aflibercept: de la teoría a la...
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Enfermedad actual
VARÓN 67 AÑOS al diagnóstico
SIN ANTECEDENTES DE INTERÉS
CLINICA:
Dolor en HD y sensación de masa abdominal desde 6/2011 que no ha precisado analgesia
Mantiene deposiciones aunque escasas.
No síndrome constitucional
EXPLORACIÓN FISICA INICIAL
No ictericia
Gran hepatomegalia dura de 5-7 cm.
Masa independiente en HD, alargada, dura
ECOG:0.
CEA: 324.1
COLONOSCOPIA :
A 20 cm del margen anal se obejtiva lesión de aspecto
neoplásico, friable al roce, mamelonada, con crecimiento
concentrico, estenosante pero franquebable con endoscopio
de donde se toma múltiples biopsias para estudio AP.
AP: ADENOCARCINOMA MODERADAMENTE DIFERENCIADO
Exploraciones complementarias iniciales II
PET-TAC : octubre 2011
+ Gran lesión hipermetabólica en colon sigmoide (SUVmax=20,1)
+ Adenopatía hipermetabólica mesentérica y otras varias en la cadena ganglionar de la
iliaca interna izquierda, que resultan compatibles con metástasis linfáticas.
+ Grandes lesiones hipermetabólicas hepáticas, con afectación de gran parte del
parenquima hepático, compatibles con metástasis hepáticas ya conocidas.
VARÓN de 67 años de edad
sin antecedentes personales de interés
con diagnóstico de adenocarcinoma de colon
con met hepáticas múltiples y ganglionares,
oligosintomático, no obstruido y con ECOG 0
COMITÉ MULTIDISCIPLINARIO
Grupo Presentación Clínica Objetivo de tratamiento
GRUPO 0 Resecable de inicio: R0 (metástasis hepáticas y/o pulmonares)
Curación, reducción de recurrencias
GRUPO 1 Irresecable de inicio (metástasis hepáticas y/o pulmonares unicamente), potencialmente resecable R0, después de QT para conversión
Maximizar la Reducción Tumoral
GRUPO 2 Múltiples metástasis con rápida progresión y/o síntomas asociados
Maximizar la Reducción Tumoral lo antes posible,
control de la progresión de la enfermedad
GRUPO 3 Múltiples metástasis, sin opción de resección, inicialmente asintomático, enfermedad menos agresiva
Control de la progresión de la enfermedad
Grupos de pacientes en CCRm
Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:2479–2516
Tratamiento individualizado Old: Clinical parameters
Patient-based
Age, performance status, co-morbidities, experience with
prior therapies, financial implications…
Tumor-based
Stage, biology, localization of metastases, number and sites of
metastases…
New: Molecular biomarkers
Patient-based (pharmacogenomics)
Tumor-based: RAS
EFICACIA DE BEVACIZUMAB
ES INDEPENDIENTE DEL ESTATUS DE RAS
Se remite a Consulta de Oncologia Médica…
K- RAS NATIVO.
XELOX+ BEVACIZUMAB
- NO NECESIDAD RESERVORIO
- INDEPENDIENTE DE RAS
- COMODIDAD DE ADMINISTRACIÓN
- BUENA TOLERANCIA
- POSIBILIDAD DE TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
EVOLUCION: FEBRERO 2012: 4 CICLOS DE XELOX+ BEVACIZUMAB
EFICACIA:
Clinicamente asintomático, mejoria del hábito intestinal
No dolor abdominal
Mantiene ECOG: 0
CEA: 48 . Resto analitica normal
TOXICIDAD.
-Neurotoxicidad grado 1: disestesias durante una semana
-Astenia grado 1
-Sindrome mano-pie grado 1
-Hipertensión grado 2 que precisa un segundo fármaco alcánzandose buen control
de cifras de TA
-Epistaxis leve
Reevaluación radiologica
FEBRERO 2012
TAC torácica- abdominopélvica con CIV Respuesta parcial al tratamiento.
EVOLUCION: Mayo 2012: Tras 8 ciclos de Xelox- Bevacizumab
Clinicamente asintomático,
Mantiene ECOG: 0
CEA: 10
TOXICIDAD. Neurotoxicidad grado 2-3
RESPUESTA RADIOLÓGICA: EE
EVOLUCIÓN
Desde Mayo 2012- agosto 2013
CONTINUA XELODA+ BEVACIZUMAB
Clinicamente asintomático,
Mantiene ECOG: 0
CEA: 10-5 .
