adriana carolina forero torres pediatra endocrinóloga ... · fase 1 munich en curso sangre de...
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Adriana Carolina Forero Torres
Pediatra Endocrinóloga
Hospital San Vicente Fundación
Sociedad Internacional de Diabetes del Niño y Adolescente
TTOG. Glicemia plasmática.
AYUNO 2 HORAS POST CARGA 1,75 gr/Kg (75 gr)
Normal <100 <140
Intolerancia a la Glucosa (Prediabetes)
100-125 En ayuno (IFG)
140-200 (IGT)
Diabetes ≥126 ≥200
International Diabetes Federation IDF Atlas. Seventh Edition, 2015
Factores genéticos
+
Factores ambientales
Anticuerpos de la diabetes tipo 1 A (más frecuente)
FASES:
Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
Anti Descarboxilasa ácido Glutámico
GAD 65
Antígeno Insulinoma similar a tirosin fosfatasa-2 IA2
(Anti islotes ICA 512)
Autoanticuerpos insulina
IAA
Anticuerpos Transportador del Zn en célula Beta
ZnT8
Fase I: Autoinmunidad Fase II: Autoinmunidad y prediabetes. Fase III: Autoinmunidad con diabetes sin síntomas Fase IV: Diabetes de Novo. Fase V: Diabetes establecida Fase VI: Diabetes con complicaciones.
Susceptibilidad genética: Ciertas moléculas del HLA confieren el 50% del riesgo de DM.
300 500 150
400 50
Haplotipos de riesgo: -DRB1*03:01 - DQA1*05:01 - DQB1*02:01 (DR3) -DRB1*04 - DQA1*03:01 - DQB1*03:02 (DR4)
•Haplotipos protectores: -DRB1*15:01 - DQA1*01:02 - DQB1*06:02 -DRB1*14:01 - DQA1*01:01 - DQB1*05:03 -DRB1*07:01 - DQA1*02:01 - DQB1*03:03
Otros marcadores genéticos: Gen de la insulina INS Gen IL2 CD 25 IFIH1 IL 18 RAP PTPN 22
Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
RIESGO DE PROGRESIÓN:
Susceptibilidad genética:
HLA DR3/DR4
INS, Gen IL2, CD 25, IFIH1, IL 18 RAP Anticuerpos:
- 1 Rx de diabetes de 15% a 10 años
- 2 o más acpos 70% a 10 años
Test de tolerancia IV glucosa:
- TTIVG
- Alteración de la primera fase de insulina TTOG (Glicemia y péptido C).
Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium Up to date.
FACTORES AMBIENTALES.
Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium Up to date.
Hipótesis de la higiene
Rubeola congénita
Enterovirus
Caseína, Cereales
Vitamina D.
Ganancia rápida de peso
Perinatales: Preeclampsia,
SDR, Ictericia ABO
PROTECTORES: Lactancia Materna
http://www.diabetestrialnet.org/studies/
www.immunetolerance.org
Estudios de prevención
SUPLEMENTOS DIETARIOS
FASE 1 FINDIA Finalizado Fórmula sin insulina Bovina
Retrasa Anticuerpos (3ª)
FASE 1 Baby Diet En cuso Retraso Gluten No beneficio…
FASE 2 TRIGR En curso (2017)
Caseína Hidrolizada
No beneficio…
FASE 2 NIDDK Finalizado Omega 3 No beneficio
FASE 1 CDA Finalizado Vitamina D No publicado
FASE 1 BABY DIAB Finalizado Gluten <3m, >6m. LM.
STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728
ANTIGENOS
FASE 2 DPT-1 Finalizado Insulina oral o parenteral Insulina oral retarda?
FASE 3 NIDDK En curso Insulina oral
FASE 1 Pre Point En cuso Insulina oral
FASE 2 BDR Trial Finalizado Insulina subcutánea No beneficio
FASE 3 DIPP Finalizado Insulina intranasal No beneficio?
