PUNTOS IMPORTANTES DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN

Estos puntos importantes no incluyen toda la información necesaria para usar ADEMPAS de manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa correspondiente a ADEMPAS.Adempas (riociguat) comprimidos, de uso oralAprobación inicial en EE. UU.: 2013

ADVERTENCIA: TOXICIDAD EMBRIOFETALConsulte la información de prescripción completa para ver todo el recuadro de

advertencia.• No administrar Adempas a una mujer embarazada, ya que puede causar daño al

feto. (4.1, 5.1, 8.1)• Mujeres con capacidad reproductora: Descartar la posibilidad de un embarazo antes

de comenzar el tratamiento, cada mes durante el tratamiento y 1 mes después de su finalización. Deben usarse métodos anticonceptivos aceptables para prevenir el embarazo durante el tratamiento y durante un mes después de su finalización. (2.3, 5.1, 5.2, 8.6)

• Las mujeres tienen acceso a Adempas solamente a través de un programa limitado llamado Programa de evaluación de riesgos y estrategia de mitigación (Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS) de Adempas. (5.1, 5.2)

--------------------------------- ÚLTIMOS CAMBIOS IMPORTANTES -------------------------------Posología y forma de administración: Dosis recomendada en pacientes adultos (2.1) 2/2017 Transición hacia y desde Adempas (2.6) 1/2017Contraindicaciones (4.4) 1/2017

----------------------------------------- INDICACIONES Y USO ---------------------------------------Adempas es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs) indicado para el tratamiento de adultos con:• Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) (OMS Grupo 4) persistente/

recurrente después del tratamiento quirúrgico o HPTEC inoperable para mejorar la capacidad de ejercicio y la clase funcional de la OMS. (1.1)

• Hipertensiónarterialpulmonar(HAP)(OMSGrupo1)paramejorarlacapacidaddeejercicioy la clase funcional de la OMS, y retrasar el empeoramiento clínico. (1.2)

--------------------------- POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN --------------------------• Iniciareltratamientoconunadosisde1mgtresvecesaldía.(2.1)• En lospacientesqueno tolerenelefectohipotensordeAdempas,considerarunadosis

inicialde0.5mg,tresvecesaldía.(2.1)• Aumentarladosisenincrementosde0.5mgaintervalosmínimosde2semanas,segúnla

tolerabilidad,hastaunmáximode2.5mgtresvecesaldía.(2.1)• Loscomprimidossepuedentriturarymezclarconaguaoalimentosblandosparapacientes

que tengan dificultades para tragar. (2.1)

----------------------- FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES ----------------------Comprimidos: 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg y 2.5 mg (3)

---------------------------------------- CONTRAINDICACIONES --------------------------------------• Embarazo.(4.1)• Usoconnitratosodonantesdeóxidonítricoencualquierforma(4.2,7.1)• Usoconinhibidoresdelafosfodiesterasa(PDE)(2.6,4.3,7.1)• Hipertensiónpulmonarasociadaaneumoníasintersticialesidiopáticas(HP-NII)(4.4)

--------------------------------- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES --------------------------------• Hipotensiónsintomática(5.3)• Sangrado (5.4)• Edemapulmonar enpacientes conenfermedadvenooclusivapulmonar.Si se confirma,

suspender el tratamiento (5.5)

--------------------------------------- REACCIONES ADVERSAS -------------------------------------Lasreaccionesadversasqueocurrenconmayorfrecuencia(≥3%)conAdempasqueconelplacebosondolordecabeza,dispepsia/gastritis,mareos,náuseas,diarrea,hipotensión,vómitos,anemia,reflujogastroesofágicoyestreñimiento.(6.1)Para notificar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. al 1-888-842-2937 o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o visite www.fda.gov/medwatch.

-------------------------------- INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ------------------------------• InhibidorespotentesdelCYPy laP-gp/BCRP:En lospacientesque reciben inhibidores

potentesdelCYPylaP-gp/BCRP,considerarunadosisinicialde0.5mgtresvecesaldía.Vigilar la aparición de hipotensión. (7.2)

• Antiácidos:Administrarconalmenos1horadediferencia.(7.2)

------------------------------- USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS ------------------------------• Madreslactantes:Suspenderelfármacooelamamantamiento.(8.3)• Disfunción renal:No se recomienda en lospacientes conunadepuraciónde creatinina

<15ml/minoentratamientocondiálisis.(8.7)• Disfunciónhepática:Noserecomiendaenpacientescondisfunciónhepáticagrave(Child

PughC).(8.8)• Tabaquismo:Puedenrequerirsedosisdemásde2.5mgtresvecesaldía,sisetoleran.

Puede requerirse una disminución de la dosis si el paciente deja de fumar. (2.4, 7.2)Consulte la sección 17, INFORMACIÓN PARA EL ASESORAMIENTO DEL PACIENTE y la Guía del medicamento