TOXICIDAD:
MANTIENE NEUROTOXICIDAD GRADO1-2
SINDROME MANO-PIE GRADO 2-3 que obliga a
reducción dosis de capecitabina
Epixtasis ocasional
Agosto 2013: PROGRESIÓN HEPÁTICA Y PULMONAR
PFS 21 meses
Opciones 1ª y 2ª Línea en CCRm
RAS WT 1ª Línea 2ª Línea
Combinaciones Irinotecan
CRYSTAL: FOLFIRI +/- Cetuximab
OS, PFS, ORR,
Hurwitz: IFL+/- Bevacizumab
OS, PFS, ORR
Combinaciones Oxaliplatino
OPUS: FOLFOX +/- Cetuximab
PFS, ORR
PRIME: FOLFOX +/- Panitumumab PFS, OS
NO16966: FOLFOX-XELOX +/- Bevacizumab
PFS
Resultados de eficacia con significación estadística
PREGUNTA 1
En pacientes con CCRm RAS nativo que progresan a quimioterapia tipo FOLFOX
más Bevacizumab tras ILP de 10 meses, ¿cual seria la opción de tratamiento
que utilzaria?
1- La combinación de Panitumumab + FOLFIRI
2- FOLFIRI+ AFLIBERCEPT
3- FOLFIRI + BEVACIZUMAB
4-La combinación de Cetuximab + FOLFIRI
OPCIONES DE TRATAMIENTO EN SEGUNDA LINEA
O TERAPIAS ANTIANGIOGÉNICAS:
O Reintroducir XELOX + BEVACIZUMB: Neurotoxicidad??
O FOLFIRI+ BEVACIZUMAB
O FOLFIRI+ AFLIBERCEPT
O FOLFIRI+ RAMUCIRUMAB
O TERAPIAS ANTIEGFR:
O FOLFIRI+ PANITUMUMAB
Mantenimiento en segunda línea de Bevacizumab tras
progresión. Estudio TML
QT QT+ BEV
varones % Mediana Edad ECOG % 2 PFS 1ª linea < 9 meses >9 meses QT 1ªlinea % Irinotecan Pxaliplatino TPO desde ultima dosis de Bev hasta randomizacion <42 dias >42 dias Metastasis hepaticas solo% No Si
63 63 5 56 44 58 42 77 23 71 29
65 63 5 54 46 59 41 77 23 73 27
1.Arnold et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA3503)
2.Jaafar Bennouna et al., The Lancet,2012,S1470-2045(12)70477-1
Objetivo Principal: SG (ITT)
OS e
stim
ate
Time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
No. at risk CT 410 293 162 51 24 7 3 2 0 BEV + CT 409 328 188 64 29 13 4 1 0
CT (n=410)
BEV + CT (n=409)
9.8 mo 11.2 mo
Unstratifieda HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94)
p=0.0062 (log-rank test)
Stratifiedb HR: 0.83 (95% CI: 0.71–0.97)
p=0.0211 (log-rank test)
aPrimary analysis method; bStratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS (≤9 months, >9 months), time from last dose
of BEV (≤42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, ≥1)
Median follow-up: CT, 9.6 months (range 0–45.5); BEV + CT, 11.1 months (range 0.3–44.0)
Subgroup analysis of OS: ITT population
aPatient population refers to sequential enrolment of patients in original AIO and subsequent enrolment in ML18147 when
study was transferred to Roche. All patients listed under AIO were included in primary analysis
Category Subgroup n HR (95% CI)
All All 819 0.81 (0.69–0.94)
Patient populationa AIO 260 0.86 (0.67–1.11)
ML18147 559 0.78 (0.64–0.94)
Gender Female 294 0.99 (0.77–1.28)
Male 525 0.73 (0.60–0.88)
Age <65 years 458 0.79 (0.65–0.98)
≥65 years 361 0.83 (0.66–1.04)
ECOG performance status 0 357 0.74 (0.59–0.94)
≥1 458 0.87 (0.71–1.06)
First-line PFS ≤9 months 449 0.89 (0.73–1.09)
>9 months 369 0.73 (0.58–0.92)
First-line CT Oxaliplatin-based 343 0.79 (0.62–1.00)
Irinotecan-based 476 0.82 (0.67–1.00)
Time from last BEV ≤42 days 630 0.82 (0.69–0.97)
>42 days 189 0.76 (0.55–1.06)
Liver metastasis only No 592 0.81 (0.67–0.97)
Yes 226 0.79 (0.59–1.05)
No. of organs
with metastasis
1 307 0.83 (0.64–1.08)
>1 511 0.77 (0.64–0.94)
HR 0 1 2
VELOUR. Estudio en Fase III de Aflibercept en pacientes con Cáncer
Colorrectal Metastásico, previamente tratados con oxaliplatino
ENDPOINT PRIMARIO
SG
ENDPOINTS SECUNDARIOS TRG, SLP, seguridad, farmacocinética PRIMER PACIENTE: Noviembre 2007
1:1 PROGRESIÓN ENFERMEDAD
MUERTE
FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN
•Bevacizumab previo (S/N)
•ECOG PS (0 vs 1 vs 2)
Pacientes con cáncer de colon recto metastásico
después de fallo a un régimen basado en
oxaliplatino
R
