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Adición Conjugada de Compuestos 1,3-Dicarbonílicos a Maleimidas Catalizada por 2-Aminobencimidazoles Quirales

Eduardo Gómez Torres

http://www.ua.es/

http://www.eltallerdigital.com/

Facultad de Ciencias

Instituto de Síntesis Orgánica

Adición Conjugada de Compuestos 1,3-Dicarbonílicos a

Maleimidas Catalizada por 2-Aminobencimidazoles Quirales

Memoria que, para optar al grado de Doctor en Ciencias Químicas, presenta el licenciado:

Eduardo Gómez Torres

Alicante, Julio de 2013

Los directores:

CARMEN NÁJERA DOMINGO DIEGO ALONSO VELASCO

Francisco Alonso Valdés, Director del Instituto de Síntesis Orgánica de la Universidad de Alicante,

CERTIFICA:

Que la Memoria adjunta titulada “Adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas catalizada por 2-aminobencimidazoles quirales”, presentada por D. Eduardo Gómez Torres para aspirar al grado de Doctor en Ciencias Químicas, ha sido realizada en este Instituto bajo la dirección de los doctores Dña. Carmen Nájera Domingo y D. Diego Alonso Velasco.

Alicante, Julio de 2013.

Francisco Alonso Valdés

Universidad de Alicante Campus de San Vicente del Raspeig

Facultad de Ciencias, Fase I Departamento de Química Orgánica

Ap. 99. E-03080 Alicante

A mi hijo Mario, por los juegos que le debo.

A mis padres por darme las herramientas.

Sobre todo a Raquel, por TODO lo demás.

Los resultados descritos en la presente Memoria han sido objeto de las siguientes comunicaciones y publicaciones:

Comunicaciones a congresos y reuniones científicas

Alonso, D. A.; Gómez-Bengoa, E.; Gómez-Torres, E.; Nájera, C. “Enantioselective Michael Addition of 1,3-Dicarbonyl Compounds to

Maleimides Catalyzed by a C2-Symmetric Chiral Bifunctional bis(2-

Aminobenzimidazole” I Organocatalysis (ORCA-COST) Meeting, Berlin (Alemania), Marzo 2011.

Alonso, D. A.; Gómez-Bengoa, E.; Gómez-Torres, E.; Nájera, C. “2-Aminobencimidazoles quirales. Nuevos organocatalizadores bifuncionales

en síntesis asimétrica” XV Semana Científica Antonio González, La Laguna, Tenerife (España), Octubre 2011.

Alonso, D. A.; Gómez-Bengoa, E.; Gómez-Torres, E.; Nájera, C. “Enantioselective Synthesis of Chiral Succinimides by Michael Addition of

1,3-Dicarbonyl Compounds to Maleimides Catalyzed by a Chiral Bis(2-

aminobenzimidazole) Organocatalyst: Mechanistic Studies and Reaction

Scope” 3rd Organocatalysis (ORCA-COST) Meeting, Atenas (Grecia), Noviembre 2012.

Publicaciones

“Conjugate Addition of 1,3-Dicarbonyl Compounds to Maleimides

Using a Chiral C2-Symmetric Bis(2-aminobenzimidazole) as Recyclable

Organocatalyst” Gómez-Torres, E.; Alonso, D. A.; Gómez-Bengoa, E.; Nájera, C. Org. Lett. 2011, 13, 6106–6109. (Synfacts 2012, 8, 0100).

“Enantioselective Synthesis of Succinimides by Michael Addition of

1,3-Dicarbonyl Compounds to Maleimides Catalyzed by a Chiral Bis(2-

aminobenzimidazole) Organocatalyst” E. Gómez-Torres, D. A. Alonso; E. Gómez-Bengoa, C. Nájera, Eur. J. Org. Chem. 2013, 1434-1440.

Agradecimientos Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte del Ministerio de Educación y Ciencia (CTQ2007-62771/BQU, CTQ2010-20387), Consolider INGENIO 2010 (CSD2007-00006), Generalitat Valenciana (PROMETEO/2009/038), Fondos Europeos para el Desarrollo Regional (FEDER), Universidad de Alicante, y la Unión Europea (EU) (ORCA Action CM0905). También me gustaría agradecer al Dr. Enrique Gómez-Bengoa por su aportación a este trabajo llevando a cabo los cálculos computacionales que en él aparecen.

Resumen / Summary

Resumen

En la presente memoria se describe la síntesis y aplicación de diversos organocatalizadores quirales derivados de 2-aminobencimidazol en reacciones de adición Michael de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas.

En este trabajo se ha preparado un organocatalizador quiral y reciclable con simetría C2 derivado de bencimidazol y (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina y se ha utilizado con éxito en la adición conjugada de β-dicetonas, β-cetoésteres y malonatos de dialquilo a maleimida y maleimidas N-sustituidas. La adición, que se lleva cabo en tolueno y a temperatura ambiente, conduce a las correspondientes succinimidas quirales con buenos rendimientos, moderadas diastereoselectividades y excelentes excesos enantioméricos.

También se han realizado estudios mecanísticos mediante cálculos computacionales DFT y estudios de difusión por resonancia magnética nuclear para determinar el modo de actuación del catalizador y el estado de transición de la reacción de adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas que han confirmado el estado de transición y mecanismo propuestos.

Summary

Herein, we describe the synthesis and application of different chiral 2-aminobenzimidazole-derived organocatalysts in the Michael addition of 1,3-dicarbonyl compounds to maleimides.

In this work, a chiral C2-symmetric recyclable organocatalyst derived from benzimidazole and (1R,2R)-1,2-diaminocyclohexane has been prepared and employed in the conjugate addition of β-diketones, β-ketoesters, and malonates to maleimide and N-substituted maleimides. The reaction, which is carried out in toluene at room temperature, leads to the corresponding chiral succinimides with good yields, moderate diastereoselectivities, and excellent enantioselectivities.

Moreover, NMR diffusion studies have been performed to identify possible self-association processes of the catalyst. These studies together with computational DFT calculations, have confirmed and corroborated the experimental data and the proposed reaction mechanism and transition state.

Resumen gráfico

Nuevas rutas y optimización de la síntesis de los catalizadores quirales

derivados de 2-aminobencimidazol

Adición de 1,3-dicetonas y β-cetoésteres a maleimidas catalizada por

organocatalizadores quirales derivados de 2-aminobencimidazol

Adición de malonato de dimetilo a maleimidas catalizada por

organocatalizadores quirales derivados de 2-aminobencimidazol

Estudios mecanísticos sobre la adición de compuestos 1,3-dicarbonílicos a

maleimidas catalizada por organocatalizadores quirales derivados de 2-

aminobencimidazol

N

N

H

N

N

H

N

N H

H

H

H

NO O

O

O

-

+

+

H

-O O

F3C

E. Gómez-Torres, D. A. Alonso; E. Gómez-Bengoa, C. Nájera, Eur. J. Org.

Chem. 2013, 1434-1440.

O O

NH

O

O

NN

H N

N

H

N

NH

H

H

+

Dicetonas y -cetoésteres Malonatos

Índice

Índice

RESUMEN .................................................................................................. 11

SUMMARY .................................................................................................. 12

RESUMEN GRÁFICO .................................................................................... 13

1 ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS .......................................... 21

1.1 Organocatálisis asimétrica. Introducción general ......................... 21

1.2 Modos de activación en Organocatálisis Asimétrica ..................... 28

1.2.1 Organocatálisis covalente ...................................................... 31

1.2.2 Organocatálisis no covalente ................................................. 40

1.3 Adiciones conjugadas organocatalíticas y enantioselectivas ........ 48

1.3.1 Introducción ........................................................................... 48

1.3.2 Condiciones de reacción, catalizadores y modos de activación .............................................................................. 50

1.3.3 Adiciones conjugadas a maleimidas. ..................................... 59

1.4 Bencimidazoles como organocatalizadores quirales .................... 82

2 OBJETIVOS .................................................................................. 91

3 DISCUSIÓN DE RESULTADOS .................................................... 95

3.1 Síntesis y optimización de organocatalizadores ........................... 95

3.2 Adición de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas catalizada por 2-aminobencimidazoles quirales .......................................... 100

4 PARTE EXPERIMENTAL ............................................................ 129

4.1 General ...................................................................................... 129

4.2 Instrumentación ......................................................................... 129

4.3 Cromatografía ............................................................................ 130

4.4 Síntesis de 2-aminobencimidazoles............................................ 131

4.5 Procedimiento general para la adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a a maleimidas catalizada por 33. .................. 137

4.6 Procedimiento general para la adición conjugada de malonatos a maleimidas catalizada por 33. .................................................... 148

4.7 Procedimiento experimental para la adición conjugada de acetilacetona a maleimida en condiciones de irradiación por microondas. ................................................................................ 150

4.8 Procedimiento experimental para la adición conjugada a escala de gramo para la obtención de 38, 43, 45 y 49. ............................... 150

4.9 Procedimiento experimental para la recuperación y reutilización del catalizador. ................................................................................. 151

4.10 Estructura de rayos-X de la succinimida 44. ............................... 151

4.11 Procedimiento experimental para la preparación de los compuestos 56 y 57. ...................................................................................... 152

4.12 Procedimiento experimental para la preparación del compuesto 58. .............................................................................................. 153

4.13 Condiciones de separación en HPLC y tiempos de retención para las succinimidas quirales. ........................................................... 154

4.14 Experimento DOSY .................................................................... 157

4.15 Métodos de cálculo computacional (Teoría del Funcional de la Densidad, DFT) .......................................................................... 159

5 CONCLUSIONES ........................................................................ 163

6 ABREVIACIONES ....................................................................... 167

7 BIOGRAFÍA ................................................................................. 171

1. Antecedentes Bibliográficos

Antecendentes Bibliográficos 21

1 ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

1.1 Organocatálisis asimétrica. Introducción general

En 1896, Emil Knoevenagel demostró la capacidad de ciertas aminas primarias y secundarias para catalizar la condensación aldólica de

β-cetoésteres y malonatos con aldehídos y cetonas, lo que hoy en día es considerado como el origen de la organocatálisis (aminocatálisis).1,2 Aunque no calificado por los autores como un proceso organocatalítico asimétrico, casi cien años más tarde se describió la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert o reacción aldólica intramolecular asimétrica catalizada por L-prolina (Esquema 1),3 reacción que da lugar a importantes intermedios sintéticos como la cetona insaturada de Wieland-Miescher, empleados en la síntesis industrial de una gran variedad de esteroides.

Esquema 1. Reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert.

Si bien el potencial y modo de actuación de la L-prolina como organocatalizador ya fue intuído y postulado por otros grupos de investigación en años posteriores,4 la falta de estudios mecanísticos rigurosos condujo de nuevo, y de manera sorprendente, a que las posibilidades de esta metodología pasaran ciertamente desapercibidas durante casi tres décadas por parte de la comunidad científica. En el año 2000, dos estudios simultáneos dieron el empujón definitivo a la organocatálisis asimétrica. Por un lado List y Barbas describieron la

1 Knoevenagel, E. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1896, 29, 172–174. 2 List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1730–1734. 3(a) Eder, U.; Sauer, G.; Wiechert, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1971, 10, 496–497. (b) Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. J. Org. Chem. 1974, 39, 1615–1621. 4 Por ejemplo, Woodward intuyó la formación de intermedios enamina y sal de iminio cuando empleó la L-Pro como organocatalizador en una reacción en cascada retro-Michael-Michael-aldólica hacia la síntesis de la erythromicina en 1981: Woodward, R. B. Logusch, E.; Nambiar, K. P.; Sakan, K.; Ward, D. E.; Au-Yeung, B. W.; Balaram, P.; Browne, L. J.; Card, P. J.; Chen, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3210–3213.

22 Antecedentes Bibliográficos

primera reacción aldólica directa enantioselectiva entre la acetona y varios aldehídos catalizada por L-Pro, estudio donde además se propuso un mecanismo que involucraba una enamina quiral como intermedio (Esquema 2, Ec. a).5 Por otro lado, MacMillan introdujo el concepto de activación LUMO del electrófilo mediante la formación de sales de iminio quirales en la reacción de Diels-Alder entre aldehídos α,β-insaturados y dienos catalizada por imidazolidinonas quirales (Esquema 2, Ec b).6 Desde este momento, la catálisis empleando moléculas orgánicas en ausencia de metales empezó a tener forma definida y se acuñó el término organocatálisis para referirse a ella.

Esquema 2. Reacciones aldólica y Diels-Alder organocatalizadas.

Si bien los cuatro acontecimientos mencionados hasta el momento fueron determinantes en el desarrollo de la aminocatálisis asimétrica, conviene mencionar otros procesos que también se pueden considerar como estudios pioneros en este campo, donde además se introdujeron otros modos de activación por parte del catalizador sobre los sustratos. Asi, en el año 1904 Marckwald7 llevó a cabo la descarboxilación del ácido 2-etil-2-metilmalónico en presencia de brucina para dar el ácido 2-metilbutírico con un 10% de exceso enantiómerico, constituyendo éste

5 List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395–2396. 6 Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243–4244. 7 Marckwald. W. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1904, 37, 349–354.


además del primer ejemplo de reacción organocatalizada, la primera transformación asimétrica descubierta (Esquema 3).

Esquema 3. Descarboxilación del ácido 2-etil-2-metilmalónico en presencia de brucina.

Por otro lado, en el año 1912, Bredig y Fiske8 describieron la adición de HCN a benzaldehído catalizada por los alcaloides quinina y su pseudoenantiómero quinidina. Las cianhidrinas obtenidas resultaron ópticamente activas y de quiralidad opuesta, lo que demostró que el alcaloide estaba involucrado de alguna forma en el proceso catalítico (Esquema 4).

Esquema 4. Adición de HCN a benzaldehído catalizada por quinina.

En 1960, Pracejus9 obtuvo un exceso enantiomérico del 74% en la adición de metanol a fenilmetilcetena, usando un 1% molar de O-acetilquinina como catalizador (Esquema 5).

8 Bredig, G.; Fiske, W. S. Biochem. Z. 1912, 46, 7‒23. 9 (a) Pracejus, H. Justus Liebigs Ann. Chem. 1960, 634, 9–22. (b) Pracejus, H.; Mätje, J. Prakt. Chem. 1964, 24, 195–205.


Esquema 5. Adición de MeOH a fenilmetilcetena catalizada por el alcaloide O-acetilquinina.

En las dos siguientes décadas se desarrollaron de forma puntual distintas reacciones asimétricas catalizadas por moléculas orgánicas que, años más tarde, han servido de referencia para el desarrollo de procesos organocatalizados más efectivos donde los catalizadores emplean modos de activación diversos. Así, por ejemplo, en 1982 se pusieron a punto dos interesantes procesos enantioselectivos como la adición de HCN a aldehídos catalizada por péptidos,10 y la epoxidación de enonas catalizada por poliaminoácidos.11

Otros estudios clave en el desarrollo de la organocatálisis asimétrica fueron los de los grupos de O´Donnell,12 Lygo13 y Corey14 quienes contribuyeron de manera determinante al desarrollo de la catálisis asimétrica por transferencia de fase (PTC) empleando sales de amonio cuaternarias quirales para llevar a cabo la alquilación enantioselectiva de iminoglicinatos y metilenos activados (Esquema 6).

10 Oku, J.-I.; Ito, N.; Inoue, S. Macromol. Chem. 1982, 183, 579–589. 11 Juliá, S.; Guixer, J.; Masana, J.; Rocas, J.; Annunziata, R.; Molinari, H.; Colonna, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1982, 1, 1317–1324. 12 O´Donnell, M. J.; Bennett, W. D.; Wu, S. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2353–2355. 13 Lygo, B.; Wainwright, P. G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8595–8598. 14 Corey, E. J.; Xu, F.; Noe, M. C. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414–12415.


Esquema 6. Sal de amonio cuaternaria como catalizador quiral en procesos PTC.

Más tarde, Jacøbsen15 describió el primer uso de tioureas quirales como organocatalizadores con activación por formación de enlaces de hidrógeno, para realizar la adición enantioselectiva de cianuro a N-aliliminas (Esquema 7).

H

N

CN

NF3C

O

NH

OHN

O

NH

NH

Si-Pr

HO

t-Bu t-Bu

R

R

59%, 19% ee

TMSCN, TFAA

( )3N

Esquema 7. Adición enantioselectiva de cianuro a N-alquiliminas por tiourea quiral.

Las diversas posibilidades sintéticas y modos de activación de los organocatalizadores mostrados en estos estudios pioneros, han posibilitado un avance metodológico espectacular de la organocatálisis asimétrica,16 lo que ha convertido a esta disciplina en una herramienta

15 Sigman, M. S.; Jacøbsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4901–4902. 16 (a) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3726–3748. (b) List, B. Tetrahedron 2002, 58, 5573–5590. (c) Acc. Chem. Res. 2004, 37, 487–631. (d) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138–5175. (e) Asymmetric Organocatalysis: From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric Synthesis; Berkessel, A.; Gröger, H. Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2005. (f) Pellissier, H. Tetrahedron 2007, 63, 9267–9331. (g) Enantioselective Organocatalysis, Reactions and Experimental Procedures; Dalko, P. I., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2007. (h) Organocatalysis; Reetz, M. T., List, B., Jaroch, S.,


muy útil en la construcción de estructuras moleculares quirales complejas y productos naturales con actividad biológica17 incluso a nivel industrial.18 De hecho, ya en el año 2007 Benjamín List incluyó la organocatálisis como uno de los tres pilares fundamentales de la catálisis asimétrica junto a la biocatálisis y la catálisis con metales de transición (Figura 1).1h

Figura 1. Los tres pilares en los que se asienta la catálisis asimétrica.

En la última década, y especialmente en los últimos años, la organocatálisis asimétrica ha experimentando un crecimiento exponencial tal y como se muestra en la Figura 2 para la metodología en general y para algunas de las reacciones más estudiadas, en particular.

Weinmann, H., Eds.; Springer: Berlin, 2007. (i) Chem. Rev. 2007, 107, 5413–5883. (j) Dondoni, A.; Massi, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638–4660. (k) Enantioselective Organocatalyzed Reactions; Mahrwald, R., Ed.; Springer: Heidelberg, 2011. (l) Science of Synthesis: Asymmetric Organocatalysis 1, Vol 1.; List, B. Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012. (m) Science of Synthesis: Asymmetric Organocatalysis 2, Maruoka, K. Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012. 17 (a) Marcia de Figueiredo, R.; Christmann, M. Eur. J. Org. Chem. 2007, 2575–2600. (b) Christmann. M. Applications of Aminocatalysis in Target-Oriented Synthesis, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 439–454. (c) Alemán, J.; Cabrera, S. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 774–793. 18 Izawa, K.; Torii, T.; Nishikawa, T.; Imai, H. Industrial Applications, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 2, Maruoka, K., Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012, pp. 847–876.


Figura 2. Número de publicaciones relacionadas con la organocatálisis asimétrica (2000-2012). Fuente Scifinder.

Diversos factores han sido responsables del desarrollo tan importante que la organocatálisis asimétrica ha experimentado durante los últimos diez años. Por una lado, y principalmente con la ayuda de cálculos computacionales,19 se ha avanzado mucho en el conocimiento de los mecanismos20 a través de los cuales transcurren las reacciones. Además, la organocatálisis es una técnica de fácil manejo, ya que generalmente no es necesario modificar los componentes de reacción o preactivarlos en etapas separadas. Por otro lado, los organocatalizadores no suelen ser tóxicos y un gran número de ellos son fácilmente preparables o comercialmente asequibles en ambas formas enantioméricas encontrándolos, en muchas ocasiones, directamente a partir de fuentes naturales como aminoácidos, alcaloides, etc. Además, suelen ser estables al aire y la humedad, de forma que normalmente no requieren condiciones especiales de reacción, tales como el uso de atmósfera inerte o disolventes secos, y pueden ser empleados en pequeñas cantidades (<

19 (a) Cheong, P. H.-Y.; Legault, C. Y.; Um, J. M.; Çelebi-Ölçüm, N.; Houk, K. N. Chem. Rev. 2011, 111, 5042–5137. (b) Pápai, I. Computational and Theoretical Studies, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 2, Maruoka, K., Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 601–671. 20 Klussmann. M. Mechanism in Organocatalysis, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 2, Maruoka, K., Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 633–671.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

NÚMERODE

PUBLICACIONES

AÑO

REACCIONES

ASIMÉTRICAS

ORGANOCATALIZADASMICHAEL

ALDOL

MANNICH

REDOX

CICLOADICIONES


3% molar),21 o inmovilizados (y por tanto recuperados) en diversos soportes inorgánicos y orgánicos,22 lo que ha acentuado el carácter “verde” de esta metodología.23 Por último destacar el desarrollo y puesta a punto de un gran número de reacciones multicomponente y “one-pot” organocatalizadas y asimétricas, lo que ha posibilitado la síntesis de complejas moléculas quirales de manera enantioselectiva.24

Tras hacer un recorrido por la historia, características y ventajas de la organocatálisis asimétrica se comentarán en mayor profundidad los modos de activación con los que se pretende entender la reactividad y enantioselectividad observadas en las diferentes reacciones organocatalizadas.

1.2 Modos de activación en Organocatálisis Asimétrica

En términos generales, los organocatalizadores quirales basan su actividad en dos funciones. Por un lado, se encargan de acelerar la velocidad de reacción activando el nucleófilo, el electrófilo o incluso a ambos (organocatalizadores bifuncionales)25 y por otro lado son los responsables de inducir la enantioselectividad del proceso mediante la creación de una atmósfera quiral adecuada. En la Figura 3 se representa, de forma general y simplificada, el proceso de inducción de quiralidad de un organocatalizador asimétrico. A partir de un centro proquiral (normalmente con hibridación sp2), el organocatalizador actúa de pantalla bloqueando una de las caras del sustrato, de tal forma que la reacción con el electrófilo o nucleófilo sólo es posible por la cara más accesible, dando lugar al producto enantioméricamente enriquecido.

21 Giacalone, F.; Gruttadauria, M.; Agrigento, P.; Noto, R. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2406–2447. 22 (a) Kristensen, T. E.; Hansen, T. Eur. J. Org. Chem. 2010, 3179–3204. (b) Gruttadauria, M.; Giacalone, F.; Noto, R. Recyclable organocatalysts in asymmetric reactions en Catalytic Methods in Asymmetric Synthesis, Gruttadauria, M.; Giacalone, F., Eds.; John Wiley & Sons: Hoboken, 2011, pp. 83–175. (c) Itsuno, S.; Haraguchi, N. Supported Organocatalysts, In Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 2, Maruoka, K., Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012, pp. 673–695. 23 Hernández, J. G.; Juaristi, E. Chem. Commum. 2012, 48, 5396–5409. 24 (a) Albrecht, L.; Jiang, H.; Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8492–8509. (b) Wende, R. C.; Schreiner, P. R. Green Chem. Commum. 2012, 44, 1821–1849. 25 Para una revisión reciente, ver: Lu, L.-Q.; An, X.-L.; Chen, J.-R.; Xiao, W.-J. Synlett 2012, 23, 490–508.


Figura 3. Representación general y simplificada de una reacción organocatalizada asimétrica.

En el año 2008, MacMillan26 definió la identificación de los modos genéricos de activación, inducción y reactividad en organocatálisis como el suceso más crucial en organocatálisis asimétrica de la década. No es fácil establecer criterios rigurosos en un campo que todavía no ha alcanzado su madurez y donde en algunos casos los detalles mecanísticos no son abundantes. Un modo de activación genérico describe cómo una especie reactiva puede participar en muchos tipos de reacciones con alta enantioselectividad. Dichas especies reactivas surgen de la interacción del catalizador quiral con un grupo funcional básico (como una cetona, aldehído, alqueno o imina) de una manera altamente organizada y predecible.

Durante los últimos años han surgido diversas clasificaciones en lo que se refiere a los tipos de organocatalizadores y los modos de actuar de los mismos en un proceso catalítico. Así por ejemplo, List clasificó a los organocatalizadores atendiendo a su modo de actuación como ácidos o bases de Lewis y como ácidos o bases de Brønsted (Figura 4).27 Las bases de Lewis inician el ciclo con la adición nucleofílica al sustrato mientras que los ácidos de Lewis activan el sustrato formando el aducto A–

26 MacMillan, D.W.C. Nature 2008, 455, 304–308. 27 Seayad, J.; List, B. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719–724.

Organocatalizador quiral


–S+. Por otro lado, las bases de Brønsted28 inician el ciclo mediante la desprotonación parcial del sustrato y los ácidos de Brønsted29 lo inician mediante la protonación parcial del mismo.

A. Bases de Lewis B. Ácidos de Lewis

C. Bases de Brønsted D. Ácidos de Brønsted

Figura 4. Organocatalizadores ácido/base.

La clasificación más aceptada de las reacciones organocatalizadas16g tiene en cuenta el tipo de enlace involucrado en el estado de transición entre el catalizador y los sustratos. De esta manera se puede hacer referencia a dos grandes grupos de catálisis, que normalmente actúan de forma simultánea y cooperativa, como son la catálisis que implica interacciones covalentes entre sustrato y catalizador, y aquella en la que se dan interacciones no covalentes.

28 Palomo, C.; Oiarbide, M.; López, R. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 632–653. 29(a) Fleischmann, M.; Drettwan, D.; Sugiono, E.; Rueping, M.; Gschwind, R. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6364–6369. (b) Rueping, M.; Nachtsheim, B. J.; Ieawsuwan, W.; Atodiresei, I. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6706–6720. (c) Rueping, M.; Kuenkel. A.; Atodiresei, L. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4539–4549. (d) Bhadury, P. S.; Yao, Y.; He, Y. Curr. Org. Chem. 2012, 16, 1730–1753.


Catálisis por Pares Iónicos

Aminas 3as Guanidinas

NR2R1

R3

NR1

NNR4

R5

R2

R3

NR2

R1

R3R4

X

Bases de Brønsted PTC Contraión

R1

N N

S

H H

Cl

R2

Catálisis por enlace de hidrógeno/Acidos de Brønsted

(Tio)ureas

X R4

R3

Ácidos fosfóricos

R1

N N

X

H HO

R2

R4R3

NR3

R2R1

OP

OO

OH

CATÁLISIS NO COVALENTE

+NR2R1

R3X

X NNR1

R2

Aminas 3as Carbenos Dialquilaminopiridinas

Catálisis Nucleof í lica

Aminocatálisis

Aminas primarias y secundarias

NR2R1

NR2R1

NR2R1

Enamina Ion iminio SOMO

CATÁLISIS COVALENTE

Figura 5. Modos de activación según el enlace catalizador-sustrato.

1.2.1 Organocatálisis covalente

Muchas reacciones organocatalizadas tienen lugar a través de la formación covalente de un aducto catalizador-sustrato para formar un complejo activado de elevada reactividad. Entre los catalizadores típicos se encuentran los aminoácidos, péptidos, alcaloides y moléculas sintéticas que presentan nitrógeno, azufre o fósforo en su estructura. En este caso el catalizador puede activar bien al nucleófilo mediante la formación de la correspondiente enamina quiral,30 o al electrófilo mediante la formación de un ión iminio quiral.31 Del mismo modo han sido descritos otros métodos

30 (a) Wang, X.-W.; Wang, Y. ; Jia, J. Enamine Catalysis of Intramolecular Aldol Reactions, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 1–33. (b) Yliniemelä-Sipari, S. M. ; Piisola, A. ; Pihko, P. M. Enamine Catalysis of Intermolecular Aldol Reactions, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 35–72. (c) Benohoud, M. ; Hayashi, Y. Enamine Catalysis of Mannich Reactions, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012, pp. 73–134. (d) Mase, N. Enamine Catalysis of Michael Reactions, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012, pp. 135–216. (e) Mukherjee, S. Enamine Catalysis of α-Functionalizations and Alkylations, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012, pp. 217–270. 31 (a) MacMillan, D. W. C. Iminium Catalysis, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 309–401. (b) Liu, Y.; Melchiorre, P. Iminium Catalysis with Primary Amines, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 403–438.


de activación covalente como pueden ser la activación vía dienamina32 y vía SOMO,33 o la catálisis nucleofílica.

