ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO Y TEORÍA DE CLARK SINERGISMO Y USOS CLÍNICOS Nota: no copié las diapos, transcribí la información que tenían junto a las imágenes. Aquí está el principio: los agonistas se van a unir al receptor y van a formar un complejo AR que va a llevar a la respuesta, mientras que los antagonistas van a formar un complejo distinto, BR, que no va a llevar a la respuesta. La proteína G no conoce el complejo BR, pero si conoce el AR. Los antagonistas farmacológicos funcionan ocupando el receptor, y formando el complejo, impidiendo que funcione, por ejemplo, la Ach en la placa motriz y no nos podamos mover, o no funcione la histamina liberada durante la reacción de alergia.

Agonistas y antagonistas tienen afinidad por los receptores farmacológicos, sin embargo sólo los agonistas tienen actividad intrínseca, lo que determina su eficacia. Según Clark, el complejo con el agonista, puede tener actividad intrínseca entre 0 y 1 y el complejo con el antagonista siempre es igual a 0 (no va a ser reconocido por el mecanismo de transducción de señales). Antagonismo farmacológico los antagonistas se caracterizan porque interactúan con gran afinidad con los receptores biológicos, pero a diferencia de los agonistas, no producen directamente una respuesta celular. Se unen a los receptores impidiendo la acción de un agonista endógeno. Por lo tanto, las respuestas clínicas que se observan con los antagonistas se deben al bloqueo de la acción del receptor involucrado en cada patología. Por ejemplo, el Propranolol (antagonista β adrenérgico) disminuye la presión arterial (antihipertensivo) y la frecuencia cardíaca. Estas acciones se explican, en parte, porque esta doga disminuye la influencia simpática sobre el corazón, sin detallar el origen de la patología. Por otro lado, Famotidina, bloquea el receptor H2 de la histamina, disminuyendo la secreción de ácido, sin mayores antecedentes de las razones que causaron la ulceración de la mucosa. Más de la mitad de los fármacos que se usan en clínica son antagonistas anti-histamínicos, anti-adrenérgicos, anti-hipertensivos, etc. En clínica, se caracterizan por formar un complejo muy estable, pueden hasta tener mayor afinidad que los complejos entre receptores y agonistas, pero no van a producir respuesta. Así, bloquean que las moléculas de serotonina, adrenalina, histamina, opiodes, sigan produciendo efecto.

Muchas patologías se caracterizan porque aumenta el tono de un neurotransmisor o la secreción de una hormona, o la expresión de un determinado gen. En estas situaciones, la medicina interna ha demostrado la utilidad de antagonizar, mediante drogas, la actividad de dichos compuestos. En el tratamiento de la PA, han habido muchos blancos terapéuticos a lo largo de la historia. Hoy en día, para tratarla se estudia la angiotensina. Terapéuticamente, las drogas relevantes para bloquear la angiotensina son aquellas capaces de bloquear los receptores de angiotensina o disminuir su síntesis. Si hay espasmos o movimientos intestinales dolorosos, hay que disminuir las contracciones de la musculatura lisa de los ovarios y del útero. El bloqueador de la cicloxigenasa es para que no hayan intermediarios, pero siguen habiendo contracciones (Ej ácido mefenámico). Para evitar la contracción, hay que bloquear los receptores M1 y M3 de la Ach muscarínica, encargados de la contracción de musculatura lisa. Para esto usamos anti-espasmódicos. Así como hay agonistas de todos los receptores conocidos, también hay antagonistas de receptores muscarínicos, nicotínicos, opiodes, etc.

Fármaco Tipo de receptor Receptor

Atropina Colinérgico muscarínico M1, M2, M3, M4

Prasozina α adrenérgico α1

Rantidina Histamina H2

Tubocurarina Colinérgico NICOTplaca

Naloxona Opiodes µ, κ,δ

Clorfeniramina Histamina H1

Espironolactona Aldosterona

Clopidogrel Nucleótidos P2Y12

Tamoxifen Estradiol β1 / β2

Propranolol Β adrenérgico β1, β2, β3

Nifedipina Canales Ca2+ Voltaje dependiente

Bupivacaina* Canales Na+ Voltaje dependiente

*Los analgésicos locales funcionan bloqueando los canales de Na+ dependientes de voltaje. Según la teoría de Clark, exiten 2 tipos de antagonistas

1. Competitivos mantiene la eficacia aumentando la Kd, disminuye la afinidad, sin alterar la eficacia.

2. No competitivos desplaza la curva hacia abajo, sin necesariamente modificar la Kd. Su sitio de acción puede ser muy distinto al sitio de unión del agonista. Es típico de los reguladores alostéricos negativos.