Revisado: 2/2017

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE*ADVERTENCIA: TOXICIDAD EMBRIOFETAL1 INDICACIONES Y USO 1.1 Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica 1.2 Hipertensión arterial pulmonar2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendada en pacientes adultos 2.2 Interrupcióndeladosis 2.3 Pruebasdeembarazoenmujeresconcapacidadreproductora 2.4 Usoenpacientesquefuman 2.5 InhibidorespotentesdelCYPylaP-gp/BCRP 2.6 Transición hacia y desde Adempas3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES4 CONTRAINDICACIONES 4.1 Embarazo 4.2 Nitratosydonantesdeóxidonítrico 4.3 Inhibidoresdelafosfodiesterasa 4.4 Hipertensiónpulmonarasociadaaneumoníasintersticialesidiopáticas(HP-NII)5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Toxicidad embriofetal 5.2 ProgramaREMSdeAdempas 5.3 Hipotensión 5.4 Sangrado 5.5 Enfermedadvenooclusivapulmonar6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 InteraccionesfarmacodinámicasconAdempas 7.2 InteraccionesfarmacocinéticasconAdempas8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madreslactantes 8.4 Usopediátrico 8.5 Usogeriátrico 8.6 Mujeresyhombresconcapacidadreproductora 8.7 Disfunciónrenal 8.8 Disfunciónhepática10 SOBREDOSIS11 DESCRIPCIÓN12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia, alteración de la fertilidad 13.2 Toxicología en animales14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica 14.2 Hipertensión arterial pulmonar16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANEJO 16.1 Presentación 16.2 Conservaciónymanejo17 INFORMACIÓN PARA EL ASESORAMIENTO DEL PACIENTE*Noseenumeranlasseccionesosubseccionesomitidasdelainformacióndeprescripcióncompleta.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

ADVERTENCIA: TOXICIDAD EMBRIOFETALNo administrar Adempas a una mujer embarazada ya que puede causar daño al feto [consultar las secciones Contraindicaciones (4.1), Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.1)].Mujeres con capacidad reproductora: Descartar la posibilidad de embarazo antes de comenzar el tratamiento, cada mes durante el tratamiento y 1 mes después de su finalización. Deben usarse métodos anticonceptivos aceptables para evitar un embarazo durante el tratamiento y durante un mes después de su finalización [consultar las secciones Posología y forma de administración (2.3), Advertencias y precauciones (5.1, 5.2) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].Las mujeres tienen acceso a Adempas solamente a través de un programa limitado llamado Programa de evaluación de riesgos y estrategia de mitigación (REMS) de Adempas [consultar la sección Advertencias y precauciones (5.1, 5.2)].

1 INDICACIONES Y USO1.1 Hipertensión pulmonar tromboembólica crónicaAdempas está indicado para el tratamiento de adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) (OMS Grupo 4) persistente/recurrente después del tratamiento quirúrgico o de la HPTEC inoperable, para mejorar la capacidad de ejercicio y la clase funcional de la OMS [consultar la sección Estudios clínicos (14.1)].1.2 Hipertensión arterial pulmonarAdempas está indicado para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (OMS Grupo 1) para mejorar la capacidad de ejercicio y la clase funcional de la OMS, y para retrasar el empeoramiento clínico. Se demostró la eficacia en pacientes tratados con Adempas en monoterapia o en politerapia conantagonistasdelreceptordeendotelinaoprostanoides.LosestudiosqueestablecieronlaeficaciaincluyeronprincipalmenteapacientesconclasefuncionalII–IIIdelaOMSyHAPdeorigenidiopáticoohereditario(61%)oHAPasociadaaenfermedadesdeltejidoconjuntivo(25%) [consultar la sección Estudios clínicos (14.2)]. 2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN2.1 Dosis recomendada en pacientes adultosLadosisinicialrecomendadaes1mgadministrada3vecesaldía.Enlospacientesquenotoleren el efecto hipotensor de Adempas, considerar una dosis inicial de 0.5 mg administrada tresvecesaldía.Silapresiónarterialsistólicasiguesiendomayorde95mmHgyelpacientenomanifiestasignosnisíntomasdehipotensión,aumentarladosisadministrada3vecesaldíaenincrementosde0.5mg.Losaumentosdeladosisdebenrealizarsecomomínimocon2 semanas de diferencia. Se puede aumentar la dosis hasta la dosis máxima tolerada, hasta unmáximode2.5mgadministrada3vecesaldía.Sienalgúnmomentoelpacientepresentasíntomasdehipotensión,disminuiren0.5mgladosisadministradatresvecesaldía.Comprimidos triturados Para los pacientes que no puedan tragar los comprimidos enteros, Adempas se puede triturar ymezclarconaguaoalimentosblandos(comopurédemanzana)inmediatamenteantesdelaadministración [consultar la sección Farmacología clínica (12.3)].2.2 Interrupción de la dosisIndicaralospacientesque,encasodeomitirunadosis,debentomarlasiguientedosisenelhorario habitual programado. SiseinterrumpelaadministracióndeAdempasdurante3díasomás,volveraajustarladosis.2.3 Pruebas de embarazo en mujeres con capacidad reproductoraRealizarpruebasdeembarazoantesdelinicioycadamesduranteeltratamiento [consultar la sección Uso en poblaciones específicas (8.6)].2.4 Uso en pacientes que fumanEnpacientesquefuman,considerarunajustedelasdosisamásde2.5mgtresvecesaldía, si se tolera. Puede requerirse una disminución de la dosis si el paciente deja de fumar [consultar las secciones Interacciones farmacológicas (7.2) y Farmacología clínica (12.3)].

2.5 Inhibidores potentes del CYP y la P-gp/BCRPEn los pacientes que reciben inhibidores potentes del sistema del citocromo P450 y la glucoproteína-P/proteína de resistencia del cáncer de mama (P-gp/BCRP) comoantimicóticosazólicos(porejemplo,ketoconazol,itraconazol)oinhibidoresdelaproteasadelVIH(porejemplo,ritonavir),considerarunadosisinicialde0.5mgtresvecesaldíaaliniciarel tratamiento con Adempas. Vigilar la aparición de signos y síntomas de hipotensión al iniciar el tratamientocon inhibidorespotentesdelCYPy laP-gp/BCRPydurante su transcurso[consultar las secciones Advertencias y precauciones (5.3), Interacciones farmacológicas (7.2) y Farmacología clínica (12.3)].