La catálisis nucleofílica se basa en la formación de complejos activados quirales entre el catalizador (normalmente un ácido de Lewis)34 y el sustrato que, posteriormente, reaccionan con otros reactivos para dar productos ópticamente activos y recuperar el catalizador. En este tipo de estrategia, los organocatalizadores más utilizados han sido aminas terciarias35 y fosfinas quirales,35b,36 análogos quirales de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP),37 péptidos38 y carbenos quirales.39 Un ejemplo de la utilidad de los carbenos en organocatálisis es la reacción de Stteter,40 que permite la adición conjugada de un aldehído sobre un

32 (a) Bertelsen, S.; Marigo, M., Brandes, S.; Dinés, P.; Jørgensen, K. A.; J. Am. Chem. Soc, 2006, 128, 12973–12980. (b) Bertelsen, S., Nuelsen, M.; Jørgensen, K.A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7356–7359. (c) Ramachary, D. B.; Reddy, Y. V. Eur. J. Org. Chem. 2012, 865–887. 33 (a) Young, H–Y.; Hong, J-B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 7004–7005. (b) Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J. B.; Ashton, K.; MacMillan, D.W. C. Science 2007, 316, 582–585. (c) MacMillan, D. W. C.; Beeson, T. D. SOMO and Radical Chemistry in Organocatalysis, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 271–307 34 Denmark, S. E.; Beutner,G. L; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1560–1638. 35 (a) France, S.; Guerin, D.J.; Miller, S. J.; Lectka, T. Chem. Rev. 2003, 103, 2985–3012. (b) Chen, S. ; Salo, E. C. ; Kerrigan, N. J. Tertiary Amine and Phosphine-Catalyzed Reactions of Ketones and α-Halo Ketones, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 455–496. 36 (a) Methot, J. L.; Roush, W. R. Adv. Synt. Catal. 2004, 346, 1035–1050. (b) Wei, Y.; Shi, M. Acc. Chem. Res. 2010, 43, 1005–1018. (c) Marinetti, A.; Voituriez, A. Synlett 2010, 174–194. (d) Zhou, Z.; Wang, Y.; Tang, C. Curr. Org. Chem. 2011, 15, 4083–4107. (e) SaloFan, Y. C. ; Kwon, O. Phosphine Catalysis, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 723–782. 37 (a) Wurz, R. P; Chem. Rev. 2007, 5570–5595. (b) Furuta, T. ; Kawabata, T. Chiral DMAP-Type Catalysts for Acyl-Transfer Reactions, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 497–546. 38 (a) Colby Davie, E. A.; Mennen, S.M.; Xu, Y.; Miller, s. J. Chem. Rev. 2007, 107, 5759–5812. (b) Wennemers, H. Chem. Commun. 2011, 47, 12036–12041. (c) Duschmalé, J.; Arakawa, Y.; Wennemers, H. Peptide Catalysis, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 2, Maruoka, K. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 741–786. 39 (a) Enders, D.; Niemerier, O., Henseler, A. Chem. Rev. 2007, 107, 5606–5655. (b) Marion,N.; Díez-González, S.; Nolan, S. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2988–3000. (c) Kaeobamrung,J.; Kozlowski, M. C.; Bode, J. W. Proc, Nat. Chem. Sci. 2010, 107, 20661–20665. (d) Bugaut, X.; Glorius, F. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 3511–3522. (e) Suzuki, K.; Takikawa, H. Carbene-Catalyzed Benzoin Reactions, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012, pp. 591–618. (f) Chiang, P.-C.; Bode, W. N-Heterocyclic Carbene Catalyzed Reactions of α-Functionalized Aldehydes, en Science of Synthesis, Asymmetric Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012, pp. 639–672. 40 (a) Kerr, M. S.; Rovis, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8876–8877. (b) DiRocco, D. A.; Rovis, T. Carbene-Catalyzed Stetter Reactions, en Science of Synthesis, Asymmetric


aceptor Michael en un proceso umpolung. En este contexto cabe destacar la versión intramolecular de esta reacción desarrollada por Rovis y colaboradores,40a que permite la generación de centros cuaternarios con excelente selectividad (Esquema 8).

Esquema 8. Reacción de Stetter intramolecular.

La catálisis vía enamina30,41 implica la formación de un intermedio de enamina en cantidades catalíticas mediante la desprotonación de un ion iminio que resulta de la reacción entre un compuesto carbonílico y una amina primaria o secundaria. Esta enamina puede reaccionar con diversos electrófilos para dar lugar a reacciones de adición a dobles enlaces

C−heteroátomo o conjugada. De manera general, esta química puede considerarse la variante catalítica de la química de enaminas preformadas que investigó por primera vez Stork,42 que ha definido la utilidad general de las enaminas y ha dado lugar a un amplio número de transformaciones químicas. La catálisis vía enamina se inspira en la biocatálisis, principalmente en la actividad de las aldolasas43 y en la química realizada con anticuerpos catalíticos de diseño.44 La catálisis asimétrica vía enamina

Organocatalysis 1, List, B. Ed.; Thieme : Stuttgart, 2012, pp. 619–637. 41 (a) Mukherjee, S.; Yang, J. W.; Hoffmann, S.; List, B. Chem. Rev. 2007, 107, 5471–5569. (b) List, B. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 548–557. (c) List, B. Synlett 2001, 1675–1686. (d) Melchiore, P.; Marigo, M.; Carlone, A.; Bartoli, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6138–6171. (e) Kano, T.; Maruoka, K. Chem. Commun. 2008, 5465–5473. 42 (a) Stork G.; Brizzolara A.; Landesman, H.; Szmuszkovicz, J.; Terrell, R. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 207–222. (b) Stork, G.; Saccomano, N. A. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2087–2090. (c) The Chemistry of Enamines, Rappoport, Z., Ed.; Wiley: New York, 1994. 43 Machajewski, T. D.; Wong, C.-H. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1352–1374. 44 (a) Barbas III, C. F.; Heine, A.; Zhong, G.; Hoffmann, T.; Gramatikova, S.; Bjoernstedt, R.; List, B.; Anderson, J.; Stura, E. A.; Wilson, I.; Lerner, R. A. Science 1997, 278, 2085–2092. (b) List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F. Org. Lett. 1999, 1, 59–62. (c) Turner, J.; Bui, T.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F.; List, B. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2772–2774.


resurgió a principios de este siglo debido a los grandes progresos hechos en el campo de la organocatálisis enantioselectiva. En los últimos años se han diseñado nuevos catalizadores, se han descubierto nuevas reacciones que se han aplicado en síntesis asimétrica y el panorama mecanístico es cada vez más comprensible.20

La activación de compuestos carbonílicos con ácidos de Lewis metálicos es una estrategia conocida para la catálisis enantioselectiva en la que la aceleración de la velocidad de reacción sucede a través de

uniones reversibles del ácido de Lewis a sistemas π conjugados o aislados. Esto origina una redistribución de la densidad electrónica hacia el hueco electrónico del metal central (Esquema 9, A). En la condensación reversible de una amina primaria o secundaria con compuestos carbonílicos para formar intermedios de tipo iminio se imita la situación electrónica de los orbitales p en la catálisis con ácidos de Lewis metálicos. Así, la energía del LUMO del sistema disminuye notablemente. En el caso

de sistemas π aislados la disminución de la energía del LUMO incrementa la acidez del protón en posición α. Esto induce una desprotonación rápida que promueve la generación de la enamina, de manera quivalente a un enolato (activación del HOMO) (Esquema 9, B). Las dos estrategias de activación de un compuesto carbonílico, tanto por enaminas como con ácidos de Lewis, tienen como fuente de inspiración el mecanismo que usan las aldolasas de tipo I y II, respectivamente.

La primera reacción catalizada por una amina quiral fue la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert.3 Aunque ahora se considera la primera reacción organocatalizada vía enamina, en el trabajo original los autores postularon como intermedio de reacción un hemiaminal (Figura 6, A). Más tarde, Agami postuló la formación de una enamina en el estado de transición involucrando dos moléculas de L-prolina (Figura 6, B).45

45 Agami, C.; Meynier, F.; Puchot, C.; Guilhem, J.; Pascard, C. Tetrahedron 1984, 40, 1031–1038.


R1

O N

R1R2

R2

- H+

+ H+

RN R

H

N

R1

R2

R

ácido de Lewis

R1

O

R2

R1

O

R2

E+

disminuye la

energía del LUMO

aumenta la

energía del HOMO

O aldolasas tipo I NH Enzima

BH

NH Enzima

BH+

O aldolasas tipo II OZn(II)

H

OZn(II)

Enzima

B

Enzima

BH+

- H+

+ H+R1

O

R2

AL AL

E+

A

B

Esquema 9. Activación de un compuesto carbonílico mediante A) un ácido de Lewis o una aldolasa tipo II y B) formación de una enamina: aminas y aldolasas tipo I.

En el año 2001, Houk propuso un estado de transición cíclico que involucraba la formación de una enamina con una molécula de L-prolina (Figura 6, C).46 List, basándose en estudios de incorporación de 18O en el último paso de hidrólisis de la sal de iminio también propuso el mecanismo de reacción vía enamina.47 Por otro lado, estudios computacionales recientes han determinado que el paso determinante de la velocidad de reacción es una etapa previa a la formación del enlace C–C, si bien los autores no han podido discernir entre las dos posibilidades examinadas (formación de hemiaminal o sal de iminio).48

46 (a) Bahmanyar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12911–12912. (b) Bahmanyar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11273–11283. 47 List, B.; Hoang, L.; Martin, H. J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5839–5842. 48 Zhu, H.; Clemente, F. R.; Houk, K. N.; Meyer, M. P. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1632–1633.


Figura 6. Estados de transición para la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert.

Dependiendo del electrófilo empleado, la catálisis vía enamina puede dar lugar a adiciones nucleofílicas o a sustituciones nucleofílicas tanto inter- como intramoleculares. Así, electrófilos como aldehídos, iminas, aceptores Michael, etc. dan la reacción de adición nucleofílica con la enamina intermedia (Esquema 10, A). Por otro lado, los electrófilos que contienen enlaces sencillos, dan reacciones de heterofuncionalización (Esquema 10, B).

Esquema 10. Mecanismos para la adición nucleofílica (A) y sustitución nucleofílica (B) en la catálisis por formación de enaminas.

La catálisis vía enamina usando L-prolina u otras aminas tanto primarias como secundarias se ha aplicado en reacciones de adición inter- e intramolecular a diversos electrófilos, tales como compuestos


carbonílicos (reacción aldólica),30a,30b,49 iminas (reacción de Mannich),30c,50 azodicarboxilatos,30e,51 nitrosobencenos30e,51 y aceptores Michael30d (Esquema 11).

Esquema 11. Ejemplos de organocatálisis con activación tipo enamina.

Aparte de estas adiciones nucleófilas la catálisis vía enamina se puede utilizar en reacciones de sustitución nucleófila. Así, muchas reacciones de α-funcionalización de un compuesto carbonílico implican una reacción de sustitución nucleófila mediante catálisis vía enamina. Un ejemplo reciente es la α-alquilación asimétrica o las reacciones de α-funcionalización de aldehídos tales como la α-cloración, α-fluoración, α-

49 Guillena, G.; Nájera, C.; Ramón, D. J. Enantioselective Intermolecular Aldol Additions and Related Morita-Baylis-Hillman Processes, en Organocatalyzed reactions II. Asymmetric C-C Bond Formation Processes; Mahrwald, R. Ed.; Springer: Heidelberg, 2011, pp. 245–342. 50 Hoekman, S.; Verkade, J. M. M.; Rutjes, F. P. J. T. Organocatalized Asymmetric Mannich Reactions, en Organocatalyzed reactions II. Asymmetric C-C Bond Formation Processes; Mahrwald, R. Ed.; Springer: Heidelberg, 2011, pp. 343–378. 51 Ramón, D. J.; Guillena, G. Enantioselective α-Heterofunctionalization of Carbonyl Compounds, en Organocatalyzed Reactions I. Enantioselective Oxidation, reduction, Functionalization and Desymmetrization; Mahrwald, R. Ed.; Springer: Heidelberg, 2011, pp. 107–145.


bromación, α-yodación, α-sulfenilación y α-selenilación enantioselectivas30e,51 (Esquema 11).

La catálisis vía sales de iminio quirales31 se basa en la capacidad de ciertas aminas quirales para funcionar como catalizadores enantioselectivos en diferentes transformaciones que tradicionalmente usan ácidos Lewis como activadores, generalmente mediante formación de sales de iminio quirales, que reaccionan con distintos electrófilos. Este concepto se fundamentó en la hipótesis mecanística de que la formación reversible de iones iminio a partir de aldehídos α,β-insaturados y aminas quirales debía ser similar, desde el punto de vista de equilibrio dinámico y

electrónica de orbitales π, a la catálisis empleando ácidos de Lewis, la cual implica una disminución en la energía del LUMO del electrófilo (Esquema 12).

Esquema 12. Activación mediante disminuación de la energía del LUMO del electrófilo.

Como se ha comentado en la introducción de esta memoria, el primer ejemplo altamente enantioselectivo de reacción organocatalizada que transcurre vía ion iminio, fue la cicloadición Diels-Alder entre cinamaldehído y el 1,3-ciclopentadieno catalizada por imidazolidinonas quirales desarrollada por MacMillan en el año 2000 (Esquema 2, Ec. b). Hoy en día, la catálisis vía sales de iminio quirales se ha utilizado en gran cantidad de reacciones organocatalíticas y síntesis totales, gracias en gran parte a la alta efectividad y selectividad que ciertos organocatalizadores, principalmente imidazolidinonas y derivados de pirrolidina quirales, han mostrado. Las reacciones más estudiadas empleando este tipo de


activación son las adiciones conjugadas (Esquema 13) y las cicloadiciones tanto intra- como intermoleculares.

Esquema 13. Mecanismo para la adición conjugada vía formación de ion iminio.

Como último modo de activación mediante enlace covalente, la catálisis vía orbital molecular singularmente ocupado (SOMO), desarrollada por el grupo de MacMillan,33 está basada en la oxidación monoelectrónica de una enamina rica en electrones para generar selectivamente un catión radical con 3 electrones pi. El carácter electrofílico del SOMO de ese intermedio dirige la reacción con una gran variedad de “somófilos”, que suelen ser carbonos débilmente nucleófilos, por el carbono en α de la enamina, dando lugar a los correspondientes productos de alquilación. Aplicando este principio en un sistema catalítico que usa aminas secundarias quirales y un oxidante apropiado, como por ejemplo el nitrato de cerio y amonio (CAN), se han obtenido excelentes resultados (Esquema 14) para la α-alilación enantioselectiva de aldehídos. Aunque la catálisis vía SOMO sea uno de los modos de activación descubiertos más recientemente, ya ha conseguido una serie de transformaciones asimétricas que complementan a aquéllas producidas por las catálisis vía enamina y vía sal de iminio, como por ejemplo alilaciones, vinilaciones y heteroarilaciones en posición α de compuestos carbonílicos.


Esquema 14. Catálisis por activación tipo SOMO.

1.2.2 Organocatálisis no covalente

Este tipo de catálisis se basa en la aceleración de la velocidad de reacción a través de interacciones débiles catalizador-sustrato, tales como asociaciones ácido-base entre sustrato y catalizador. Como ejemplos se pueden mencionar la catálisis asimétrica por interacciones tipo par iónico y la catálisis mediante interacciones de enlaces de hidrógeno.

Dentro de la catálisis por formación de pares iónicos52 existen distintos tipos de activación. En general, se puede hablar de la catálisis promovida por bases de Brønsted, la catálisis por transferencia de fase (PTC) y la catálisis mediante contraión. Las bases de Brønsted,28 pueden abstraer de forma reversible un protón del pronucleófilo de la reacción aumentando la nucleofilia de éste y creando simultáneamente un entorno quiral a través de la formación de un par iónico. La participación de la base de Brønsted quiral puede ser temprana (desprotona el nucleófilo y la especie generada reacciona con el electrófilo, tal y como se muestra en la Figura 7), o bien tardía, donde la desprotonación tiene lugar sobre un

52 (a) Brak, K.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 534–561. (b) Brière, J.-F.; Oudeyer, S.; Dalla, V.; Levacher, V. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 1696–1707.


aducto nucleófilo-electrófilo previamente formado y que se encuentra en equilibrio con los componentes no enlazados.

Figura 7. Ciclo catalítico de la activación mediante bases de Brønsted; activación temprana.

Los sustratos pronucleófilos generalmente empleados en esta estrategia contienen hidrógenos relativamente ácidos como los compuestos 1,3−dicarbonílicos, β-cianoésteres, malononitrilos, nitroalcanos, etc. Las bases de Brønsted más utilizadas son compuestos nitrogenados entre los que destacan aminas terciarias, guanidinas, amidinas e imidazoles. Especial mención merecen dentro de este grupo los catalizadores basados en las distintas formas pseudoenantioméricas de los alcaloides de Cinchona (quinina, quinidina, cinconina y cinconidina). Este tipo de activación se ha postulado en diferentes adiciones conjugadas,53 en reacciones de Mannich,54 Henry y aza-Henry55 o en reacciones de α-heterofuncionalización de carbonilos,56 entre otras.

53(a) Bartoli, G.; Bosco, M.; Carlone, A.; Cavalli, A.; Locatelli, M.; Mazzanti, A.; Ricci, P.; Sambri, L.; Melchirorre, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4966–4979. (b) Wu, f.; Li, H.; Deng, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 947–950. 54(a) Song, J.; Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6048–6049. (b) Poulsen, T. B.; Alempart, C.; Saby, S.; Bella, M.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2896–2899. 55(a) Boruwa, j.; Gogoi, N.; saikia, P. P.; Barua, N. C. Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 3315–3326.(b) Palomo, C, Oiarbide, M.; Laso, A. Eur. J. Org. Chem. 2007, 2561–2574. 56 Terada, M.; Nakano, M.; Ube, H. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16044–16045. (b) Bartoli, G.; Bosco, M.; Carlone, A.; Locatelli, M.; Melchiore, P.; Sambri, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6219–6222.


La activación por transferencia de fase o catálisis por

transferencia de fase57 (PTC) transcurre igualmente mediante la formación de un par iónico quiral formado por el sustrato iónico y el catalizador. La diferencia mecanística es que en este caso hay involucrado un fenómeno de transporte entre fases debido al cambio en las propiedades químicas de los reactivos. En este tipo de sistemas el catalizador quiral acelera la transferencia de la especie nucleofílica de una fase (generalmente acuosa) a la fase orgánica actuando a la vez de activador del nucleófilo facilitando el curso de la reacción y dotándola de un entorno quiral. De este modo, este tipo de reacciones que se producen en sistemas bifásicos requieren de agitación vigorosa para lograr el contacto entre fases. Los catalizadores de transferencia de fase más empleados son las sales de amonio cuaternarias, principalmente los derivados de alcaloides de Cinchona y de binaftilamina (Figura 8).

Figura 8. Sales de amonio cuaternarias empleadas en reacciones de transferencia de fase.

Este tipo de organocatalizadores se han empleado en reacciones tales como la reacción aldólica, nitroaldólica, Mannich, hidrosililación, adición Michael o dialquilaciones de bases de Schiff derivadas de α-alquil-α-aminoácidos.58,59

Recientemente Jacobsen ha descubierto un nuevo concepto de activación organocatalítica que dirige adiciones altamente enantioselectivas a iones N-acil-iminio y oxocarbenio60 que ha sido

57(a) Hashimoto, T.; Mauoka, K. Chem. Rev. 2007, 107, 5656–5682. (b) Ooi, T.; Maruoka, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222–4266. (c) Jew, S. S.; Park, H. G. Chem. Commun. 2009, 7090–7103. (d) Novacek, J.; Waser, M. Eur. J. Org. Chem. 2013, 637–648. 58 Ooi, T.; Maruoka, K. en Enantioselective Organocatalysis, Reactions and Experimental Procedures; Dalko, P. I., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2007, cap. 13, pp. 121–150. 59 Marcelli, T.; Hiemstra, H. Synlett 2010, 1229–1279. 60 (a) Raheem, I. T.; Thiara, P. S.; Peterson, E. A.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc.


denominado catálisis por contraión.61 Un claro ejemplo de este tipo de activación implica que los catalizadores quirales de tiourea, que son conocidos por formar fuertes complejos con iones haluro, se enlazan electrostáticamente e ionizan enlaces débiles carbono-cloro de cloroamidas y cloroacetales para generar un par iónico quiral transitorio (Figura 9). El complejo aniónico catalizador-cloruro resultante funciona como un contraión quiral, permitiendo la aproximación del nucleófilo por una de las caras del electrófilo. Estos resultados son destacables ya que estas fuerzas actúan a través del espacio más que por formación de enlaces y, sin embargo, son suficientes para transferir información quiral del catalizador al sustrato. Este tipo de activación se ha empleado con éxito, por ejemplo, en reacciones tipo Pictet-Spengler.

Figura 9. Ejemplo de catálisis por contraión.

Finalmente, se debe destacar la catálisis por enlace de

hidrógeno/ácido de Brønsted29 que a continuación va a ser desarrollada con mayor detalle debido a su relevancia en este trabajo de investigación.

La activación del electrófilo con ácidos de Brønsted quirales, como las tioureas, los dioles y los ácidos fosfóricos, ha irrumpido como una alternativa interesante en catálisis enantioselectiva.29,62 La función de

2007, 129, 13404–13405. (b) Reisman, S. E.; Doyle, A. G.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7198–7199. 61 Mahlau, M.; List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 518–533. 62 (a) Schreiner, P. R. Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 289–296. (b) Pihko, P. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2062–2064. (c) Bolm, C.; Rantanem, T.; Schiffers, I.; Zani, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1758–1763. (d) Taylor, M. S.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1520–1543. (e) Doyle, A. G.; Jacobsen, E. N. Chem. Rev. 2007, 107, 5713–5743. (f) Akiyama, T. Chem. Rev. 2007, 107, 5744–5758. (g) Yu, X.; Wang, W. Chem. Asian. J. 2008, 3, 516–532. (h) Terada, M. Chem. Commun. 2008, 4097–4112. (i) Miyabe, H.; Takemoto, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 785–795. (j) Pihko, P. M. Hydrogen


estos organocatalizadores es activar al electrófilo disminuyendo la energía del LUMO. Además, el protón o el enlace de hidrógeno formado juega un papel crucial acelerando la reacción. Así, a los catalizadores se les suele llamar catalizadores por enlace de hidrógeno, catalizadores ácidos de Brønsted, o incluso catalizadores con protones quirales.

Se deben distinguir dos situaciones mecanísticas no siempre claramente diferenciadas ya que la frontera entre ambas no se distingue fácilmente. Cuando el ácido de Brønsted activa al electrófilo formando un complejo mediante formación de enlaces de hidrógeno y tras ello se produce el ataque del nucleófilo, se habla de reacción catalizada mediante formación de enlaces de hidrógeno (Figura 10, B).62a-e,g,i-l Por otro lado, cuando se produce transferencia protónica, y por tanto se activa el electrófilo tras protonación dando lugar a un par iónico, y es sobre éste sobre el que tiene lugar la adición del nucleófilo, se habla de reacción catalizada por ácidos de Brønsted (Figura 10, C).62f,g,h,j Ya que normalmente el complejo formado por enlace de hidrógeno y el par iónico están en equilibrio, no siempre es fácil diferenciar entre catálisis por formación de enlaces de hidrógeno y catálisis por ácidos de Brønsted. Normalmente, ácidos fuertes en combinación con iminas, por ejemplo, se considera catálisis por ácido de Brønsted. Por otro lado, ácidos neutros más débiles como el TADDOL que activan aldehídos o cetonas se debe considerar como catálisis por enlaces de hidrógeno.

Figura 10. Activación de electrófilos con ácidos de Lewis y ácidos de Brønsted quirales.

En la decada de los ochenta, Hine demostró que derivados de 1,8-bifenilenodioles como los mostrados en la Figura 11, son capaces de

Bonding in Organic Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, 2009. (k) Leow, D.; Tan, C.-H. Chem. Asian J. 2009, 4, 488–507. (l) Sohtome, Y.; Naga-sawa, K. Synlett 2010, 1–22. (m) Liu, X.; Lin, L.; Feng, X. Chem. Commun. 2009, 6145–6158.


activar epóxidos favoreciendo su reacción con nucleófilos.63 En 1990, Kelly extendió este concepto al dominio de los compuestos carbonílicos y estudió la actividad catalítica de una variedad de catalizadores de bifenilenodioles en la reacción de Diels-Alder.64 El descubrimiento de Etter de que las diarilureas con sustituyentes electrón-atrayentes (ver Figura 11) formaban rápidamente cocristales con varios aceptores de protones, incluyendo compuestos carbonílicos, inspiró el desarrollo de los catalizadores derivados de urea65 que han sido empleados por Curran y Kuo para llevar a cabo alilaciones de sulfóxidos y reordenamientos de Claisen de alil vinil éteres.66 Por otro lado, Schreiner desarrolló una serie notable de tioureas empleadas como catalizadores en reacciones de Diels-Alder y cicloadiciones dipolares de compuestos carbonílicos α,β-insaturados.67

Figura 11. Bifenilenodioles, ureas y tioureas que catalizan mediante enlaces de hidrógeno.

Distintos catalizadores quirales derivados de urea y tiourea se han empleado con éxito en una gran variedad de reacciones asimétricas organocatalizadas.61i,62j,68 Así por ejemplo, Jacobsen ha desarrollado una serie de catalizadores altamente selectivos derivados de ureas y tioureas para las reacciones de Strecker y Mannich asimétricas (Esquema 15).69

63 (a) Hine, J.; Linden, S.-M.; Kanagasabapathy, V. M. J. Org. Chem. 1985, 50, 5096–5099. (b) Hine, J.; Ahn, K. J. Org. Chem. 1987, 52, 2083–2086. 64 Kelly, T. R.; Meechani, P.; Ekkundi, V. S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3381–3384. 65 Etter, M. C.; Panunto, T. W. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5896–5897. 66 Curran, D. P.; Kou, L. H. J. Org. Chem. 1994, 59, 3259–3262. 67 (a) Schreiner, P. R. Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 289–296. (b) Wittkopp, A.; Schreiner, P. R. Chem. Eur. J. 2003, 9, 407–414. 68 (a) Miyabe, H.; Takemoto, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 785–795. (b) Takemoto, Y. Chem. Pharm. Bull. 2010, 58, 593–601. (c) Siau, W.–Y.; Wang, J. Catal. Sci. Technol. 2011, 1, 1298–1310. (d) Lippert, K. M.; Hof, K.; Gerbig, D.; Ley, D.; Hausmann, H.; Guenther, S.; Schreiner, P. R. Eur. J. Org. Chem. 2012, 5919–5927. 69 (a) Sigman, M. S.; Vachal, P.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1279–1281. (b) Vachal, P.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10012–10013. (c)


Esquema 15. Tiourea de Jacobsen como organocatalizador quiral en la reacción de Strecker.

Las guanidinas son otro tipo de organocatalizadores eficaces que actúan mediante interacciones de enlace de hidrógeno con los reactivos.70 El primer trabajo en este área fue llevado a cabo por Nájera y col. y consistió en el empleo de derivados quirales de guanidinas acíclicas como organocatalizadores para la reacción de Henry entre nitrometano y diversos aldehídos para dar los correspondientes aductos con moderadas enantioselectividades (<54% ee).71

También hay que destacar los trabajos de Corey y Grogan que han demostrado que la guanidina bicíclica quiral con simetría C2 1 cataliza la reacción de Strecker de N-(difenilmetil)iminas con buenos excesos enantioméricos.

Esquema 16. Reacción de Strecker catalizada por guanidina quiral.

Wenzel, A. G.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12964–12965. 70 (a) Leow, D.; Tan, C.-H. Synlett 2010, 1589–1605. (b) Maji, B.; Stephenson, D. S.; Mayr, H. ChemCatChem 2012, 4, 993–999. (c) Selig, P. Synthesis 2013, 45, 703–718. 71 Chinchilla, R.; Nájera, C.; Sánchez-Agulló, P. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1393–1402.


Por otro lado, Rawal y col. han estudiado la actividad catalítica de derivados del TADDOL en la reacción hetero-Diels-Alder entre aminodienos con aldehídos alifáticos.72 Este estudio es la primera aplicación con éxito de dioles quirales como catalizadores enantioselectivos con activación mediante formación de enlaces de hidrógeno (Esquema 17).

Esquema 17. Hetero-Diels-Alder enantioselectiva catalizada por un derivado de TADDOL.

Diversos grupos de investigación han demostrado la eficacia de los ácidos fosfóricos quirales como organocatalizadores en diversos procesos asimétricos. Por ejemplo, tal y como se muestra en el Esquema 18, ácidos fosfóricos derivados del BINOL catalizan la reacción aza-Friedel-Crafts entre furanos e iminas derivadas de aldehídos aromáticos con excelentes excesos enantioméricos.73 Esta reacción, como se ha comentado en la introducción de este apartado, debe considerarse encuadrada dentro de las reacciones catalizadas por ácidos de Brønsted.

Esquema 18. Reacción aza-Friedel-Crafts catalizada por un ácido fosfórico quiral.

72 Huang, Y.; Unni, A. K.; Thadani, A. N.; Rawal, V. H. Nature 2003, 424, 146–146. 73 Uraguchi, D.; Sorimachi, K.; Terada, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11804–11805.


Por último, destacar que los alcaloides derivados de Cinchona que poseen un grupo hidroxilo libre, como la cinconidina, se han empleado también con éxito en diversas reacciones, como por ejemplo la adición conjugada de tiofenoles a enonas por activación bifuncional tanto del nucleófilo como del electrófilo (Esquema 19).74

Esquema 19. Adición conjugada enantioselectiva de tioles a enonas.

1.3 Adiciones conjugadas organocatalíticas y

enantioselectivas

1.3.1 Introducción

La adición conjugada de nucleófilos a alquenos deficientes en electrones es una de las reacciones más empleadas en síntesis orgánica

para la formación de enlaces C−C y C−heteroátomo.75 La versión catalítica y asimétrica de esta reacción76 ha evolucionado en gran medida especialmente empleando organocatalizadores quirales tal y como

74 Hiemstra, H.; Wynberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 417–430. 75 Perlmutter, A. Conjugative Additions in Organic Synthesis, Pergamon Press, Oxford, 1992. 76 (a) Yamaguchi, M. Conjugate Addition of Stabilized Carbanions, In Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol. III; Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Eds.; Springer: Berlin, 1999, pp. 1121–1139. (b) Sibi, M. P.; Manyem, S. Tetrahedron 2000, 56, 8033–8061. (c) Krause, N.; Hoffmann–Röder, A. Synthesis 2001, 171–196. (d) Jha, S. C.; Joshi, N. N. Arkivoc 2002, (vii), 167–196.


demuestra el elevado número de trabajos científicos sobre esta reacción aparecidos durante los últimos años (ver Figura 2).77

Los primeros ejemplos de adiciones Michael asimétricas organocatalizadas aparecieron a mediados de los 70. Bergson y Långström publicaron en 1973 la primera adición Michael de β-cetoésteres a acroleína usando 2-(hidroximetil)-quinuclidina como catalizador.78 Aunque dichos autores no llegaron a comprobar el exceso enantiomérico, sí pudieron observar actividad óptica en sus productos. En 1975, Wynberg y Helder publicaron la adición de varios nucleófilos doblemente activados a metil vinil cetona con excesos enantioméricos moderados (56-68%).79 Poco después, Hermann y Wynberg mostraron con más detalle que usando tan solo un 1% molar de quinina se podía llevar a cabo la adición enantioselectiva de 2-(metoxicarbonil)indanona a metil vinil cetona con excelentes rendimientos y excesos enantioméricos de hasta un 76% (Esquema 20).80

Esquema 20. Adición Michael enantioselectiva organocatalizada por quinina y quinidina a metil vinil cetona.