Los antagonistas competitivos, como la atropina, aumentan la Kd, sin modificar la respuesta máxima. Los antagonistas no competitivos, disminuyen la respuesta máxima, pero no alteran mayormente la Kd. Sea esta una curva dosis respuesta de la histamina que está produciendo secreción de protones. En presencia de 1nM de famotidina, la curva se desplaza a la derecha, cambia y aumenta su kd. A medida que aumenta la famotidina, va aumentando más la kd. Aumenta proporcionalmente a la concentración del antagonista ya que este está ocupando los receptores por lo tanto la cantidad de receptores libres que puede usar la histamina es cada vez menor.

Isoprenalina, igual a la adrenalina, en presencia de propranolol (antagonista competitivo). Puedo saber esto ya que cambia la Kd teniendo igual eficacia. Propranolol es el prototipo de antagonista β-adrenérgico competitivo; se utiliza como anti-arrítmico para bloquear el efecto β1 de la adrenalina y noradrenalina en el corazón. Tiene efectos adversos; a veces se prefiere usar atenolol.

La siguiente animación muestra la curva dosis respuesta de la Ach en presencia de atropina (antagonista competitivo,). La Ach se une a receptor muscarínico que lleva a la contracción intestinal. Si tengo atropina, esta se une a receptor muscarínico, esto impide la contracción intestinal porque forma un complejo que tranca la acción de la Ach. En la curva se ve que se mantiene la AI y modificando la Kd.

Antagonistas competitivos como atropina, anisotropina y butilescopolamina desplazan las curvas dosis-respuesta de la acetilcolina a la derecha, porque aumentan, en forma concentración-dependiente, la Kd del agonista. Están muy de moda los “sartanes” (losartán, cardesartan), que antagonizan competitivamente el receptor de la hipertensión, porque estamos convencidos de que este es un receptor clave que lleva al aumento de la resistencia periférica. La nifedipina es un antagonista competitivo de los canales de calcio voltaje dependiente.

Sea esta la contracción de la noradrenalina, que va a necesitar calcio intracelular, que está en equilibrio con el calcio extracelular. Para esto, tiene que haber un canal de calcio que medie la entrada de calcio. Aquí está el receptor alfa adrenérgico, y aquí el canal de calcio. La nifedipina antagoniza el canal de calcio voltaje dependiente, y bloquea el canal de calcio. Los receptores no están alterados. Al hacer las curvas de noradrenalina (estas características se ven en concentraciones crecientes de nifedipina), se ve que el sitio de acción de la nifedipima no es en el mismo receptor, ni en un sitio cercano en donde se está uniendo la noradrenalina. De hecho, está relacionado con el bloqueo del canal de calcio la nifedipina es un antihipertensivo que disminuye la entrada de calcio a las células musculares lisas vasculares porque bloquea el canal de calcio, por lo tanto bloquea la respuesta vasoconstrictora de la noradrenalina, la serotonina, etc (todos los vasoconstrictores que van a usar calcio para contraer células musculares lisas). Los antagonistas farmacológicos pueden bloquear la actividad farmacológica de los agonistas completos, agonistas parciales y de los agonistas inversos.

Hay 2 maneras experimentales de usar un antagonista:

1. Concentración fija de antagonista con dósis crecientes del agonista. 2. Una dósis fija del agonista con concentraciones mayores del antagonista.

Los antagonistas no competitivos pueden actuar con o sin acción de masas. Si actúan sin acción de masas, se unen generalmente de manera irreversible con sus receptores. Hay drogas que fueron diseñadas para que sean quimicamente muy reactivas y se queden pegadas a sus receptores. Aquí hay una de ellas, fenoxidenzamina. También lo es la aspirina, el omeprazol (bloquea bomba proton-potasio), que se unen covalentemente con el receptor. En este caso particular, se va a formar el complejo, que no es reversible y va a llevar al efecto terapéutico sin que se revierta. Estas drogas se usan en clínica para el tratamiento del cáncer. Muchas de las drogas anticancerosas son tremendamente tóxicas ya que producen muchos efectos colaterales, esto se

debe a que ya que la unión es irreversible, el receptor deja de funcionar por siempre, es como si el organismo se quedara sin ese receptor. Esto es útil en el tratamiento de las úlceras gastrointestinales, como el omeprazol, ya que el ácido se está secretando continuamente. Por lo tanto, la bomba proton-potasio es un buen blanco para estas drogas. Esto hace que disminuya la capacidad de digestión de proteínas.

