adrenérgicos - transmissão adrenérgica

1

Transmissão Adrenérgica

AdrenérgicosAdrenérgicos

Adrenorreceptores

Adrenalina (epinefrina)

Noradrenalina (norepinefrina)

SNC e Simpático

*tirosina-hidroxilase

11

22

*Etapa limitante

Norepinefrina

Recepor pós-sináptico

33

BIOSSÍNTESE

DA NORADRENALINA

Dopa descarboxilase

ATP Dopamina beta-hidroxilase

Adrenalina

Supra-renal

Alfa-2

44

Receptores AdrenérgicosReceptores Adrenérgicos

AD ~ NOR >> ISO ISO >>AD > NOR

Catecolaminas

2

feniletilamina

CH - CH

- -

α β

- NH - R

R R

Relação estrutura química-atividade Substituição do grupo amino

Maior ação beta

Ação beta

Fraca Ação beta

Substituição no núcleo aromático

fenilefrina

Ação adrenérgica

noradrenalina

Menor potencia

34

Substituição no núcleo aromático

Seletividade beta

Terbutalina (asma)

3

5

Menor ação adrenérgica

Salbutamol

Principais vias do metabolismo da noradrenalina

Metabólito principalÁcido vanilmandélico

Metabólito secundário3-hidroxi-4-metoxi

fenilglicol

Ramo oxidativo

Ramo redutor

TecidoTecido AçõesAçõesBeta1Beta1

CoraçãoCoração Força e Frequência de Força e Frequência de contraçãocontração

Beta2Beta2

Músculo liso respiratório, Músculo liso respiratório, uterino, dextrutor da bexiga e uterino, dextrutor da bexiga e

vascularvascular

CoraçãoCoração

FígadoFígado

RelaxamentoRelaxamento

Diminuição da RVPDiminuição da RVP

GlicogenóliseGlicogenólise

Receptores beta-adrenérgicos

3

TecidoTecido AçõesAções

Beta2Beta2

Músculo esqueléticoMúsculo esquelético

Aumento da massa Aumento da massa muscular e da velocidade muscular e da velocidade

de contraçãode contração

Receptores beta-adrenérgicos

� Perspectivas: Tratamento da obesidade;

� Beta-4: Fase de investigação.

Beta3Beta3

Células adiposasCélulas adiposas Ativa a lipóliseAtiva a lipólise

TecidoTecido AçõesAçõesMúsculo liso Músculo liso (exceto TGI) (exceto TGI)

ContraçãoContração

Humor aquosoHumor aquoso Aumenta do efluxoAumenta do efluxo

CoraçãoCoração Aumento da força de contração Aumento da força de contração ((↑↑RP, RP, ↑↑PA)PA)

Músculo liso pilomotorMúsculo liso pilomotor Ereção dos pêlosEreção dos pêlos

Próstata, bexiga, esfíncter Próstata, bexiga, esfíncter uretral (alfa1A)uretral (alfa1A)


Receptor alfa1-adrenérgicos(α1A, α1B, α1D)

TecidoTecido AçõesAções

plaquetasplaquetas AgregaçãoAgregação

Terminações nervosas Terminações nervosas adrenérgicas e colinérgicasadrenérgicas e colinérgicas

Inibição da liberação de Inibição da liberação de neurotransmissoresneurotransmissores

Alguns músculos lisos Alguns músculos lisos vascularesvasculares


Células adiposasCélulas adiposas Inibição da lipóliseInibição da lipólise

Receptor alfa2-adrenérgicos(α2A, α2B, α2C)

Mecanismo de ação dos receptores adrenérgicos

� α1 → Gq: ativa fosfolipase C, D, A2

� α2 → Gi: inibe adenilato ciclase

� β1, β2 e β3 → Gs: ativa adenilato ciclase

→ Gs: ativa canais de cálcio voltagem-

dependente (tipo L) de músculos

cardíacos/esqueléticos

→ Gi: ativa canais de K+

→ Go: inibe canais Ca+2 voltagem-dependente (L, N)