2.6 Transición hacia y desde Adempas•Interrumpirlaadministracióndesildenafilalmenos24horasantesdeadministrarAdempas

[consultar las secciones Contraindicaciones (4.3) e Interacciones farmacológicas (7)]. •Interrumpirlaadministracióndetadalafilalmenos48horasantesdeadministrarAdempas

[consultar las secciones Contraindicaciones (4.3) e Interacciones farmacológicas (7)]. En pacientes que corran riesgo de hipotensión, considerar la posibilidad de iniciar Adempas con una dosis de 0.5 mg [consultar la sección Posología y forma de administración (2.1)].Serecomiendavigilarparadetectarsignosysíntomasdehipotensiónalcomienzodel tratamiento.

• Interrumpir la administración de Adempas al menos 24 horas antes de administrar uninhibidor de la PDE5 [consultar las secciones Posología y forma de administración (2.1), Contraindicaciones (4.3) e Interacciones farmacológicas (7)].Serecomiendavigilarparadetectarsignosysíntomasdehipotensiónalcomienzodeltratamiento.

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONESComprimidosredondos,biconvexosyconrecubrimientopelicular:• de0.5mg,decolorblanco,marcadosconlacruzde“BAYER”enunacaraycon“0.5”y“R”

en la otra• de1mg,decoloramarillopálido,marcadosconlacruzde“BAYER”enunacaraycon“1”

y“R”enlaotra• de1.5mg,decoloramarilloanaranjado,marcadosconlacruzde“BAYER”enunacaray

con“1.5”y“R”enlaotra• de2mg,decolornaranjapálido,marcadosconlacruzde“BAYER”enunacaraycon“2”

y“R”enlaotra• de2.5mg,decolorrojoanaranjado,marcadosconlacruzde“BAYER”enunacaraycon

“2.5”y“R”enlaotra

4 CONTRAINDICACIONES4.1 EmbarazoAdempaspuedecausardañosalfetocuandoseloadministraamujeresembarazadas.Adempasestácontraindicadoenlasmujeresqueestánembarazadas.CuandoseadministróAdempasaanimales, se demostró sistemáticamente que produce efectos teratógenos. Si este fármaco se usaduranteelembarazoosilapacientequedaembarazadamientraslotoma,debeinformárselesobre el posible peligro para el feto [consultar Uso en poblaciones específicas (8.1)]. 4.2 Nitratos y donantes de óxido nítricoEstá contraindicada la coadministración de Adempas con nitratos o donantes de óxido nítrico (como nitrito de amilo) en cualquier forma [consultar las secciones Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología clínica (12.2)].4.3 Inhibidores de la fosfodiesterasaEstá contraindicada la administración concomitante de Adempas con inhibidores específicos delaPDE5(comosildenafilo,tadalafiloovardenafilo)oinhibidoresnoespecíficosdelaPDE(como dipiridamol o teofilina) [consultar las secciones Posología y forma de administración (2.6), Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología clínica (12.2)]. Noadministrarenelplazode24horasdelaadministracióndesildenafil.Noadministrarenelplazode24horasantesa48horasdespuésdelaadministracióndetadalafil.4.4 Hipertensión pulmonar asociada a neumonías intersticiales idiopáticas (HP-NII)Adempas está contraindicado en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a neumonías intersticialesidiopáticas(HP-NII).

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES5.1 Toxicidad embriofetalAdempaspuedecausardañosalfetocuandoseloadministraduranteelembarazoysuusoestácontraindicadoenmujeresembarazadas.Enlasmujeresconcapacidadreproductora,descartarlaposibilidaddeunembarazoantesdeiniciareltratamiento,recomendarelusodemétodosanticonceptivosaceptablesyobtenerpruebasdeembarazo todos losmeses.LasmujerestienenaccesoaAdempassolamenteatravésdeunprogramalimitadollamadoProgramaREMSdeAdempas [consultar las secciones Posología y forma de administración (2.3), Advertencias y precauciones (5.2) y Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.6)].5.2 Programa REMS de AdempasLasmujeressolamentepueden recibirAdempasa travésdeunprogramadedistribuciónlimitadallamadoProgramadeevaluaciónderiesgosyestrategiademitigación(REMS)deAdempas [consultar la sección Advertencias y precauciones (5.1)].ElProgramaREMSdeAdempascomprendelossiguientesrequisitosimportantes:• Los prescriptores deben contar con la certificación del programa después de haberse

inscrito y completado la capacitación.• Todaslasmujeres,independientementedelacapacidadreproductora,debeninscribirseen

elProgramaREMSdeAdempasantesdecomenzararecibireltratamientoconAdempas.NoseinscribeavaronesenelProgramaREMSdeAdempas.

• Laspacientesconcapacidadreproductoradebencumplirconlosrequisitosdepruebasdeembarazoyanticonceptivos [consultar la sección Uso en poblaciones específicas (8.6)].

• Las farmacias deben tener la certificación del programa y solamente deben despacharAdempasalaspacientesqueestánautorizadaspararecibirlo.

