MEDICAMENTOS DE ADMINISTRACIÓN ORAL

José Sánchez Morcillo

IX Curso Auxiliares/Técnicos de Farmacia

Hospital U. San CecilioGranada, 23 Mayo 2012

MEDICAMENTOS DE ADMINISTRACIÓN ORAL

1.-CONCEPTOS GENERALES. Vía oral. Aparato digestivo: estructura anatomo-fisiológica.

2.- ASPECTOS BIOFARMACÉUTICOS. Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación.

3.-FORMAS FARMACÉUTICAS: MEDICAMENTOS.3.1.- Líquidos: Soluciones, Suspensiones y Emulsiones3.2.- Sólidos

- Conglutinación: Granulados, Pastillas y Tabletas- Compresión: Comprimidos- Envoltura: Papelillos, Sobres, Cápsulas

3.3.- Formas Liberación Modificada: Retardada, Controlada Acelerada

4.- PRACTICAS: Visita instalaciones línea fabricación de càpsulas4.1.- Mezcladora en V4.2.- Capsuladora automática Zanasi 25 F4.3.- Emblistadora automática

Vías de Administración

• Enteral: oral, sub-lingual (bucal), rectal

• Parenteral: iv, im, sc, id, it, etc.

• Superficie: de la piel, de los pulmones?, para efecto sistémico o local?

• Inhalación: efecto local o sistémico?

• Vaginal: (usualmente local)

• Ojo: (usualmente local)

VIA ORAL

VIA ORAL: Ventajas e inconvenientes

*Ventajas:- Vía general de ingestión alimentos- Facilidad y Comodidad- Capacidad de absorción - Facilidad eliminación (lavado gástrico)

*Inconvenientes:- Degradación de algunos fármacos- Paso a través del Hígado: Efecto de

primer paso- Imposibilidad en pacientes

inconscientes

APARATO DIGESTIVO

Etapas del L.A.D.M.E.

LIBERACIÓN

ABSORCIÓNAlgunos fármacos ejercen su efecto sin entrar

propiamente al organismo (cremas quesirven de barrera, algunos laxantes), perola mayoría de ellos deben:

• Entrar al organismo:VIA ENTERAL - oral, sublingual, rectalVIA PARENTERAL sc, im, iv, • Ser transportados por la sangre al órgano

blanco.• Cruzar barreras lipídicas/paredes celulares:

Pared intestinal, pared capilar, pared celular, barrera hemato-encefálica

• Absorción: Paso del fármaco al lugar de acción

Mecanismos de transporte

*INTERCELULAR: A través espacios entre células*INTRACELULAR: Atravesando las células

– FILTRACIÓN Paso a través de los poros (Muypequeños. Dependiente del Peso Molecular)

– DIFUSIÓN FACILITADA Y TRANSP. ACTIVO Transporte mediado por transportdor específico, saturable; Fe2+ en el intestino; L-DOPA en la barrera hematocerebral; transporte de aniones/cationes en el riñón)

- PINOCITOSIS (insulina en el SNC; toxinabotulínica en el riñón)

– DIFUSIÓN PASIVA Difusión a través de los lípidos de la membrana celular (depende del Coeficiente de difusión, liposolubilidad)

Membrana celular

Mecanismos de transporte

Mecanismos de transporte

Liberación y Absorción

DISTRIBUCIÓNEl organismo es un recipiente en el cual se distribuye – pero el organismo no eshomogéneo

• Volumen de distribución = V = D/Cpplasma (3.5 L); fluido extracelular (6 L); fluido intracelular (23 L); + áreasespeciales (Huesos, LCF, cerebro) (10 L)

• Depósitos:Unión a las proteinas plasmáticasSecuestro tisular

Compartimientos del Organismo

• Plasma: 3,5 litros,(5%) (heparina, expansores de plasma)

• Fluido Extracelular: 6 litros (8.5%) (d-tubocurarine, compuestos polarescargados)

• Intracelular: 23 litros (31.5%)• Inaccesible: 8 (11.5%) litros (hueso,

cartílagos)• Transcelular: 2 (3.5%) litros pequeño

(líquido cefaloraquídeo, ojo,..)Agua corporal total: 42 (60%) litros(etanol)

Unión a proteinas plasmáticas

1000 moléculas

% unido

moléculas libres

99.9 90.0

1001Aumento de 100-veces en la concentraciónactiva farmacológicamente en el sitio de acción

EFECTIVO TÓXICO

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN

Reacciones de Biotransformación

• Cualquier cambio estructural en una moléculade fármaco puede cambiar su actividad

• Fase I– Modifica grupos funcionalesOxidación (añade oxígeno); ej: microsomas;ReducciónHidrólisis (ej. por esterasas plasmáticas)Otras