77 (a) Almaşi, D.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 299–365. (b) Tsogoeva, S. B. Eur. J. Org. Chem. 2007, 1701–1716. (c) Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Synthesis 2007, 2065–2092. (d) Sulzer-Mossé, S.; Alexakis, A. Chem. Commun. 2007, 3123–3135. (e) Organocatalytic Enantioselective Conjugate Addition Reactions. A Powerful Tool for the Stereocontrolled Synthesis of Complex Molecules; Vicario, J. L.; Badia, D.; Carrillo, L.; Reyes, E. Eds.; RSC: Cambridge, 2010. (f) Alonso, D. A. Organocatalyzed Conjugate Additions, en Enantioselective Organocatalyzed Reactions II. Asymmetric C-C Bond Formation Processes; Mahrwald, R. Ed.; Springer: Heidelberg, 2011, pp. 41–185. 78 Långstrom, B.; Bergson, G. Acta Chem. Scand. 1973, 27, 3118–3119. 79 Wynberg, H; Helder, R. Tetrahedron Lett. 1975, 46, 4057–4060. 80 Hermann, K.; Wynberg, H. J. Org. Chem. 1979, 44, 2238–2244.


1.3.2 Condiciones de reacción, catalizadores y modos de

activación

Las reacciones de adición conjugada más estudiadas son aquellas que utilizan nucleófilos carbonados, sin embargo también se ha usado con éxito hidruros y heteronucleófilos con nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre como átomo pronucleófilo. Los disolventes más empleados son disolventes polares apróticos aunque también se han conseguido excelentes resultados, en términos de actividad y selectividad, en agua o condiciones acuosas.81 El uso de agua como disolvente es medioambientalmente adecuado y en algunos casos también ayuda a aumentar la reactividad y estereoselectividad de las reacciones organocatalizadas.81

Con respecto a los catalizadores empleados en las adiciones conjugadas, se ha desarrollado una extensa colección de organocatalizadores quirales eficientes de origen natural o sintético que suelen ser fácilmente accesibles y baratos. La identificación de los modos genéricos de la activación de estos catalizadores ha sido crucial para el éxito de la organocatálisis asimétrica.

Tal y como se ha comentado con anterioridad para la organocatálisis asimétrica en general, en las reacciones de adición conjugada los organocatalizadores quirales dotan de un entorno asimétrico al proceso activando al nucleófilo, al electrófilo o a ambos (catalizadores bifuncionales). Estas interacciones catalizador-sustrato pueden ser de carácter débil, como pares iónicos y enlaces de hidrógeno, o a través de interacciones más fuertes de carácter covalente. La activación del electrófilo empleando pequeñas moléculas orgánicas formadoras de enlaces de hidrógeno, ha irrumpido recientemente como una herramienta indispensable en organocatálisis asimétrica. La formación de enlaces de hidrógeno entre el catalizador y el aceptor Michael disminuye en gran medida la densidad electrónica de éste último y por tanto es activado hacia un ataque nucleofílico (Figura 12, A). Entre los catalizadores quirales más empleados en adiciones conjugadas empleando activación por enlaces de hidrógeno, se pueden citar las

81(a) Paradowska, J.; Stoldulski, M.; Mlynarski, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 428–429. (b) Gruttadauria, M.; Giacalone, F.; Noto, R. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 33–57. (c) Raj. M.; Singh. V. K.; Chem. Commun. 2009, 6687–6703.


tioureas, las guanidinas, las amidinas, los dioles, los hidroxiácidos, los ácidos fosfóricos y las amidas.

Los pares iónicos quirales (Figuna 12, B) se pueden formar bien por desprotonación con una base de Brønsted quiral o empleando un catalizador quiral de transferencia de fase (PTC). La catálisis enantioselectiva por transferencia de fase (PTC)57,82 ilustra de una manera indiscutible cómo interacciones relativamente débiles, como las que se dan en los pares iónicos, pueden ser empleadas con éxito para llevar a cabo discriminación enantiofacial en una adición conjugada. En ambos casos el catión quiral es responsable de la inducción de la enantioselectividad del proceso. Los derivados del alcaloide Cinchona han sido empleados ampliamente como bases de Brønsted o catalizadores de transferencia de fase.59,83 También se puede formar un par iónico quiral por la protonación del electrófilo, por ejemplo un grupo carbonilo, por un catalizador ácido de Brønsted quiral (Figura 12, C).62 En este tipo de aproximación es el anión quiral el que controla la selectividad del proceso.

Figura 12. Modos de activación en adiciones conjugadas organocatalizadas.

82 (a) Nájera, C. Synlett 2002, 1388–1403. (b) Maruoka, K.; Ooi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 3013–3028. (c) Lygo, B.; Andrews, B. I. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 518–525. (d) Vachon, J.; Lacour, J. Chimia, 2006, 60, 266–275. (e) Ooi, T.; Maruoka, K. Aldrichimica Acta 2007, 40, 77–86. (f) Hashimoto, T.; Maruoka, K. Chem. Rev. 2007, 107, 5656–5682. 83 (a) Tian, S.-K.; Chen, Y.; Hang, J.; Tang, L.; McDaid, P.; Deng, L. Acc. Chem. Res. 2004. 37, 621–631. (b) Marcelli, T.; van Maarseveen, J.H.; Hiemstra, H.; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7496–7504. (c) Song, C.E. Cinchona Alkaloids in Synthesis and catalysis. Ligands, Immobilization and Organocatalysis. Wiley-VCH, Weinheim, 2009.


Por lo que respecta a la activación covalente, el catalizador puede formar de manera reversible bien una enamina quiral41 para activar al nucleófilo (Figura 12, D), o una sal de iminio quiral31,84 para activar al aceptor (Figura 12, E). Otro tipo de catálisis covalente es la llevada a cabo empleando carbenos N-heterocíclicos,39 que reaccionan con compuestos carbonílicos formando un anión acilo quiral cuya reacción con el correspondiente electrófilo completa el ciclo catalítico (Figura 12, F).

Durante los últimos años, el interés por las adiciones conjugadas organocatalizadas asimétricas se ha incrementado de forma espectacular con muchos y variados catalizadores y sustratos dando unos resultados impresionantes en términos tanto de eficiencia como de selectividad. A continuación, y acorde al objeto de esta tesis, se van a describir algunos ejemplos representativos de adiciones 1,4-enantioselectivas llevadas a cabo con éxito, haciendo especial énfasis en el modo de activación del catalizador.

En el año 2008, tres grupos de investigación publicaron la adición conjugada enantioselectiva de diversos aldehídos, incluyendo el acetaldehído, a nitroolefinas catalizada por el catalizador de Jørgensen-Hayashi (2) vía enamina.85 El control de la reactividad del acetaldehído es especialmente difícil debido a su facilidad para adoptar el papel tanto de nucleófilo como de electrófilo, característica presente de igual modo en sustratos que contienen grupos aldehído no sustituidos en posición α al carbonilo. Los grupos de List y Hayashi han desarrollado independientemente la adición conjugada de acetaldehído a nitroolefinas aromáticas y alifáticas en presencia del mismo catalizador a temperatura ambiente ó 0 ºC y en agua, obteniendo los correspondientes aductos con rendimientos de moderados a buenos (38-77%) y excelentes

enantioselectividades (90 − >99% ee) (Esquema 21). La utilidad de este proceso se ha reflejado en la síntesis formal de los fármacos baclofen, pregabalin y rolipram (Esquema 22).

84 (a) Lelais, G.; MacMillan, D.W.C.; Aldrichimica Acta 2006, 39, 79–87. (b) Erkkilä, A.; Majander, I.; Pihko, P.M. Chem. Rev. 2007, 107, 5416–5470. (c) Bartoli, G.; Melchiorre, P. Synlett 2008, 1759–1772. 85 (a) Alcaide, B.; Almendros, P.; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4632–4634. (b) García-García, P.; Ladépêche, A.; Halder, R.; List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4719–4721; (c) Hayashi, Y.; Itoh, T.; Ohkubo, M.; Ishikawa. H.; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4722–4724.


Esquema 21. Adición Michael de aldehídos a nitroalquenos en agua.

Esquema 22. Reacción Michael de acetaldehído y aplicaciones sintéticas.

En el mismo año, la amina primaria derivada de la cinconidina 3 se empleó para llevar a cabo la adición enantioselectiva de ciclohexanonas a 1,1-bis(bencenosulfonil)etileno para dar los correspondientes aductos con


altas enantioselectividades.86 Esta metodología se empleó para la síntesis enantioselectiva de (S,S)-ciclamato de sodio, tal y como se describe en el Esquema 23.

Esquema 23. Síntesis enantioselectiva de (S,S)-ciclamato de sodio.

Jørgensen y colaboradores han descrito recientemente la síntesis enantioselectiva de α-aminoácidos α,α-disustituidos a través de la adición conjugada enantioselectiva organocatalizada de oxazolonas a aldehídos α,β-insaturados.87 Utilizando un 10% molar del diarilprolinol derivado del catalizador de Jørgensen-Hayashi 4 como catalizador en tolueno a temperatura ambiente obtuvieron rendimientos y diastereoselectividades de moderados a buenos, así como excelentes enantioselectividades (88-96% ee), los productos resultantes de la reacción Michael de una gran variedad de oxazolonas a enales aromáticos y alifáticos (Esquema 24).

86 Zhu, Q.; Cheng, L.; Lu, Y. Chem. Commun. 2008, 6315–6317. 87 Cabrera, S.; Reyes, E.; Alemán, J.; Milelli, A.; Kobbelgaard, S.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12031–12037.


Esquema 24. Síntesis asimétrica de α-aminoácidos α,α-disustituidos.

Respecto a adiciones Michael vía iminio, la transferencia de hidrógeno organocatalítica de enonas cíclicas se llevó a cabo con éxito en 2006 empleando la imidazolidinona de MacMillan,88 catalizador que también promueve la reacción de Diels-Alder enantioselectiva con enonas cíclicas.89 La estructura de la dihidropiridina, fuente de hidruro, parece tener un importante efecto sobre la selectividad de la adición conjugada, ya que se observa mejor enantioselectividad al aumentar el impedimento estérico del grupo éster de la misma, obteniéndose altos rendimientos y enantioselectividades (hasta 98% ee) (Esquema 25). La inducción asimétrica observada en todos los casos ha sido atribuída al ataque del hidruro del éster de Hantzsh por la cara si menos impedida del intermedio imínico (E) formado por condensación de la enona con el catalizador, hipótesis recientemente corroborada mediante cálculos DFT.90

88 Tuttle, J.B.; Ouellet, S.G.; MacMillan, D.W.C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12662–12663. 89 Northrup, A.B.; MacMillan, D.W.C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2458–2460. 90 (a) Seebach. D.; Gilmour, R.; Grošelj, U.; Deniau, G.; Sparr, C.; Ebert, M.-O.; Beck, A.K.; McCusker, L.B.; Šišak, D.; Uchimaru, T. Helv. Chim. Acta 2010, 93, 603–634. (b) Gutierrez, O.; Lafe, R.G.; Houk, K.N. Org. Lett. 2009, 11, 4298–4301.


Esquema 25. Transferencia de hidrógeno de enonas cíclicas.

La adición en condiciones de transferencia de fase (PTC) de nitroalcanos a 4-nitro-5-estirilisoxazoles, derivados eficientemente utilizados como equivalentes del cinamato, ha dado como resultado la obtención de γ-aminoácidos y γ-nitroésteres.91 La reacción está catalizada por sales de amonio cuaternarias derivadas de cinconidina (2-5% molar) a bajas temperaturas (−30 a 0 ºC) alcanzando altas selectividades no sólo con nitrometano, sino también con nitroalcanos secundarios y terciarios como nucleófilos. Como se puede observar en el Esquema 26 prevalece el isómero anti. Este resultado se ha racionalizado en base a un estado de transición acíclico extendido. Se puede obtener el isómero más estable termodinámicamente syn, con moderada diastereoselectividad, simplemente manteniéndolo en agitación a temperatura ambiente después de que la adición de Michael se haya completado. Se ha sugerido una coordinación plausible entre el nitronato y el grupo hidroxilo del catalizador,92 ya que el mismo catalizador O-bencilado dirige la reacción con muy baja enantioselectividad.

91 Baschieri, A.; Bernardi. L.; Ricci, A.; Suresh, S.; Adamo, M.F.A. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9342–9345. 92 Gómez-Bengoa, E.; Linden, A.; López, R.; Múgica-Mendiola, I.; Oiarbide, M.; Palomo, C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7955–7966.


Esquema 26. Adición Michael asimétrica de nitroalcanos a 4-nitro-5-estirilisoxazoles.

En el año 2009, el grupo de Maruoka describió una versión enantioselectiva, en condiciones de transferencia de fase y libre de base, de la reacción de adición Michael de oxindoles 3-aril sustituidos a nitroolefinas utilizando la sal de amonio quiral derivada del BINOL 5 en una mezcla 10/1 agua y tolueno consiguiendo altos niveles de enantioselectividad (Esquema 27).93 Por el contrario, cuando se adicionaron oxindoles 3-alquil sustituidos decrecieron notablemente rendimientos y enantioselectividades. La reacción, que implica la formación de un par iónico quiral entre el enolato del oxindol y el catalizador es considerada un ejemplo anómalo de reacción por transferencia de fase con una sal de amonio quiral, ya que ésta no requiere la presencia de base.

93 He, R.; Shirakawa, S.; Maruoka, K. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16620–16621.


Esquema 27. Adición conjugada asimétrica por PTC de oxindoles a nitroestirenos.

Para terminar con los ejemplos de adiciones Michael organocatalizadas y enantioselectivas, en el Esquema 28 se muestra un ejemplo de activación mediante interacciones débiles en la que la tiourea derivada de la quinina 6 cataliza la adición de metilenos activados

(malonatos, β-cetoésteres, 1,3-dicetonas, nitroésteres y 1,3-dinitrilos) a enonas en xileno a temperatura ambiente con bajas diastereoselectividades, pero altos rendimientos y enantioselectividades (Esquema 28).94

94 Wang, J.; Li, H.; Zu, L.; Jiang, W.; Xie, H.; Duan, W.; Wang, W. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12652–12653.


Esquema 28. Adiciones conjugadas organocatalizadas tiourea quiral.

1.3.3 Adiciones conjugadas a maleimidas.

Las imidas son un grupo de moléculas muy interesantes desde el punto de vista bioquímico y farmacéutico debido a sus propiedades antibacterianas, antifúngicas, analgésicas y antitumorales, entre otras.95 En el caso de las imidas cíclicas, algunas de estas propiedades están relacionadas con las características electrónicas y estéricas de los sustituyentes en el anillo de la imida, por lo que la síntesis de imidas cíclicas quirales como las succinimidas con sustitución en el anillo resulta de gran interés.96 Dichas succinimidas son unidades estructurales

95(a) Sami, S. M.; Dorr, R. T.; Alberts, D. S.; Solyom, A. M.; Remers, W. A. J. Med. Chem. 2000, 43, 3067–3073. (b) Wang, J.J.; Liu, T. Y.; Yin, P. H.; Wu, C. W.; Chern, Y. T.; Chi, C. W. Anticancer. Res. 2000, 20, 3067–3073. (c) Cechinel Filho, V.; de Campos F.; Corrêa, R.; Nunes, J. R.; Yunes, R. A. Quim. Nova 2003, 26, 230–241. (d) Haergreaves, M. K.; Pritchard, J. G.; Dave, H. R. Chem. Rev. 1970, 70, 439–469. 96 Chauhan, P.; Kaur, J.; Chimni, S. S. Chem. Asian J. 2013, 8, 328–346.


presentes en productos naturales y fármacos (Figura 13) como son la fensuximida97 o la etosuximida.98

Por otro lado, desde 1987, cuando Komura y colaboradores describieron el aislamiento de la andrimida (Figura 13) como un nuevo y altamente específico antibiótico, las succinimidas 1,3- y 3,4-sustituidas han irrumpido como una clase de productos naturales que presentan importante bioactividad.99 La andrimida y la moiramida B (Figura 13) muestran una potente actividad antibacteriana in vitro contra el Staphylococcus aureus, resistente a la meticilina, y contra otros patógenos humanos resistentes a antibióticos. Las hirsutellonas A-E (hirsutellona A) presentan una significativa actividad inhibidora del crecimiento contra la Mycobacterium tuberculosis H37Ra mientras que las haterumaimidas A-Q han atraído un considerable interés debido a su potencial uso como inhibidores de la síntesis de proteínas y como fármacos antitumorales.100 Un resto de succinimida quiral está también presente en la tandospirona (Figura 13),101 un fármaco ansiolítico y antidepresivo. Por otra parte, las succinimidas quirales sirven como precursores para la síntesis de moléculas con interés biológico con estructura de pirrolidinas y pirrolidinonas.102

97 A. M. Crider, T. M. Kolczynski, K. M. Yates, J. Med. Chem. 1980, 23, 324–326. 98 (a) Glauser, T. A.; Perucca, E. in Treatment of Epilepsy, 3rd. Ed., (Eds.: S. Shorvon, E. Perucca, J. Engel Jr.), Wiley–Blackwell, Oxford, 2009, 499–509. (b) Striano, P.; Minetti, C. Nat. Rev. Neurol. 2010, 6, 420–421. 99 Fredenhagen, A.; Tamura, S. Y.; Kenny, P. T. M.; Komura, H.; Naya, Y.; Nakanishi, K.; Nishiyama, K.; Sugiura, M.; Kita, H.; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 4409–4411 100 (a) Isaka, M.; Rugseree, N.; Maithip, P.; Kongsaeree, P.; Prabpai, S., Thebtaranonth, Y. Tetrahedron 2005, 61, 5577–5583. (b) Uddin, J.; Ueda, K.; Siwu, E. R. O.; Kita, M.; Uemura D. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 6954–6961. 101 Curtin, M. L.; Garland, R. B.; Heyman, H. R.; Frey, R. R.; Michaelides, M. R.; Li, J.; Pease, L. J.;. Glaser, K. B; Marcotte, P. A.; Davidsen, S. K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2919–2923. 102 B. J.; Deshpande, M.; Hashimoto, A.; Kim, H. Y.; Lucien, E.; Pais, G.; Pucci, M.; Wang, Q.; Wiles, J. A.; Phadke A. Hydroxythienoquinolones and Related Compounds as Anti-Infective Agents Bradbury (Achillion Pharmaceuticals, Inc) 2010.


Figura 13. Succinimidas bioactivas.

Además del valor intrínseco de la estructura de la propia succinimida habría que añadir a éste su interés como intermedio en síntesis orgánica. Así, por ejemplo, se pueden preparar interesantes compuestos 1,4-dicarbonílicos quirales, presentes en diversos productos naturales,103 mediante apertura controlada del anillo, bien en medio ácido o en medio básico (Esquema 29).104

103(a) Omura, S.; Hirano, A.; Iwai,Y.; Masuma, R. J. Antibiot. 1979, 32, 786–790. (b) Furusaki, A.; Matsumoto, T.; Ogura, H.; Takayanagi, h.; Hirano, A.; Omura, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 698. (c) Li, S. H.; Wang, J.; Niu, X. M.; Shen, Y. H.; Zhang. H. H.; Sun, H. D.; Li, M. L.; Tian, Q. E.; Lu, I.; Li, M. L.; Tian, Q. E.; Lu. Y.; Cao, P.; Zheng. Q. T. Org. Lett. 2004, 6, 4327–4330. 104 Yoo, E.J.; Wasa, M.; Yu, J.Q. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 17378–17380.


N

O

O

R1

R2

Ar

Esquema 29. Apertura de succinimida

Con respecto al uso de asimétrica, la adición conjugada de distintos nucleófilos a estos aceptores Michael es una metodologíaenantioméricamente enriquecidas

NR

O

O

Org

Esquema 30. Adición Michael organocatalizada a maleimidas.

Sin embargo, esta reacción comparación con las adiciones Michael a como nitroolefinas, enales, enonas

Figura 14. Electrófilos más utilizados en adiciones 1,4organocatalizadas.

Antecedentes Bibliográficos

rt, 6h

TFA/AcOH

reflujo

MeONH

Ar

R1 R2O

O

HONH

Ar

R1 R2O

O

NaOMe

succinimidas en medio ácido y básico.

Con respecto al uso de maleimidas en organocatálisis

, la adición conjugada de distintos nucleófilos a estos aceptores es una metodología muy válida hacia la síntesis de succinimidas

enantioméricamente enriquecidas (Esquema 30).

ganocatalizador Quiral

NuHNR

O

O

Nu

Adición Michael organocatalizada a maleimidas.

Sin embargo, esta reacción ha sido escasamente estudiadacon las adiciones Michael a otros electrófilos más habituales inas, enales, enonas, etc. (Figura 14).

Electrófilos más utilizados en adiciones 1,4-enantioselectivas

maleimidas en organocatálisis

, la adición conjugada de distintos nucleófilos a estos aceptores hacia la síntesis de succinimidas

ha sido escasamente estudiada en otros electrófilos más habituales


Los primeros estudios sobre la adición Michael enantioselectiva empleando imidas α,β-insaturadas fueron descritos por el grupo de Takemoto en el año 2005. Takemoto puso a punto la primera adición conjugada enantioselectiva de diversos metilenos activados, principalmente malononitrilo y cianoésteres, a enimidas derivadas de 2-pirrolidina y 2-metoxibenzamida catalizada por la tiourea quiral 7 (Esquema 31).105 En términos de variedad de sustratos, velocidad de reacción y estereoselectividad, las N-alquenoil-2-metoxibenzamidas resultaron ser excelentes aceptores Michael para dar los correspondientes aductos con altos rendimientos y enantioselectividades (Esquema 31). La mejor reactividad mostrada por este tipo de electrófilos con nucleófilos débiles como malononitrilo y α-cianoacetatos fue atribuida al carácter bifuncional del catalizador que lleva a cabo la activación simultánea de nucleófilo y electrófilo mediante enlaces de hidrógeno. Cálculos DFT sobre el mecanismo de la reacción llevados a cabo inicialmente por el grupo de Zhang,106 racionalizaron y confirmaron el estado de transición propuesto por el grupo de Takemoto basado en datos cinéticos y experimentales, en el que el electrófilo es activado mediante enlaces de hidrógeno por la tiourea del catalizador (aumentando su electrofilia) y la forma enólica del nucleófilo interacciona con la amina terciaria del catalizador que, tras desprotonación, genera el correspondiente enolato (Esquema 31, TS A). Más recientemente, Pápai y colaboradores, también mediante cálculos DFT, han propuesto que si bien la activación descrita por Takemoto y Zhang es muy probable desde el punto de vista cinético, termodinámico y de selectividad, no se puede descartar una activación inversa, es decir, activación del electrófilo por el grupo amino protonado del catalizador y el nucleófilo, por parte de la función tiourea. El estado de transición resultante (Esquema 31, TS B) es más estable que el propuesto por Takemoto (TS A) y también explica de manera satisfactoria la selectividad observada en el proceso.

105(a) Hoashi, Y.; Okino, T.; Takemoto, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4032–4035. (b) Inokuma, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9413–9419. 106 Zhang, D.; Wang, G.; Zhu, R. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 18, 568–576.


Esquema 31. Adición conjugada de metilenos activados a imidas catalizada por el catalizador de Takemoto

La adición conjugada a imidas desarrollada por el grupo de Takemoto sentó las bases para posteriores estudios empleando maleimidas como aceptores Michael. La adición conjugada a maleimidas se ha estudiado generalmente con maleimidas N-aril o N-alquil sustituídas y empleando nucleófilos carbonados (generalmente metilenos activados) y heteronucleófilos. A continuación se describen los ejemplos más representativos recogidos en la bibliografía.

La adición de cianoacetatos α-sustituídos a maleimidas fue descrita por dos grupos de manera independiente (Esquema 32, condiciones A). Yan y colaboradores presentaron la adición de α-aril cianoacetatos a varias N-aril maleimidas catalizada por el catalizador de Takemoto (1% molar).107 Así se obtuvieron los correspondientes derivados de succinimida

107 Wang, J.-J.; Dong, X.-J.; Wei, W.-T.; Yan, M. Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 690–


con centros estereogénicos terciarios y cuaternarios adyacentes con rendimientos de buenos a excelentes (86-99%), buenas diastereoselectividades (hasta 96:4 r.d.) y alta enantioselectividad (84-94% ee). El uso de α-alquilcianoacetatos u otras maleimidas que no fueran N-arílicas llevó a la formación de los correspondientes aductos Michael con buenos rendimientos pero bajas diastereo- y enantioselectividades. La

aplicación de esta metodología permitió también llegar a la síntesis de γ-lactamas quirales.

Por otro lado, el grupo de Yuan también exploró la habilidad de la tiourea quiral de Takemoto (5% molar) para la adición conjugada de cianoacetatos α-sustituídos a maleimidas consiguiendo una serie de derivados de succinimida quirales que contienen dos centros estereogénicos vecinales terciarios y cuaternarios con buenos rendimientos, excelentes diastereoselectividades y alta enantioselectividad (81-98% ee).108 En el estado de transición propuesto (Esquema 32, condiciones B) se postula que el grupo tiourea del catalizador activa la maleimida a través de doble enlace de hidrógeno permitiendo así el ataque nucleofílico del cianoéster, mientras éste es a su vez activado por la amina terciaria del catalizador.

696. 108 Liao, Y.-H.; Liu, X.-L.; Wu, Z.-J.; Du, X.-L.; Zhang, X.-M.; Yuan, W.-C. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1720-1728.


Esquema 32. Adiciones conjugadas enantioselectivas de cianoacetatos α-sustituídos a maleimidas.

Recientemente, Wang y colaboradores han desarrollado la adición Michael altamente estereoselectiva de isocianoacetatos α-sustituídos a maleimidas catalizada por la tiourea bifuncional 8 (Esquema 33).109 Además, sólo se observaron productos Michael, siendo estos mismos sustratos capaces de llevar a cabo reacciones de cicloadición [3+2]. Mediante este catalizador se obtuvieron los correspondientes derivados de succinimida quirales con excelentes rendimientos, diastereoselectividades de moderadas a excelentes y alta enantioselectividad (hasta 98% ee). Sin embargo, se obtuvo baja selectividad cuando se emplearon como nucleófilos isocianoacetatos α-alquílicos en vez de arílicos. La utilidad sintética de estos derivados fue demostrada con la preparación de octahidropirrolo[3,4-b]pirrol, unidad básica en el receptor agonista h5-HT1d. El estado de transición propuesto fue elucidado como un complejo ternario en el que el organocatalizador activa simultáneamente el isocianoacetato mediante enlace de hidrógeno por la amina terciaria y la maleimida por el grupo tiourea. De este modo el isocianoéster enolizado se adiciona a la maleimida por la cara si obteniendo los productos con configuración (R,R).

109 Bai, J.–F.; Wang, L.–L.; Peng, L.; Guo, Y.–L.; Jia, L.–N.; Tian, F.; He, G.–Y.; Xu, X.–Y.; Wang, L.–X. J. Org. Chem. 2012, 77, 2947–2953.


Esquema 33. Adición enantioselectiva de isocianoacetatos α-sustituídos a maleimidas.

La adición altamente selectiva de nitroacetatos α-sustituidos a maleimidas en condiciones de transferencia de fase y en ausencia de base externa ha sido desarrollada recientemente por el grupo de Maruoka (Esquema 34).110 Empleando la sal de amonio quiral 9, Maruoka ha conseguido obtener los correspondientes aductos Michael con centros estereogénicos vecinales terciarios y cuaternarios con buenos rendimientos y altas diatereo- y enantioselectividades (84-91% ee). Los productos preparados mediante esta metodología son precursores para la síntesis de α-aminoácidos α,α-disustituídos con una unidad de succinimida en su estructura.

110 Shirakawa, S.; Terao, s. J.; He, R.; Maruoka, K. Chem. Commun. 2011, 47, 10557−10559.


Esquema 34. Adición enantioselectiva de nitroacetatos α-sustituídos a maleimidas.

También se han obtenido buenos rendimientos y altas diastereo- y enantioselectividades (80 - >99% ee) en la adición conjugada de α,α-dicianoolefinas a N-fenil- y N-bencilmaleimida empleando derivados de cupreidina como los catalizadores 10 (10% molar) en tolueno a -20 ºC, tal y como se muestra en el Esquema 35.111

Esquema 35. Adición conjugada de α,α-dicianoolefinas a maleimidas.