Caso de las mostazas nitrogenadas el grupo cloro se va del carbono y se lleva el electrón, por lo que el carbono queda con un delta positivo, en la vecindad de un nitrógeno al que le sobran los electrones. Se forma un intermediario super reactivo químicamente. Así, la molécula se puede unir al receptor alfa adrenérgico, bloqueandolo, sin acción de masas.

La fenoxibenzamina se usa para el tratamiento de tumores de la médula adrenal, interactua con estos receptores. Sea esta la curva dósis-respuesta de la noradrenalina, que en presencia de dibencilina o fenoxibenzamina, se desplaza a la derecha hasta que concentraciones superiores producen un antagonismo no competitivo (inicialmente se comportaba como antagonista competitivo). Este cambio se debe a que la droga se une primero al 10% de los receptores, por lo que el desplazamiento es hacia la derecha. Después, con otra concentración, pueden alquilar el 30% de los receptores, por lo que la curva es nuevamente desplazada hacia la derecha. Ahora, hay alquilación de 50% de los receptores, luego, 80% de los receptores la hipótesis de Clark predice que la droga va a hacer su efecto máximo cuando se ocupan todos los receptores, sin embargo, otro tipo (jeje) dijo que tal vez hasta el 50% de los receptores activados llevan a producir la respuesta máxima ya que hay una reserva de receptores que pone el otro 50%. La célula tiene una reserva, por lo que no siempre está usando el 100%. Sin embargo, cuando bloqueo 70% u 80% de los receptores, la respuesta cae consistentemente. Ahora sabemos, por la expresión génica, que la cantidad de receptores vs la cantidad de proteína G que van a traducir la respuesta hacia al intracelular, está regulada por mecanismos distintos. Es por esto que se modificó la teoría de Clark: la respuesta máxima no corresponde a la ocupación del 100% de los receptores, sino de la ocupación de tantos receptores como aquellos que producen la respuesta máxima (porque la célula tiene receptores potencialmente de reserva, para que siempre se pueda producir la respuesta máxima). Esto ocurre en la placa motriz lo que nos permite correr una maratón por ejemplo, ya que a medida que los receptores se van activando, también se van reciclando.

ESQUEMA “MODELOS CELULARES QUE EXPLICAN LA RESERVA DE RECEPTORES”

Cada uno de los círculos rojos representa un receptor de membrana, y en el dibujo se simula el

mecanismo de acoplamiento entre el sustrato, el receptor y los mecanismos intracelulares. En el

dibujo de la izquierda pareciera que cada receptor se puede

acoplar a un mecanismo de acoplamiento (proteína G) para que

se produzca la respuesta. En el dibujo de la derecha en cambio,

se ve una gran cantidad de receptores de membrana que no

podrán ser acoplados con la proteína G.

Un ejemplo del caso esquematizado al lado derecho es el caso

de la musculatura esquelética, ya que siempre hay receptores nicotínicos de reserva, para que la

acetilcolina siempre produzca la respuesta esperada.

Un ejemplo del caso esquematizado en el lado izquierdo es el caso de musculatura de otros

músculos que no tienen que estar siempre en trabajo, como el soleo o el gastrocnemio, que solo

funcionan cuando se requiere hacer ciertos movimientos.

El caso del diafragma está representado por el dibujo de la derecha. Este músculo requiere gran

cantidad de receptores de reserva, ya que debe funcionar constantemente (contracción del

músculo que permite la respiración) para mantenernos vivos.

La expresión génica de cada tejido le da una cantidad de receptores específica, por lo cual muchos

tejidos tienen receptores de reserva para asegurar su funcionamiento en los momentos en que

son requeridos.

REVISIÓN DE LA TEORIA DE CLARK

Con respecto al punto 1, Clark decía que la respuesta del complejo era siempre proporcional a la

formación de éste (pensando en los agonistas), sin embargo, en los antagonistas primero hay

ocupación sin respuesta.

Con respecto al punto 2, habla de la existencia de actividad intrínseca. Los agonistas parciales y la

respuesta máxima no implican la ocupación de todos los receptores, ya que hay receptores de

reserva, o hay mecanismos de acoplamiento diferencial, y hay expresión génica diferente en cada

tejido.