• Fase II– Acopla un grupo a un sitio de conjugación existente (o formado en la FaseI) Glucurónido (con ácido glucurónico)SulfatoOtros

Sitios de Biotransformación

• Órganos o zonas con enzimas apropiadas: plasma, riñón, pulmón, pared intestinal e

HÍGADO

• El hígado está idealmente colocado parainterceptar toxinas naturales ingeridas y tiene un papel muy importante en la biotransformación

El Hígado

Sangre venosaportal

Sangrearterialsistémica

bilis

Sangre venosa

HepatocitosRetículoEndoplásmicoLiso

Microsomascontienen oxidasasde función mixtadependientes del citocromo P450

Oxidasas de Función Mixta dependientes del

Citocromo P450

Microsoma

FÁRMACO METABOLITO

O2

NADPH

H+

NADP+

AGUA

=FÁRMACO+O

Vías metabólicas

EXCRECIÓN• La orina es la principal pero no la única

ruta.• La filtración glomerular permite que los

fármacos de bajo PM pasen a la orina; es reducida por la unión a las proteínasplasmáticas; solamente se filtra unaporción de plasma.

• Secreción tubular activa: Transportadorpara cationes y para aniones; inhibidapor probenecid.

• Re-absorción pasiva de fármacosliposolubles hacia el organismo a travésde las células tubulares.

Efecto de la Liposolubilidad y el pH

Flujosanguíneoglomerular; filtrado

99% del filtrado clomerulares re-absorbido;La concentración del fármacoaumenta en el túbulo

Si el fármacoliposoluble se muevea favor de un gradiente de concentración haciala sangre

Re-absorción

Los fármacos ionizados son menos liposolubles

Factores que afectan la Biotransformación

• Edad (reducida en pacientes ancianos y niños)• Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol) • Especie (fenilbutazona 3h; conejo, 6h; caballo,

8h; mono, 18h; ratón, 36h); la ruta de biotransformación también puede cambiar

• Raza (acetiladores rápidos y lentos de la isoniazida, rápido = 95%, Británicos, 13%, Finlandeses 13%.

• Condición clínica o fisiológica• Metabolismo de primer paso (pre-sistémico)

Aspectos Especialesde la Excreción

• Mujeres lactantes – leche materna• Se excreta poco en las heces a menos que

sea una formulacíón pobre o haya diarrea• Agentes volátiles (anestésicos generales),

vía pulmonar• Ciclo enterohepático: El ácido glucurónico se

conjuga con moléculas de PM > 300 y estas se excretan por la bilis; la hidrólisis de los conjugados(-OH) por las beta-glucuronidasas en el intestinorestaurará el fármaco activo, el cual seráreabsorbido y producirá un efecto adicional

LADME: RESUMEN

Parámetros Farmacocinéticos

• Volumen de Distribución: V = DOSIS / Cp

• Depuración plasmática (Clearance): Cl = Kel .V

• Vida media plasmática (t1/2):directamente del gráficoó t1/2 = 0.693 / Kel

• Biodisponibilidad: (AUC)x / (AUC)iv

Biodisponibilidad*La proporción del fármaco en una forma de

dosificación disponible para el organismo

-La inyección i.v. produce 100% de biodisponibilidad

-Calculada a partir de la comparación del áreabajola curva (AUC) que relaciona laconcentración plasmática con el tiempo parala dosificación iv en comparación con otrasvías.

*NO dice nada acerca de la eficacia

Biodisponibilidad

Dosis

Destruido en el intestino

Noabsorbido

Destruido en la pared intestinal

Destruido porel hígado

A la circulaciónsistémica

0

10

20

30

40

50

60

70

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

ConcentraciónPlasmática

Tiempo (horas)

Vía i.v.

Vía oral

(AUC)o / (AUC)iv

Biodisponibilidad

VÍA ORAL

APARATO DIGESTIVO

• BOCA- Bucal- Sublingual

• ESTÓMAGO• INTESTINO

- Delgado- Grueso- Recto

Mucosa Bucal

Mucosa Bucal: Características

• Absorción deficiente

• Aplicación tópica de fármacos:-Antisépticos: Clorhexidina-Anestésicos locales: Tetracaína

• Disgregación de medicamentos previa a la absorción

Mucosa Sublingual

• 1.- Parótida• 2.- Submaxilar• 3.- Sublingual

Mucosa sublingual: Características

• Reducida superficie • Poco espesor• Muy irrigada• Transporte sin paso hepático• Aborción de fármacos lábiles al jugo

gástrico: Esteroides hormonales• Absorción rápida • Efecto rápido: NTG, Nifedipino