Se ofrece más información, incluida una lista de farmacias con certificación, en www.AdempasREMS.como1-855-4ADEMPAS.5.3 HipotensiónAdempas reduce la presión arterial. Considerar la posibilidad de que surja hipotensión sintomáticaoisquemiaenpacientesconhipovolemia,obstrucciónimportantedeltractodesalidadelventrículoizquierdo,hipotensiónenreposo,disfunciónautonómicaotratamientoconcomitanteconantihipertensivosoinhibidorespotentesdelCYPylaP-gp/BCRP [consultar las secciones Interacciones farmacológicas (7.2) y Farmacología clínica (12.3)]. Considerar la posibilidad de disminuir la dosis si el paciente presenta signos o síntomas de hipotensión. 5.4 SangradoEn el programa de ensayos clínicos controlados con placebo, se produjeron hemorragias gravesenel2.4%de lospacientes tratadosconAdempasencomparaciónconel0%delos pacientes que recibieron placebo. Cinco (5) pacientes (1%) tratados con Adempaspresentaronhemoptisisgrave,incluidouneventocondesenlacemortal,encomparaciónconningúnpacientedelgrupodeplacebo.Loseventoshemorrágicosgravestambiénincluyeron2pacientesconhemorragiavaginal,2conhemorragiaenellugardelcatéter,1conhematomasubdural, 1 con hematemesis y 1 con hemorragia intraabdominal. 5.5 Enfermedad venooclusiva pulmonarLos vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estadocardiovasculardelospacientesconenfermedadvenooclusivapulmonar(EVOP).Porlotanto,no se recomienda la administración de Adempas a dichos pacientes. Si aparecen signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de una EVOP asociada y, en caso de que esta se confirme, suspender el tratamiento con Adempas.

6 REACCIONES ADVERSASLassiguientesreaccionesadversasgravesseanalizanenotraspartesdelainformaciónsobreel producto:• Toxicidad embriofetal [consultar la sección Advertencias y precauciones (5.1)]• Hipotensión [consultar la sección Advertencias y precauciones (5.3)]• Hemorragia [consultar la sección Advertencias y precauciones (5.4)]

6.1 Experiencia en ensayos clínicosDebido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones sumamente variables, losíndicesde reaccionesadversasobservadosen losensayosclínicosdeun fármaconosepueden comparar de manera directa con los índices de ensayos clínicos para otro fármaco y puedennoreflejarlosíndicesobservadosenlapráctica.LosdatosdeseguridaddescritosacontinuaciónreflejanlaexposiciónaAdempasendosensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con HPTECinoperableorecurrente/persistente(CHEST-1)yenpacientesconHAPsintratamientoprevioopretratados(PATENT-1).Lapoblación(Adempas:n=490;placebo:n=214)teníaentre18y80años [consultar la sección Estudios clínicos (14.1, 14.2)].El perfil de seguridad de Adempas en pacientes con HPTEC inoperable o recurrente/persistente (CHEST-1) y en pacientes con HAP sin tratamiento previo o pretratados(PATENT-1)fuesimilar.Portalmotivosecombinaronlasreaccionesfarmacológicasadversas(RFA)identificadasapartirdelosensayosde12y16semanasdeduración,controladosconplacebosobrelaHAPylaHPTEC,respectivamente.LasreaccionesqueocurrieronconmayorfrecuenciaconAdempasqueconelplacebo(≥3%)sepresentanacontinuaciónenlaTabla1.La mayoría de las reacciones adversas de la Tabla 1 pueden atribuirse al mecanismo deacciónvasodilatadoradeAdempas.En los ensayos fundamentales controlados con placebo, los índices generales de abandono a causa de un evento adverso fueron 2.9% para Adempas y 5.1% para el placebo (datoscombinados).Tabla 1: Reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 3%) con Adempas que con el placebo (datos combinados de los estudios CHEST-1 y PATENT-1)

Reacciones adversas Adempas %(n = 490)

Placebo %(n = 214)

Dolordecabeza 27 18Dispepsia y gastritis 21 8Mareos 20 13Náuseas 14 11Diarrea 12 8Hipotensión 10 4Vómitos 10 7Anemia (incluidos los parámetros de laboratorio) 7 2Enfermedadporreflujogastroesofágico; 5 2Estreñimiento 5 1

OtroseventosqueseobservaronconmayorfrecuenciaconAdempasqueconelplaceboyque potencialmente guardaron relación con el tratamiento fueron palpitaciones, congestión nasal, epistaxis, disfagia, distensión abdominal y edema periférico. En estudios de extensión alargoplazonocontroladosyconunperíododeobservaciónmásprolongado,elperfildeseguridadfuesimilaralobservadoenlosensayosdefase3controladosconplacebo.