FASE 2 INIT II En cuso Insulina intranasal
FASE 2 DIAPREV-IT En cuso DIAMYD (GAD-Alum)
STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728
COMBINACIÓN DIETA / ANTIGENOS
FASE 2 DIAPREV-IT 2 En cuso DIAMYD (GAD-Alum + Vit. D)
PREVENCION BASADA EN INMUNOTERAPIA
FASE 2 NIDDK, TN18 En cuso Abatacept (CTLA4-Ig)
FASE 2 NIDDK, TN10 En curso Teplizumab (Anti LT CD3)
TERAPIA CELULAR
FASE 1 CoRD (SYDNEY) En cuso Sangre de cordón umbilical
STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728
BAJA DOSIS DE INTERLEUQUINA 2 (Incremento Treg)
FASE 1 y 2 DILT1D Finalizado Proleukin (IL-2) No publicado
FASE 1 y 2 DILfrecuency En curso Adesleukin (IL-2)
FASE 1 y 2 DF-IL2 Finalizado Adesleukin (IL-2)
FASE 2 DFIL2-Child En curso IL-2
FASE 2 DIABIL-2 En curso rhIL-2
STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4–17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium
Up to date. JAMA 2003: 290: 1721–1728
STEM CELLS 2016;00:00–00 www.StemCells.com
TERAPIA CELULAR
FASE 1 Gdansk En curso Treg policlonales
FASE 1 UCSF En curso Treg policlonales
FASE 1 Pittsburgh Finalizado Dendríticas Autólogas Seguridad
FASE 2 Pittsburgh En curso Dendríticas Autólogas
FASE 2 Uppsala En curso CM Mes y estromales
FASE 1 y2 Sao Paulo En curso CM Mes y estromales
FASE 1 y 2 Florida Finalizado Sangre de Cordón umbilical No efecto
FASE 1 Munich En curso Sangre de Cordón umbilical
FASE 2 Tianhe En curso Celulas madre de cordón
FASE 1 y 2 Tianhe En curso Celulas madre de cordón
FASE 1 y 2 Sao Paulo Finalizado Cél. Madre hematopoy. Aut. Mejora.
FASE 1 y 2 Northwestern En curso Cél. Madre hematopoy. Aut.
Habitos de vida: Nutrición, ejercicio
Insulinoterapia: Tto INTENSIVO DCCT
Autocontrol
LA EDUCACIÓN DEL PACIENTE ES CLAVE
EDUCACIÓN DE EDUCADORES EN DIABETES EQUIPOS Y CENTROS DE REFERENCIA
CONTEO DE CARBOHIDRATOS
Habitos de vida: Nutrición, ejercicio
Insulinoterapia: Tto INTENSIVO DCCT
Autocontrol
LA EDUCACIÓN DEL PACIENTE ES CLAVE
EDUCACIÓN DE EDUCADORES EN DIABETES EQUIPOS Y CENTROS DE REFERENCIA
AUTOMONITOREO:
Glucómetro de buena calidad. Memoria.
Glucosa Intersticial: La misma reacción de Glucosa oxidasa pero en tejido intersticial.
Monitoreo contínuo de glucosa intersticial.
Calibración con glucometría capilar
Cánula
Glucometrías mg/dl / Hgb A1C
No diabético Optimo Subóptimo
Preprandiales 65-100 70 - 145 >145
Postprandiales 80 – 126 90 - 180 >180
Al acostarse 80 - 100 120 - 180 <75 o >162
Nocturnas 65 - 100 80 - 162 <75 o >162
Hgb A1C <6 <7,5 >7,5
Metas Hemoglobina Glicada (Hgb A1C): menores de 18 años
<7.5%
Habitos de vida: Nutrición, ejercicio
Insulinoterapia: Tto INTENSIVO
Autocontrol
LA EDUCACIÓN DEL PACIENTE ES CLAVE
EDUCACIÓN DE EDUCADORES EN DIABETES EQUIPOS Y CENTROS DE REFERENCIA
Previamente los pacientes con diabetes eran sometidos a una dieta libre de carbohidratos que los llevaba a inanición
Desde 1887 se relacionó el pancreas con la diabetes. Estudios en Francia, Alemania, Rumania Sustancia “Pancreatina” y luego la denominaron Insulina.