600 pts Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI c 2 sem
600 pts Placebo + FOLFIRI
c 2 sem
*Análisis de tasa de respuesta excluyó pacientes sin lesión diana medible así como aquellos que no consintieron la revisión por una tercera parte
No se permitió crossover tras progresión a Placebo + Folfiri
Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30
PREGUNTA 2
La población de pacientes incluida en el estudio VELOUR:
1- Habían sido tratados todos con Quimioterapia exclusiva
2- Era una población tratada mayoritariamente con Quimioterapia tipo
FOLFOX + anti EGFR
3- Mas del 30% habian sido tratadas con Quimioterapia tipo FOLFOX+ un
agente biológico
4- Un 20 % de los pacientes habian sido tratados exclusivamente con
quimioterapia adyuvante
POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI
(N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI
(N=612)
QUIMIOTERAPIA 100 100
Solo adyuvancia (recaída < 6 meses desde finalizar adyuvancia)*
10.4 9.8
Adyuvante + mestatásico 17.6 16.7
Solo mestastásico 72.0 73.5
ÚLTIMA QUIMIOTERAPIA PREVIA A LA ALEATORIZACIÓN
Basada en oxaliplatino 99.8 99.8
Oxaliplatino agente único 0.7 0.3
Oxaliplatino + fluoropirimidinas únicamente
64.5 66.8
Oxaliplatino + fluoropirimidinas + biológico
34.9 32.7
Bevacizumab previo 30.5 30.4
* Se podía seleccionar a los pacientes que se convirtieran en metastásicos dentro de los 6 meses posteriores a haber recibido la adyuvancia
VELOUR. Esquemas de quimioterapia previa
1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Aflibercept aumenta la tasa de respuesta y el control tumoral
Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI
N = 530
AFLIBERCEPT+FOLFIRI
N = 531
Mejor Respuesta Global
Respuesta completa 0.4 0
Respuesta parcial 10.8 19.8
Enfermedad estable 64.9 65.9
Progresión enfermedad 21.5 10.4
No evaluable 2.5 4.0
Tasa Respuesta Global
(CR or PR) 11.1 19.8
95% IC 8.5 to 13.8 16.4 to 23.2
p< 0.001* *Estratificado, test Cochran Mantel Haenszel
Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Estratificado HR = 0.758 [99.99% CI, 0.578–0.995] Log-rank P = 0.00007
Censurado
Aflibercept+FOLFIRI mediana 6,9 meses
Placebo+FOLFIRI mediana 4,67 meses
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
ESTI
MA
DO
KA
PLA
N-M
EIER
Fecha de corte: 6 mayo 2011
PCTES EN RIESGO
614 355 171 94 46 24 9
612 420 247 99 43 17 7
Tiempo(meses)
Aflibercept retrasa la progresión de la enfermedad
Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30
79,1% 50,3% 30,9% 18,7% 12,0%
81,9% 56,1% 38,5% 28,0% 22,3%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
ESTI
MA
DO
KA
PLA
N-M
EIER
Tiempo (meses)
PCTES EN RIESGO
614 573 485 401 286 193 131 87 51 31 14
612 566 498 416 311 216 148 104 75 49 33
Aflibercept aumenta la supervivencia de manera sostenida en el tiempo, aportando
un beneficio clínico estadísticamente significativo
Evaluado por un Comité Independiente
Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30
Placebo+FOLFIRI Cuartil 25% 6,83 (6,24–7,59) Mediana 12,06 meses Cuartil 75% 21,03 (18,92–22,80) Media 20,3 meses
Aflibercept+FOLFIRI Cuartil 25% 7,62 (6,60–8,48) Mediana 13,50 meses Cuartil 75% 25,59 (22,01–31,70) Media 23,2 meses
Estratificado HR = 0.817 [95.34% IC, 0.713–0.937]
Log-rank P = 0.0032
Fecha de corte: 7 febrero 2011
Mediana de seguimiento: 22,28 meses
7,62
6,83
12,06
13,5
21,03
25,59
∆ = 0,79 meses
∆ = 1,4 meses
∆ = 4,6 meses
Probabilidad Supervivencia
OS
PFS
1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506. 2. Tabernero J.et al European Journal of Cancer, 2014, 50: 320-331
VELOUR: Análisis de subgrupos según factores de estratificación1,2
OPCIONES DE TRATAMIENTO EN SEGUNDA LINEA
O TERAPIAS ANTIANGIOGÉNICAS:
O Reintroducir XELOX + BEVACIZUMB: Neurotoxicidad??