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS7.1 Interacciones farmacodinámicas con AdempasNitratos: Está contraindicada la coadministración de Adempas con nitratos o donantes de óxido nítrico (como nitrito de amilo) en cualquier forma [consultar las secciones Contraindicaciones (4.2) y Farmacología clínica (12.2)].Inhibidores de la PDE: Está contraindicada la coadministración de Adempas con inhibidores específicos de la PDE-5 (como sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo) y los inhibidores noespecíficosdelaPDE(comodipiridamoloteofilina)debidoalahipotensión.Noadministraren el plazode24horasde la administraciónde sildenafil.No administrar en el plazode24horasantesa48horasdespuésde laadministracióndetadalafil[consultar la sección Posología y forma de administración (2.6)].Laexperienciaclínicaconlacoadministraciónde Adempas y otros inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, milrinona, cilostazol,roflumilast)eslimitada.7.2 Interacciones farmacocinéticas con AdempasTabaquismo: Lasconcentracionesplasmáticasenlosfumadoresestánreducidasenun50%aun60%encomparaciónconlosnofumadores.Segúnmodelosfarmacocinéticos,sepuedenconsiderardosissuperioresa2.5mgtresvecesaldíaparalospacientesfumadoresconelfindealcanzarlaexposiciónobservadaenpacientesnofumadores.NosehademostradolaseguridadnilaeficaciadedosisdeAdempassuperioresa2.5mgtresvecesaldía.Sedebeconsiderar la posibilidad de reducir la dosis en los pacientes que dejen de fumar [consultar las secciones Posología y forma de administración (2.4) y Farmacología clínica (12.3)].Inhibidores potentes del CYP y la P-gp/BCRP: El uso concomitante de riociguat con inhibidorespotentesdelcitocromoCYPylaP-gp/BCRP,comoantimicóticosazólicos(porejemplo,ketoconazol, itraconazol)o inhibidoresdelaproteasadelVIH(comoelritonavir)aumenta la exposición al riociguat y puede causar hipotensión. Considerar la posibilidad de iniciarlaadministracióndeAdempasconunadosisde0.5mg3vecesaldíaenpacientesquerecibeninhibidorespotentesdelCYPylaP-gp/BCRP.Vigilarlaaparicióndesignosysíntomasdehipotensiónal iniciar el tratamientocon inhibidorespotentesdelCYPy laP-gp/BCRPydurante su transcurso. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis en los pacientes que no puedan tolerar el efecto hipotensor del riociguat [consultar las secciones Posología y forma de administración (2.5), Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3)].Inductores potentes del CYP3A: Los inductores potentes del CYP3A (como rifampicina,fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) pueden reducir de maneraconsiderable la exposiciónal riociguat.Nosedisponededatosquesirvanpara informarla dosis de riociguat que debe coadministrarse cuando se reciben inductores potentes del CYP3A[consultar la sección Farmacología clínica (12.3)]. Antiácidos: Losantiácidoscomoelhidróxidodealuminio/hidróxidodemagnesiodisminuyenla absorción del riociguat y no deben tomarse dentro de 1 hora de haber tomado Adempas [consultar la sección Farmacología clínica (12.3)].

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS8.1 EmbarazoCategoría X de riesgo en el embarazoResumen de los riesgosAdempaspuedecausardañosalfetocuandoseloadministraaunamujerembarazada,ysuusoestácontraindicadoduranteelembarazo.Enratas,Adempastuvoefectosteratógenosyembriotóxicosendosisconexposicionesalfármacolibreunas8yunas2vecesmayoresquelaexposiciónensereshumanos,respectivamente.Enconejos,elriociguatcausóabortosconexposiciones4vecesmayoresque laexposiciónensereshumanos,y toxicidad fetal

conexposicionesunas13vecesmayoresquelaexposiciónensereshumanos.SiAdempasseusaduranteelembarazoosilapacientequedaembarazadamientraslotoma,seledebeinformar sobre el posible peligro para el feto [consultar el recuadro de advertencia y la sección Contraindicaciones (4.1)]. Datos en animalesEnlasratasquerecibieronriociguatporvíaoral(1,5y25mg/kg/día)durantetodalaorganogénesis,seobservóunmayor índicededefectoscardíacosenel tabique interventricularcon ladosismásaltaqueseevaluó.Ladosismáximaprodujoindiciosdetoxicidadmaterna(menorpesocorporal).Lapérdidapostimplantacióntuvounaumentoestadísticamentesignificativoapartirdeunadosisintermediade5mg/kg/día.Laexposiciónplasmáticaconladosismásbajaenlaquenoseobservaronefectosadversosesalrededorde0.4veceslaexposiciónensereshumanosconladosismáximarecomendadaenhumanos(DMRH)de2.5mgtresvecesaldíasegúneláreabajolacurvadeconcentración-tiempo(ABC)paraelfármacolibreenratasysereshumanos.Laexposiciónplasmáticaconladosismáxima(25mg/kg/día)esalrededorde8vecesmayorquelaexposiciónensereshumanosconlaDMRHmientrasquelaexposiciónconladosisintermedia(5mg/kg/día)esalrededorde2veceslaexposiciónensereshumanosconlaDMRH.Enlosconejosque recibierondosisde0.5,1.5y5mg/kg/día, seobservóunaumentodeabortosespontáneosapartirdeladosisintermediade1.5mg/kg,yunaumentodelasreabsorcionesconladosisde5mg/kg/día.Lasexposicionesplasmáticasconestasdosisfueron4vecesy13vecesmayoresquelaexposiciónensereshumanosconlaDMRH,respectivamente.8.3 Madres lactantesNosesabesiAdempasestápresenteen la lechematerna.El riociguatosusmetabolitosestuvieronpresentesenlalechederatas.Debidoaquemuchosfármacosestánpresentesenlalechematernaydadalaposibilidaddequeelriociguatcausereaccionesadversasgravesen los bebés alimentados con leche materna, se debe interrumpir la lactancia o Adempas. 8.4 Uso pediátricoNo se ha demostrado la seguridad ni la eficacia de Adempas en pacientes pediátricos[consultar la sección Toxicología preclínica (13.2)]. 8.5 Uso geriátricoDelacantidadtotaldesujetosqueparticiparonenlosestudiosclínicosdeAdempas,el23%tenía65añosomás,mientrasqueel6%tenía75añosomás [consultar la sección Estudios clínicos (14)]. Noseobservarondiferenciasgeneralesenlaseguridadolaeficaciaentreestossujetosylossujetosmásjóvenes,niseidentificarondiferenciasenlasrespuestasentrelospacientesancianosylosmásjóvenesenlosinformesdeotrasexperienciasclínicas,peronose puede descartar una mayor sensibilidad en algunas personas de mayor edad.LospacientesancianospresentaronunamayorexposiciónaAdempas [consultar la sección Farmacología clínica (12.3)].8.6 Mujeres y hombres con capacidad reproductoraPruebas de embarazo: Laspacientesconcapacidadreproductoradebentenerunresultadonegativoen lapruebadeembarazoantesdecomenzarel tratamientoconAdempas,cadamesduranteeltratamientoyunmesdespuésdesufinalización.Recomendaralaspacientesquesecontactenconsuprofesionaldelasaludsiquedanembarazadasosospechanquepuedanestarembarazadas.Asesoraralaspacientessobreelriesgoparaelfeto [consultar el recuadro de advertencia, y las secciones Posología y forma de administración (2.2) y Uso en poblaciones específicas (8.1)].Anticoncepción: Las pacientes con capacidad reproductora deben usar métodosanticonceptivosaceptablesduranteeltratamientoconAdempasydurante1mesdespuésdesufinalización.Laspacientespuedenelegirunmétodoanticonceptivomuyeficaz(dispositivosintrauterinos[DIU],implantesanticonceptivosoligaduradetrompas)ounacombinacióndemétodos(métodohormonalconunoodosmétodosdebarrera).Siseoptaporlavasectomíadelaparejacomométodoanticonceptivo,sedebeutilizarunmétodohormonalodebarreraademásdelavasectomía.Asesoraralaspacientessobrelaplanificaciónolaprevencióndelembarazo,incluidoslosmétodosanticonceptivosdeemergencia,oindicaraotroprofesionaldelasaludqueestécapacitadoparabrindarasesoramientosobremétodosanticonceptivos[consultar el recuadro de advertencia].8.7 Disfunción renalNosehademostradolaseguridadyeficaciaenlospacientesconunadepuracióndecreatinina< 15 ml/min o en tratamiento con diálisis [consultar la sección Farmacología clínica (12.3)].8.8 Disfunción hepáticaNosehademostradolaseguridadyeficaciaenlospacientescondisfunciónhepáticagrave(Child-PughC) [consultar la sección Farmacología clínica (12.3)].