Por otro lado, la adición organocatalizada y enantioselectiva de 4H-oxazol-5-onas (azlactonas) a maleimidas también ha sido desarrollada

111 Lu, J.; Zhou, W.-J.; Liu, F.; Loh, T.-P. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1796–1800.


muy recientemente por el grupo de Moyano (Esquema 36). Así, dependiendo del catalizador y del nucleófilo empleado, este grupo ha conseguido controlar la regioselectividad del proceso, observando adición exclusiva por la posición C-2 en el caso de las 2-ariloxazolonas usando el catalizador de Takemoto (7).112 Sin embargo, cuando utilizaron 2-terc-butiloxazolonas como nucleófilos con un catalizador dimérico de quinuclidina 11 la regioselectividad de la adición cambió por completo, produciéndose exclusivamente por la posición C-4 siempre que el sustituyente en esta posición fuera un grupo arilo.113

O

N

O

R2

R1

+

N

O

O

Ar

O

NO

R2

R1

O

N

O

R2

R1

N

O

OAr

N

O

O Ar

R1 = AriloR1 = t-Bu

7

(10% molar)(11, 10% molar)

Tolueno, 4 ºC Tolueno, rt

N

N H

N

S

H

CF3

CF3

N

O

O

R3

O

NR1

R2

-O

H

N

H

O

N

OH

N N

Ph

DHQDDQHD

Ph

DHQD+

H

Esquema 36. Adiciones organocatalizadas y enantioselectivas de 4H-oxazol-5-onas (azlactonas) a maleimidas.

Estos mismos autores también han llevado a cabo la primera adición enantioselectiva de pirazolonas a N-arilmaleimidas utilizando el catalizador de Takemoto (Esquema 37). De este modo, han preparado

112 Alba, A.-N. R; Valero, G.; Calbet, T.; Font-Bardía, M.; Moyano, A.; Rios, R. Chem. Eur. J. 2010, 16, 9884−9889. 113 Alba, A.-N. R; Valero, G.; Calbet, T.; Font-Bardía, M.; Moyano, A.; Rios, R. New J. Chem. 2012, 36, 613−618.


pirazolonas altamente funcionalizadas con buenos rendimientos, diastereoselectividades y excesos enantioméricos (hasta 90% ee).114 En el estado de transición propuesto, el catalizador bifuncional tiourea-amina terciaria activa sinérgicamente tanto a la pirazolona como a la maleimida mediante enlaces de hidrógeno. Debido a la baja estereoinducción observada al utilizar N-alquilmaleimidas, los autores postulan la estabilización π-stacking entre los anillos aromáticos de la maleimida y el catalizador.

Esquema 37. Catalizador de Takemoto en la adición conjugada enantioselectiva de pirazolonas a maleimidas.

Por otro lado, también conviene mencionar que el catalizador de Takemoto se ha mostrado muy eficiente (tan sólo empleando un 1% molar) en reacciones dominó Michael-aldol entre 2-

mercaptobenzaldehídos y N-aril- y N-bencil maleimidas, dando lugar a los correspondientes tiocromanos quirales con 3 centros estereogénicos vecinales, y con buenos rendimientos, diastereo- y enantioselectividades, tal y como se muestra en el Esquema 38.115 De nuevo, los autores de este estudio han postulado una activación bifuncional por parte del catalizador activando de manera simultánea y mediante formación de enlaces de

114 Mazzantini, A.; Calbet, T.; Font-Bardía, M.; Moyano, A.; Rios, R. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 1645−1652. 115 Zu, L.; Xie, H.; Li, H.; Wang, J.; Jiang, W.; Wang, W. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1882–1886.


hidrógeno al aldehído y a la maleimida. El estado de transición propuesto explica la orientación de la maleimida por el grupo tiourea del catalizador permitiendo así un ataque por la cara si de la misma por parte del grupo tiol del 2-mercaptobenzaldehído, que a su vez es activado y dirigido por la amina terciaria del catalizador mediante enlaces de hidrógeno. Tras ello, se produce la reacción aldólica al grupo formilo que genera la estereoquímica cis observada, obteniendo así la configuración (2S,3S) de los productos. Una de las limitaciones de este método es la necesidad de usar N-arilmaleimidas ya que con las N-alquilmaleimidas decrece considerablemente la diastereoselectividad.

Esquema 38. Adición asimétrica y en cascada de 2-mercaptobenzaldehídos a maleimidas.

La adición conjugada entre N-Boc oxindoles 3-sustituidos y maleimidas se ha llevado a cabo empleando diferentes catalizadores, y por lo tanto, modos de activación. Así, la reacción catalizada por tioureas quirales bifuncionales como 12 (esquema 39) se ha realizado con alta efectividad y selectividad (hasta 99:1 r.d. y 99% ee) empleando CH2Cl2 como disolvente a temperatura ambiente (Esquema 39).116 Esta metodología permite también la adición usando derivados de anhídrido maleico como electrófilo. Por otro lado, Enders y colaboradores también han identificado recientemente como catalizador en adiciones de N-Boc oxindoles 3-sustituídos a nitroalquenos y maleimidas el α,α-didodecil-

116 Liao, Y.-H.; Liu X.-L.; Wu, Z.-J.; Cun L.-F.; Zhang, X.-M.; Yuan, W.-C. Org. Lett. 2010, 12, 2896–2899.


prolinol TMS-éter (13) (Esquema 39).117 De esta manera, los autores de este estudio han obtenido excelentes resultados en términos de rendimiento y diastereoselectividad y de buenos a muy buenos excesos enantioméricos (hasta 91% ee) en la reacción. Por otro lado, la guanidina bicíclica quiral 14 (Esquema 39) ha sido descrita por Cheng y colaboradores como un excelente catalizador en la adición conjugada de benciloxindoles 3-sustituidos a maleimidas N-sustituidas usando tolueno como disolvente a −50 ºC con excelentes diastereoselectividades (99:1) y enantioselectividades (hasta >99% ee).118 En general, se observan muy altas diastereo- y enantioselectividades con independencia de la sustitución en la maleimida, si bien como es general en este tipo de adiciones, la reacción sólo ha sido estudiada con maleimidas N-sustituidas. Además, la presencia y naturaleza del grupo protector en el nitrógeno del oxindol es muy importante ya que de otro modo se obtienen menores rendimientos y selectividades.

Esquema 39. Adición conjugada de N-Boc y N-Bn oxindoles a maleimidas.

La adición de bencenofuranonas 3-sustituídas a N-alquil y N-aril maleimidas catalizadas por la tiourea de Takemoto ha sido descrita por Cheng y colaboradores (Esquema 40).119 Este catalizador bifuncional permite la formación de aductos Michael con un centro cuaternario en la

117(a) Wang, C.; Yang, X.; Enders, D.; Chem. Eur. J. 2012, 18, 4832–4835. (b) Yang, X.; Wang, C.; Ni, Q.; Enders, D. Synthesis 2012, 2601–2606. 118 Li, L.; Chen, W.; Yang, W.; Pan, Y.; Liu, H.; Tan, C-H.; Jiang, Z. Chem. Commun. 2012, 48, 5124–5126. 119 Li, X.; Hu, S.; Xi, Z.; Zhang, L.; Luo, S.; Cheng, J.-P. J. Org. Chem. 2010, 75, 8697–8700.


posición C-3 de la benzofuran-2-ona siendo vecinal al centro estereogénico terciario del resto succinimida con buenos rendimientos y diastereoselectividades y con altas enantioselectividades. En el estado de transición propuesto, el catalizador bifuncional, a través de enlaces de hidrógeno, activa simultáneamente la benzofuranona con la amina terciaria mientras el grupo tiourea activa la maleimida, favoreciendo así la selectividad en el proceso.

Esquema 40. Adición de benzofuranonas a maleimidas catalizada por el catalizador de Takemoto.

La antrona y sus derivados también ha sido empleados como nucleófilos en la adición conjugada a maleimidas en presencia de diversos organocatalizadores quirales. Por ejemplo, los grupos de Ma120 y Tan121 han demostrado la efectividad de las guanidinas quirales 15 y 16 en la adición Michael a maleimidas N-sustituídas de antronas y ditranol, respectivamente (Esquema 41). Más tarde, Ríos y colaboradores han estudiado en profundidad la adición de antronas a diversos alquenos electrofílicos, mostrando que la tiourea quiral de Takemoto 7 cataliza la adición conjugada asimétrica de ditranol a maleimidas N-sustituídas para la obtención de los correspondients aductos Michael con buenos

120 Bin, P.; Ke-Jun, C.; Ma, D.-W.; Chin. J. Chem. 2000, 18, 411–413. 121 Shen, J.; Nguyen, T. T.; Goh, Y. -P.; Ye, W.; F, X.; Xu, J.; Tan, C.-H.; J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13692–13693.


rendimientos y entre bajos y excelentes excesos enantioméricos (Esquema 41).122 La formación del aducto Michael en vez del producto de cicloadición en esta reacción se atribuye a que la estabilidad del aducto Michael con respecto al producto cinético Diels-Alder está aumentada por los enlaces de hidrógeno del grupo carbonilo del ditranol con sus grupos hidroxilo vecinos (Esquema 41).

Esquema 41 Adiciones Michael organocatalizadas de antrona y ditranol a maleimidas.

La primera adición conjugada organocatalizada de aldehídos a N-aril maleimidas fue desarrollada por Córdova en el año 2007 utilizando el catalizador de Jørgensen-Hayashi 2 (vía enamina) con buenos rendimientos y excelentes enantioselectividades (hasta 99% ee) (Esquema 42).123 El estado de transición propuesto por los autores implica la formación de la enamina a través de la reacción de la amina secundaria con el aldehído. La cara si de la enamina quiral está estéricamente impedida por los grupos voluminosos TMS y fenilo, dejando así la cara Re dispuesta para el acercamiento de la maleimida (Esquema 42).

122(a) Zea, A.; Valero, G. Alba, A.-N. R.; Moyano, A.; Ríos, R. Adv. Synth. Cat. 2010, 352, 1102–1106. (b) Zea, A.; Alba, A.-N. R.; Bravo, N.; Moyano, A.; Ríos, R. Tetrahedron 2011, 67, 2513–2529. 123 Zhao, G.L.; Xu, Y.; Sundén, H.; Eriksson, L.; Sayah, M.; Córdova, A. Chem. Commun. 2007, 734–735.


Esquema 42. Adición de aldehídos alifáticos a N-arilmaleimidas.

La adición conjugada de aldehídos α,α-disustituidos a maleimidas ha sido estudiada por varios grupos de investigación durante los últimos años, empleando catalizadores de amina primaria y tiourea o guanidina. Así, por ejemplo, la tiourea-amina primaria 17a ha sido empleada por el grupo de Wang124 en presencia de agua y bajas concentraciones de catalizador, dando lugar a succinimidas α-sustituídas con buenos rendimientos, diastereo- y enantioselectividades (Figura 15). Casi simultáneamente, Ye y colaboradores han obtenido resultados similares empleando en este caso el catalizador bifuncional 17b (Figura 15) en presencia de ácido benzóico como cocatalizador.125 Más recientemente, la guanidina quiral 17c (Figura 15) también se ha empleado con éxito en la adición de aldehídos α,α-disustituídos a maleimidas en una disolución acuosa de DMF a temperatura ambiente.126 Las correspondientes succinimidas se obtuvieron con buenas enantioselectividades (74-93% ee), si bien la cantidad de catalizador empleada fue de un 20% molar.

124 Xue, F.; Liu, L.; Zhang, S.; Duan, W.; Wang, W. Chem. Eur. J. 2010, 16, 7979–7982. 125 Yu, F.; Jin, H.; Huang, T.; Ye, T.; Liang, X.; Ye, J. Org. Biomol. Chem. 2010, 16, 4767–4774. 126 Ávila, A.; Chinchilla, R.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 1625–1627.


Figura 15. Adición de aldehídos alifáticos y cíclicos a N-arilmaleimidas.

En el año 2011, el catalizador de tiourea con amina primaria 18, que posee un grupo perfluorooctilo, también se mostró eficiente en la adición de aldehídos cíclicos y acíclicos a maleimidas,127 siendo además fácilmente recuperable por simple filtración tras precipitar en el medio de reacción y reutilizado sin apenas disminución de rendimiento y estereoinducción (Esquema 43). Poco después, se diseñó y sintetizó el catalizador de tiourea y amina primaria 19 que, conteniendo en su estructura un grupo lipofílico como el diterpeno isosteviol, mostró excelentes resultados, incluso a gran escala, en la adición de aldehídos a maleimidas en presencia de ácido benzóico como cocatalizador (Esquema 43).128 Por último, el catalizador 20, tiourea derivada de L-fenilalanina, llevó a cabo la adición de aldehídos a maleimidas con buenos rendimientos y moderadas a buenas enantioselectividades (Esquema 43).129

127 Miura, T.; Nishida, S.; Masuda, A.; Tada, N.; Itoh, A. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4158–4160. 128 Ma, Z.-W.; Liu, Y.-X.; Li, P.-L.; Ren, H.; Zhu, Y.; Tao, J.-C. Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1740–1748. 129 Miura, T.; Masuda, A.; Ina, M.; Nakashima, K,; Nishida, S.; Tada, N.; Itoh, A. Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1605–1609.


18 (10% molar)

CH2Cl2, rt

hasta 99%, 99% ee

+ NR

O

O

18, 19 ó 20

H

ONR

O

OH

O

NH

NH2

NH

SC8F17

EtO2C

NH

NH

S

NH2

19 (0.5% molar)

PhCO2H (5% molar)

CH3Cl, rt

hasta 98%, 99% ee

NH

S

NH

CF3

CF3

NH2

Ph

20 (5% molar)

CH2Cl2, rt

hasta 98%, 91% ee

Esquema 43. Adición de aldehídos alifáticos y cíclicos a N-arilmaleimidas.

Respecto a la adición de cetonas a maleimidas, Yu y Wang, empleando la pirrolidina 21 (10% molar), llevaron a cabo la adición de ciclohexanona a N-arilmaleimidas en una mezcla i-PrOH/Et2O (1/1) con buenos rendimientos y enantioselectividades (hasta 95% ee) (Esquema 44).130 Sin embargo, estos resultados no mejoraron en general los obtenidos previamente por Liang y Ye que realizaron la adición organocatalizada de cetonas tanto cíclicas como acíclicas a maleimidas N-aril y N-alquil sustituidas con excelentes rendimientos (>99%) y excesos enantioméricos (>99% ee) usando la amina primaria 22 (10% molar) y ácido benzoico como cocatalizador (Esquema 45).131 En los dos casos descritos en este apartado, se postuló la adición de la correspondiente enamina a la maleimida como mecanismo de reacción.

130 Wang, J.; Zhang, M. M.; Zhang, s.; Xu, Z.A.; Li, H.; Yu, X.H.; Wang, W.; Synlett, 2011, 4, 473–476. 131 Yu, F.; Sun, X.; Jin, Z.; Wen, S.; Liang, X.; Ye, J. Chem. Commun. 2010, 46, 4589–4591.


Esquema 44. Adición conjugada de ciclohexanona a maleimidas N-aril sustituidas.

Esquemas 45. Adición enantioselectiva de cetonas a maleimidas.

Por lo que respecta a la adición de compuestos 1,3-

dicarbonílicos a maleimidas, Bartoli y Melchiorre desarrollaron en 2006 la primera adición conjugada enantioselectiva de β-cetoésteres y 1,3-dicetonas a N-bencilmaleimida utilizando como catalizador los alcaloides naturales quinina y quinidina, tal y como se muestra como ejemplo representativo en el Esquema 46.132 A través de este proceso, se pudieron sintetizar productos altamente funcionalizados conteniendo además dos centros estereogénicos adyacentes con altas diastereo- (hasta 92:2 rd) y enantioselectividades (hasta 98% ee), empleando tanto β-cetoésteres cíclicos y acíclicos, como β-dicetonas cíclicas como nucleófilos. Como ya se ha comentado con anterioridad en esta memoria, de nuevo la adición a maleimida condujo a un descenso considerable en la estereoinducción (81% ee) del proceso. Por otro lado, cálculos mecanísticos realizados por

132 Bartoli, G.; Bosco, M.; Carlone, A.; Cavalli, A.; Locatelli, M.; Mazzanti, A.; Ricci, P.; Sambri, L.; Melchiorre, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4966–4970.


Cuzzinota y colaboradores en 2009 demostraron el carácter bifuncional del catalizador, proponiendo la activación del enolato del nucleófilo por la amina terciaria protonada y de la maleimida por el grupo hidroxilo mediante enlaces de hidrógeno (Esquema 46).133

Esquema 46. Adición Michael catalizada por quinina de β-cetoésteres a N-bencilmaleimida.

En el año 2011 se desarrolló la versión soportada de la reacción descrita por el grupo de Melchiorre. Así, se demostró la habilidad del catalizador de quinina soportada sobre la resina de mercaptometil poliestireno 23 para llevar a cabo la adición conjugada de β-cetoésteres y dicetonas trisustituídos a N-bencilmaleimida (Esquema 47). Desafortunadamente, se obtuvieron los correspodientes aductos Michael con peores diastereo- y enantioselectividades que las obtenidas por Melchiorre en condiciones homogéneas (hasta 81% ee).134 Destacar que este catalizador mantuvo su actividad incluso después de 6 ciclos sin disminuir apenas la estereoselectividad del proceso.

133 Cucinotta, C. S.; Kosa, M.; Melchiorre, P.; Cavalli, A.; Gervasio, F. L. Chem. Eur. J. 2009, 15, 7913–7921. 134 Qin, Y.; Yang, G.; Yang, L.; Li, J.; Cui, Y.; Catal. Lett. 2011, 141, 481–488.


OH

N

H

O

N

S

hasta 90%

91:9 r.d., 81% ee

+

NBn

O

O

23 (10%molar)

CH2Cl2, rtNBn

O

O

X

O O

X = R, OR

O

X

O

Esquema 47. Adición Michael catalizada por quinina soportada de β-cetoésteres y β-dicetonas a N-bencilmaleimida.

Como se ha comentado en la introducción general, las guanidinas quirales se han mostrado como excelentes organocatalizadores en diversas adiciones conjugadas a través de interacciones no covalentes con los reactivos. Por lo que respecta a maleimidas como electrófilos, la guanidina quiral bicíclica 14 resultó ser una excelente base de Brønsted para la adición conjugada de 1,3-dicetonas, ditiomalonatos de alquilo, β-ceto- y cetotioésteres a N-alquilmaleimidas.135 Como se muestra en el Esquema 48, la reacción es altamente enantioselectiva para todos los sustratos estudiados, si bien sólo cuando se emplean α-fluoro-β-cetoésteres como nucleófilos el proceso es diastereoselectivo.136 En el año 2008, el mismo grupo demostró que la velocidad de esta reacción, en el caso de emplear β-cetoésteres como nucleófilos, podía llegar a acelerarse hasta 1000 veces usando trietilamina como disolvente en lugar de tolueno con un ligero descenso en la enantioselectividad.137 Esta reacción es muy interesante pues los productos obtenidos poseen centros estereogénicos cuaternarios fluorados adyacentes a un centro estereogénico terciario. Con respecto al mecanismo, cálculos DFT sobre la reacción empleando α-fluoro-β-cetoésteres han demostrado el carácter bifuncional del catalizador, con activación tanto del nucleófilo como del

135 Ye, W.; Jiang, Z.; Zhao, Y.; Goh, S. L. M.; Leow, D.; Soh, Y.-T.; Tan, C.-H. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 2454–2458. 136 Jiang, Z.; Pan, Y.; Zhao, Y.; Ma, T.; Lee, R.; Yang, Y.; Huang, K.-W.; Wong, M. W.; Tan, C.-H. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3627–3631. 137 Jiang, Z.; Ye, W.; Yang, Y.; Tan, C.-H. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2345–2351.


electrófilo mediante enlaces de hidrógeno. El proceso se inicia con una transferencia de protón desde el α-fluoro-β-cetoéster al catalizador para dar un complejo par iónico entre el catión guanidinio y el enolato del nucleófilo. Este complejo está caracterizado por la presencia de dos enlaces de hidrógeno entre los grupos NH del catión y los grupos carbonilo del cetoéster. La aproximación de la maleimida a este complejo forma el estado de transición en el que el catalizador activa mediante enlaces de hidrógeno a ambos sustratos (complejo “side-on”) (Esquema 48). En este complejo el nucleófilo se enlaza al catalizador únicamente a través de uno de los carbonilos.

Esquema 48. Adiciones Michael de compuestos 1,3-dicarbonílicos catalizadas por la guanidina 14.


1.4 Bencimidazoles como organocatalizadores quirales

El bencimidazol es un heterociclo presente en una gran variedad de productos naturales biológicamente relevantes.138 Los derivados de bencimidazol juegan un papel clave en la química farmacéutica y en numerosos procesos biológicos139 y han sido empleados en síntesis orgánica, en la preparación de líquidos iónicos140 y de carbenos N-heterocíclicos.141

El carácter básico de los derivados de bencimidazol [pKa (BzImH2+)

= 5.4],142 su capacidad para actuar a través de enlaces de hidrógeno y su elevada estabilidad y fácil síntesis, convierte a los bencimidazoles en potenciales organocatalizadores quirales como alternativa a las tioureas y a las guanidinas. Sin embargo, hasta la fecha se han realizado muy pocos estudios empleando bencimidazoles quirales como organocatalizadores. En la Figura 16 se recogen los catalizadores quirales con estructura de bencimidazol preparados y estudiados en organocatálisis asimétrica hasta la fecha. Como se puede observar, se trata principalmente de derivados de bencimidazol-pirrolidina (BIP) (24-28) y bencimidazol-amina terciaria (29 y 30), catalizadores que se han empleado en reacciones aldólicas y adiciones conjugadas, tal y como se va a describir a continuación.

138(a) Wright, J. B. Chem. Rev. 1951, 48, 397–541. (b) Preston, P. N. Chem. Rev. 1974, 74, 279–314. (c) Sundberg, R. J.; Martin, R. B. Chem. Rev. 1974, 74, 471–517. (d) Grimmet, M. R. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Shinkai, I., Ed.; Pergamon: Oxford, 1996; Vol. 3, p. 77. 139(a) Rastogi, R.; Sharma, S. Synthesis 1983, 861–882. (b) Horton, D. A.; Bourne, G. T.; Smythe, M. L. Chem. Rev. 2003, 103, 893–930. (c) Boiani, M.; González, M. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2005, 5, 409–424. (d) Sørensen, U. S.; Strøbæk, D.; Christophersen, P.; Hougaard, C.; Jensen, M. L.; Nielsen, E. Ø.; Peters, D.; Teuber, L. J. Med. Chem. 2008, 51, 7625–7634. 140 Wasserscheid, P.; Welton, T. Ionic Liquids in Synthesis, 2nd Ed., Wiley–VCH, Weinheim, 2007. 141(a) Lin, I. J. B.; Vasam, C. S. Coord. Chem. Rev. 2007, 251, 642−670. (b) Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes in Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2006. 142 Sabri, S. S.; El-Abadelah, M. M.; Yasin, H. A. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 165–169.


Figura 16. Bencimidazoles quirales empleados como organocatalizadores en síntesis asimétrica.

Los primeros estudios realizados empleando un catalizador derivado de bencimidazol los llevó a cabo en el año 2004 el grupo de Vincent, que sintetizó el derivado 24a (Figura 15), organocatalizador que mostró buena actividad catalítica y selectividades entre moderadas y buenas en la reacción aldólica entre cetonas y aldehídos aromáticos (60-90%, 52-99% ee).143 Más tarde, y estudiados en la misma reacción, los catalizadores 24c (65-93%, 27-49% ee)144 y 25 (73-96%, 29-96% ee),145 no mejoraron los resultados previamente obtenidos con la pirrolidina 24a. En los tres casos además, se emplearon altas cargas de catalizador (10-20% molar) y exceso de nucleófilo.

143 (a) Lacoste, E.; Landais, Y.; Schenk, K.; Verlhac, J.-B.; Vincent, J.-M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8035–8038; (b) Lacoste, E.; Vaique, E.; Berlande, M.; Pianet, I.; Vincent, J.-M.; Landais, Y. Eur. J. Org. Chem. 2007, 167–177. 144 Reddy K. R.; Krishna, G. G.; Rajasekhar, C. V. Synth. Commun. 2007, 4289–4299. 145 Zheng, J.-F.; Li, Y.-X.; Zhang, S.-Q.; Yang, S.-T.; Wang, X.-M.; Wang, Y.-Z.; Bai, J.; Liu, F.-A. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7793–7796.


La introducción de un punto adicional de activación en el catalizador 26 a través de la funcionalidad 2-aminobencimidazol, ha posibilitado un importante aumento de la actividad, diastereoselectividad y enantioselectividad en la reacción aldólica entre cetonas y aldehídos.146 En este caso, la formación de un doble enlace de hidrógeno del catalizador protonado con el electrófilo ha sido postulado por los autores como el factor responsable de la mejora en el proceso (Figura 17).

Figura 17. Modelo de activación propuesto para 26 en la reacción aldólica.

Por otro lado, el bencimidazol quiral derivado de tioprolinol 27 (20% molar) (Esquema 49) se ha empleado con relativo éxito en la reacción de Diels-Alder entre ciclohexenona y β-nitroestireno usando ácido benzoico como cocatalizador (20% molar)147 y agua como disolvente, dando lugar al correspondiente aducto con baja conversión (20%), buena relación diastereomérica (endo/exo: 25/1) y buen exceso enantiomérico (75% ee).

O

PhNO2+

27 (20% molar)

PhCO2H (20% molar)

H2O, rt O

O2N

Ph

20%>25:1 exo/endo

75% ee

Esquema 49. Reacción de Diels-Alder catalizada por el derivado de bencimidazol 27.

Por lo que respecta a reacciones de adición conjugada, el primer catalizador estudiado fue el derivado 24b, que mostró buenos rendimientos (82-95%) pero bajos excesos enantioméricos (11-49% ee) en

146 Tang, G.; Gün, Ü.; Altenbach, H.-J. Tetrahedron 2012, 68, 10230–10235. 147 Xu, D.-Q.; Xia, A.-B.; Luo, S.-P.; Tang, J.; Zhang, S.; Jiang, J.-R.; Xu, Z.-Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3821–3824.


la adición de ciclohexanona a nitroolefinas aromáticas en metanol.144 La enantioselectividad de esta reacción fue notablemente mejorada por el grupo de Lin en el año 2011 empleando el catalizador con estructura de 2-aminobencimidazol 28 que, en presencia de ácido p-metoxibenzoico como cocatalizador y en salmuera como disolvente, llevó a cabo la adición Michael con alta efectividad y excelente estereoinducción (hasta 99:1 r.d. y 99% ee) como se puede observar en el Esquema 50.148

Esquema 50. Adición Michael de ciclohexanona a nitroolefinas catalizada por 28.

Por último, los organocatalizadores 29149 y 30,150 se han mostrado muy selectivos en la adición de compuestos 1,3-dicarbonílicos a nitroolefinas. Especialmente interesante ha resultado el catalizador 29, derivado de la (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina desarrollado en nuestro grupo de investigación, el cual, en presencia de ácido trifluoroacético (TFA) como cocatalizador, es un sistema altamente diastereo- y enantioselectivo para la adición conjugada de diferentes compuestos 1,3-dicarbonílicos, tales como 1,3-dicetonas, β-cetoésteres y malonatos, a nitroolefinas aromátricas y alifáticas en tolueno, tal y como se muestra en el Esquema 51. Además, el catalizador 29 se puede recuperar del medio de reacción (94%) mediante extracción ácido base y puede ser reutilizado sin pérdida alguna de actividad ni selectividad. El carácter bifuncional de ácido/base de Brønsted del bencimidazol 29 ha sido corroborado mediante cálculos DFT, los cuales han demostrado la activación de la nitroolefina por parte de la amina terciaria protonada y del nucleófilo por parte del grupo 2-aminobencimidazol, como se muestra en el Esquema

148 Lin, J.; Tian, H.; Jiang, Y.-J.; Huang, W.-B.; Zheng, L.-Y.; Zhang, S.-Q. Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1434–1440. 149 Almaşi, D.; Alonso, D. A.; Gómez-Bengoa, E.; Nájera, C. J. Org. Chem. 2009, 74, 6163–6168. 150 Zhang, L.; Lee, M.-M.; Lee, S.-M.; Lee, J.; Cheng, M.; Jeong, B.-S.; Park, H.-G.; Jew, S. S. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 3063–3066.


51, donde se representa el estado de transición de más baja energía para el proceso y que además corrobora a la perfección la selectividad obtenida.

Esquema 51. Adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a nitroolefinas catalizada por 29.

Estudios de rayos X y cálculos DFT sobre el catalizador 29 han

demostrado que los átomos de hidrógeno N−H del grupo aminobencimidazol están a una distancia de 2.41 y 2.61Å, respectivamente, valores que se sitúan entre la distancia determinada para el catalizador derivado de tiourea 7151 y la de la escuaramida 31,152 catalizadores que han demostrado ser altamente selectivos en diversos procesos de adición conjugada organocatalizada (Figura 18).68,153

151Okino, T.; Hoashi, Y.; Furukawa, T.; Xu, X.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119–125. 152 Malerich, J.; Hagihara, K.; Rawal, V. H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14416–14417. 153 Para ver reviews recientes sobre escuaramidas quirales en organocatálisis, ver: (a) Alemán, J.; Parra, A.; Jiang, H.; Jᴓrgensen, K. A. Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890–6899. (b) Storer, R. I.; Aciroa, C.; Jonesb, L. H. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2330–2346.