1920 Banting , Best, Collip, Mc Leod (Toronto) Aislaron insulina.
Majorie
Enero 1922 Se eligió Leonard Thompson como el primer Paciente para aplicar insulina
Tratamiento convencional: - Ejm com 2 Dosis: 2/3 1/3R Des
2/3NPH Mer - Alm
1/3 1/2R Mer- Cen
1/2NPH Mer
Se requiere un tratamiento que sea más fisiológico.
Insulina Cristalina En medio ácido
Insulina NPH + Protamina Neutral. + Insulina Cristalina
Tratamiento intensivo más fisiológico.
Otras insulinas
Análogos de acción rápida
Insulina LISPRO (Lilly,
Humalog)
Lisina/prolina
Insulina ASPART (Novo,
Novorrapid)
Prolina/ Acido aspártico
Insulina Glulisina (Sanofi, Apidra)
Asparagina/ Lisina Lisina/ Acido Glutámico
INICIO PICO DURACION
LISPRO 15-35 m
(antes de comida)
1-3 H 3-5 H
Aspart
Glulisina
Análogos de acción lenta.
Insulina Glargina (Sanofi, Lantus, Abasaglar, Lilly, Boeringer)
Prolina/glicina ++Arginina - Arginina
Insulina Detemir (Novo,
Levemir)
Acido graso 14 Carbonos (ácido mirístico)
Insulina Degludec (Novo, Tresiba) Treonina/acido graso 16C
Microprecipitado Multihexámeros
Glargina 1 vez diaria U300.
Detemir 70% de las veces se requiere 2 dosis
Degludec Una vez al día. Puede mezclarse.
INICIO PICO DURACION
Glargina 2-4 H (8H) 24 H
Detemir 1-2 H (6-12H) 20-24 H
Degludec 30 – 90 m (6-12H) >24 H
Finalizaron 280 pctes.
1 Vez al día
Degludec vs detemir
0,37 vs 0,4 u/Kg/d
Pediatric Diabetes 2015: 16: 164–176
Int J. Pharm Investig. 2016 Jan-Mar; 6(1) 1-9
2006: EEUU Pfizer Exubera.
2007
2014 FDA Aprobó Afrezza (MannKind). Polvo para inhalar. Acción Ultrarrápida.
Creación de un dispositivo para administración contínua de insulina.
1963 Kadish, Los Angeles.
BOMBA DE INSULINA Infusión de insulina subcutánea, Ultrarrápida, LISPRO o ASPART
Libera microdosis de insulina cada 3 a 5 minutos
Acoplado a sensor de glucosa intersticial Se monitoriza Glc
Calculan bolus de corrección por hiperglicemia (índice de sensibilidad)
Calculan bolus wizard según glucometría y CHO (Indice CHO/I)
Apagado en hipoglicemia. PRECURSOR DEL PANCREAS ARTIFICIAL
Omnipod / Medtronic.
Medtronic Paradigm / Minimed 640G. Predice hipoglucemias
Sistemas de asa cerrada: Reemplazo de Células Beta
1. Páncreas artificial (Asa cerrada)
2. Transplante de Páncreas
3. Transplante de Islotes
4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética
5. Proliferación/regeneración de células beta.
Algunos dispositivos requieren datos de cada comida, otros sólo aviso.
Unos dispositivos suspenden insulina por hipoglicemia y avisan, otros con glucagón. Se dividen en 2: Unihormonales o Bihormonales.
Algoritmo matemático
PANCREAS ARTIFICIAL
2008
102 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1311 (2014) 102–123 C 2014 New York Academy of Sciences.
2012 Breton Utiliza algoritmos con modelos predictivos de hiper e hipoglicemia
Breton, M. et al. 2012. Fully integrated artificial pancreas in type 1 diabetes: modular closed-loop glucose control maintains near normoglycemia. Diabetes 61: 2230–2237.
Con estos algoritmos (modelos predictivos) Universidad de Virginia, celular inteligente.
DiAs
Kovatchev, B.P. et al. 2013. Feasibility of outpatient fully integrated closed-loop control: first studies of wearable artificial pancreas. Diabetes Care 36: 1851–1858.
Breton, M. et al. 2012. Fully integrated artificial pancreas in type 1 diabetes: modular closed-loop glucose control maintains near normoglycemia. Diabetes 61: 2230–2237.