Gs Gi

Mecanismo de ação

Receptores adrenérgicos: beta e alfa-2

Gq

Mecanismo de ação

Receptores alfa-1 adrenérgicos

4

Agonistas Adrenégicos

*Catecolaminas

*Outras: clonidinafenilefrina terbutalina

Ação direta Ação indireta

Ação Mista

*efedrina

*anfetamina, tiramina

*cocaína e ADTs

Mecanismo de ação de agonistas Mecanismo de ação de agonistas

� Fármacos que afetam a síntese de noradrenalina

1. Alfa-metiltirosina: inibe a tirosina hidroxilase – uso

raro no tratamento do feocromocitoma;

2. Carbidopa: inibe a dopa descarboxilase – uso no

tratamento do parkinsonismo;

3. Metildopa: origina o falso transmissor alfa-

metilnoradrenalina – útil na hipertensão na gravidez;

� Fármacos que afetam o armazenamento de

noradrenalina

Reserpina: bloqueia o acúmulo de noradrenalina nas

vesículas mediadas por carreadores, depletando seus

estoques e bloqueando a transmissão – obsoleta –

depressão grave;

� Fármacos que afetam a liberação de noradrenalina

Guanetidina: bloqueia a liberação de noradrenalina –

pouco usado na hipertensão – hipotensão, diarréia e

congestão nasal;

� Penetram pela captura 1: mecanismo mais importante

para o término da ação da noradrenalina;

� Deslocam a noradrenalina das vesículas;

�Acúmulo de noradrenalina na fenda sináptica.

Adrenérgicos de ação mista

� Cocaína e ADTs.

� IMAOS:

� Tiramina;

� Uso clínico: diagnóstico diferencial do feocromocitoma.

5

Mecanismo de

ação

da Anfetamina

Anfetamina

Anfetamina

Captura 1

Adrenérgicos de ação mista

� Efedrina

� Substância natural;

� Uso clínico: descongestionantes nasais (rinite alérgica);

Noradrenalina: αααα1,αααα2

� Uso restrito (i.v.): Pressão arterial (infusão lenta –rápida hidrólise);

�Aumenta RVP (não atua beta2) – aumento da pressão sistólica e diastólica;

Agonistas adrenérgicos não-seletivos

�Associação com anestésicos locais.

Adrenalina: αααα1,αααα2,ββββ1,ββββ2

� Emergência (iv): início ação rápida e curta duraçãode ação;

� Ineficaz v.o. – uso por via s.c. ou i.m.;

� Baixa dose (beta2): diminuição da PA, da RVP e dapressão diastólica;

� Alta dose (desconhecido): aumento da P.A.

Uso terapêutico da Adrenalina

1. Parada cardíaca (β1);

2. Anestesia (α1): vasocontrição;

3. Choque anafilático (β2);

4. Ataque agudo de asma, broncoespasmo (β2);

5. Bronquite obstrutiva (β2);

Uso terapêutico da Adrenalina

6. Glaucoma (α1) : solução 2% de epinefrina;

7. Exames oftálmicos (midríase);

8. Congestão da mucosa: rinite, sinusite;

9. Evitar sangramento capilar em cirurgias (olhos, nariz e garganta).

6

Dopamina: αααα1, αααα2, ββββ1, ββββ2, D1 e D2

� Uso Clínico:

� Hipotensão: vasoconstrição (alfa1) e estímulocardíaco (beta1);

� Choque traumático e insuficiência cardíacacongestiva (baixo D.C.): vasodilatação nos leitosmesentéricos e renal (D1), que leva ao aumento daprodução de urina e excreção sódio.

Fenoldopan: D1

� Seletiva vasodilatação periférica – hipertensão grave.

Isoproterenol: ββββ1, ββββ2

� Catecolamina sintética, potente vasodilatador sem seletividade (não usado na clínica): taquicardia.

Agonistas adrenérgicos αααα1 seletivo

� Uso clínico (alfa1 - vasoconstrição):descongestionantes nasais, hipotensão e midríatico;

� Fenilefrina (não catecólica – duração de açãolonga): midríatico e descongestionantes nasais;

� Metoxamina (uso raro):parenteral em hipotensão(bradicardia vagal);

� Xilometazolina e oximetazolina:descongestionantes nasais;

Agonistas adrenérgicos αααα2 seletivo

� Clonidina e Metildopa: diminuir a P.A. por açõescentrais;

� Dexmedetomidina: sedação de pacientesintubados e com ventilação artificial em sistema deterapia intensiva.