10 SOBREDOSISEncasosdesobredosis,sedebevigilaratentamentelapresiónarterialybrindartratamientosintomáticosegúncorresponda.Envistadesualtauniónaproteínasplasmáticas,noseprevéqueelriociguatseadializable.

11 DESCRIPCIÓNAdempas (riociguat) es un comprimido de administración por vía oral. El riociguat es4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo y tiene la siguiente fórmula estructural:

C20H19FN8O2

El riociguat es una sustancia de blanca a amarillenta, cristalina, no higroscópica con un peso molecular de 422.42 g/mol. En estado sólido, es estable en relación con la temperatura, la luzylahumedad.Solubilidada25°Cenagua:4mg/l,enetanol:800mg/l,enHCl0.1M(pH1):250mg/lyenunamortiguador(fosfato)apH7:3mg/l.EnunintervalodepHde2a4,lasolubilidadmostróunasólidadependenciadelpH.LasolubilidadaumentaaldisminuirelpH.Cada comprimido redondo con recubrimiento pelicular contiene 0.5 mg (1.0, 1.5, 2.0, 2.5 mg) deriociguat.Losexcipientessoncelulosamicrocristalina,crospovidona,hipromelosa5cP,lactosa monohidratada, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa 3cP, propilenglicol y dióxido de titanio. Además, los comprimidos de Adempas de 1, 1.5, 2 y 2.5 mg contienen óxido férrico amarillo, y los comprimidos de 2 y 2.5 mg contienen óxido férrico rojo.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA12.1 Mecanismo de acciónElriociguatesunestimuladordelaguanilatociclasasoluble(GCs),unaenzimapresenteenelsistemacardiopulmonaryreceptordelóxidonítrico(NO).CuandoelNOseune a laGCs, la enzimacataliza la síntesisde lamolécula señalizadoraguanosín monofosfato cíclico (GMPc). El GMPc intracelular desempeña una importantefunciónen la regulaciónde losprocesosqueafectanel tonovascular, laproliferación, lafibrosisylainflamación.Lahipertensiónpulmonarseasociaadisfunciónendotelial,reduccióndelasíntesisdeóxidonítricoyestimulacióninsuficientedelavíaNO-GCs-GMPc.El riociguat tiene un mecanismo de acción doble: sensibiliza la GCs al NO endógeno alestabilizar launiónNO-GCs,yestimuladirectamente laGCsa travésdeunsitiodeunióndiferente,independientedelNO.El riociguat estimula la vía NO-GCs-GMPc y aumenta la generación de GMPc, con lasubsiguientevasodilatación.Elmetabolitoactivo(M1)delriociguattieneunapotenciade1/3a1/10deladelriociguat.12.2 FarmacodinámicaExiste una relación directa entre la concentración plasmática del riociguat y parámetros hemodinámicos tales como resistencia vascular sistémica, presión arterial sistólica,resistencia vascular pulmonar (RVP) y gasto cardíaco [consultar la sección Estudios clínicos (14)].SeevaluaronlosparámetroshemodinámicosenpacientesconHPTECenelestudioCHEST-1[consultar la sección Estudios clínicos (14.1)]. Serealizóuncateterismocardíacoderechoen233pacientesalcomienzoyalfinaldelperíododelestudio.Sedemostróunareducciónestadísticamentesignificativadelaresistenciavascularpulmonar(RVP)(-246dyn*s*cm-5) en el grupo de Adempas frente al grupo de placebo. En la Tabla 2, a continuación, se presentan mejorías en otros parámetros hemodinámicos (no preestablecidos como criterios devaloración).Tabla 2: Variación en los parámetros hemodinámicos desde el inicio hasta la última visita (ajuste individual de la dosis hasta una dosis máxima de 2.5 mg tres veces al día frente al placebo): estudio CHEST-1

