACCIÓN ACIL SE UNE ALBÚMINA QUE PROLONGA SU ACCIÓN
VIDA MEDIA 13 HORAS
LIXISENATIDA
38 PROLINA EXENDIN 4, DESCUBIERTO POR ZEALAND PHARMA
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INHIBIDORES DPP4PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
LINAGLIPTINA
SITAGLIPTINA
VILDAGLIPTINA
SAXAGLIPTINA
ALOGLIPTINA
Metabolismo
Órgano Ninguno Ninguno Hígado Hígado Ninguno
Metabolitosactivos
No No No Si No
Excreción Vía BiliarIntestinal
Renal RenalHígado
RenalHígado
Renal
% Renal 5 % 87 % 85 % 75 % 60 – 71 %
DosisVigilancia
Ajuste dedosis
No SíI n s u f i c R e
SíI e n c i an a l
Sí Sí
Vigilancia No Funciónrenal
RiñónHígado
FunciónRenal
FunciónRenal
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FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAACCIONES EN LA CLÍNICA
AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP 1 INHIBIDORES DDP4
Hemoglobina A 1c - 0.8 a – 1.5 % - 0.5 % a - 1.1 %
Peso corporal Reducción modesta neutral
- 5 a – 6 kg
Administración Parenteral oral
Reacciones adversas Gastrointestinales neutral
Hipoglucemias No frecuentes No frecuentes
Riesgos cardiovasculares Mejoran ¿Mejoran?
Mecanismos de acción + Insulina - Glucagón + Insulina
- Ingesta - Vaciamiento - Glucagón
gástrico
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EFECTOS ADVERSOS DE LOS INHIBIDORES DPP 4HIPOGLUCEMIA
REVISIÓN SISTEMÁTICA Y METANÁLISIS
67 Estudios. 3013 participantes. 1752 controles
Total 67 estudios R.R. 1.36 (1.17 – 1.58)
Alogliptina 4 1.13 (0.82 – 1.55)
Linagliptina 8 1.50 (1.11 – 2.04)
Saxagliptina 8 0.95 (0.60 – 1.54)
Sitagliptina 20 2-63 (1.75 – 3.96)
Vildagliptina 27 1-07 (0.81 – 1.43)
Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012. 14:1061-72
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FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAACCIONES ADVERSAS
JAMA INTERNAL MEDICINE. 25 Feb 2013
PANCREATITIS
Exenatida 0.13 % de los pacientes tratados
Sitagliptina 0.12 %
Liraglutida 0.8 casos por 1000 pacientes / año
Se relaciona con la neogénesis celular de los conductos pancreáticos
La asociación de obesidad y diabetes con pancreatitis es mayor que en la población general
Por excepción no se han encontrado otros factores que expliquen la pancreatitis
Se sugiere vigilar la pancreatitis subclínica
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FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAACCIONES ADVERSAS
JAMA INTERNAL MEDICINE. 25 Feb 2013
CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES
Los roedores expuestos a análogos de GLP 1 desarrollan lesiones de las células C de tiroides
Este hallazgo no puede extrapolarse a los humanos
Se contraindican estos fármacos en las familias con neoplasia endócrina múltiple tipo o con carcinoma medular de tiroides familiar
No se puede proponer un plan de detección midiendo calcitonina
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SEGURIDAD CARDIOVASCULARMETANÁLISIS
Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012.10:337-351
Incidencia
Incretina Insulina
Sitagliptina 100 mg 0.6 % 0.9 %
Vildagliptina 50 mg x 2 1.32 1.64
Alogliptina 25 mg 0.28 0.50
Saxagliptina 2.5 – 100 mg 0.7 1.4
Linagliptina 5 mg 0.3 1.2
Exenatide 5 – 10 mg x 2 0.86 1.10
Liraglutide 0.045 – 3 mg
Pacientes con riesgo cardiovascular alto
Vildagliptina 50 mg x 3 3.72 % 5.08 %
Alogliptina 25 mg 0.46 0.60
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FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAESTUDIOS EN DESARROLLO CON METAS CARDIOVASCULARES
75000 PACIENTES
EXSCEL (Exenatida) LEADER (Liraglutida)
ELIXA (Lixisenatida) REWIND (Dulaglutida)
TECOS (Sitagliptina) SAVOR-TIMI (Saxagliptina)
VILDAGLIPTINA función ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca
EXAMINE (Alogliptina) CAROLINA )Linagliptina)
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FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAACCIONES ADVERSAS
ACCIONES MÁS ALLÁ DE LA GLUCOSA
Agonistas del receptor de GLP 1