Dobutamina: ββββ1

� Catecolamina sintética;

� Infusão i.v. contínua (não eficaz v.o.);

� Uso terapêutico:

1. Choque cardiogênico;

2. Insuficiência cardíaca congestiva.

Agonistas adrenérgicos beta-1 seletivo

Terbutalina e Orciprenalina

� Uso clínico: doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas e broncoespasmo agudo.


Salbutamol, Salmeterol e Fenoterol

� Uso clínico: broncodilatador.

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Clembuterol� Uso clínico: Ação “anabólica” - aumento da força muscular.


Ritodrina� Uso clínico: trabalho de parto prematuro.


� Perspectivas: tratamento da obesidade.

Farmacologia clínica dos agonistas adrenérgicos

APLICAÇÕES CARDIOVASCULARES

1. Necessidade de aumento do fluxo sanguíneo ou da pressão arterial (emergência hipotensiva):

� Choque: redução crítica da perfusão dos tecidosvitais - deteriorização refratária e morte. Geralmente éconsequência da hipovolemia, insuficiencia cardíaca ealteração da RVP.

Melhoria da perfusão cerebral, coronariana e renal.


1. Necessidade de aumento do fluxo sanguíneo ou da pressão arterial (alfa1-emergência hipotensiva):

Colocar o paciente em decúbito e assegurar líquido adequado

Preservar o fluxo sanguíneo cerebral e coronariano

simpaticomiméticos

Vasoconstritor alfa1 (noradrenalina, fenilefrina, metoxamina)

� Hemostasia em cirurgia da face, orais e nasofaríngeas:adrenalina tópica em altas doses;cocaína + adrenalina= hemostasia e anestesia local;

� Reduzir a difusão de anestésicos locais: agonista alfa1 -adrenalina;

� Diminuição da congestão em mucosas (hiperemia derebote): alfa1 de uso tópico - oximetazolina exilometazolina.


2. Necessidade de redução do fluxo sanguíneo (alfa1):

3. Aplicações cardíacas (beta1): parada cardíaca(adrenalina) e insuficiência cardíaca (dobutamina).


APLICAÇÕES PULMONARES (beta-2): asma -albuterol.

APLICAÇÕES EM ANAFILAXIA : choque anafilático (adrenalina – droga de escolha).

APLICAÇÕES OFTÁLMICAS : glaucoma (brimonidina ) –mecanismo incerto.

APLICAÇÕES GENITOURINÁRIAS (beta-2) : evitar o parto prematuro (terbutalina ).

APLIAÇÕES SNC: narcolepsia e distúrbio da hiperatividade com défcit de atenção em crianças (modafinil ).

Efeitos indesejáveis dos agonistas adrenérgicos

� Hipertensão, isquemia, insuficiência cardíaca;

� Taquicardia ou arritmias e lesões do micocárdio.

8

Antagonistas Antagonistas adrenérgicosadrenérgicos

� Uso clínico:

1. Tratamento pré-operatório do Feocromocitoma(fenoxibenzamina e atenolol);

2. Hipertensão em tônus simpático elevado.

Antagonista alfa não-seletivo (alfa1 e alfa2)

Fentolamina (reverssível)

Fenoxibenzamina (irreverssível)

� Efeitos adversos (hipertensão): taquicardia,arritmias e aumento da atividade T.G.I.

� Uso clínico: retenção urinária associada ahiperplasia prostática benigna e hipertensão;

� Efeitos adversos: hipotensão ortostática;

� Doxazosina e Teratozina: dose única (meia-vidalonga).

Antagonista alfa-1 seletivo

Prazosina, Teratozina, Doxazosina


Tansulosina: αααα1A

� Hiperplasia prostática (mais potente);

� Seletividade para bexiga;

�Menor hipotensão postural.


Ioimbina (não usado na clínica).

Farmacologia Clínica dos Antagonistas alfa-adrenérgicos

�Alfa não-seletivos: feocromocitoma;

�Alfa1-seletivos: hipertensão e hiperplasia prostática benigna;

�Alfa2 não-seletivos: pouca utilidade, perspectivas no diabetes tipo 2; OBS: Receptores alfa2 – diminuição da secreção de insulina.