Parámetro (unidad) Media de la variación

Diferencia de la

media de mínimos

cuadrados

IC del 95%

Adempas PlaceboPresióndeenclavamientopulmonar(mm Hg) 0.59 0.18 0.58 –0.36a1.53

Presión auricular derecha (mm Hg) -1.04 –0.55 –0.55 –1.72a0.62Presión arterial pulmonarsistólica (mm Hg) -6.84 0.95 –7.52 –10.88a–4.16

Presión arterial pulmonardiastólica (mm Hg) -3.05 0.67 –3.62 –5.30a–1.95

Presión arterial pulmonarmedia (mm Hg) -4.31 0.76 –4.96 –6.75a–3.16

Presión arterial media (mm Hg) -9.27 –0.29 –9.15 –11.83a–6.46Saturaciónvenosamixtadeoxígeno(%) 2.95 –0.44 3.85 1.46 a 6.25Gasto cardíaco (l/min) 0.81 –0.03 0.86 0.59a1.12Índice cardíaco (l/min/m2) 0.45 –0.01 0.47 0.33 a 0.62Resistenciavascularpulmonar(dyn*s*cm-5) -226 23.1 –246 –303a–190

Índicederesistenciavascularpulmonar(dyn*s*cm-5*m2) -397 48.3 –449 –554a–344

Resistenciavascularsistémica(dyn*s*cm-5) -445 16.6 –478 –602a–354

Índicederesistenciavascularsistémica(dyn*s*cm-5*m2) -799 53.7 –914 –1141a–687

SeevaluaronlosparámetroshemodinámicosenpacientesconHAPenelestudioPATENT-1[consultar la sección Estudios clínicos (14.2)].Serealizóuncateterismocardíacoderechoen339pacientesalcomienzoyalfinaldelperíododelestudio.SedemostróunareducciónestadísticamentesignificativadelaRVP(-226dyn*s*cm-5) en elgrupodeajusteindividualdeladosisdeAdempas(hastaunadosismáximade2.5mgtresvecesaldía)frentealgrupodeplacebo.EnlaTabla3sepresentanlasmejoríasenotrosparámetroshemodinámicosimportantes(nopreestablecidoscomocriteriosdevaloración)correspondientes al grupo de ajuste individual de la dosis de Adempas frente al grupode placebo.

Tabla 3: Variación en los parámetros hemodinámicos desde el inicio hasta la última visita (ajuste individual de la dosis hasta una dosis máxima de 2.5 mg tres veces al día frente al placebo): estudio PATENT-1

Parámetro (unidad) Media de la variación

Diferencia de la

media de mínimos

cuadrados

IC del 95%

Adempas PlaceboPresióndeenclavamientopulmonar(mm Hg) 1.08 0.46 0.41 –0.36a1.18

Presión auricular derecha (mm Hg) –0.20 0.97 –1.01 –2.15a0.13Presión arterial pulmonarsistólica (mm Hg) –5.39 0.78 –6.73 –9.43a–4.04

Presión arterial pulmonardiastólica (mm Hg) –3.19 –1.12 –2.41 –4.15a–0.68

Presión arterial pulmonarmedia (mm Hg) –3.93 –0.5 –3.83 –5.61a–2.06

Presión arterial media (mm Hg) –8.54 –1.4 –7.25 –9.6a–4.90Saturaciónvenosamixtadeoxígeno(%) 3.15 –2.33 5.02 3.2a6.84Gasto cardíaco (l/min) 0.93 –0.01 0.93 0.7 a 1.15Índice cardíaco (l/min/m2) 0.54 –0.02 0.56 0.44a0.69Resistenciavascularpulmonar(dyn*s*cm-5) –223 –8.9 –226 –281a–170