O FOLFIRI+ BEVACIZUMAB
O FOLFIRI+ AFLIBERCEPT
O FOLFIRI+ RAMUCIRUMAB
O TERAPIAS ANTIEGFR:
O FOLFIRI+ PANITUMUMAB
OPCIONES DE TRATAMIENTO EN SEGUNDA LINEA
O Reintroducir XELOX + BEVACIZUMB: Neurotoxicidad
O FOLFIRI+ BEVACIZUMAB O FOLFIRI+ AFLIBERCEPT O FOLFIRI+ PANITUMUMAB O FOLFIRI+ RAMUCIRUMAB
FOLFIRI + AFLIBERCEPT
Agosto 2013
Ajuste dosis de FOLFIRI
EVOLUCIÓN : EE hasta DICIEMBRE 2014
PFS: 16 MESES
OS: 38 MESES
SITUACIÓN ACTUAL:
PROGRESION DE METÁSTASIS
PULMONARES BILATERALES
NO candidatas a tratamieto locorregional
EE hepática
INICIA TRATAMIENTO CON PANITUMUMAB
PREGUNTA 3
Señale cual de estas opciones es FALSA en relación al estudio VELOUR
1- El porcentaje de pacientes con HTA grado 4 en el estudio VELOUR fue del
2% en el brazo de aflibercept
2-. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de
tratamiento
3- El 62% de los pacientes con HTA (grado >3) tenían historia previa de
hipertensión.
4- La mayoría de los AAs ocurrieron durante los 4 primeros ciclos de
tratamiento y sólo una vez
VELOUR. EA más frecuentes *. No asociados a anti-VEGF
*Con ≥ 5% diferencia entre los brazos. Excluyendo eventos de clase anti VEGF. **TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. †De laboratorio.
Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI
N = 605
AFLIBERCEPT+FOLFIRI
N = 611
TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4
Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5
Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3
Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6
Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3
Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8
Estomatitis y ulceración
Nauseas
34.9
54
5.0
3.0
0.0
0.0
54.8
53.4
13.6
1.8
0.2
0.0
Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7
Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3
Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0
Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0
Eritrodisestesia palmo-plantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0
Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30
Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez,
indicando que fueron bien manejados. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de
tratamiento. Globalmente, en el estudio VELOUR, la incidencia de eventos grado 4 fue similar entre ambos grupos de
tratamiento (21.4% vs 17.4%).
VELOUR. Toxicidades asociadas a anti-VEGF
Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI
N = 605
AFLIBERCEPT+FOLFIRI
N = 611
Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4
Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2
Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2
Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0
Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2
Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0
Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0
Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7
Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6
Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0
Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5
Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0
Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0
Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3
Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0
Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0
Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0
Anomalías de laboratorio
Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3
Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30
TOXICIDAD
Toxicidades:
-HTA grado 3:
4º ciclo sin Aflibercept por HTA mal
controlada a pesar Enalapril. Se añade
Hidroclorotiazida y Amlodipino
-Mucositis g2
-Astenia y anorexia
-Xerostomía
-Elevación de transaminasas sin aumento de
bilirrubina
NO TOXICIDAD grave
NO REQUIERE REDUCCIÓN DE DOSIS
Frasineti L et al. Presentado en ESMO. 2014. Poster 528P
o ASQoP y AFEQT han enrolado una población similar a VELOUR
La excepción está en la población anciana
≥65 años: 44,1% ASQoP vs. 33,5% VELOUR
≥75 años: 10,8% ASQoP vs. 5,4% VELOUR
Tampoco se permite pacientes con ECOG PS 2 en ASQoP/AFEQT
o DIARREA grado 3-4: 14 % vs 19%
o NEUTROPENIA grado 3-4: 21% vs 36%
o Las diferencias en la incidencia de toxicidades puede deberse a varias
causas:
Menor número de ciclos administrados en ASQoP (6 vs 9)
No inclusión de pacientes con PS 2
Ajuste de dosis en el equema FOLFIRI permitido en ASQoP
ASQoP: 4º análisis interino
• AFLIBERCEPT es un anti-angiogenico con actividad frente a múltiples
factores angiogénicos
• 3 estudios apoyan el mantenimiento de la angiogénesis en segunda
línea de tratamiento de CCRm
• A nivel Preclinico beneficio en su mecanismo de acción
• Aflibercept + FOLFIRI aumentan de forma significativa la Supervivencia Global,
la Supervivencia libre de progresión y la Respuesta en pacientes con CCRm
tratados previamente con un régimen basado en oxaliplatino.
• El beneficio en supervivencia aumenta constantemente en el tiempo y ofrece, a los 2
años una probabilidad de supervivencia un 50% mayor que con FOLFIRI.
• El perfil de seguridad de aflibercept es predecible y consistente con el perfil de los
agentes anti-angiogénicos.
.
Conclusiones