� Bloqueio dos receptores beta;

�Atividade agonista parcial;

�Ação anestésica local.

Antagonista beta-adrenérgico

9

1. Hipertensão:

� Redução do D.C., R.V.P. e demanda de O2;

� Redução da liberação de renina;

� Ação central (menor ação simpática);

Farmacologia clínica: Antagonista beta-adrenérgico

2. Arritmias;

3. Insuficiência cardíaca (estado hiper-adrenérgico), carvedilol e metoprolol;

4. Infarto do miocárdio;

5. Tratamento da asma;

6. Glaucoma;

7. Hipertireoidismo;

8. Angina pectoris;

9. Tremor de ansiedade;

10. Tratamento da enxaqueca.

� Não leva hipotensão postural incapacitante.

Usos clínicos dos antagonista beta-adrenérgico

Isoproterenol: ββββ1, ββββ2

� Não muito usado na clínica: ausência deseletividade.

Antagonista beta-adrenérgico não seletivos

Propanolol:ββββ1, ββββ2

� Protótipo: Potente;

� Ações farmacológicas: Redução do efeito doexercício sobre a FC, DC e PA .

Pindolol e Acebutolol: Agonistas parciais ββββ1, ββββ2

� Uso terapêutico:

1. Hipertensos com bradicardia moderada (pouca diminuição da FC).

2. Hipertensos que são diabéticos (metabolismo dos carboidratos é pouco afetado).

Antagonista beta-adrenérgico não seletivos

Atenolol, Acebutolol, Metoprolol: ββββ1

� Uso terapêutico: hipertensão, arritmiascardíacas, angina do peito e infarto domiocárdio.

Timolol: ββββ1

� Uso terapêutico: glaucoma.

Antagonista seletivos beta1-adrenérgico

Carvedilol

� Atividade adicional bloqueadora alfa1-adrenérgico;

Nebivolol

� Vasodilatação por um mecanismo dependente de endotélio;


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� Cardiosseletivos: antiarrítmicos, antianginosos eanti-hipertensivos;

� Diminuição do trabalho cardíaco e da demandade oxigênio; regularização da FC e inibição daliberação de renina;

� Interrupção abrupta: exacerbar a angina emorte súbita.

Efeitos Indesejáveis dos antagonistas beta-adrenérgicos

� Broncoconstrição;

� Depressão cardíaca;

� Bradicardia;

� Fadiga;

�Extremidades frias

�Hipoglicemia.

Terminação nervosa adrenérgica

Síntese de NA

Inibidores da captura 1

Inibidores da captura 2

Reserpina

Agonista αααα2adrenérgico

Antagonista αααα2adrenérgico

Antagonista ββββadrenérgico

Inibidores da MAO αααα----metiltirosinametiltirosinametiltirosinametiltirosina

Antagonista ααααadrenérgico

captura 1

captura 2

Agonista α1 Fenilefrina, oximetazolina

Descongestionantes nasais

Hipertensão, bradicardia reflexa

Agonista α2 Clonidina Hipertensão, enxaqueca

Sonolência, hipotensão, edema, ganho de peso

Tipo Substância Usos Efeitos indesejáveis

Antagonista α1

Prazosina, doxazosina, terazosina

Hipertensão Hipotensão, congestão nasal, impotência

Antagonista α2

Ioimbina Não utilizada clinicamente

Excitação, hipertensão

Efeitos da estimulação dos receptores adrenérgicos

Agonista β1 Dobutamida Parada cardíaca Disritmias

Agonista β2 Salbutamol, salmeterol, terbutalina

Asma Taquicardia, disritmias, tremor, vasodilatação periférica

Tipo Substância Usos Efeitos indesejáveis

Antagonista β1

Practolol, Metoprolol, Propranolol

Hipertensão, angina, disritmias

Insuficiência cardíaca, fadiga, depressão, hipoglicemia

Antagonista β2

Butoxamina Não utilizada clinicamente

-

Efeitos da estimulação dos receptores adrenérgicos

adrenérgicos - transmissão adrenérgica

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