Finalmente, el punto 3 postulado por Clark nos permite ver que la respuesta terapéutica se

relaciona con la formación del complejo dentro de un rango de concentración. La respuesta

máxima depende de los tejidos, numero de receptores y del acoplamiento de estos receptores con

la cantidad de proteína G, porque los receptores podrían estar en conformación activa e inactiva.

Las curvas dosis respuesta, entre un 20 y 70% dependen de la formación del complejo (Droga-

receptor). Por ejemplo, si la concentración de un anestésico administrado a un paciente no

anestesió el tronco nervioso, como se esperaba que ocurriera, se aplica una segunda dosis para

asegurarnos que el complejo del 80% de los receptores fue ocupado y el nervio se hace insensible

a la condición.

SINERGISMO:

El sinergismo se refiere al hecho de que cuando se administra una combinación de medicamentos,

el efecto de estos no va a ser la suma algebraica del efecto producido por cada uno de ellos. Eso

lleva a que el efecto combinado de varios medicamentos produzca respuestas mayores que la

suma de cada uno de ellos. Este hecho es de gran importancia terapéutica, ya que con menos

concentraciones de fármacos se logra producir mayores efectos. En la quimioterapia por ejemplo,

se combinan varios medicamentos (drogas) en menores dosis, para así disminuir los efectos

adversos y no deseados, o también la toxicidad que pudiera producir cada uno por sí solo al ser

administrado en dosis mayores.

SINERGISMO COLINÉRGICO:

Un ejemplo de este tipo de sinergismo son drogas usadas en pacientes con Alzheimer, los

inhibidores de acetilcolinoestearasa (Acetilcolinoesterasa hidroliza la acetilcolina, la cual es un

neurotransmisor que produce contracción de musculatura intestinal)

Si se usa un inhibidor de la Acetilcolinoestearasa, como la Neostigmina, aumenta la respuesta de la

acetilcolina. En condiciones normales, en el espacio de tiempo en que se aplica la acetilcolina, ésta

ya se está degradando, por lo cual se mantiene en concentraciones adecuadas. En cambio, si

bloqueo la degradación, aumento la respuesta, no porque la Neostigmina modifique el receptor

muscarinico (o nicotínico), sino porque al impedir la degradación de la acetilcolina, deja mayor

cantidad de acetilcolina en el organismo (una mayor concentración), y por tanto hay mayor

formación de complejo droga-receptor. Esto implica que la acetilcolina, en condiciones normales,

debe estar constantemente degradándose con gran rapidez (Acetilcolina es el NT con mayor tasa

de recambio) Los enfermos de Alzheimer se tratan con inhibidores de colinoestearasa que lleguen

al sistema nervioso central, porque así, de alguna manera, se logra aumentar la acetilcolina en el

sistema nervioso.

La curva dosis-respuesta de la acetilcolina se desplaza

hacia la izquierda (antagonistas causan un desplazamiento

a la derecha, porque disminuye la formación del complejo,

en cambio el sinergismo causa un desplazamiento a la

izquierda, porque ahora se puede tener mas complejo)

Otro ejemplo de sinergismo está dado por el inhibidor de

la enzima de conversión (enzima que convierte angiotensina I en angiotensina II) que se usa para

disminuir la presión arterial. La angiotensina es muy importante en la determinación de la

resistencia periférica.

Hay dos maneras de disminuir los efectos de la angiotensina en la resistencia periférica:

1. Bloquear receptores de angiotensina AT1

2. Inhibir la síntesis de angiotensina usando inhibidor de la enzima de conversión.

Ambas causan el mismo efecto, ya que se inhibe la síntesis de la angiotensina (vasoconstrictor), y a

su vez disminuyen la degradación de la bradicinina (vasodilatador).

BENZODIAZEPINAS Y POTENCIACIÓN DE GABA

Las benzodiacepinas ocupan un receptor alostérico (sitio alosterico) distante al

receptor que activa el GABA dentro de los canales iónicos (los cuales están

activados por GABA, relacionado con el sueño, porque es un canal para iones

cloruro, que causan la hiperpolarización de la célula).

ALPRAZOLAM (benzodiazepina): se utiliza como un agente sinérgico para

producir la inducción de sueño. Esta benzodiazepina potencia la acción de GABA

mediante el aumento de la apertura de los canales de cloruro, que producen una

corriente hiperpolarizante.