Figura 18. Distancia entre los dos átomos de hidrógeno unidos a nitrógeno en los catalizadores 7, 29 y 31 y estructura de rayos X para el catalizador 29.

2. Objetivos

Objetivos 91

2 OBJETIVOS

En base a los antecedentes bibliográficos anteriormente expuestos se plantearon los siguientes objetivos:

1. Optimizar la síntesis y ampliar la familia de organocatalizadores quirales bifuncionales derivados del bencimidazol y la (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina.

2. Estudiar la actividad catalítica como sistemas bifuncionales de los 2-aminobencimidazoles quirales sintetizados en la adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas.

3. Investigar el mecanismo de reacción con el fin de determinar el modo de activación del catalizador y el origen de la selectividad del proceso.

3. Discusión de Resultados

Discusión de Resultados 95

3 DISCUSIÓN DE RESULTADOS

3.1 Síntesis y optimización de organocatalizadores

En la Figura 19 se muestran los distintos organocatalizadores quirales derivados de 2-aminobencimidazol estudiados en la presente memoria. Los catalizadores 29, 32, 33 y 34 han sido previamente preparados en nuestro grupo de investigación a partir del 2-cloro-1H-benzo[d]imidazol y la (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina.149 Así, tal y como se muestra en el Esquema 52, el catalizador 32 se obtiene con un rendimiento del 65% mediante reacción de sustitución nucleofílica aromática del 2-cloro-1H-benzo[d]imidazol con (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina (4 eq.) y TEA (1 eq.) como base. En esta reacción se aisla también como subproducto el bis(bencimidazol) con simetría C2 33 con un 8% de rendimiento, obtenido como consecuencia de un proceso de doble sustitución nucleofílica con la diamina de partida (Esquema 52).

32

NH

NH2NH

N

33, R = H

34, R = Me

NN

NH

NN

NH

29, R = Me

35, R = Et

NR2

NH N

H

N

36

NH N

H

N

NMe

Me

37

N HN

NH

N

R R

Figura 19. Bencimidazoles quirales empleados como organocatalizadores.

96 Discusión de Resultados

NH2

NH2

TEA

195-200 ºC, 16 h+

32 (65%)

N

NH

Cl NH

NH2NH

N

33 (8%)

HNNHNH

NN

NH

Esquema 52. Síntesis de los bencimidazoles quirales 32 y 33.

Los catalizadores 29 y 35 se obtuvieron mediante aminación reductora con formaldehído y acetaldehído, con un 67 y 29% de rendimiento respectivamente (Esquema 53). Cabe mencionar la mejora llevada a cabo en la síntesis del catalizador 29, cuya preparación mediante aminación reductora con formaldehído y cianoborohidruro de sodio aumentó notablemente el rendimiento respecto al obtenido cuando la aminación reductora se llevó a cabo mediante la reacción de Eschweiler‐Clarke (HCHO, HCO2H, 46%).149

Esquema 53. Síntesis de los catalizadores 29 y 35.

Por otro lado, el catalizador 36 se preparó con un 67% de rendimiento mediante una reacción tipo Paal-Knorr de la amina 32 con 2,5-hexanodiona en condiciones ácidas (Esquema 54).

Esquema 54. Síntesis del catalizador derivado de 2,5-dimetilpirrol 36.


Del mismo modo, la síntesis del derivado de piperidina 37 se obtuvo a través de la doble aminación reductora inter- e intramolecular con glutaraldehído en presencia de cianoborohidruro de sodio con un 61% de rendimiento. (Esquema 55).

Esquema 55. Síntesis del 2-aminobencimidazol quiral derivado de piperidina 37.

Como se ha mencionado anteriormente, el organocatalizador 33 se obtuvo como producto secundario con un 8% de rendimiento en la síntesis de la amina primaria 32 (Esquema 52). Con el fin de mejorar el rendimiento en la síntesis de 33, se llevó a cabo la reacción en las mismas condiciones descritas en el Esquema 52 pero en presencia de distintas proporciones nucleófilo/electrófilo. Cuando se emplearon dos equivalentes de 2-clorobencimidazol con respecto al nucleófilo, se obtuvo un rendimiento aislado para 33 del 40% tras purificación por cromatografía en columna (Esquema 56). La reacción no mostró conversión alguna cuando, en estas condiciones, se emplearon otras bases inorgánicas, como el hidróxido de cesio, o en ausencia de base externa (Esquema 56). Del mismo modo se estudió la relación 1/1: (1R,2R)-ciclohexanodiamina/2-clorobencimidazol empleando TEA como base (Esquema 56). En estas condiciones se aisló el catalizador 33 con un rendimiento del 35% junto con un 15% de la amina primaria 32. Por otro lado, cuando la proporción de electrófilo se aumentó hasta los cuatro equivalentes con respecto a la (1R,2R)-ciclohexanodiamina se observaron, en crudos de reacción muy sucios, trazas del catalizador 33 (5%) detectándose como productos mayoritarios los derivados de procesos de tri- y tetrasustitución nucleofílica aromática. En cualquier caso, el hecho de obtener crudos de reacción tan complejos imposibilitó una adecuada purificación y caracterización de producto alguno. Por último, se repitieron todas las condiciones de reacción estudiadas con el 2-clorobencimidazol pero con el 2-bromo derivado, lo que condujo de nuevo a crudos de reacción muy complejos por resonancia de protón, incluso utilizando la relación molar nucleófilo/electrófilo: 1/2.


Esquema 56. Ejemplos representativos de los estudios realizados para la síntesis del organocatalizador derivado de 2-aminobencimidazol 33.

A continuación, y empleando de nuevo el 2-clorobencimidazol como electrófilo (2 equivalentes con respecto a la ciclohexanodiamina), se llevó a cabo un estudio de las condiciones de reacción para la preparación de la amina primaria derivada de 2-aminobencimidazol 32. Así, se llevó a cabo la reacción en presencia de diversos disolventes polares próticos y apróticos (PriOH, DMF, sulfolano), distintas temperaturas (rt, 135 y 190 ºC) y bases (TEA, EtNPri2, CsOH), observándose en todos los casos estudiados rendimientos inferiores al 5%.

Por último, y siguiendo condiciones de reacción previamente descritas en la bibliografía para la aminación de haluros de arilo y heteroarilo154,155 así como para la aminación intramolecular de heterociclos nitrogenados mediante activación C-H156 catalizada por cobre y paladio, se corroboró la dificultad que conllevaba la síntesis del catalizador 32 con buenos rendimientos, ya que todas las reacciones estudiadas llevaron a conversiones despreciables. En el Esquema 57 se recogen algunos ejemplos representativos.

154 Zhang, H.; Cai, Q.; Ma, D. J. Org. Chem. 2005, 70, 5164–5173. 155 Liu, Z.-J.; Vors, J.-P.; Gesing, E. R. F.; Bolm, C. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3158–3162. 156 Chen, L.; Li, C.; Bi, X.; Liu, H.; Qiao, R.; Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 1773–1779.


Esquema 57. Ejemplos representativos de los estudios realizados para la síntesis del catalizador 32 mediante acoplamiento cruzado y C-H activación catalizados por Cu o Pd.

Finalmente, el catalizador con simetría C2 34 se preparó mediante reacción entre la (1R,2R)-ciclohexanodiamina y el 1-metil-2-clorobencimidazol empleando las condiciones optimizadas para la síntesis del derivado 33, obteniéndose 34 con un rendimiento aislado del 80% (Esquema 58). El 1-metil-2-clorobencimidazol empleado en este caso como electrófilo, fue obtenido con un rendimiento del 86% mediante metilación con yoduro de metilo en presencia de NaOH como base y CH3CN como disolvente.157

Esquema 58. Síntesis del catalizador 37.

157 Kosterke, T.; Pape, T.; Hahn F. E. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2112–2115.


3.2 Adición de compuestos 1,3-dicarbonílicos a

maleimidas catalizada por organocatalizadores quirales

derivados de 2-aminobencimidazol

Con el fin de seguir estudiando y ampliar la actividad catalítica de los 2-aminobencimidazoles quirales sintetizados, éstos fueron empleados como organocatalizadores en diferentes reacciones de adición conjugada. De entre la gran variedad y posibles combinaciones nucleófilo/electrófilo descritas en la bibliografía, y dada la excelente actividad y selectividad mostrada por el derivado 29 en la adición de compuestos 1,3-dicarbonílicos a nitroolefinas,149 en primer lugar se estudió la adición de estos nucleófilos a maleimidas, electrófilos que en el momento de empezar este estudio apenas se habían estudiado en procesos organocatalizados.

En primer lugar se estudió la adición de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas catalizada por el bencimidazol 29. Para ello, se eligió la adición de acetilacetona a maleimida empleando las mismas condiciones en las que este mismo catalizador 29 condujo a los mejores resultados en la adición de compuestos 1,3-dicarbonílicos a nitroolefinas,149 esto es, catalizador (10% molar), TFA (10% molar), dos equivalentes de nucleófilo (0.30 mmol) respecto al electrófilo (0.15 mmol), en tolueno, durante 24 h y a temperatura ambiente. Como se muestra en el Esquema 59, la reacción condujo a la succinimida 38 con un 15% de exceso enantiomérico, si bien el rendimiento de la reacción fue de un 99%, resultado que ratificaba a la maleimida como electrófilo desafío en organocatálisis asimétrica.132

Esquema 59. Adición de acetilacetona a maleimida catalizada por 29.

Tras la baja selectividad mostrada por 29 en la reacción tipo, se llevó a cabo el correspondiente estudio de catalizadores empleando todos los 2-aminobencimidazoles quirales sintetizados en las mismas condiciones de reacción. Como se observa en el Esquema 60, se obtuvo


un resultado muy similar al emplear el catalizador derivado de dietilamina 35, en el que la presencia de una amina terciaria con mayor impedimento estérico no supuso mejora alguna ni en rendimiento ni en selectividad. La amina primaria 32 implicó un notable aumento en la enantioselectividad de la reacción al obtenerse la succinimida 38 con un 41% de exceso enantiomérico, si bien la conversión se redujo hasta un 42%. Tampoco se obtuvieron buenos resultados en términos de actividad (catalizador 36) o selectividad (catalizador 37) en presencia de los catalizadores derivados de 2,5-dimetilpirrol y piperidina, respectivamente (Esquema 60). Afortunadamente, el catalizador 33, obtenido inicialmente como subproducto en la síntesis del bencimidazol 32, también fue sometido a estudio en la reacción modelo, conduciendo al mejor resultado de la serie con un 94% de rendimiento aislado del aducto 38 y una excelente enantioselectividad del 97%. Hay que destacar la importancia de este resultado, pues hasta el momento no se han descrito organocatalizadores eficaces que lleven a cabo adiciones conjugadas de compuestos dicarbonílicos a maleimida, habiéndose recogido en la bibliografía tan sólo un ejemplo de adición conjugada de β-cetoésteres a maleimida catalizada por los alcaloides quinina y quinidina para dar lugar al correspondiente aducto Michael con enantioselectividades entre bajas y moderadas (14-81% ee).132 Por último el bajo rendimiento (11%) y exceso enantiomérico (48% ee) obtenido con el catalizador 34 (Esquema 60) ya apuntaba a la importancia de la presencia en la estructura del catalizador de grupos funcionales capaces de generar interacciones con los sustratos mediante enlaces de hidrógeno. Este aspecto se discutirá en esta memoria más adelante cuando se traten los aspectos mecanísticos de la reacción.


Esquema 60. Adición de acetilacetona a maleimida catalizada por 2-aminobencimidazoles quirales.

Dado que el mejor resultado en la adición Michael se obtuvo con el catalizador 33 en presencia de un equivalente de ácido trifluoroacético, se procedió a preparar y estudiar la capacidad catalítica de la correspondiente sal en la reacción objeto de estudio. Así, cuando el catalizador 33 se hizo reaccionar con un equivalente de TFA en diclorometano se obtuvo el trifluoroacetato 39 con un rendimiento del 99% (Esquema 61). La adición conjugada de acetilacetona a maleimida catalizada por 39 condujo a la succinimida 38 con un rendimiento del 99% y un 95% de exceso enantiomérico, ligeramente inferior al obtenido cuando se generó in situ el trifluoroacetato 39 (Esquema 62).

Esquema 61. Síntesis del catalizador 39.


Esquema 62. Adición conjugada de acetilacetona a maleimida catalizada por 39.

Tras el estudio de catalizadores, y una vez demostrado que el catalizador 33 era el más adecuado, se procedió a realizar la optimización de las condiciones de reacción. Así, empezando con la temperatura, cuando la adición de acetilacetona a maleimida se llevó a cabo a 0 ºC, se obtuvo la succinimida quiral 38 con un rendimiento del 95% y una enantioselectividad ligeramente inferior (94% ee) a la obtenida a temperatura ambiente (97% ee).

Por lo que respecta al disolvente, la optimización de este factor confirmó el tolueno como el disolvente a emplear (Esquema 63). El uso de disolventes polares próticos capaces de formar enlaces de hidrógeno, como el metanol y el agua condujeron a drásticos descensos en el rendimiento y la estereoselectividad de la reacción: 68%, 55% ee para MeOH y 99%, 0% ee para el agua. Los disolventes apróticos llevaron en todos los casos a rendimientos excelentes (99%) sin embargo hubo grandes diferencias en las enantioselectividades observadas. Así por ejemplo, se obtuvo un 44% ee cuando la reacción se llevó a cabo en xileno, enantioselectividad que mejoró hasta el 90% con el uso de benceno. Finalmente se pudo concluir que el disolvente óptimo es el tolueno, dado que en este disolvente se obtuvieron los mejores resultados (99%, 97% ee).


O O+

O

O

Esquema 63. Influencia de la naturaleza del disolvente sobre la reacción modelo.

Demostrada la idoneidad del catalizador disolvente y a temperatura ambiente se pasó a estudiar la influencia del cocatalizador. Con respecto al mismo33 mantenía una alta reactividadenantioselectividad disminuía hcocatalizadores ácidos, como el ácido benzoico o hicieron aumentar significativamente la enantioselectividad con respecto a la reacción en ausencia de ácido. Sin embargo, la presenctrifluoroacético en cantidad equimolar al catalizador (10% molar) siguió demostrando dirigir la reacción con mayor enantioselección (97% ee). significante descenso en la enantioselectividad de la reacción en ausencia de TFA evidenció el aumento en la capacidad dhidrógeno del catalizador protonado. completa desactivación del catalizadorcocatalizador (Esquema 64)

ToluenoBenceno

97

90

99

NH

O

O

N

O

MeOC

MeOC33 (10% molar)

TFA (10% molar)

disolvente, rt, 24 h

38O

Influencia de la naturaleza del disolvente sobre la reacción modelo.

la idoneidad del catalizador 33 en tolueno como disolvente y a temperatura ambiente se pasó a estudiar la influencia del

. Con respecto al mismo, se descubrió que en su ausencia, alta reactividad en el proceso (99%) si bien la

enantioselectividad disminuía hasta un 51% (Esquema 64). Otrosidos, como el ácido benzoico o el ácido fenilacético

hicieron aumentar significativamente la enantioselectividad con respecto a la reacción en ausencia de ácido. Sin embargo, la presencia de ácido

en cantidad equimolar al catalizador (10% molar) siguió demostrando dirigir la reacción con mayor enantioselección (97% ee). significante descenso en la enantioselectividad de la reacción en ausencia de TFA evidenció el aumento en la capacidad de activación por enlaces de hidrógeno del catalizador protonado. Por otro lado, se observó una completa desactivación del catalizador cuando se usó un 20% molar de cocatalizador (Esquema 64).

BencenoXileno

MeOHH2O

90

4455

0

99 99

68

99

% ee Conv. %

NH

O

Influencia de la naturaleza del disolvente sobre la reacción modelo.

en tolueno como disolvente y a temperatura ambiente se pasó a estudiar la influencia del

su ausencia, si bien la

Otros fenilacético

hicieron aumentar significativamente la enantioselectividad con respecto a ia de ácido

en cantidad equimolar al catalizador (10% molar) siguió demostrando dirigir la reacción con mayor enantioselección (97% ee). El significante descenso en la enantioselectividad de la reacción en ausencia

e activación por enlaces de , se observó una

lar de


Esquema 64. Estudio del cocatalizador en la adición de acetilacetona a maleimida.

Por otro lado se observó una clara dependencia de la enantioselectividad del proceso con respecto a la carga de catalizador utilizada. Por un lado, se descubrió que con mínimas cantidades de catalizador y cocatalizador (1% molar) la reacción de desarrollaba con conversión completa con un leve descenso en la selectividad del proceso (93% ee). La curva alcanzó su máximo de reactividad y estereoselectividad con las condiciones típicas anteriormente aplicadas del 10% molar de catalizador. Sin embargo disminuyó progresivamente la conversión y enantioselectividad al aumentar la carga de catalizador, observándose un 85% de conversión y 87% ee usando un 30% de catalizador e incluso una conversión del 81% y un 83% ee al usar cantidades equimolares de catalizador, TFA y maleimida. Este hecho se atribuyó a procesos de autoasociación intermolecular del propio catalizador a altas concentraciones disminuyendo su capacidad de enantioselección. Más adelante se estudiará con más detalle este aspecto mecanístico del proceso.


Tabla 1. Variación de la conversión y la enantioselectividad con la carga de catalizador y TFA.

Entrada x% molar Conversión (%)a ee (%)b

1 1 99 93

2 10 >99 97

3 30 85 87

4 100 81 83 aDeterminada por RMN de 1H sobre el crudo de reacción. bDeterminado por HPLC quiral [OD-H, hexano/i-PrOH: 85/15, 1 mL/min] sobre el crudo de reacción.

En el año 2006 Alexakis demostró la posibilidad de llevar a cabo, sin apreciable erosión de la selectividad, procesos asimétricos organocatalizados en tiempos de reacción muy bajos empleando radiación por microondas como fuente de energía.158 Así, se llevó a cabo la adición objeto de estudio bajo la influencia de irradiación de microondas (potencia inicial de 40 W) a temperatura ambiente obteniendo la succinimida 38 con una conversión del 45% y 90% de exceso enantiomérico en tan sólo una hora.

Tras la optimización de las condiciones de reacción para la adición de acetilacetona a maleimida, se realizó un estudio de sustratos variando la estructura y propiedades electrónicas tanto del nucleófilo como del electrófilo. En primer lugar, se llevó a cabo la adición de acetilacetona a diversas N-alquil- y N-arilmaleimidas, reacción que condujo a las correspondientes succinimidas quirales funcionalizadas 40-45 con buenos rendimientos y excelentes enantioselectividades (Esquema 65). Por un lado, se obtuvieron moderados rendimientos pero excelentes enantioselectividades cuando se emplearon maleimidas N-alquil sustítuidas (N-Me, N-Et y N-Bn), como se muestra en el Esquema 65 para la síntesis de las succinimidas 40-42. En el caso de maleimidas N-aril sustituídas (43-45), los rendimientos aislados de las correspondientes succinimidas quirales fueron entre buenos y excelentes (69-98%),

158 Mossé, S.; Alexakis, A. Org. Lett. 2006, 8, 3577–3580.


mostrando en todos los casos excelentes enantioselectividades (95-97% ee). Finalmente, y con objeto de comprobar que el efecto positivo del TFA como cocatalizar no sólo se producía en la adición de acetilacetona a maleimida, sino que se trataba de un efecto general, se llevó a cabo la reacción para la síntesis de 43 en ausencia de TFA obteniendo, como se preveía, un desceso considerable en la enantioselectividad del proceso (78% ee) (Esquema 65).

Esquema 65. Adición conjugada enantioselectiva de acetilacetona a maleimidas catalizada por 33/TFA.

Con el fin de determinar la configuración absoluta de las succinimidas obtenidas, se recristalizó el derivado 44, obtenido por adición conjugada de acetilacetona a N-(4-bromofenil)maleimida (98%, 96% ee) en diclorometano. A los cristales obtenidos se les realizó un análisis cristalográfico por rayos-X que posibilitó establecer la configuración absoluta del centro estereogénico creado en la reacción como S (Figura 20).159

159 El estudio de la configuración absoluta del compuesto 45 fue realizado por la Dra.


Por otro lado, el mismo cristal que se utilizó para realizar el análisis cristalográfico por rayos-X fue analizado por HPLC quiral confirmándose la presencia mayoritaria del enantiómero S con un 97% ee. De esta forma se descartó que en el proceso de recristalización de 44 se obtuviera el enantiómero minoritario lo que hubiera llevado a la determinación de la configuración absoluta errónea. Además, teniendo en cuenta que la mayoría de los productos de adición conjugada a maleimidas obtenidos son sustancias sólidas también se demostró que es posible la obtención de un único estereoisómero enantioméricamente puro mediante simple cristalización.

Figura 20. Análisis cristalográfico de la succinimida 45.

Por lo que respecta a otros nucleófilos, la adición conjugada catalizada por el bencimidazol quiral 33 resultó ser también aplicable a otras 1,3-dicetonas como la 3-metilpentan-2,4-diona, la cual, tras reacción con N-fenilmaleimida, condujo al compuesto 46 con un 50% de rendimiento y un 91% ee (Figura 20). La 1-fenilbutano-1,3-diona, β-dicetona no simétrica, condujo a la succinimida quiral 47, tras adición a maleimida, con un 97% de rendimiento y una relación 58:42 en la mezcla de diastereómeros, obteniendo en ambos diastereómeros excelentes enantioselectividades (97 y 98%, Figura 20). Por otro lado, la adición de 2-acetilciclopentanona a N-fenilmaleimida dio lugar a la succinimida 48 con mucho mejor diastereoselección (93:7), alto rendimiento (93%), y, de

Tatiana Soler de la subunidad de rayos-X de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante.


nuevo, muy alta enantioselectividad para ambos diastereómeros (95% y 96% ee, Figura 20).

El sistema catalítico optimizado también resultó ser muy efectivo para la adición de β-cetoésteres a maleimidas (Figura 21). El producto 49, derivado de la adición de 2-acetilciclopentanona a N-fenilmaleimida se obtuvo con muy buen rendimiento (96%), buena diastereoselectividad (73:27) y muy alta enantioselectividad tanto para el diastereómero mayoritario (97% ee) como para el minoritario (86% ee). La adición a maleimida de 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo dio lugar al producto 50 con excelente rendimiento (99%), moderada diastereoselectividad (67:33) y alta enantioselectividad en ambos diastereómeros (87 y 95% ee, respectivamente). Por otro lado, la adición del 1-oxotetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo a maleimida resultó dar el aducto 51 con excelente rendimiento (98%), buena diatereoselectividad (76:24) y excelente enantioselectividad (99% ee en ambos diastereómeros). Por último, la adición del β-cetoéster benzoilacetato de etilo a maleimida, condujo a la síntesis de la succinimida 52 con alta diastereoselección (87:13), con un 99% de rendimiento y un 98% de ee para ambos diastereómeros. Conviene destacar que la síntesis de los compuestos 48-51 resultó ser especialmente interesante ya que evidenció la habilidad del catalizador para sintetizar centros cuaternarios/terciarios adyacentes con excelentes excesos enantioméricos (Figura 21).

Figura 21. Adición conjugada enantioselectiva de compuestos 1,3-dicarbonílicos y β-cetoésteres a maleimidas catalizada por 33/TFA.


Por último, se estudió la adición de malonatos a maleimidas. Curiosamente, cuando se adicionó malonato de dimetilo a maleimida se obtuvo el compuesto 53 con un rendimiento del 23% y un exceso enantiomérico del 81% (Esquema 66). Este hecho probablemente se debe a la menor acidez de los protones metilénicos del nucleófilo comparado con las 1,3-dicetonas y β-cetoésteres, requiriendo, por tanto, un catalizador con un carácter básico más fuerte. Esta teoría fue confirmada al llevar a cabo la reacción en ausencia de TFA, lo que condujo al compuesto 54 con un 78% ee y 74% de rendimiento aislado. Con respecto al rendimiento, una tendencia similar se observó en la reacción con la N-metil- y la N-fenilmaleimida, con las que se obtuvieron los compuestos 54 y 55 con un 99% ee y altos rendimientos en ausencia de TFA (Esquema 66).

+ NR

O

O

MeO OMe

O O33 (10% molar)

TFA (0 ó 10% molar)

Tolueno, 30 ºC, 24 hN

MeO2C

MeO2C

53

23%, 81% ee (10% TFA)

74%, 78% ee (0% TFA)54

7%, 99% ee (10% TFA)

90%, 99% ee (0% TFA)

55

40%, 96% ee (10% TFA)

83%, 99% ee (0% TFA)

O

O

R

NH

MeO2C

MeO2C

O

ON

MeO2C

MeO2C

O

O

Me

N

MeO2C

MeO2C

O

O

Ph

Esquema 66. Adición conjugada enantioselectiva de malonato de dimetilo a maleimidas catalizada por 33.

Posteriormente, se llevó a cabo la síntesis de diversas succinimidas quirales a mayor escala. Así, las succinimidas 38, 43, 45, y 49 se obtuvieron a escala de gramo como compuestos ópticamente puros tras precipitación y filtrado del medio de reacción (>99% ee) y con altos rendimientos (81-89%), tal y como se muestra en la Figura 22.


Figura 22. Síntesis de las succinimidas quirales 38, 43, 45 y 49 a escala de gramo.

Por otro lado, y de nuevo sobre la reacción de preparación del compuesto 44, también se estudió la posibilidad de recuperación del catalizador derivado de bencimidazol 33. Como se observa en el Esquema 67, el trifluoroacetato de 33 pudo ser fácilmente recuperado con un 99% de rendimiento del crudo de reacción simplemente lavando el sólido obtenido tras evaporación del tolueno (disolvente de la reacción) con i-PrOH. Además, el catalizador reciclado pudo ser empleado en un segundo ciclo consiguiendo alcanzar un 99% de rendimiento y 93% ee para la succinimida 44 (Esquema 67).


+ N

O

O

O O

44 (Ar = 4-BrC6H4)

96% ee

Br

33 (10% molar)TFA (10% molar)

Toluenort, 24 h

33·TFA99% recuperado

i-PrOH

44

90%, 97% ee

segundo ciclo 44

>99%, 93% ee

(S)-44, 97% ee

NAr

MeOC

COMe

Cristalización

Precipitado Disolución

O

O

Esquema 67. Recuperación del catalizador 33.

Por último, y aprovechando las posibilidades sintéticas de las succinimidas quirales preparadas, se procedió a preparar diversos derivados heterocícliclos. Así, por ejemplo, se prepararon los pirazoles160 56 y 57 mediante reacción de las succinimidas 38 y 43 con N-fenilhidrazina en presencia de ácido fosfotúngstico como catalizador (1% molar) en agua a temperatura ambiente (Esquema 68). Como puede observarse, en ninguno de los casos se observó erosión en la actividad óptica tras el proceso de ciclación.

160 Sje, J.; Shang, Z.; Wu, J.; Wu, H.; Zhang, P. Synthesis 2008, 1478–1486.


Esquema 68. Síntesis de los pirazoles 56 y 57.

De modo paralelo se procedió a la síntesis del isoxazol161 58 mediante ciclación con clorhidrato de hidroxilamina del compuesto 43, reacción que se llevó a cabo en una disolución acuosa de etanol a 90 ºC, y que condujo al derivado 58 con un 48% de rendimiento y, de nuevo, sin erosión de la actividad óptica (Esquema 69).

Esquema 69. Síntesis del isoxazol 58.

3.3 Estudios mecanísticos sobre la adición de

compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas catalizada

por 33

Tras llevar a cabo el estudio descrito sobre la síntesis de succinimidas quirales y las posibilidades sintéticas de esta reacción, se realizó un estudio mecanístico con el fin de justificar algunos de los resultados obtenidos y determinar el mecanismo de reacción y el modo de activación del catalizador derivado de 2-aminobencimidazol 33. Como se ha comentado con anterioridad (ver Tabla 1), la enantioselectividad de la

161 Wakefield, B. J. In Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations; Shaumann, E., Ed.; Thieme: Stuttgart, 2001; Vol. pp 229–288.


reacción de adición de acetilacetona a maleimida desciende al aumentar la carga de catalizador. Por tanto, el primer estudio mecanístico consistió en descartar una posible racemización de la succinimida 38 debido al control termodinámico. Como se observa en la Figura 23, la enantioselectividad del proceso se mantuvo constante a lo largo del tiempo cuando se utilizó una concentración 0.1 M de catalizador en la adición conjugada de acetilacetona a maleimida, lo que descartó el control termodinámico en la reacción.

Figura 23. Estudio de la variación de la enantioselectividad de 38 en función del tiempo.

Por otro lado, la racemización o el enriquecimiento enantiomérico de los productos de adición por un posible proceso de reacción retro-Michael también fueron descartados. Para ello, la succinimida 43 (>99% ee) se sometió a las condiciones óptimas de reacción [33 (10 mol%), TFA (10 mol%), tolueno, 30 ºC] en ausencia y en presencia de otro nucleófilo [3-acetildihidrofuran-2(3H)-ona]. Como se observa en el Esquema 70, el único producto de adición conjugada observado en el crudo de ambos estudios (analizado por CCF y RMN de 1H) fue 43, sin apreciarse tampoco erosión de su actividad óptica tras análisis por HPLC quiral.

88 88 86 8388 87 87

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7

% ee en función del tiempo

t (h)

% ee


Esquema 70. Estudio de racemización de 43.