Glándula parótida y sublingual

Esófago y Estómago

Estómago: Características

• Volumen: 1,2 L• pH:

-Vacío: pH=1-Lleno (alimentos): pH=2.5 – 3.5

• Mucosa lipofílica• Pequeños poros• Recubrimiento interno• No actúa como órgano de absorción

Intestino

Intestino Delgado: Características

• Gran longitud (7 m) y superficie• Vellosidades internas (mayor

superficie)• Pequeño grosor• Membrana lipídica con poros• Muy irrigada (6 l/min.), numerosos

vasos sanguíneos y linfáticos• Excelentes características absorción

Intestino grueso y recto

Intestino grueso

• Longitud: 1.2 - 1.5 m• Diámetro: 2.5 - 7.5 cm• pH: 7.5 – 8• No absorbe grasas ni proteinas• Absorción de agua, sales y glucosa• Absorción casi nula de medicamentos

Recto: Características

• Escasa longitud: 15 – 18 cm• Diámetro: 7.5 cm• Zonas:

-Ampolla rectal (final I. grueso)-Recto anal (estrecho, comunicación exterior)

• Membrana lipídica con poros• Elevada irrigación (venas hemorroidales

y vasos linfáticos)

Aparato digestivo

Factores que afectan la absorción oral

• Desintegración de la forma de dosificación

• Disolución de las partículas• Estabilidad química de los fármacos• Estabilidad de los fármacos a las

enzimas• Motilidad y mezcla en el tracto

gastrointestinal• Presencia y tipo de alimentos• Paso a través de la pared del tracto GI• Flujo sanguíneo al tracto GI• Tiempo de vaciamiento gástrico

Circulación enterohepática

Metabolismo hepático

FORMAS FARMACÉUTICAS DE ADMINISTRACIÓN ORAL

1.- Líquidas: Solucion, Suspension, Emulsion2.- Sólidos

- Conglutinación: Granulados, Pastillas y Tabletas

- Compresión: Comprimidos- Envoltura: Papelillos, Sobres, Cápsulas

3.- Formas de liberación Modificada:- Retardada - Controlada: Sostenida y Prolongada - Liberación acelerada

Formas Orales Líquidas

• Soluciones :Disoluciónes acuosas• Jarabes: Soluciones con elevada

concentración de azúcar• Suspensiones: Preparación

extemporánea. Antibióticos• Emulsiones: Fase externa acuosa.

Vitaminas oleosas.• Elixires: Soluciones con alcohol• Gotas: Uso pediátrico• Irrigaciones: Uso externo (Bucal)

Jarabe: Dosificación

Solución oral en Dosis Unitaria

Jarabe Sta. Winslow(Morfina)

Jarabe de cocaína

Jarabe pediátrico de Heroína

Jarabe pediátrico de Heroína

Formas de Liberación Modificada

Se modifica la velocidad o el lugar de liberacion delprincipio activo

*Liberación prolongada(MST continus, Omnic®)Adalat® Oros®, Carduran® Neo (Sostenida)

*Formas de liberación retardadaCubierta entérica o sensible a pH (AINE, IBP)

*Formas de liberación pulsátil(S. PulsinCap®)

*Formas de liberación acelerada-Comprimidos efervescentes en contacto con saliva (Efferalgan® Odis)-Liotabs (Feldene flas® (piroxicam), Zyprexa velotab® (olanzapina), Rexer Flas®(mirtazapina)

FORMAS LIBERACIÓN MODIFICADA (FLM)

Reduccion frecuencia de administracion(morfina). A partir de menos de 3 toma /día no diferencias significativas en el cumplimiento.Reduccion de las fluctuaciones de niveles plasmaticos-Fármacos de absorción rápida (Nifedipino)-Fármacos de estrecho margen terapéutico (litio, teofilina)

Control del sitio de liberacion del farmaco-Fármacos gastrolesivos (diclofenaco)-Fármacos sensibles a pH ácido (IBP)Facilitar la administracion del medicamento(liotabs, zydis)

Ventajas de las FLM

*Variabilidad interindividual en la velocidad de liberacion.

*Peor control si sobredosis o reaccione s adversas.

*La omision de una de dosis, puede producir niveles plasmaticossubterapeuticos de forma prolongada. Ejemplo: Claritromicina® unidía

*Limitaciones en la administracion por sonda y el fraccionamiento para ajustes posologicos.

*Mayor coste de diseño y produccion.

Inconvenientes de las FLM

Sistema OROS®

Sistema OROS® (Líquidos)

Sistema PulsinCap®

Sistema Oros® tricapa

Sistema liberación acelerada

Comprimido de Metadona

Disgregación

MUCHAS GRACIAS