El Alprazolam se une a un sitio alostérico dentro del receptor de GABA, que

aumenta su afinidad por GABA y permite que menores cantidades de GABA

formen un mayor complejo. Además, por unirse en ese sitio, se mantiene el

canal de cloruro abierto más tiempo y la corriente hiperpolarizadora que

produce en el SN es mayor (más duradera).

Alprazolam es un inductor del sueño, ansiolítico, relajante muscular y antipirético. Y esta gran

cantidad de atribuciones se deben a que los receptores de GABA están muy ampliamente

distribuidos en neuronas del SNC, relacionadas con circuitos reverberantes, relacionados con la

epilepsia, con la ansiedad, con la contractura muscular. Esta droga es muy efectiva, sin embargo

posee una serie de otros efectos que no son necesarios cuando es usada para producir uno en

específico, pero ocurren de todas formas porque la droga se distribuye por todo el cuerpo.

El sinergismo de esta droga se compone de una parte exógena (alprazolam) y una parte endógena

que corresponde al GABA producido por el organismo.

INHIBIDORES DE LA β -LACTAMASA

Para los antibióticos β-lactámicos se ha encontrado un aumento en su potencia y espectro de

acción si se usan inhibidores de β-lactamasas. Estos inhibidores evitan que las bacterias degraden

los β-lactámicos (y se hagan insensibles, resistentes), bloquean las β-lactamasas irreversiblemente,

y así aumentan el espectro de acción de los β-lactámicos.

Se ha logrado sinergismo utilizando drogas como sulbactam y ácido clavulánico. Al combinar ácido

clavulanico con una penicilina, como amoxicilina por ejemplo, se logra un espectro mucho mayor,

porque ataca incluso aquellas bacterias productoras de β-lacatamasas.

(Los β- lactámicos se unen sin acción de masas, covalentemente con las penicilin binding proteins.

Los inhibidores de las β-lactamasas también se unen covalentemente a sus sustratos)

Inhibidores de β-lactamasas como el ácido clavulánico, son sustratos de la β-lactamasa, llamados

sustratos suicidas (la molécula de ácido clavulánico entra en contacto con la β-lactamasa, rompe

su anillo β-lactámico, y rápidamente desarrolla una especie de “bomba química”, por eso es

llamado suicida. Mol a mol de ácido clavulánico unido covalentemente a la β-lactamasa, la

inactiva)

El β-lactámico se une covalentemente (a través del anillo) con las penicilin binding proteins (sin

acción de masas, por eso su eficacia)

Otro ejemplo de unión covalente:

La aspirina se une covalentemente con la ciclooxigenasa. (Por eso la profilaxis de enfermedad

tromboembólica se usa en dosis de niños, 100 mg/día es suficiente)

SULFO DROGAS:

Las sulfas (como sulfametoxazole) van a inhibir la dihidrofólico

reductasa. Estas se administran junto con trimetoprim, lo cual va a

producir sinergismo, ya que las sulfo drogas van a bloquear las

pteroato-sintasa, más el trimetoprim que bloquea la dihidrofólico

reductasa. Es decir, hay un bloqueo secuencial de dos enzimas en la

síntesis de los ácidos fólicos bacterianos.

Estas dos drogas componen el Cotrimoxazol, medicamento que actúa

secuencialmente y que bloquea vías metabólicas secuenciales

fundamentales para la síntesis de ácidos fólicos. Es inocuo para

humanos, ya que el ácido fólico viene de la dieta, es decir, se renueva

constantemente.

ANÁLISIS DE LOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA:

Un inhibidor de la enzima de conversión* es el Enalapril, en el cual sus moléculas van a bloquear la

síntesis de la angiotensina, y aumentar la vida media de bradicinina

(*nombrado anteriormente como ejemplo de sinergismo)

Finalmente, es importante no confundir el “Antagonismo farmacológico” con el “Antagonismo

fisiológico”. EL antagonismo farmacológico corresponde al uso de fármacos que antagonizan

receptores, es decir, sustancias exógenas que actúan en el organismo. En cambio el antagonismo

fisiológico, tal como lo dice su nombre, es absolutamente fisiológico, basado solo en sustancias

endógenas (mecanismos compensatorios inmediatos, mecanismos homeostáticos, que mantienen

siempre en homeostasis nuestro cuerpo)

----- Fin clase 2-----