A continuación se llevó a cabo la adición conjugada de acetilacetona a maleimida catalizada por 33 manteniendo constante la carga de catalizador y cocatalizador (10% molar), pero variando la concentración de la reacción, con el fin de observar posibles cambios en la selectividad del proceso debidos a procesos de autoasociación del catalizador. En la siguiente tabla se presentan los resultados obtenidos. Como se puede observar, se apreció que al aumentar la concentración de la reacción disminuía notablemente la enantioselectividad del proceso, siendo atribuído este cambio a procesos de autoasociación del catalizador para generar especies no monoméricas menos selectivas.

Tabla 2. Variación de la enantioselectividad de la reacción con la concentración.

[33/TFA] Conversión [%]a % eeb

0.005 M 64 96 0.05 M >99 97 0.01 M 82 96 0.1 M 91 88 0.2 M >99 82

aDeterminada por RMN del 1H sobre el crudo de reacción. bDeterminado por HPLC quiral [OD-H, hexano/i-PrOH: 85/15, 1 mL/min] sobre el crudo de reacción.

Con el fin de corroborar la presencia de especies no monoméricas menos selectivas en el medio de reacción al aumentar la concentración, se determinaron sobre la reacción modelo (adición de acetilacetona a maleimida catalizada por 33/TFA) los coeficientes de difusión del catalizador mediante experimentos DOSY a diferentes concentraciones


(Tabla 3).162 Los valores de ee obtenidos a diferentes concentraciones de catalizador fueron consistentes con los coeficientes de difusión de 33/TFA, indicando que el grado de asociación intermolecular por enlaces de hidrógeno del organocatalizador bifuncional 33/TFA en disolución juega un papel crucial en la determinación de la enantioselectividad del proceso.163

Tabla 3. Coeficientes de difusión de 33/TFA (10% molar respecto a la maleimida) y enantioselectividades obtenidas en la adicion conjugada enantioselectiva de acetilacetona a maleimida a diferentes concentraciones. Entrada 33/TFA (% molar) D/D

Tol (a) ee (%)b

1 0.01 0.33 96 2 0.05 0.31 97 3 0.1 0.20 88

a) Coeficientes de difusión D (×10-10 m2s-1) a temperatura ambiente para 33/TFA corregidos respecto al disolvente utilizado (tolueno-d8) a diferentes concentraciones. b) Determinado por HPLC quiral [OD-H, hexano/i-PrOH: 85/15, 1 mL/min].

Por último, se llevaron a cabo estudios computacionales DFT164 para analizar en detalle el modo de activación del catalizador 33 en la adición de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas y justificar la enantioselectividad observada. Para ello se escogió como reacción modelo la adición conjugada de acetilacetona a maleimida.

Inicialmente se supuso que la reacción se inicia con la desprotonación del pronucleófilo (acetilacetona) por el catalizador derivado de aminobencimidazol para formar un compuesto binario enolato/catalizador protonado (Figura 24). La formación del producto final a través del correspondiente estado de transición tiene lugar a través de un complejo terciario formado mediante interacciones de enlace de hidrógeno entre el complejo binario y el electrófilo (Figura 24). Los cálculos llevados a cabo sobre estas especies demostraron que la energía del complejo terciario a lo largo de la reacción coordinada siempre era mayor que la correspondiente al sumatorio de energías de la maleimida libre y el

162 Los estudios DOSY fueron realizador por el Dr. Emilio Lorenzo, responsable de la Unidad de Resonancia de los Servicios Técnicos de investigación de la Universidad de Alicante. 163 Lee, J. W.; Ryu, T. H.; Oh, J. S.; Bae, H. Y.; Jang, H. B.; Song, C. E. Chem. Commun. 2009, 7224–7226. 164 Los estudios DFT fueron realizados por el Dr. Enrique Gómez-Bengoa, Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Química de la Universidad del Pais Vasco.


complejo binario, por lo que este último nivel fue establecido como el nivel mínimo de energía G = 0. En la Figura 24, se muestran estas posibilidades, complejos y estados de transición más estables de cada conjunto de estructuras conformacionales estudiadas.

Figura 24. Principales estructuras propuestas para la coordinación durante la reacción y niveles de energía Libre de Gibbs relativa a lo largo de la reacción.


En cuanto al proceso de adición conjugada, se plantearon tres escenarios mecanísticos diferentes: A, en ausencia de cocatalizador ácido (TFA); B, en presencia de una molécula de TFA y C, en presencia de dos moléculas de TFA.

En el primer mecanismo estudiado (A) (Figura 25), se concebió la reacción sin intervención de un ácido externo. En este caso, el catalizador básico derivado de bencimidazol desprotona el nucleófilo para formar el complejo binario. La orientación de los 5 grupos NH presentes en el catalizador protonado dicta la red de enlaces NH que surgen en la coordinación con la maleimida y durante el estado de transición. De este modo se encontraron dos conjuntos de estructuras conformacionales principales (sólo las estructuras más estables de cada grupo se muestran en la Figura 25). En el primer grupo (A1) (véase TSA1(R) y TSA1(S) en la Figura 25), tres grupos NH del catalizador están orientados hacia el sitio de reacción, dos de los cuales enlazan al nucleófilo y el otro a la maleimida. Otros dos grupos NH apuntan hacia la superficie externa del catalizador, expuesta al disolvente. En el otro grupo de estructuras conformacionales (A2) (véase TSA2(R) y TSA2(S) en la Figura 25) la coordinación tanto de nucleófilo como electrófilo se consigue mediante la formación de dos enlaces de hidrógeno con dos grupos NH cada uno. Existe un único grupo NH en el lado externo del catalizador, que está implicado en un enlace de hidrógeno intramolecular con uno de los átomos de nitrógeno presentes en el catalizador, estabilizando aún más la estructura. Como resultado de la mayor densidad de enlaces de hidrógeno en el modo de activación A2, los estados de transición de menor energía para cada enantiómero son TSA2(R) y TSA2(S). Entre ellos existe una diferencia de energía de 1,7 kcal/mol a favor de éste último que explica la moderada enantioselectividad S encontrada para este caso particular de reacción en ausencia de TFA como cocatalizador.


Figura 25. Mecanismo A. Estructuras de los estados de transición y energías calculadas en ausencia de ácido.

En el segundo mecanismo propuesto (B) se incluyó una molécula de ácido trifluoroacético (TFA) (Figura 26). La doble protonación del catalizador (por el nucleófilo y el ácido TFA) conduce a la formación de 6 grupos NH implicados en la red de enlaces de hidrógeno. Como ocurrió en el mecanismo A, se encontraron dos conjuntos de grupos conformacionales que difieren en el número de enlaces de hidrógeno a ambos lados del catalizador, el sitio de reacción y la superficie exterior. En B1 encontramos dos hacia el exterior y cuatro hacia el interior mientras en B2 parece haber tres hacia cada uno. La formación de tres enlaces de hidrógeno con el anión trifluoroacetato en las estructuras B2 es crucial para la alta estabilización del TSB2(S), que es la del estado de transición de menor energía de la serie. Además, la coordinación por enlace de hidrógeno del anión trifluoroacetato aumenta la rigidez de la estructura y reduce la movilidad dentro del sitio reactivo. Por lo tanto, la diferencia de energía calculada entre TSB2(S) y el estado de transición de menor energía que conduce a la configuación R (TSB1(R)) es de 4,6 kcal/mol, lo


suficientemente alta como para asegurar la formación preferencial del enantiómero S, tal como se encuentra en los datos experimentales.

NH

O

O

NH

O

O

O O

NH

O

O

NN

H

N

N

H

N

NHH

H

+

O O

NH

O

O

NN

H N

N

H

N

NH

H

H

+

TSB2(S), G‡tolueno = 24.7 kcal/mol

TSB1(S), G‡tolueno = 30.2 kcal/mol

TSB2(R), G‡tolueno = 32.3 kcal/mol

TSB1(R), G‡tolueno = 29.3 kcal/mol

H

-O O

F3C

H

-O O

F3C

NN

H

N

N

H

N

NHH

H

+

NN

H N

N

H

N

NH

H

H

+

H

-O O

F3C

H

-O O

F3C

O O

O O

-

-

+

+ +

+

-

-

-

-

Figura 26. Mecanismo B. Estructuras de los estados de transición y energías calculadas en presencia de una molécula de ácido trifluoroacético (TFA).

La mejora en la estereoinducción lograda por el catalizador protonado por TFA (Figura 26) respecto a la obtenida en ausencia de dicho ácido (Figura 25) puede deberse a las diferencias estéricas y de flexibilidad del sitio de reacción. En TSB2 la red de enlaces de hidrógeno muestra un estrecho área de enlace (Figura 27), siendo éste el estado de transición más adecuado para dirigir la reacción hacia el enantiómero S, induciendo altos niveles de enantiocontrol. Mientras tanto, el área de enlaces de hidrógeno más amplio y más flexible en TSA2 sólo induce una


leve preferencia hacia la configuración S sobre la R en el estado de transición.

Figura 27. Comparación de los estados de transición reactivos para las rutas A y B.

En el mecanismo C se plantea la inclusión de una segunda molécula de ácido TFA en el cálculo. Esta situación, desde el punto de vista computacional, tiene un efecto perjudicial sobre la reactividad. De hecho, una doble protonación del catalizador por el ácido cancela su carácter básico y evita la desprotonación del nucleófilo. De esta forma, sólo la forma enol del nucleófilo está disponible para el ataque a la maleimida, y ambos, nucleófilo y maleimida aparecen sólo unidos al catalizador. En este escenario desfavorable no fue sorprendente encontrar una alta energía de activación, que en el mejor de los casos (TSC, Figura 28) se elevó a 46,3 kcal/mol.


Figura 28. Mecanismo C. Estructura del estado de transición y energía calculada en presencia de dos moléculas de ácido trifluoroacético (TFA).

En resumen, se consideraron tres posibles escenarios mecanísticos donde se varió la cantidad de moléculas de ácido trifluoroacético incluidas en el cálculo: a) en ausencia de ácido, el catalizador básico desprotona y enlaza al nucleófilo (A, Figura 29). Cuatro grupos NH están disponibles para la activación del nucleófilo y la maleimida, disponiendo un sitio de reacción flexivo y abierto; b) considerando la protonación parcial (1 eq. de ácido) del catalizador, la parte neutra del catalizador desprotonaría el nucleófilo y la reacción transcurriría a través de un estado de transición tipo B, el cual posee un espacio reactivo más estrecho con 3 o 4 grupos NH como agentes de activación (B, Figura 29); c) mayor protonación del catalizador con una segunda molécula de ácido neutralizaría la basicidad del catalizador, pudiendo sólo la forma enólica del nucleófilo actuar como tal, como en la estrutura C, disminuyendo así su reactividad (C, Figura 29).


Figura 29. Alternativas mecanísiticas calculadas A, B, y C.

Las energías calculadas para los estados de transición óptimos en el modelo A predijeron una alta reactividad y moderada selectividad (1,7 kcal/mol de diferencia de energía entre los estados de transición TSA2(S) y TSA2(R), Figura 30), lo cual está plenamente de acuerdo con los resultados experimentales en ausencia de ácido (>99% conversion, 51% ee). Las estructuras de transición privilegiadas para cada enantiómero (TSA2(S) y TSA2(R)) poseen un enlace de hidrógeno intramolecular entre los bencimidazoles protonado y neutro del catalizador. Como consecuencia de esto se forma un espacio reactivo bastante abierto, en el cual los 4 NH se encuentran involucrados en un acercamiento nucleófilo/electrófilo poco selectivo (TSA2(S) en la Figura 30).


Sin embargo, la inclusión de una molécula de ácido trifluoroacético debe producir una rápida protonación del catalizador (modelo B). El anión CF3COO− es capaz de enlazar las dos unidades de imidazol eliminando la posibilidad de la formación de un enlace de hidrógeno intramolecular entre ellos (Figura 30). Las estructuras de transición óptimas encontradas en este caso mostraron que tres de los cuatro grupos NH del catalizador quedaban expuestos al anión trifluoroacetato y el disolvente. En esta estructura, la activación de la maleimida se produce con un único enlace NH mientras los otros dos grupos NH activan el nucleófilo,165 en un sitio reactivo cóncavo y estrecho. Este efecto aumenta la diferencia de energía entre las formas diasteroméricas TSB2(S) y TSB2(R) (24,7 y 29,3 kcal/mol respectivamente), prediciendo una alta reactividad y muy buena enantioselectividad, como experimentalmente se encontró (>99% de conversión, 94% ee).

165 Para ver otros ejemplos de enlaces de hidrógeno más cortos del nucleófilo respecto al electrófilo en el estado de transición: (a) Hamza, A.; Schubert, G.; Soós, T.; Papai, I. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13151–13160. (b) Gómez-Bengoa, E.; Linden, A.; López, R.; Múgica-Mendiola, I.; Oiarbide, M.; Palomo, C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7955–7966.


O O

NH

O

O

NN

H N

N

H

N

N HH

H

+

TSA2(S), G‡tolueno = 23,6 kcal/mol TSA2(R), G‡

tolueno = 25,3 kcal/mol

NN

H N

N

H

N

N HH

H

+

NH

O

O

O O-

Enlace de hidrógenointramoloecular

NH

O

O

O O

NH

O

O

NN

H

N

N

H

N

NHH

H

+

TSB2(S), G‡tolueno = 24,7 kcal/mol TSB2(R), G‡

tolueno = 29,3 kcal/mol

H

-O O

F3C

NN

H

N

N

H

N

NHH

H

+

H

-O O

F3C

O O-

+ +

--

Enlace de hidrógenointramoloecular

Figura 30. Principales estructuras transicionales calculadas para los modelos A y B.

Como se mencionó anteriormente, la inclusión una segunda molécula de ácido trifluoroacético en el cálculo tiene un efecto de desactivación del catalizador en la reacción (<5% de conversión). La explicación mecanística a este efecto se debe a que la doble protonación del catalizador cancela el carácter básico del mismo e impide así la desprotonación del nucleófilo. De este modo sólo la forma enólica del del nucleófilo está capacitada para atacar la maleimida, y tanto el enol como la maleimida aparecen únicamente enlazados al catalizador, como se ve en el modelo C (Figura 29). En este escenario tan desfavorable no es sorprendente encontrar una alta energía de activación calculada (46,3 kcal/mol).


Finalmente, los diferentes resultados mostrados por los malonatos como nucleófilos parecen ser debidos a la menor basicidad del malonato de dimetilo respecto a la acetilacetona (cuyos pKa en DMSO son 15,7 y 13,3 respectivamente). De hecho, la desprotonación del malonato de dimetilo por el catalizador protonado (mecanismo B) resultó ser un proceso desfavorecido según los cálculos computacionales (Figura 31). De este modo, ambas reacciones del malonato, en presencia o ausencia TFA se producen a través del mecanismo A, con un exceso enantiomérico calculado del 86%, valor que prácticamente coincide con el obtenido experimentalmente (78-81% ee), y a diferentes velocidades de reacción, ya que el ácido ejerce un efecto negativo disminuyendo la cantidad disponible del imidazol libre necesario.

Figura 31. Diferencias calculadas en las propiedades enlazantes de los nucleófilos.

4. Parte Experimental

Parte Experimental 129

4 PARTE EXPERIMENTAL

4.1 General

Todos los disolventes y reactivos utilizados en este trabajo se adquirieron con el mejor grado comercial posible y no se purificaron previamente a su utilización, a menos que se especifique lo contrario. Salvo excepciones notificadas todas las reacciones fueron llevadas a cabo en aire sin necesidad de atmósfera inerte. Las reacciones a temperatura ambiente se controlaron a 30 ºC en baño de arena para facilitar su reproducibilidad. Las reacciones a 0 ºC se llevaron a cabo en baño de agua/hielo o en baño de acetona usando un criostato Julabo FT921, que fue utilizado también para todas las reacciones a menos de 0 ºC.

4.2 Instrumentación

Los puntos de fusión se determinaron con un microscopio de platina calefactora Reichert Thermovar y no han sido corregidos.

Los espectros de resonancia magnética se registraron en el Servicio de Resonancia Magnética Nuclear de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante, con un espectrofotómetro Bruker AC−300 de 300 MHz y Bruker AC−400 de 400 MHz, usando como disolventes cloroformo deuterado (CDCl3) con tetrametilsilano (TMS) como referencia interna, metanol deuterado (metanol−d4) y tolueno deuterado (tolueno−d8). De no especificar lo contrario, los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H−RMN) fueron realizados en general a 300 MHz y los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono (13C−RMN), se realizaron en el citado espectrómetro Bruker AC-300 a 75 MHz. Los desplazamientos químicos (δ) se dan en unidades de partes por millón (ppm) con respecto al TMS, al metanol−d6, o al tolueno−d8, y las constantes de acoplamiento (J) se dan en hercios (Hz).

Las reacciones en microondas se llevaron a cabo en un aparato CEM Discover en viales de vídrio (10 mL) sellados con un septum con agitación magnética y la temperatura de la mezcla de reacción dentro del vial se monitorizó usando un control de temperatura infrarrojo calibrado bajo el vial de reacción.

130 Parte Experimental

Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrofotómetro IR Nicolet Impact 400D-FT y un espectrofotómetro ATR Jasco FT/IR-4100. Las mediciones se llevaron a cabo en KBr en el espectrofotómetro Nicolet y sin preparación previa de las muestras (sólidos y líquidos) para el ATR.

4.3 Cromatografía

Las cromatografías en capa fina (CCF) se realizaron en cromatoplacas prefabricadas Scheleider & Schuell F1500/LS 254, de 20 × 20 cm de área y 0.2 mm de espesor de gel de sílice 60, sobre soporte de poliéster o aluminio, con indicador fluorescente sensible a la longitud de onda λ = 254 nm. Como reveladores se emplearon yodo y lámpara de UV.

La cromatografía en columna se realizó en columnas de vidrio y con bombas cromatográficas Büchi C-610, usando como fase estacionaria gel de sílice Merck 60, con un tamaño de partícula de 0.040−0.063 mm.

Los cromatogramas de gases se realizaron con un cromatógrafo HP-5890. Las condiciones cromatográficas fueron: detector FID, gas portador nitrógeno (2 ml/min), 12 psi de presión en el inyector, 270 ºC de temperatura de los bloques de inyección y detección, 0.5 µL de volumen de muestra. La columna utilizada fue de tipo WCOT HP-5 de vidrio de sílice (30 m × 0.25 mm × 0.25 µm) con un relleno al 5% de PH ME siloxano.

Los análisis de espectrometría de masas (MS) se realizaron con un espectrómetro Agilent Technologies GC/MS-5973N, bajo la modalidad de impacto electrónico (EI) a 70 eV como fuente de ionización y helio (2 mL/min) como gas portador en la fase móvil. Las muestras fueron introducidas por inyección a través de un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard HP-6890, equipado con una columna HP−5MS (30 m × 0.25 mm × 0.25 µm) con un relleno al 5% de PHME siloxano. Los iones que derivan de las rupturas se dan como m/z con intensidades relativas porcentuales entre paréntesis.

La determinación de los excesos enantioméricos por HPLC se llevaron a cabo en un equipo Agilent 1100 Series (bomba Quat Pump G1311A, detector DAD G1315B e inyector automático) equipado con columnas quirales (Chiralcel y Chiralpack), utilizando para ello mezclas de n-hexano/isopropanol como fase móvil a 25 ºC. En cada producto obtenido


se indica la longitud de onda, la mezcla de disolventes, el flujo de disolvente, la columna utilizada, los tiempos de retención y el enantiómero mayoritario (en negrita).

4.4 Síntesis de 2-aminobencimidazoles

(1R,2R)-N1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)ciclohexano-1,2-diamina (32)

En un balón de fondo redondo de 5 mL, la mezcla de 2-cloro-1H-benzo[d]imidazol (233 mg, 1.53 mmol, 1 eq.), (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina (698 mg, 6.12 mmol, 4 eq.), y TEA (213 µL, 1.53 mmol, 1 eq.) se agitó durante 16 h a 195-200ºC. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta los 50 ºC, se añadió agua (20 mL) y se extrajo rápidamente con CH2Cl2 (3 × 20 mL) antes de que la temperatura bajara a temperatura ambiente para evitar problemas de solubilidad. Las fases orgánicas se secaron con MgSO4 y fueron evaporadas a presión reducida para dar el crudo de reacción que fue purificado por columna cromatográfica (sílice flash, AcOEt/MeOH) obteniéndose el compuesto 32 puro (229 mg, 65%) como un sólido amarillo pálido; p.f. (Et2O) 235-240 ºC; [α]D20 –55.0 (c 1.0, MeOH); IR (KBr) 2929, 2855, 1700, 1644, 1606, 1580, 1468, 1270, 1116, 1030; δH (CD3OD) 1.19-1.49 (m, 4H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H); δC 26.0, 26.2, 33.8, 34.9, 55.6, 60.4, 112.7, 121.3, 139.1, 156.9; m/z 230 (M+, 10%), 160 (24), 134 (100), 133 (59), 97 (28); HRMS calculada para C13H18N4 230.1531 (M+); encontrada 230.1532.

En el crudo de reacción obtenido en la preparación del intermedio 32, siempre se observa (1HRMN) la formación del compuesto 33

(caracterizado más adelante) en pequeñas cantidades (7-15%).


(1R,2R)-N1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)-N2,N2-dimetilciclohexano-1,2-

diamina (29).

Una mezcla de la amina primaria 32 (260 mg, 1.13 mmol, 1 eq), HCHO (37% acuoso, 0.46 mL, 5.65 mmol, 5 eq.) en CH3CN (6.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos tras los que se adicionó NaBH3CN (150 mg, 2.26 mmol, 2 eq.). Transcurridos otros 15 minutos se añadió AcOH glacial (0.7 mL). La mezcla resultante fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. Posteriormente se diluyó en una mezcla de CH3OH/CH2Cl2 (15 mL) y la disolución resultante se lavó con una disolución acuosa 1M de NaOH (15 × 3 mL). Las fases orgánicas se secaron con MgSO4 y fueron evaporadas a presión reducida para dar el crudo de reacción que fue lavado con CH3CN para dar un sólido insoluble en este disolvente correspondiente al catalizador 29 puro (200 mg, 67%) como un sólido blanco; p.f. (MeCN) 248-250 ºC; [α]D20 –55.3 (c 1.0, CH2Cl2); IR (KBr) 2923, 2856, 2818, 2775, 1700, 1633, 1576, 1499, 1461, 1375, 1265, 1064 cm-1; δH (CDCl3) 1.09-1.42 (m, 4H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.33 (td, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 3.44 (td, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 5.46 (s ancho, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H); δC (CD3OD) 23.7, 25.8, 26.4, 34.8, 40.5, 54.7, 67.7, 112.6, 121.2, 139.1, 156.6; m/z 258 (M+, 1.5%), 133 (30), 125 (100), 84 (20); HRMS calculada para C15H22N4 258.1844 (M+); encontrada 258.1844.

(1R,2R)-N1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)-N2,N2-dietilciclohexano-1,2-

diamina (35).


Una disolución de la amina primaria 32 (260 mg, 1.13 mmol, 1 eq.), CH3CHO (1.23 mL, 21.8 mmol, 5 eq.) en CH3CN (27 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos tras los que se adicionó NaBH3CN (0.57 g, 8.72 mmol, 2 eq.). Transcurridos otros 15 minutos se añadió AcOH glacial (1.35 mL). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 h, para posteriormente diluirse en CH3OH/CH2Cl2 (60 mL) y se lavó con una disolución acuosa al 10% de NaOH (25 × 3 mL). Las fases orgánicas se secaron con MgSO4 y fueron evaporadas a presión reducida para dar un crudo de reacción que fue purificado por cromatografía en columna (sílice flash, AcOEt/MeOH) obteniéndose el compuesto 35 como un sólido blanco (29%); p.f. (CH2Cl2) 245-246 ºC; [α]D20 –102 (c 0.91, CH2Cl2); IR (KBr) 2971, 2931, 2851, 2811, 1629, 1576, 1475, 1275, 1208, 1111 cm-1; δH (CD3OD) 0.96-1.01 (t, J = 7.02 Hz, 6H, 2 × CH3), 1.14-1.51 (m, 4H, 2 × CH2), 1.51-1.69 (m, 1H, 1 × CH2), 1.73-1.92 (m, 2H, CH2), 2.33-2.44 (m, 2H, CH2CH3), 2.50-2.72 (m, 4H, 2 × CH2CH3, 1 × CHN, 1 × CH2), 3.44 (td, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H, CHNH), 6.92-6.97 (m, 2H, HAr), 7.15-7.19 (m, 2H, HAr); δC (CD3OD) 15.0 (2 × CH3), 24.8, 25.6, 26.8, 34.7, 44.4 (6 × CH2), 54.8 (CHNH), 64.6 (CHNEt2), 112.7, 121.2 (4×ArCH), 139.1 (2 × ArC), 157.1 (C=N); m/z 286 (M+, 1%), 214 (11), 186 (17), 154 (13), 153 (100), 138 (10), 134 (14), 133 (46), 124 (14), 112 (25), 86 (26); HRMS calculada para (M+-C4H10N) 214.1339; encontrada 214.1330.

N-[(1R,2R)-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)ciclohexil)-1H-

benzo[d]imidazol-2-amina (36).

A una disolución de la amina 32 (1.0 g, 4.36 mmol) en metanol (21.5 mL) fue añadido secuencialmente ácido acético glacial (0.25 mL, 4.36 mmol) y 2,5-hexanodiona (0.51 mL, 4.36 mmol). La mezcla resultante fue mantenida en agitación durante una hora a 50 ºC. Seguidamente se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo resultante fue disuelto en CH2Cl2 (100 mL) y lavado con solución acuosa de NaOH 4 M (100 mL). La fase acuosa basificada fue extraída de nuevo con CH2Cl2 (2 × 100 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO4


y evaporadas a presión reducida dando el producto crudo corresponiente, el cual fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH: 1/1) y recristalizado en AcOEt para dar el compuesto 36 puro (901.1 mg, 67%) como un sólido naranja pálido; p.f. 290-291ºC (AcOEt); IR (KBr) 3385, 3055, 2937, 2857, 1637, 1583, 1518, 1463, 1395, 1292, 1272, 1239, 740 cm-1; δH (400 MHz, CD3OD) 7.13 (dd, J = 5.8, 3.2, 2H, HAr), 6.92 (dd, J = 5.8, 3.2, 2H, HAr), 5.56 (d, J = 9.3, 2H, HAr), 4.35 (td, J = 11.0, 4.0, 1H, 1 ×CHN), 3.96 (td, J = 11.8, 3.8, 1H, 1 × CHN), 2.45-1.75, 1.74-1.28 [2m con 2s a 2.37 y 2.28, 14H, 2 × CH3, (CH2)4]; δC (100 MHz, CD3OD) 155.8 (C=N), 138.8, 130.0, 128.3, 121.2, 112.6, 108.6, 106.3 (CAr), 60.8, 55.4 (CHN), 35.2, 33.8, 26.9, 25.9 (CH2)4, 15.3, 13.5 (2 × CH3); m/z 308 (M+, 100%), 214 (42), 213 (47), 212 (16), 200 (12), 184 (16), 175 (42), 174 (14), 172 (27), 160 (19), 159 (16), 158 (10), 146 (12), 145 (10), 134 (31), 133 (64), 132 (20), 118 (13), 91 (10), 94 (21); HRMS calculada para C19H24N4 308.2001 (M+); encontrada 308.1987.

N-[(1R,2R)-2-(piperidin-1-il)ciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina

(37).

A una disolución de la amina 32 (1.021 g, 4.4 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 mL) fue añadida una disolución acuosa al 25% de glutaraldehído (1.64 mL, 4.5 mmol) y NaBH3CN (1.15 g, 17.6 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 4 h a temperatura ambiente. Luego se hidrolizó y basificó la reacción con una disolución acuosa de NaOH 6M

(pH∼8) extrayendo la mezcla con CH2Cl2 (3 × 15 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mL), secadas con MgSO4, y el disolvente evaporado el disolvente a presión reducida para dar el correspondiente producto 37 crudo, el cual fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH) para obtener el compuesto 37 puro como un sólido blanco (61%); p.f. 301-302ºC (AcOEt/MeOH); IR (KBr) 3284, 3238, 3053, 2931, 2856, 1631, 1573, 1464, 1434, 1373, 1260, 1114, 1032, 739 cm-1; δH (400 MHz, CD3OD) 7.18, 6.95 (2dd, J = 5.8, 3.2, 4H, HAr), 3.50 (td, J = 10.7, 3.9, 1H, CHN), 2.72-2.60, 2.54-2.29, 1.94-1.13


[3m, 19H, (CH2)5N, (CH2)4, 1 × CHN)]; δC (100 MHz, CD3OD) 157.1 (C=N), 139.2, 121.2, 112.7 (CAr), 69.6, 54.5 (2 × CHN), 50.6, 34.8, 27.6, 26.8, 25.9, 25.7, 24.7 (9 × CH2); m/z 298 (M+, 1.6%), 166 (15), 165 (100), 164 (14), 150 (11), 133 (30), 124 (19), 98 (16); HRMS calculada para C18H26N4 298.4257 (M+); encontrada 298.2178.

(1R,2R)-N1,N2-Di[1H-benzo[d]imidazol-2-il]ciclohexano-1,2-diamina

(33).