Intolerancia digestiva: náuseas, vómitos
Aumentan la frecuencia cardíaca en 2 a 4 latidos por minuto
Agonistas del receptor de GLP 1 e inhibidores de DPP 4
Acciones cardio protectoras múltiples:
Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular
Acción en el endotelio y en los cardiomiocitos
Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10:337-351
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FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINAACCIONES MÁS ALLÁ DE LA GLUCOSA
GLP 1 Y MARCADORES DEL RIESGO CARDIOVASCULAR
INDEPENDIENTESS DE LOS CAMBIOS EN EL PESO CORPORAL
EFECTOS BENÉFICOS EN:
PROTEINA C REACTIVA
INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO
ADIPONECTINA
PÉPTIDO NATIURÉTICO CEREBRAL
Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10:337-351
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EFECTO CARDIOVASCULARAGONISTAS DEL RECEPTOR GLP 1 E INHIBIDORES DE DPP4
Endocrine Reviews 2012. 33:187-215
EFECTO DIRECTO E INDIRECTO
Cardiomiocitos
Vasos sanguíneos
Adipocitos
Presión arterial
Secreción de lipoproteinas postprandiales
Quilomicrones
Disminuyen inflamación
Acciones cardio-protectoras en enfermedad isquémica
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GLP 1NUEVAS OBSERVACIONES
Aumenta la captación celular de la glucosa
Activa la sintasa de óxido nítrico. Vasodilatación microvascular
Diabetes 2012. 61:888-896
Incrementa la producción insular de gama-aminobutirato vía AMP cíclico. Modula la actividad de las células alfa, acinaresy de linfocitos. Am. J. Physiol 2007. 292: E 1201 – E 1206
Ciertos tipo de cirugía bariátrica remiten la diabetes tipo 2 independiente de la pérdida de peso. Al permitir el ingreso de nutrientes por una ruta nueva al intestino distal se estimula GLP 1
Diabetologia. 2009- 52: 2270-2276
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DIABETES MELLITUSENFERMEDAD INFLAMATORIA
Peptides 2009. 30: 1735 – 1741G L P 1 HORMONA DERIVADA DEL PROGLUCAGÓNProtección endotelial de la inflamación en el mesenterio
Disminuye la permeabilidad microvascular como protección a la toxina lipopolisacárida de la microbiotaintestinalVía de acción: AMP cíclico / Protein cinasa A
Diabetologia 2010. 53: 730 – 40Agonistas del receptor de GLP 1 y el sistema inmuneRegula la proliferación de linfocitos y modula el efecto
modulador de las células T
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DIABETES MELLITUSENFERMEDAD INFLAMATORIA
Endocrinology 2011. 152: 3362 – 72
La activación del receptor de GLP 1 inhibe el crecimiento y aumenta la apoptosis de células del cáncer de colon
Nature Medicine 2011. 17: 1481 – 89
El ejercicio, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 se asocian con interleucina 6 aumentada
La interleucina 6 estimula la secreción de GLP 1
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GLP 1 – EFECTOS CARDIOVASCULARESCONCLUSIONES
Minimiza los riesgos de hipoglucemia
Se asocia con pérdida de peso corporal
Disminuye la glucosa postprandial
Disminuye la lipemia postprandial
Mejora la vasodilatación dependiente de flujo vascular
Mejora la función endotelial
Estudios preclínicos
Induce la expresión genética de cardio protección
Mejora la sobrevida celular y reduce la apoptosis
Reduce el desarrollo de ateroesclerosis y la inflamación vascular
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GRADEDIABETES CARE 2013. 36: 2254-61
5000DM tratados con metformina 1000 – 2000 mg – día
DM tipo 2 < 5 años de evolución. Edad al diagnóstico > 30 años
Hemoglobina A1c 6.8 – 8.5 %
Segundo fármaco: sulfonilurea, Inhibidor DPP 4, Agonista receptor GLP 1, Insulina
PROYECTO DE TRABAJO
Tiempo para desarrollar fracaso terapéutico. HbA1c > 7 %
Tiempo para asociar insulina basal. Hb A1c > 7.5 %
Tiempo para emplear tratamiento intensivo con insulina
Comparación entre los 4 grupos de fármacos: complicaciones microvasculares, riesgo cardiovascular, efectos adversos, tolerancia, calidad de vida, eficacia - seguridad