2013 Phillip et al. Algoritmos con lógica difusa “Fuzzy Logic” Estudio en campamento (noches)
Phillip, M. et al. 2013. Nocturnal glucose control with an artificial pancreas at a diabetes camp.
N. Engl. J. Med. 368: 824–833.
Dispositivos bihormonales Dos grupos de estudio principales, Ward en Oregon Health Sciences University, Damiano en Boston University and the Massachusetts General Hospital (iLet).
1. Páncreas artificial (Asa cerrada)
2. Trasplante de Páncreas
3. Trasplante de Islotes
4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética
5. Proliferación/regeneración de células beta.
2 Eras: 90s.
Claramente indicado en pacientes con insuficiencia renal y diabetes T1: transplante riñón - páncreas. Mejoría .
Sólo Pancreas para DMT1 No es tan claro si mejora el pronóstico de vida. Hay estudios encontrados. Mejora calidad de vida.
Problemas: Qx, Aloinmunidad, Autoinmunidad , Insulinorresistencia
Transplantation ■ February 2016 ■ Volume 100 ■ Number 2S
Podría estar indicado en hipoglicemias asintomáticas y Diabetes de difícil control con complicaciones
Independencia prolongada a la insulina de 47% a 3 años (VS. 50% a 5 años en Islotes).
Transplantation ■ February 2016 ■ Volume 100 ■ Number 2S
1. Páncreas artificial (Asa cerrada)
2. Trasplante de Páncreas
3. Trasplante de Islotes
4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética
5. Proliferación/regeneración de células beta.
Menos invasiva, poca morbimortalidad.
Aislamiento mediante el método de Ricordi: Digestión mediante colagenasa y la purificación (procesador).
Mejoría de supervivencia con Protocolo de Edmonton, Ya es una alternativa terapéutica en Canadá,
Suiza e Inglaterra.
Vía portal Shapiro
INCONVENIENTES:
Los del transplante de páncreas: Aloinmunidad (menor en islotes), Autoinmunidad, Inmunosupresión.
2 a 4 donantes por receptor. 1 o 2 Infusiones.
Sólo se obtiene un 30 – 50% de islotes en purificación.
Páncreas Transplante de riñón - páncreas.
Baja disponibilidad
Xenotransplante de Islotes
Trasplante cerdo – simio
Los mismos inconvenientes + Inmunidad + Reacción local.
Nueva Zelanda
Mejoría sin independencia a insulina Inmunotolerancia
Mesenquimales
Baja disponibilidad de islotes: Disminuir su destrucción.
Macroencapsulación Microencapsulación Alginato
Matriz extracelular: Sintética Xenoinjerto
Journal of Diabetes Science and Technology 2014, Vol. 8(1) 159–169
1. Páncreas artificial (Asa cerrada)
2. Trasplante de Páncreas
3. Trasplante de Islotes
4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética
5. Proliferación/regeneración de células beta.
Multipotentes
NEOGENESIS
Células madre Embrionarias Pluripotentes
Células madre Adultas
Multipotentes.
Células madre Pluripotenciales
inducidas.
Tejido Pancreático: (Ductales, Acinares) Hígado Bazo Médula ósea Hematopoyéticas Cordón umbilical Células madre epiteliales Células madre neuronales CM mesenquimales.
Reprogramación celular: Vectores Adición de sustratos en medio de cultivo.
Factores de Transcripción Endodermo: Foxa2 Célula Pancreática: PDX 1 Ngn 3 HNF6 Neuro D1 Pax4 Nkx2.2 Nkx6.1 MafA – Maf B
1. Páncreas artificial (Asa cerrada)
2. Trasplante de Páncreas
3. Trasplante de Islotes
4. Terapia celular con células Madre y reprogramación genética
5. Proliferación/regeneración de células beta.
In Vivo:
- Tratamiento con Factores de crecimiento.
- Inyección de adenovirus que portan Factores de transcripción (Ngn 3, Pdx-1, MafA).
In Vitro:
- Generación de células beta a partir de células maduras pancreáticas ductales, centroacinares o acinares (transdiferenciación).
Transplantation, February 2016, Volume 100 ■ Number 2S