En un matraz de fondo redondo de 25 mL se añadió 2-cloro-1H-benzo[d]imidazol (2.064 g, 13.56 mmol, 2 eq.), (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina (773.9 mg, 6.78 mmol, 1 eq.) y TEA (1.89 mL, 13.56 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante fue agitada a reflujo a 195-200 ºC durante 20 h. Pasado este tiempo, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se le añadió agua (40 mL), basificando esta disolución hasta pH 8 con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y extrayendo la mezcla obtenida con CH2Cl2 (5 × 50 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO4 y evaporadas a presión reducida para dar el correspondiente crudo de reacción que fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH) para dar el compuesto 33 puro como un sólido blanco

(40%); p.f. 193-196 ºC (Et2O); [α]D20 + 241 (c 0.35, MeOH); IR (KBr) 2944,

2916, 2847, 1630, 1603, 1580, 1461, 1410, 1259, 1112, 1047 cm-1; δH (300 MHz, CD3OD) 7.11-7.15 (m, 4H, HAr), 6.90-6.95 (m, 4H, HAr), 3.71-3.74 (m, 2H, 2×CHNH), 2.18-2.23 (m, 2H, CH2), 1.76 (s ancho, 2H, CH2),1.35-1.47 (m, 4H, 2×CH2); δC (75 MHz, CD3OD) 156.7 (2 × C=N), 138.9, 112.6, 121.2 (ArC), 57.6 (CHNH), 33.9 (CH2), 25.6 (CH2); m/z 346 [M+, 33%], 214 (64), 213 (100), 212 (36), 184 (16), 173 (19), 172 (15), 170 (10), 160 (14), 159 (21), 158 (11), 146 (11), 145 (16), 134 (32), 133 (37), 132 (16); HRMS calculada para C20H22N6 [M]+ 346.1906; encontrada 346.1904.


(1R,2R)-N1,N2-Bis(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclohexano-1,2-

diamina (34).

En un matraz de fondo redondo de 25 mL se añadió 2-cloro-1-metil-1H-benzo[d]imidazol (499.5 mg, 3 mmol) a una suspensión de (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina (342 mg, 3 mmol) en trietilamina (0.42 mL, 3 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a reflujo a 195-200 ºC durante 12 h. Pasado este tiempo, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió agua (40 mL), basificando esta disolución hasta pH 8 con trietilamina y extrayendo la mezcla obtenida con CH2Cl2 (2 × 40 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO4 y evaporadas a presión reducida. Seguidamente, el crudo de reacción fue lavado con Et2O (10 mL) dando el correspondiente producto 34 como un sólido blanco (80%); p.f. 123-124 ºC (AcOEt/Hexano); Rf 0.48

(AcOEt/MeOH: 6/1); [α]D20 + 298 (c = 0.50, CHCl3); IR (ATR) 3283, 2930,

1605, 1563, 1523, 1468, 1265, 1009, 728 cm-1; δH (400 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 7.8, 2H, ArH), 7.06 (dt, J = 7.7, 1.1, 2H, ArH), 7.97 (dt, J = 7.6, 1.0, 2H, ArH), 6.84 (d, J = 7.7, 2H, ArH), 5.49 (s ancho, 2H 2 × NH), 4.04 (s, 2H, 2×CH), 3.15 (s, 6H, CH3), 2.32 (d, J = 9.1, 2H, CH2), 1.86 (s, 2H, CH2), 1.50 (d, J = 7.5, 4H, CH2); δC (101 MHz, CDCl3) 155.2 (C=N), 141.7, 134.8 , 121.2, 119.4, 115.6, 107.1 (CAr), 58.8 (CHNH), 33.5 (CH2), 28.1 (CH3), 25.1 (CH2); m/z: 374 (M+, 24.5%), 228 (42), 227 (100), 226 (25), 187 (23), 186 (15), 174 (12), 173 (18), 160 (11), 159 (18), 148 (36), 147 (25), 146 (289, 132 (15), 131 (17); HRMS calculada para C22H26N6 [M]+ 374,2219; encontrada 374.2222.


Trifluoroacetato de 2-(1R,2R)-2-((1H-benzo[d]imidazol-2-

ilamino)ciclohexilamino)-1H-benzo[d]imidazol-3-ilo (39).

HN NH

N

NH

HN

N

CF3COOH

CH2Cl2

HN NH

N

NH

HN

N

HCF3COO-

+

39, 99%

A una suspensión de (1R,2R)-N1,N2-di[1H-benzo[d]imidazol-2-il]ciclohexano-1,2-diamina (33) (50 mg, 0.145 mmol) en CH2Cl2 (2 mL), se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (11.2 µL, 0.145 mmol). La mezcla resultante fue agitada hasta conseguir una disolución clara. Seguidamente el disolvente fue evaporado a presión reducida para obtener la sal estable 39 como un sólido amarillo pálido con >99% de rendimento; p.f. 137-139 ºC (CH2Cl2); IR (KBr) 3092, 2941, 1684, 1579, 1479, 1433, 1270, 1202, 1137, 1023, 839, 741 cm-1; δH (300 MHz, CD3OD) 7.32 (dd, J = 5.9, 3.2, 4H, HAr), 7.21 (dd, J = 5.9, 3.2, 4H, HAr), 3.90-3.71 (m, 2H, 2×CHNH), 2.26 (d ancho, J = 11.2, 2H, CH2), 1.90 (d ancho, J = 6.3, 2H, CH2), 1.59 (m, 4H, 2 × CH2); δC (75 MHz, CD3OD) 163.5 (q, J = 35.3, C=O), 151.9 (2 × C=N), 131.8, 124.5, 112.4 (CAr), 118.1 (q, J = 141, CF3), 58.0, 33.2, 25.1.

4.5 Procedimiento general para la adición conjugada de

compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas catalizada

por 33.

A una suspensión en agitación del catalizador 33 (5.2 mg, 0.015 mmol) y la maleimida correspondiente (0.15 mmol) en tolueno (0.185 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (TFA) diluído al 1% (v/v) en tolueno (115 µL, 0.015 mmol) seguido por el compuesto 1,3-dicarbonílico correspondiente (0.3 mmol). La mezcla fue agitada a 30 ºC durante 24 h. Pasado dicho tiempo, el disolvente fue evaporado a presión reducida para dar el correspondiente derivado de succinimida que fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/Hexano). Seguidamente se expondrán los


rendimientos y datos espectroscópicos de los diferentes compuestos obtenidos.

3-(2,4-Dioxopentan-3-il)pirrolidin-2,5-diona (38).

Sólido blanco (94%); p.f. 78-79; Rf 0.35 (Hexano/AcOEt: 1/2); [α]D20

+ 63.4 (c = 0.9, CHCl3) (97% ee); IR (película) 3251, 1770, 1705, 1411, 1360, 1281, 1184 cm-1; δH (300 MHz, CDCl3) 4.29 (d, J = 5.7, 1H, COCHCO), 3.39 (dt, J = 9.4, 6.0, 1H, CHCON), 2.82 (dd, J = 18.4, 9.4, 1H × CH2), 2.61 (dd, J = 18.4, 6.1, 1H × CH2), 2.37, 2.23 (2s, 6H, 2 × CH3); δC (75 MHz, CDCl3) 202.6, 202.1 (COCH3), 178.3, 176.1 (CON), 65.5 (COCHCO), 40.2 (CHCON), 33.3 (CH2), 30.2, 30.0 (CH3); m/z 197 (M+, 1.1%), 155 (100), 112 (29), 110 (12), 84 (26), 69 (19); HRMS calculada para C9H11NO4 197.0688 (M+); encontrada 197.0654.

3-(2,4-Dioxopentan-3-il)-1-metilpirrolidin-2,5-diona (40).

Aceite incoloro (69%); Rf 0.26 (Hexano/AcOEt: 1/2); [α]D20 +110.6

(c = 1, CHCl3) (97% ee); IR (película) 2923, 1777, 1698, 1440, 1387, 1361, 1284, 1125 cm-1; δH (300 MHz, CDCl3) 4.27 (d, J = 5.9, 1H, COCHCO), 3.34 (dt, J = 9.3, 5.8, 1H, CHCON), 3.02 (s, 3H, CH3N), 2.82 (dd, J = 18.2, 9.3, 1H × CH2), 2.57 (dd, J = 18.2, 5.8, 1H × CH2), 2.38, 2.23 (2s, 6H, 2 × CH3CO); δC (75 MHz, CDCl3) 202.3, 201.9 (COCH3), 177.8, 175.6 (CON), 65.9 (COCHCO), 39.1 (CHCON), 32.2 (CH2), 30.2 (CH3N), 30.0, 25.1 (2 ×


COCH3); m/z 211 (M+, 0.7%), 169 (100), 126 (80), 84 (22), 69 (16); HRMS calculada para C10H13NO4 211.0845 (M+); encontrada 211.0864.

3-(2,4-Dioxopentan-3-il)-1-etilpirrolidin-2,5-diona (41).

Aceite amarillo pálido (65 %); Rf 0.25 (Hexano/AcOEt: 1/1); [α]D20 +

62.5 (c = 1, CHCl3) (95% ee); IR (película) 2985, 2924, 2850, 1772, 1697, 1445, 1408 cm-1; δH

(300 MHz, CDCl3) 4.27 [d, J = 5.6, 1H, HC(CO)2], 3.57 (q, J = 7.2, 2H, CH2CH3), 3.29 (dt, J = 9.3, 5.7, 1H, CHCON), 2.77 (dd, J = 18.2, 9.3, 1H × CH2), 2.54 (dd, J = 18.2, 5.8, 1H×CH2), 2.36, 2.21 (2s, 6H, 2×COCH3), 1.18 (t, J = 7.2, 3H, CH2CH3); δC

(75 MHz, CDCl3) 202.5, 201.9 (COCH3), 177.6, 175.4 (CON), 65.7 [HC(CO)2], 38.9 (CHCON), 34.0 (CH2), 32.1 (CH2), 30.2, 30.0 (COCH3), 12.6 (CH2CH3); m/z 225 (M+, 0.9%), 184 (10), 183 (100), 140 (95), 84 (37), 69 (18); HRMS calculada para C11H15NO4 225.1001 (M+), encontrada 225.1021.

1-Bencil-3-(2,4-dioxopentan-3-il)pirrolidin-2,5-diona (42).

Aceite amarillo pálido (69%); Rf 0.58 (Hexano/AcOEt: 2/3); [α]D20 +

68.6 (c = 1, CHCl3) (95% ee); IR (película) 2923, 2851, 1777, 1698, 1430, 1402, 1360, 1237, 1170 cm-1; δH (300 MHz, CDCl3) 7.52-7.22 (m, 5H, HAr), 4.69, 4.62 (2d, J = 14.3, CH2Ph), 4.23 (d, J = 5.9, 1H, COCHCO), 3.32 (dt, J = 9.3, 5.9, 1H, CHCON), 2.80 (dd, J = 18.3, 9.3, 1H × CH2CO), 2.56 (dd,


J = 18.3, 5.9, 1H × CH2CO), 2.33, 2.16 (2s, 6H, 2 × CH3); δC (75 MHz, CDCl3) 202.3, 201.8 (COCH3), 177.4, 175.2 (CON), 135.4, 128.6, 127.9 (CAr), 65.7 (COCHCO), 42.6 (CH2Ph), 39.0 (CHCON), 32.2 (CH2CO), 30.1, 30.0 (CH3); m/z 287 (M+, 100%), 245 (50), 244 (20), 202 (28), 187 (40), 159 (27), 154 (28), 132 (43), 111 (22), 106 (75), 91 (74), 84 (29), 83 (11), 69 (14), 65 (13), 55 (14); HRMS calculada para C16H17NO4 287.1158 (M+); encontrada 287.1144.

3-(2,4-Dioxopentan-3-il)-1-fenilpirrolidin-2,5-diona (43).

Sólido blanco (>99%); p.f. 204 ºC (Hexano/AcOEt); Rf 0.43

(Hexano/AcOEt: 1/1); [α]D20 + 62.3 (c = 1, CHCl3) (96% ee); IR (KBr) 3073,

2924, 1769, 1708, 1398, 1364, 1295, 1247, 1200, 1160, 767, 703, 614 cm-

1; δH (300 MHz, CDCl3) 7.54-7.27 (m, 5H, HAr), 4.39 (d, J = 5.2, 1H, COCHCO), 3.45 (dt, J = 9.5, 5.7, 1H, CHCON), 2.93 (dd, J = 18.3, 9.5, 1H × CH2), 2.76 (dd, J = 18.3, 6.0, 1H × CH2), 2.40, 2.25 (2s, 6H, 2 × CH3); δC (75 MHz, CDCl3) 202.7, 202.0 (COCH3), 177.0, 174.7 (CON), 131.9, 129.2, 128.8, 126.5 (CAr), 65.7 (COCHCO), 39.0 (CHCON), 32.2 (CH2), 30.4, 30.0 (CH3); m/z 273 (M+, 70%), 231 (64), 230 (32), 189 (14), 188 (100), 180 (17), 153 (11), 152 (29), 137 (16), 119 (19), 111 (24), 110 (16), 94 (29), 93 (56), 91 (16), 84 (45), 83 (18), 77 (13), 69 (25), 56 (14); HRMS calculada para C15H15NO4 273.1001 (M+); encontrada 273.0966.

1-(4-Bromofenil)-3-(2,4-dioxopentan-3-il)pirrolidin-2,5-diona (44).


Sólido blanco (98%); p.f. 236-239 ºC (Hexano/AcOEt); Rf 0.34

(Hexano/AcOEt: 1/4); [α]D20 + 70.0 (c = 0.5, CHCl3) (96% ee); IR (KBr)

1706, 1494, 1391, 1363, 1191, 1166, 834 cm-1; δH (300 MHz, CDCl3) 7.60, 7.20 (2d, J = 8.7, HAr), 4.39 (d, J = 5.0, OCCHCO), 3.45-3.36 (m, 1H, CHCH2), 2.91 (dd, J = 18.4, 9.6, 1H × CH2), 2.76 (dd, J = 18.4, 6.0, 1H×CH2), 2.41, 2.24 (2s, 6H, 2 × CH3); δC (75 MHz, CDCl3) 202.9, 202.3 (COCH3), 176.8, 174.6 (CON), 132.6, 131.0, 128.2, 122.8 (CAr), 65.7 (COCHCO), 39.0 (CHCON), 32.3 (CH2), 30.7, 30.1 (CH3); m/z 353 (M+2, 65%), 351 (M+, 70), 312 (11), 311 (49), 310 (66), 309 (45), 308 (68), 268 (78), 267 (15), 266 (87), 253 (19), 252 (11), 251 (15), 208 (11), 207 (42), 199 (41), 197 (33), 181 (34), 180 (53), 174 (20), 173 (79), 172 (25), 171 (100),169 (19), 155 (10), 153 (48), 152 (95), 138 (10), 137 (50), 111 (65), 110 (47), 97 (19), 90 (55), 84 (70), 83 (47), 82 (23), 75 (13), 69 (55), 68 (26), 65 (12), 64 (12), 63 (28), 55 (62), 54 (15), 53 (11); HRMS calculada para C15H14BrNO4 351.0106 (M+); encontrada 351.0097.

1-(4-Acetilfenil)-3-(2,4-dioxopentan-3-il)pirrolidin-2,5-diona (45).

Sólido blanco (92%); p.f. 121-122 ºC (Hexano/AcOEt); Rf 0.33

(Hexano/AcOEt: 1/4); [α]D20 + 86.4 (c = 1, CHCl3) (96% ee); IR (KBr) 2160,

1702, 1685, 1378, 1378, 1301, 1269, 1168 cm-1, δH (400 MHz, CDCl3) 8.11-8.02, 7.51-7.41 (2m, 4H, HAr), 4.42 [d, J = 4.9, HC(CO)2], 3.44 (dt, J = 9.6, 5.5, COCHCH), 2.94 (dd, J = 18.4, 9.6, 1H × CH2), 2.79 (dd, J = 18.4, 6.0, 1H × CH2), 2.62, 2.42, 2.26 (3s, 9H, 3 × CH3); δC (100 MHz, CDCl3) 202.9, 202.2 (COCH3), 197.2 (CArO), 176.7 (CHCON), 174.4 (CH2CON), 137.0, 136.1, 129.3, 126.7 (CAr), 65.7 [CH(CO)2], 39.1 (CHCON), 32.3 (CH2), 30.7, 30.1, 26.9 (CH3); m/z 315.1 (M+, 66%), 301 (19), 300 (100), 274 (10), 273 (72), 272 (30), 258 (21), 230 (46), 188 (21), 162 (12), 153 (16), 152 (13), 146 (45), 137 (17), 136 (54), 135 (10), 120 (57), 111 (15), 90 (21), 84 (13), 83 (11), 69 (11), 55 (13); HRMS calculada para C17H17NO5 315.1107 (M+); encontrada 315.1102.


3-(3-Metil-2,4-dioxopentan-3-il)-1-fenilpirrolidin-2,5-diona (46).

Sólido blanco (60%); p.f. 91.5-92.3 ºC; Rf 0.43 (Hexano/AcOEt:

1/2); [α]D20 + 78.3 (c = 0.67, CHCl3) (91% ee); IR (KBr) 1699, 11495, 1377,

1183, 759, 692 cm-1; δH (300 MHz, CDCl3) 7.51-7.27 (m, 5H, HAr), 3.65 (dd, J = 9.5, 5.8, 1H, CHCO), 3.03 (dd, J = 18.4, 9.6, 1H × CH2), 2.51 (dd, J = 18.4, 5.8, 1H × CH2), 2.31, 2.22, 1.63 (3s, 9H, 3 × CH3); δC (100 MHz, CDCl3) 205.63, 205.57 (COCH3), 176.8 (CH2CON), 174.7 (CHCON), 131.9, 129.3, 128.9, 126.6 (CAr), 68.2 [OCC(Me)CO], 44.6 (CH), 32.6 (CH2), 27.2, 26.8 (COCH3), 17.3 (CCH3); m/z 287.1 (M+, 4%), 246 (16), 245 (100), 202 (32), 125 (10), 124 (56), 119 (11), 98 (10), 94 (18), 93 (31), 91 (11), 83(10), 77(10); HRMS calculada para C16H17NO4 287.1158 (M+); encontrada 287.1161.

3-(1,3-Dioxo-1-fenilbutan-2-il)pirrolidin-2,5-diona (47).

Mezcla de diastereómeros: aceite incoloro (97%); IR (KBr) 3231, 3083, 3009, 2944, 2920, 1782, 1760, 1712, 1682, 1353 cm-1; HRMS calculada para C14H13NO4 259.0845 (M+); encontrada 259.0846.

Diastereómero mayoritario: Rf 0.50 (Hexano/AcOEt: 2/3); δH (400 MHz, CDCl3) 8.49 (s ancho, 1H, NH), 8.05-7.99, 7.72-7.66, 7.57 (3m, 5H, HAr), 5.21 [d, J = 4.2, 1H, CH(CO)2], 3.31-3.22 (m, 1H, CHCON), 2.86 (dd, J = 18.2, 6.0, 1H × CH2), 2.63 (dd, J = 18.3, 9.6, 1H × CH2), 2.17 (s, 3H, CH3);

δC (100 MHz, CDCl3) 202.3, 195.7 [(CO)2CH], 178.1, 176.0 (CON),


135.1, 134.7, 129.4, 128.8 (CAr), 58.9 [(CO)2CH], 41.1 (HCCON), 32.7 (CH2), 29.5 (CH3); m/z 211 (M+, 0.7%), 169 (100), 126 (80), 84 (22), 69 (16).

Diastereómero minoritario: Rf 0.50 (Hexano/AcOEt: 2/3); δH (400 MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1H, NH), 7.97-7.91, 7.65-7.60, 7.53-7.46 (3m, 5H, HAr), 5.07 [d, J = 6.3, 1H, CH(CO)2], 3.69 (m, 1H, CHCON), 2.92 (dd, J = 18.4, 9.3, 1H × CH2), 2.76 (dd, J = 18.5, 5.9, 1H × CH2), 2.29 (s, 3H, CH3); δC (100 MHz, CDCl3) 201.5, 194.7 [(CO)2CH], 178.1, 175.8 (CON), 135.9, 134.4, 129.1, 128.8 (CAr), 61.2 [(CO)2CH], 40.9 (HCCON), 33.7 (CH2), 29.3 (CH3); m/z 211 (M+, 0.7%), 169 (100), 126 (80), 84 (22), 69 (16).

3-(1-acetil-2-oxociclopentil)-1-fenilpirrolidin-2,5-diona (48).

Mezcla de diastereómeros; (93%)

Diastereómero mayoritario. Sólido blanco; p.f. 166-168 ºC

(Hexano/AcOEt); Rf 0.34 (Hexano/AcOEt: 1/1); [α]D20 − 44 (c = 0.5, CHCl3)

(98% ee); IR (ATR) 1731, 1700, 1499, 1394, 1358 cm-1; δH (300 MHz, CDCl3) 7.53-7.38, 7.32-7.27 (2m, 5H, HAr), 3.64 (dd, J = 9.5, 6.4, 1H, CH), 2.91 (dd, J = 18.4, 9.5, 1H × CH2CH), 2.69-2.39 (m, 4H, 1H × CH2CH, 3H × CH2CH2), 2.24-1.90 (m con s a 2.24, 6H, 3H × CH3, 3H × CH2CH2); δC (75 MHz, CDCl3) 214.0 (CH2COC), 202.8 (COCH3), 176.4, 174.4 (CON), 131.8, 129.4, 129.0, 126.6 (CAr), 69.1 [C(CO)2], 43.4 (CH), 38.5, 32.2, 29.9 (3 × CH2), 26.7 (CH3), 19.7 (CH2C); m/z 299.2 (M+, 7%), 258 (18), 257 (100), 256 (37), 244 (20), 201 (27), 175 (22), 173 (20), 125 (14), 119 (14), 110 (12), 93 (20), 91 (11), 77 (13); HRMS calculada para C17H17NO4 299.1158 (M+); masa encontrada 299.1176.

Diastereómero minoritario: Aceite incoloro; Rf 0.49 (Hexano/AcOEt:

1/1); [α]D20 + 24 (c = 0.12, CHCl3) (95% ee); IR (ATR) 2922, 1739, 1705

cm-1; δH (400 MHz, CDCl3) 7.47-7.20 (m, 5H, HAr), 3.92 (dd, J = 9.5, 5.2, 1H, CH), 3.06 (dd, J = 18.4, 9.5, 1H × CH2CH), 2.71-2.42 (m, 4H, 1H ×


CH2CH, 3H × CH2CH2), 2.32-1.95 (m con s a 2.36, 6H, 3H × CH3, 3H × CH2CH2); δC (101 MHz, CDCl3) 214.2 (CH2COC), 201.2 (COCH3), 176.4, 174.2 (2 × CON), 131.5, 129.4, 129.0, 126.5 (CAr), 69.7 [C(CO)2], 42.9 (CH), 38.4, 32.3, 28.0 (3 × CH2), 26.5 (CH3), 19.4 (CH2C); m/z 299.1 (M+, 4%), 258 (21), 257 (100), 256 (49), 244 (12), 201 (36), 175 (20), 173 (29), 137 (10), 119 (22), 110 (18), 109 (13), 93 (27), 91 (19), 81 (11), 79 (18), 77 (22), 67 (19), 55 (15), 54 (14), 53 (16).

3-(3-acetil-2-oxotetrahidrofuran-3-il)-1-fenilpirrolidin-2,5-diona (49).

Mezcla de diastereómeros; (96%); HRMS calculada para C16H15NO5 301,0950 (M+); encontrada 301.0979.

Diastereómero mayoritario: Sólido blanco; p.f. 192-194 ºC

(Hexano/AcOEt); Rf 0.39 (Hexano/AcOEt: 1/4); [α]D20 + 1 (c = 0.5, CHCl3)

(97% ee); IR (ATR) 1760, 1708, 1698, 1390, 1193 cm-1; δH (300 MHz, CDCl3) 7.53-7.37 (m, 3H, HAr), 7.37-7.28 (m, 2H, HAr), 4.48 (t, J = 7.2, 2H, CH2O), 3.45 (dd, J = 9.4, 6.3, 1H, CHCON), 2.99 (dd, J = 18.5, 9.4, 1H × CH2CON), 2.93-2.75 (m, 3H, 1H × CH2CON, 2H × CH2C), 2.35 (s, 3H, CH3); δC (75 MHz, CDCl3) 201.4 (COCH3), 176.0, 174.2 (2 × CON), 174.0 (CO2), 131.9, 129.4, 129.0, 126.7 (CAr), 66.3 (CH2O), 62.0 [C(CO)2], 42.0 (CH), 32.1, 30.2 (2 × CH2), 26.5 (CH3); m/z 301.1 (M+, 47%), 260 (18), 259 (100), 258 (21), 241 (24), 215 (12), 213 (14), 213 (19), 199 (20), 174 (24), 173 (42), 139 (21), 137 (13), 129 (12), 122 (15), 119 (32), 112 (18), 111 (11), 94 (13), 93 (39), 91 (33), 83 (11), 77 (28), 67 (21), 66 (11), 65 (22), 64 (17), 55 (21), 54 (16), 53 (29), 51 (17).

Diastereómero minoritario: Aceite incoloro; Rf 0.42 (Hexano/AcOEt:

1/2); [α]D20 + 2.3 (c = 0.5, CHCl3) (86% ee); IR (ATR) 2957, 2923, 2852,

1766, 1713 cm-1; δH (300 MHz, CDCl3) 7.55-7.34 (m, 3H, HAr), 7.26-7.20 (m, 2H, HAr), 4.50-4.36 (m, 2H × CH2O), 4.00 (dd, J = 9.5, 5.4, 1H, CHCON), 3.20 (dd, J = 18.6, 9.5, 1H × CH2CON), 2.84 (m, 1H × CH2C), 2.76 (dd, J = 18.6, 5.4, 1H × CH2CON), 2.59-2.49 (m, 1H × CH2C), 2.48 (s,


3H, CH3); δC (75 MHz, CDCl3) 199.5 (COCH3), 175.7, 173.7 (2 × CON), 173.6 (CO2), 131.4, 129.4, 129.2, 126.4 (CAr), 67.0 (CH2O), 62.3 [C(CO)2], 42.8 (CH), 32.3, 27.3 (2 × CH2), 26.3 (CH3); m/z 301.1 (M+, 33%), 260 (16), 259 (99), 258 (100), 241 (22), 214 (12), 213 (18), 199 (17), 174 (16), 173 (27), 139 (15), 137 (16), 122 (12), 119 (29), 112 (16), 111 (11), 94 (14), 93 (38), 91 (28), 83 (12), 77 (22), 67 (21), 66 (10), 65 (19), 64 (15), 55 (19), 53 (26), 51 (12).

1-(2,5-Dioxopirrolidin-3-il)-2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (50).

Mezcla de diastereómeros: Aceite incoloro (99%); IR (película) 3278, 1716, 1360, 1232, 1161 cm-1; δH (400 MHz, CDCl3) 8.38 (s ancho, 2H, NH), 4.30-4.13 (m, 4H, CH2CH3), 3.56 (dd, J = 9.3, 6.4, 1H, HCCON), 3.44 (dd, J = 9.3, 6.4, 1H, HCCON), 3.01-2.83, 2.81-2.65 (2m, 4H, CH2CON), 2.63-1.94 [m, 12H, (CH2)3], 1.33-1.23 (m, 6H, CH2CH3);

Diastereómero mayoritario: Rf 0.38 (Hexano/AcOEt: 1/1); δC (100 MHz, CDCl3) 212.8 (CH2COC), 177.5 (CCON), 176.0 (CH2CON), 170.1 (CO2), 62.4 [C(CO)2], 44.9 (CH2CH3), 38.0 (2C, 1 × CH2CH2CO, 1 × CCHCON), 33.9 (CCH2CO), 32.2 [CH2(CH2)2], 19.8 (CCH2CH2), 14.1 (CH3); m/z 253 (M+, 11%), 225 (21), 209 (13), 208 (41), 207 (53), 198 (14), 181 (11), 180 (62), 179 (53), 156 (14), 155 (72), 154 (101), 153 (16), 152 (100), 151 (23), 137 (12), 136 (14), 135 (16), 127 (12), 124 (14), 110 (16), 109 (35), 108 (18), 99 (13), 98 (16), 81 (74), 80 (22), 79 (19), 77 (10), 68 (10) 67 (22), 55 (21), 53 (30); HRMS calculada para C12H15NO5 253.0950 (M+); encontrada 253.0951.

Diastereómero mayoritario: Rf 0.30 (Hexano/AcOEt: 1/1); δC (100 MHz, CDCl3) 214.2 (CH2COC), 177.7, 175.5 (2 × CON), 169.9 (CO2), 60.8 [C(CO)2], 43.5 (CH2CH3), 38.2 (2C, 1 × CH2CH2CO, 1 × CCCON), 34.1, 32.2, 19.4 (3 × CH2), 14.2 (CH3); m/z 253 (M+, 9%), 225 (22), 208 (30), 207 (17), 198 (15), 196 (12), 181 (11), 180 (59), 179 (58), 156 (12), 155 (71), 153 (11), 152 (100), 152 (26), 137 (15), 136 (14), 135 (13), 127 (10), 125


(10), 124 (12), 110 (10), 109 (34), 108 (18), 98 (16), 81 (65), 80 (21), 79 (21), 67 (17), 55 (19), 54 (28).

3-(2-metoxicarbonil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)pirrolidin-2,5-

diona (51).

Mezcla de diastereómeros; (98%)

Diastereómero mayoritario: Sólido blanco; p.f. 205-207 ºC

(Hexano/AcOEt); Rf 0.24 (Hexano/AcOEt: 1/1); [α]D20 – 6.8 (c = 0.2, CHCl3)

(>99% ee); IR (ATR) 1782, 1733, 1709, 1682, 1601 cm-1; δH (300 MHz, CDCl3) 8.05 (dd, J = 7.9, 1.2, 1H, HAr), 8.02 (s ancho, 1H, NH), 7.52 (td, J = 7.5, 1.5, 1H, HAr), 7.35 (t, J = 7.1, 1H, HAr), 7.25 (d, J = 8.2, 1H, HAr), 3.76 (s, 3H, CH3), 3.40 (dd, J = 9.5, 6.5, 1H, CHCON), 3.08-2.92 (m, 2H, CH2CH2C), 2.80 (dd, J = 18.0, 9.5, 1H × CH2CON), 2.61-2.43 (m, 2H, 1H × CH2CON, 1H × CH2C), 2.38-2.25 (m, 1H × CH2C); δC (75 MHz, CDCl3) 193.8 (COAr), 177.1, 175.2 (2 × CON), 171.6 (CO2), 142.8, 134.3, 132.0, 128.9, 128.3, 127.4 (CAr), 60.1 [C(CO)2], 53.3 (CH3), 45.6 (CH), 33.2, 32.4, 26.1 (3 × CH2); m/z 301.0 (M+, 2%), 270 (11), 269 (16), 204 (19), 203 (93), 202 (63), 197 (22), 196 (26), 171 (56), 170 (56), 141 (17), 128 (17), 118 (100), 115 (25), 91 (11), 90 (54), 89 (23); HRMS calculada para C16H15NO5 301.0950 (M+); encontrada 301.0969.

Diastereómero minoritario: Sólido blanco; p.f. 167 ºC

(Hexano/AcOEt); Rf 0.32 (Hexano/AcOEt: 1/1); [α]D20 + 25.9 (c = 0.5,

CHCl3) (>99% ee); IR (ATR) 3180, 1762, 1738, 1708, 1695, 1679, 1602 cm-1; δH (400 MHz, CDCl3) 8.01 (d, J = 7.7, 2H, 1 × HAr, 1 × NH), 7.50 (t, J = 7.5, 1H, HAr), 7.33 (t, J = 7.6, 1H, HAr), 7.23 (d, J = 7.7, 1H, HAr), 3.71 (s, 3H, CH3), 3.24 (dd, J = 9.3, 6.4, 1H, CHCON), 3.21-3.12 (m, 1H × CH2Ar), 3.03-2.97 (m, 2H, 1H × CH2Ar, 1H × CH2C ), 2.94 (dd, J = 17.9, 6.3, 1H × CH2CON), 2.86 (dd, J = 17.9, 9.3, 1H × CH2CON), 2.50 (dt, J = 13.2, 3.5, 1H × CH2C); δC (101 MHz, CDCl3) 194.9 (COAr), 177.5, 175.3 (2×CON), 171.0 (CO2), 143.0, 134.2, 132.3, 129.0, 128.1, 127.1 (CAr),


59.9 [C(CO)2], 53.2 (CH3), 46.2 (CH), 35.1, 32.7, 26.9 (3 × CH2); m/z 301.1 (M+, 3%), 204 (16), 203 (100), 202 (78), 197 (21), 196 (30), 172 (14), 171 (68), 170 (92), 169 (11), 141 (21), 128 (20), 118 (79), 115 (31), 90 (49), 89 (21); HRMS calculada para C16H15NO5 301.0950 (M+); encontrada 301.0982.

2-(2,5-Dioxopirrolidin-3-il)-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (52).

Mezcla de diastereómeros; Sólido blanco (>99%); IR (KBr) 3171, 3086, 2992, 2955, 2920, 2850, 2773, 1762, 1713, 1685, 1596, 1578, 1451 cm-1; δH

(300 MHz, CDCl3) 8.52 (s, 2H, NH), 8.06-7.89, 7.69-7.57, 7.57-7.44 (3m, 10H, HAr), 5.13 [d, J = 3.9, 1H, HC(CO)2], 4.91 [d, J = 5.5, 1H, HC(CO)2], 4.18 (q, J = 7.1, 4H, CH2CH3) 3.54 (dt, J = 9.4, 5.8, 1H, HCCON), 3.39 (ddd, J = 8.9, 6.6, 3.9, 1H, HCCON), 3.06-2.81 (m, 4H, CH2CH), 1.17 (t, J = 7.1, 3H, CH3), 1.22-1.11 (m, 3H, CH3); m/z 289.1 (M+, 0.2%), 106 (8), 105.1 (100) 77 (29), 51 (6); HRMS calculada para C15H15NO5 289.0950 (M+); encontrada 289.0931.

Diastereómero mayoritario: Rf 0.42 (Hexano/AcOEt: 1/1); δC (75 MHz, CDCl3) 193.3 (COPh), 178.0 (HCCON), 176.3 (H2CON), 168.2 (CO2), 135.7, 134.3, 129.0, 128.7 (CAr), 62.5 (CH2CH3), 53.3 [HC(CO)2], 41.1 (HCCON), 33.8 (H2CCON), 14.0 (CH3).

Diastereómero minoritario: Rf 0.42 (Hexano/AcOEt: 1/1); δC (75 MHz, CDCl3) 194.0 (COPh), 178.2 (HCCON), 176.4 (H2CON), 168.0 (CO2), 135.5, 134.4, 129.0, 128.7 (CAr), 62.4 (CH2CH), 51.9 [HC(CO)2], 40.9 (HCCON), 33.5 (H2CCON), 14.0 (CH3).


4.6 Procedimiento general para la adición conjugada de

malonatos a maleimidas catalizada por 33.

A una mezcla en agitación del catalizador 33 (5.2 mg, 0.015 mmol) y la maleimida correspondiente (0.15 mmol) en tolueno (0.3 mL) se le añadió el malonato correspondiente (0.3 mmol) en ausencia de TFA. La mezcla fue mantenida en agitación a 30 ºC durante 24 h. Pasado dicho tiempo, el disolvente fue evaporado a presión reducida para dar el correspondiente derivado de succinimida que fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/hexano). Seguidamente se expondrán los rendimientos y datos espectroscópicos de los diferentes compuestos obtenidos.

2-(2,5-Dioxopirrolidin-3-il)malonato de dimetilo (53)

Aceite incoloro (74%); Rf 0.35 (Hexano/AcOEt: 1/1); [α]D20 + 14.1 (c

= 1, CHCl3) (78% ee); IR (película) 1716, 1436, 1354 cm-1; δH (300 MHz, CDCl3) 8.74 (s ancho, 1H, NH), 4.11 [d, J = 4.4, 1H, HC(CO)2], 3.81, 3.77 (2s, 6H, 2CH3), 3.38 (ddd, J = 9.0, 6.6, 4.5, 1H, CHCON), 2.92 (dd, J = 18.5, 9.0, 1H × CH2), 2.83 (dd, J = 18.5, 6.6, 1H × CH2). δC (75 MHz, CDCl3) 177.1, 175.7 (CO2CH3), 168.0, 167.6 (CON), 53.3 (CH3O), 50.4 [(CO)2CH], 40.8 (HCCON), 33.6 (CH2); m/z 229 (M+, 0.2%), 198 (28), 170 (100), 166 (35), 158 (23), 138 (40), 132 (31), 127 (14), 126 (16), 100 (12), 99 (46), 98 (15), 95 (12), 69 (14), 68 (22), 59 (24); HRMS calculada para C9H11NO6 229.0586 (M+); encontrada 229.0573.


2-(1-Metil-2,5-dioxopirrolidin-3-il)malonato de dimetilo (54).

Aceite incoloro (90%); Rf 0.40 (Hexano/AcOEt: 1/1); [α]D20 + 4.7 (c

= 0.7, CHCl3) (>99% ee); IR (ATR) 1732, 1696, 1436 cm-1; δH (400 MHz, CDCl3) 4.11 [d, J = 4.6, 1H, CH(CO)2], 3.81 (s, 3H, CH3CO), 3.75 (s, 3H, CH3CO), 3.33 (m, 1H, CHCON), 3.02 (s, 3H, CH3N), 2.90 (dd, J = 18.3, 9.3, 1H × CH2), 2.76 (dd, J = 18.3, 5.8, 1H × CH2); δC (101 MHz, CDCl3) 177.3, 175.9 (2 × CON), 168.0, 167.6 (2 × CO2), 53.2, 53.1 (2 × CH3O), 50.5 [CH(CO2)2], 39.4 (CHCON), 32.4 (CH2), 25.1 (CH3N); m/z 243.1 (M+, 0.8%), 212 (21), 185 (10), 184 (100), 180 (32), 158 (16), 153 (13), 152 (55), 138 (16), 132 (30), 127 (18), 126 (21), 100 (14), 99 (58), 98 (15), 95 (18), 71 (10), 69 (17), 68 (31), 59 (32), 55 (13). HRMS calculada para C9H10NO5

212.0559 (M+ − OMe); encontrada 212.0551.

2-(2,5-Dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il)malonato de dimetilo (55).

Aceite incoloro (83%); [α]D20 – 1.7 (c = 0.3, CHCl3) (98% ee); Rf

0.28 (Hexano/AcOEt: 1/1); IR (ATR) 2923, 1734, 1708 cm-1; δH (400 MHz, CDCl3) 7.54-7.44, 7.44-7.37, 7.35-7.27 (3m, 5H, HAr), 4.22 [d, J = 4.3, 1H, CH(CO)2], 3.83, 3.79 (2s, 6H, 2×CH3), 3.48 (ddd, J = 9.5, 5.9, 4.3, 1H, CHCON), 3.06 (dd, J = 18.5, 9.5, 1H × CH2), 2.95 (dd, J = 18.5, 5.9, 1H × CH2); δC (101 MHz, CDCl3) 176.5, 175.0 (2 × CON), 168.1, 167.7 (2 × CO2), 132.1, 129.4, 128.9, 126.7 (CAr), 53.3 (2 × OCH3), 50.9 [CH(CO2)2], 39.5 (CHCON), 32.6 (CH2); m/z 305.1 (M+, 100%), 274 (30), 247 (10), 246 (52), 242 (19), 218 (12), 215 (18), 214 (90), 213 (28), 200 (11), 184 (14), 174 (42), 173 (11), 153 (42), 132 (13), 127 (13), 126 (18), 119 (39), 100 (11), 99 (35), 98 (15), 95 (21), 93 (21), 91 (29), 77 (17), 71 (12), 69 (16), 68 (37), 67 (11), 64 (14), 59 (57), 55 (12); HRMS calculada para C15H15NO6 305.0899 (M+); encontrada 305.0865.


4.7 Procedimiento experimental para la adición

conjugada de acetilacetona a maleimida en condiciones de

irradiación por microondas.

Un vial de microondas de 10 mL fue cargado con el catalizador 33 (5.2 mg, 0.015 mmol), maleimida (14.5 mg, 0.15 mmol), tolueno (185 µL), TFA diluido al 1% (v/v) en tolueno (115 µL, 0.015 mmol) y finalmente acetilacetona (30 µL, 0.3 mmol). El vial fue cerrado herméticamente y la mezcla fue agitada a 25 ºC irradiándola con microondas con una potencia de 40 W durante una 1h en un reactor de microondas CEM Discover equipado con CoolMate System para controlar la temperatura. Tras esto, el disolvente fue evaporado a presión reducida y el crudo obtenido fue purificado por cromatografía flash (Hexano/AcOEt: 1/2) para dar el aducto Michael puro 44 (45% de rendimiento, 90% ee).

4.8 Procedimiento experimental para la adición

conjugada a escala de gramo para la obtención de 38, 43,

45 y 49.

A una disolución del catalizador 33 y la correspondiente maleimida en tolueno se le añadió el TFA y el compuesto 1,3-dicarbonílico correspondiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 h. Pasado este tiempo, la succinimida obtenida y precipitada como un sólido fue filtrada directamente del crudo de reacción y lavada con tolueno. El sólido, una vez evaporado a presión reducida, dio el correspondiente producto de adición puro.

Producto. Nu-

(mmol) E+

(mmol) 33/TFA (mol%)

Tolueno (mL)

Rend. (%)

d.r. ee (%)

38 5 5 10 10.6 81 - >99 43 40 20 2 40 83 - >99 45 10 5 5 10 87 100/0 >99 49 10 5 5 10 89 100/0 >99


4.9 Procedimiento experimental para la recuperación y

reutilización del catalizador.

A una suspensión en agitación del catalizador 33 (15.6 mg, 0.045 mmol, 0.1 eq.) y N-(p-bromofenil)maleimida (108.9 mg, 0.45 mmol) en tolueno (0.649 mL) fue añadido TFA al 1% (v/v) en tolueno (0.351 mL, 0.045 mmol) y acetilacetona (90 µL, 0.9 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 h. Tras esto se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo sólido fue lavado con i-PrOH (3 mL) manteniendo en agitación la suspensión durante 1 min. El sólido filtrado de esta suspensión, cristalizado por evaporación lenta en CH2Cl2, dio el compuesto puro 49 como un sólido blanco (141.8 mg, 90% de rendimiento, 97% ee). El líquido filtrado fue evaporado y lavado de nuevo con i-PrOH (3 mL). Tras un nuevo filtrado fue secado con (MgSO4) y evaporado a presión reducida para la recuperación del catalizador en forma de sal 33·TFA (15.4 mg, 99%).

El catalizador en forma de sal recuperdado 33·TFA fue reutilizado en un segundo ciclo en la adición conjugada de acetilacetona a N-(p-bromofenil)maleimida a temperatura ambiente obteniendo 49 con un 99% de rendimiento y 93% ee.

4.10 Estructura de rayos-X de la succinimida 44.

Como se describe en el apartado anterior, al compuesto puro sólido y cristalino 44, le fue asignada configuración absoluta S mediante análisis cristalográfico por rayos-X. Los datos cristalográficos suplementarios de este compuesto (CCDC-808001) pueden ser consultados gratuitamente en el Cambridge Crystallographic Data Centre mediante la dirección web www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

El mismo cristal que se utilizó para la cristalografía por rayos-X fue analizado por HPLC quiral confirmándose la presencia mayoritaria del enantiómero S en un 97% ee.


4.11 Procedimiento experimental para la preparación de

los compuestos 56 y 57.

El correspondiente aducto Michael 1,3-dicarbonílico 38 ó 43 (0.2 mmol) y fenilhidrazina (0.22 mmol) fueron cargados en un tubo de vidrio de 5 mL con H2O destilada (40 µL). Luego fue añadido H3PW12O40 (1% molar) y la mezcla fue mantenida en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. La suspensión fue filtrada y el sólido fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/Hexano) dando los correspondientes aductos heterocíclicos 56 y 57.

3-(3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2,5-diona (56).

Sólido blanco (64%); p.f. 238-239 ºC; Rf 0.42 (Hexano/AcOEt: 1/4);

[α]D20 − 12 (c = 0.60, CHCl3) (>99% ee); IR (ATR) 3726, 1724, 1686, 1504,

1347, 1183 cm-1; δH (400 MHz, CDCl3) 8.21 (s ancho, 1H, NH), 7.46 (m, 2H, HAr), 7.38 (m, 3H, HAr), 4.06 (dd, J = 9.9, 6.0, 1H, CH), 3.22 (dd, J = 18.6, 9.9, 1H, CH2), 2.78 (dd, J = 18.6, 6.0, 1H, CH2), 2.24 (s, 3H, CH3), 2.23 (s, 3H, CH3); δC (101 MHz, CDCl3) 177.7, 175.6 (2 × CO), 146.8, 139.6, 137.4 (3 × CN), 129.3, 128,0 125.3 (CAr), 113.2 (CCN), 38.2 (CH), 37.9 (CH2), 12.6, 11.2 (2 × CH3); m/z 269.0 (M+, 100%), 199 (10), 198 (64), 197 (42), 183 (15), 172 (14), 171 (15), 156 (10), 77 (22); HRMS calculada para C15H15N3O2 269.1164 (M+); encontrada 269.1156.

3-(3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1-fenilpirrolidin-2,5-diona (57).


Sólido blanco (44%); p.f. 162-163 ºC; Rf 0.42 (Hexano/AcOEt: 1/1);

[α]D20 −1 (c = 0.50, CHCl3) (>99% ee); IR (ATR) 1704, 1597, 1500, 1383,

1175, 743, 694 cm-1; δH (400 MHz, CDCl3) 7.43 (m, 10H, HAr), 4.16 (dd, J = 10.0, 5.7, 1H, CH), 3.37 (dd, J = 18.6, 10.0, 1H, CH2), 2.88 (dd, J = 18.6, 5.7, 1H, CH2), 2.28 (2s, 6H, 2 × CH3);

δC (101 MHz, CDCl3) 176.9, 175.2 (2 × CO), 146.7, 139.6, 137.4, 132.0 (4 × CN), 129.5, 129.3, 129.0, 127.9, 126.5, 125.3 (CAr), 113.9 (CCH), 36.9 (CH), 36.7 (CH2), 12.8 (CH3), 11.3 (CH3); m/z 345.1 (M+, 71%), 225 (16), 199 (14), 198 (100), 197 (39), 183 (20), 156 (12), 77 (28); HRMS calculada para C21H19N3O2 345.1477 (M+); encontrada 345.1508.

4.12 Procedimiento experimental para la preparación del

compuesto 58.

A un vial de 5 mL cargado con NH2OH·HCl (0.36 mmol) se le añadió H2O (1 mL) y EtOH (1 mL). A la mezcla resultante y en agitación se le añadió 43 (0.36 mmol) y se calentó a reflujo (90 ºC) durante 5 h. Cuando la mezcla se enfrió se le añadieron 50 mL de agua fría. El sólido blanco resultante tras su filtración resultó ser el producto 58 puro.

3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-fenilpirrolidin-2,5-diona (58).

Sólido blanco (48%); p.f. 177-179 ºC; Rf 0.50 (Hexano/EtOAc: 1/4);

[α]D20 − 12 (c = 0.60, CHCl3) (>99% ee); IR (ATR) 1707, 1644, 1544, 1387,

1200, 1182, 1172, 1152, 746, 698 cm-1; δH (400 MHz, CDCl3) 7.52 (t, J = 7.8, 2H, ArH), 7.44 (t, J = 7.4, 1H, ArH), 7.31 (d, J = 8.1, 2H, ArH), 4.05 (dd, J = 10.1, 5.8, 1H, CH), 3.34 (dd, J = 18.6, 10.1, 1H, CH2), 2.78 (dd, J = 18.6, 5.8, 1H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.24 (s, 3H, CH3); δC (101 MHz, CDCl3) 175.4, 174.3, 166.8, 158.3 (4C, 3C × CO, 1C × C=N), 131.7, 129.5, 129.2, 126.4(6C, ArC), 110.5 (CCH), 36.1 (CH2), 35.5 (CH), 11.6, 10.8 (2 × CH3).; m/z 270 (M+, 48.0%), 123 (100), 108 (21), 81 (15), 80 (12); HRMS calculada para C15H14N2O3 270.1004 (M+); encontrada 270.1011.


4.13 Condiciones de separación en HPLC y tiempos de

retención para las succinimidas quirales.

Nº Compuesto

Condiciones: columna, λ

(nm), eluyente (Hx/iPrOH)[a]

tR (min)[b]

38

Chiralcel ODH, 210 nm, 85/15

28.5, 33.4

40

Chiralpak ADH, 210 nm, 90/10

29.0, 41.7

41


17.4, 29.4

42


25.0, 43.0

43


50.0, 64.0

44


28.9, 40.8

45


33.4, 44.8

46


31.6, 36.7


47

Chiralpak AD-H, 254 nm, 85/15

Diast. Mayoritario

23.0, 24.5

Diast. Minoritario

35.0, 46.0

48

Chiralcel IA, 210 nm, 90/10

Diast. Mayoritario

47.5, 52.0

Diast. Minoritario

37.0, 42.0

49


Diast. Mayoritario

89.0, 100.0

Diast. Minoritario

57.7, 62.1

50


Diast. Mayoritario

25.0, 29.0

Diast. Minoritario

19.0, 21.0

51

Chiralcel IA, 210 nm, 95/05

Diast. Mayoritario

170.0, 192.0

Diast. Minoritario

125.0, 156.0

52


Diast. Mayoritario

64.2, 71.2

Diast. Minoritario

89.6, 124.4

53


20.0, 22.5


54


16.2, 18.2

55


47.0, 74.0

56


14.0, 25.5

57


20.9, 27.0

58


32.0, 54.0

[a] Flujo (1 mL/min). [b] En negrita, tiempo de retención del enantiómero mayoritario.


4.14 Experimento DOSY

El experimento DOSY del protón fue realizado166 utilizando una secuencia de eco estimulado, usando pulsos bipolares con gradiente para la difusión y 1 spoil gradient, con una anchura espectral de 6172,84 Hz en un Avance BRUKER 300, QNP300MHz S1 con gradiente-Z. El programa de pulso para la adquisición fue Stebpgp1s Avance-versión. El valor de d1 del retraso en la relajación era 1s, la demora para la recuperación del gradiente fue de 0,2 ms y tiempo de difusión (big DELTA) fue de 80,0 ms. (16 gradient, Gradient Calib Contant 5.19 G/mm). El flujo de gas que se usó a 298 K fue de 535 l / h. Los datos se procesaron mediante la transformada de Fourier de cada FID con MestReNova para obtener el desplazamiento químico como eje X, junto con logD como eje y. Los valores del coeficiente de difusión (D) se corrigieron respecto al valor D del tolueno (0,4% v/v) como estándar interno.

[Cat] (M)

(Tol-d8)

D (10-10

ms-1

)

D33·TFA/DTol % ee Tolueno 33·TFA

0.1 21.1 4.24 0.20 88

0.05 25.8 7.98 0.31 97

0.01 25.3 8.28 0.33 96

166 Cabrita, E. J.;Berguer, S. Magn. Reson. Chem. 2001, 39, 142–148


0,1 M

0,05 M

0,01 M

Figura 33. Espectros DOSY del catalizador 33·TFA en tolueno-d8 a diferentes concentraciones.

0123456789101112131415f2 (ppm)

-10.0

-9.9

-9.8

-9.7

-9.6

-9.5

-9.4

-9.3

-9.2

-9.1

-9.0

-8.9

-8.8

-8.7

-8.6

-8.5

-8.4

-8.3

-8.2

-8.1

{3.723,-9.373}

{2.090,-8.675}

EG cat+tfa 0.1M 9-5-11

123456789101112131415f2 (ppm)

-10.0

-9.9

-9.8

-9.7

-9.6

-9.5

-9.4

-9.3

-9.2

-9.1

-9.0

-8.9

-8.8

-8.7

-8.6

-8.5

-8.4

-8.3

-8.2

-8.1

{3.667,-9.098}

{2.085,-8.588}

EG cat+tfa 0.05M 9-5-11

0123456789101112131415f2 (ppm)

-10.0

-9.9

-9.8

-9.7

-9.6

-9.5

-9.4

-9.3

-9.2

-9.1

-9.0

-8.9

-8.8

-8.7

-8.6

-8.5

-8.4

-8.3

-8.2

-8.1

{2.090,-8.596}

{3.524,-9.082}

EG cat +tfa 0.01M 9-5-11


4.15 Métodos de cálculo computacional (Teoría del

Funcional de la Densidad, DFT)

Todas las estructuras fueron optimizadas utilizando el funcional de intercambio y correlación de Becke-Lee-Yang-Parr (B3LYP) y el conjunto de base 6-31G* de Gaussian 09.167 La energías fueron refinadas utilizando un modelo de disolvente sobre el nivel de las estructuras previamente optimizadas empleando B3LYP/ 6-311G++. Se incluyeron las funciones de polarización para una mejor descripción de los enlaces de hidrógeno que intervienen en la reacción. Los factores de solvatación se introdujeron con el método IEF-PCM,168 utilizando tolueno como disolvente. Los puntos estacionarios se caracterizaron por cálculos de frecuencia a fin de verificar que tienen el número correcto de frecuencias imaginarias. Las coordenadas de reacción intrínsecas (IRC)169 se llevaron a cabo para verificar los perfiles de energía que conectan cada estado de transición al mínimo local asociado correcto.

167(a) Lee, C.; Yang, W; Parr, R.G. Phys. Rev. B 1988, 37, 785. (b) Becke, A.D. J.Chem. Phys. 1993, 98, 5648. (c) Kohn, W.; Becke, A.D.; Parr, R.G. J. Phys. Chem. 1996, 100, 12974. 168 Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.; Menucci, B.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.; Hratchian, H. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino, J.; Zheng, G.; Sonnenberg, J. L.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.; Montgomery, J. A. Jr.; Peralta, J. E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M.; Heyd, J. J.; Brothers, E.; Kudin, K. N.; Staroverov, V.; Kobayashi, N; R.; Normand, J.; Raghavachari, K.; Rendell, A.; Burant, J. C.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega, N.; Millam, J. M.; Klene, M.; Knox, J.E.; Cross, J.B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R.E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Martin, R. L.; Morokuma, K.; Zakrewski, V. G.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Farkas, O.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cioslowski, J.; Fox, D. J. Gaussian 09, Revision A.02, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009. 169(a) Cancès, E.; Mennucci, B.; Tomasi, J. J. Chem. Phys. 1997, 107, 3032–3047. (b) Tomasi, J.; Mennucci, B.; Cancès, E. J. Mol. Struct. (Theochem) 1999, 464, 211–226.

5. Conclusiones

Conclusiones 163

5 CONCLUSIONES

1. Se han sintetizado diferentes derivados quirales de 2-aminobencimidazol y (1R,2R)-ciclohexanodiamina, algunos de los cuales han demostrado ser organocatalizadores bifuncionales muy activos en la adición enantioselectiva de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimida y una amplia variedad de maleimidas N-sustituídas.

2. El catalizador bifuncional con simetría C2 33 (1-10% molar) derivado de la (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina y 2-clorobencimidazol, en presencia de TFA (1-10% molar), actúa simultáneamente como ácido y base de Brønsted en la adición enantioselectiva de 1,3-dicetonas y β-cetoésteres a diferentes maleimidas dando lugar a las correspondientes succinimidas quirales con buenos rendimientos, moderadas diastereoselectividades y excelentes enantioselectividades (>99% ee). El catalizador 33 resultó ser igualmente selectivo en la adición de malonato de dimetilo a maleimidas, en este caso, en ausencia de cocatalizador.

3. Mediante estudios de resonancia magnética nuclear, se ha demostrado la importancia que ciertos parámetros de reacción, como la concentración del organocatalizador tienen para alcanzar altas enantioselectividades en la reacción objeto de estudio, dada la presencia de fenómenos de autoasociación del catalizador 33 a altas concentraciones.

4. Los cálculos computacionales DFT realizados sobre la adición conjugada a maleimidas, han confirmado y justificado los resultados experimentales obtenidos desde el punto de vista de rendimiento y enantioselectividad. Además, se ha propuesto que en el estado de transición de la reacción se produce la activación simultánea, por parte del catalizador, del nucleófilo y del electrófilo a través de un estado de transición terciario.

6. Abreviaciones

Abreviaciones 167

6 ABREVIACIONES

AcOH AL

Ácido acético Ácido de Lewis

Ar Arilo BINOL 1,1’-Bi-naftol Boc terc-Butoxicarbonilo Bn Bencilo Cat. Catalizador CCF Cromatografía en Capa Fina Conv. Conversión D Coeficiente de Difusión DFT Teoría del funcional de la densidad Diast. Diastereómero DOSY Diffusion Ordered Spectroscopy DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-Dimetilformamida ee Exceso enantiomérico Eq. Equivalente químico EWG Grupo electronatractor FID Free Induction Decay HOMO Orbital molecular ocupado de Mayor Energía HPLC Cromatografía Líquida de Alta Presión LUMO Orbital Molecular de Menor Energía M Molar MS Espectrometría de masas p Página p-TsOH Ácido paratoluenosulfónico Ph Fenilo rd Relación diastereomérica RMN Resonancia magnética nuclear rt Temperatura ambiente Rto. Rendimiento SOMO Orbital Molecular Singularmente Ocupado t Tiempo TEA Trietilamina TFAA Anhídrido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Tol. Tolueno TS Estado de transición

7. Biografía

Biografía 171

7 BIOGRAFÍA

Nací en Córdoba el día 17 de julio de 1981. Realicé mis estudios de EGB, BUP y COU en el Colegio Cervantes de los Hermanos Maristas de Córdoba. Cursé mis estudios superiores en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Córdoba (UCO) donde me licencié en Ciencias Químicas en el año 2009. Simultáneamente obtuve del Instituto Madrileño de Formación la titulación de Técnico Superior en Prevención de Riesgos Laborales en las especialidades de Seguridad, Higiene y Ergonomía.

En octubre de 2009 comencé mis estudios de tercer ciclo en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante (UA). En 2010 obtuve el título de Máster Universitario en Investigación en Química, Física e Ingeniería Química con la presentación del trabajo de fin de máster que llevó por título “2-Aminobencimidazoles Quirales como Catalizadores para la Adición Conjugada de Compuestos 1,3-Dicarbonílicos a Maleimidas”. Este trabajo de investigación fue dirigido por el Dr. Diego Alonso Velasco, profesor titular del Departamento de Química Orgánica de esta universidad y aprobado con la calificación de Sobresaliente. Desde entonces y hasta la actualidad, bajo la tutela del Dr. Alonso y la Dra. Nájera he estado preparando la Tesis Doctoral, cuyos resultados recojo en esta memoria.

adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a ... · facultad de ciencias instituto de...

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