Índicederesistenciavascularpulmonar(dyn*s*cm-5*m2) –374 –22.4 –377 –469a–285

Resistenciavascularsistémica(dyn*s*cm-5) –448 –67.5 –395 –473a–316

Índicederesistenciavascularsistémica(dyn*s*cm-5*m2) –753 –130 –675 –801a–550

BiomarcadoresEn el estudio CHEST-1, Adempas redujo significativamente la variación media (corregidasegúnelplacebo) respectodel iniciode laprohormonaN-terminaldelpéptidonatriuréticocerebral(NT-proBNP):-444ng/l,ICdel95%de-843a-45.EnelestudioPATENT-1,AdempasdemostróunareducciónestadísticamentesignificativadelamediadelavariaciónrespectodeliniciocorregidaporelefectoplacebodelaNT-proBNP:-432ng/l,ICdel95%de-782a-82.Interacciones farmacodinámicasNitratos: Loscomprimidosderiociguat2.5mgpotenciaronelefectoreductordelapresiónarterial de la nitroglicerina sublingual (0.4 mg) administrada 4 y 8 horas después delriociguat. Se comunicaron casos de síncope en algunos pacientes [consultar la sección Contraindicaciones (4.2)].Inhibidores de la fosfodiesterasa-5: Enunestudioexploratoriosobreinteraccionesrealizadoen7pacientesconHAPquerecibíantratamientoestableconsildenafilo(20mgtresvecesaldía),seobservaronefectoshemodinámicosaditivoscondosisúnicasderiociguat(0.5mgy1mgsucesivamente). Entre los pacientes con HAP que recibían tratamiento estable con sildenafilo (20 mg, tres vecesaldía)yriociguat(de1a2.5mg,tresvecesaldía),seprodujounamuerte,posiblementerelacionada con la combinación de estos fármacos, y un alto índice de suspensión debido a hipotensión [consultar la sección Contraindicaciones (4.3)].Warfarina: La administración concomitante de riociguat y warfarina no afectó el tiempode protrombina. Ácido acetilsalicílico: El uso concomitante del riociguat y la aspirina no afectó el tiempo de sangría ni la agregación plaquetaria.12.3 FarmacocinéticaLafarmacocinéticadelriociguatesproporcionalaladosisentre0.5y2.5mg.Enlaexposiciónal riociguat (ABC), seobservaunavariabilidad interindividualdealrededordel60%entretodaslasdosisyunavariabilidadindividualdealrededordel30%.Absorción y distribuciónElriociguattieneunabiodisponibilidadabsolutadealrededordel94%.Lasconcentracionesplasmáticasmáximasdelriociguatseobservaron1.5horasdespuésdelaadministracióndelcomprimido.Losalimentosnoafectanlabiodisponibilidaddelriociguat.La bioadisponibilidad (ABC y Cmáx) del riociguat administrado por vía oral en forma decomprimido triturado suspendido en puré de manzana o en agua es similar a la delcomprimido entero. Elvolumendedistribuciónenestadodeequilibrioesdeaproximadamente30 l.Launióna proteínas plasmáticas en seres humanos es de alrededor del 95%, y los principalescomponentes séricos de unión son la albúmina y la glucoproteína ácida 1. ElriociguatesunsustratodelaP-gpylaBCRP.Metabolismo y excreciónElriociguatseeliminaprincipalmenteporlasvíasmetabólicasdeCYP1A1,CYP3A4,CYP3A5yCYP2J2.LaformacióndelprincipalmetabolitoactivoM1escatalizadaporelCYP1A1,elcual es inducible por hidrocarburos aromáticos policíclicos como los que están presentes en el humo del cigarrillo. El M1 se metaboliza a su vez al N-glucurónido inactivo. Lasconcentraciones plasmáticas de M1 en pacientes con HAP son aproximadamente la mitad de las del riociguat. Después de la administración oral de riociguat radiomarcado a personas sanas, se recuperó alrededordel40%delaradioactividadtotalenlaorinayalrededordel53%enlasheces.Parece haber una variabilidad importante en la proporción excretada de metabolitos yriociguat inalterado, aunque en la mayoría de las personas los metabolitos fueron los principales componentes de la dosis excretada.Ladepuraciónsistémicapromediodelriociguatfuedealrededorde1.8l/henlospacientesconHAPydealrededorde3.4l/henlossujetossanos.Lasemividadeeliminaciónterminales alrededor de 12 horas en los pacientes y 7 horas en los sujetos sanos.Poblaciones específicas: El efecto de los factores intrínsecos sobre el riociguat y el M1 se presentanacontinuaciónenlaFigura1.Laedad,elsexo,elpeso,larazayelorigenétniconocausanefectosclínicamenteimportantesenlafarmacocinéticadelriociguatodelM1.Nosejustificarealizarajustesdeladosis.Figura 1: Efecto de los factores intrínsecos sobre la farmacocinética del riociguat y el M1

Change relative to reference

● C

Variación relativa a la referencia

C ▲

ABC máx

Riociguat

Estimación puntual e IC del 90%

M1

Estimación puntual e IC del 90%Variación debido a

Disfunción hepática CP-A/Normal

CP-B/Normal

Disfunción renal Leve/Normal

Moderada/Normal

Grave/Normal

Edad (años) > 65/< 45

Sexo Femenino/Masculino

Interacciones farmacológicas: Se estudió el efecto de los factores extrínsecos sobre el riociguatyelM1ensujetossanos;losresultadossepresentanenlaFigura2.Figura 2: Efecto de los factores extrínsecos sobre la farmacocinética del riociguat y el M1

*Los inhibidores de la proteasa del VIH son potentes inhibidores del CYP3A y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del riociguat a niveles similares a los observados con el ketoconazol. ** ABC solamente, calculada mediante métodos farmacocinéticos poblacionales *** ABC solamente para el metabolito, calculada mediante métodos farmacocinéticos poblacionales. **** Vigilar la aparición de signos y síntomas de hipotensión al iniciar el tratamiento con inhibidores potentes del CYP y la P-gp/BCRP y durante su transcurso [consultar las secciones Posología y forma de administración (2.4, 2.5), Advertencias y precauciones (5.3) e Interacciones farmacológicas (7.2)].Inductores potentes del CYP3A: Nosedisponededatosquesirvanparainformarladosisde riociguatquedebecoadministrarsecuandose reciben inductorespotentesdelCYP3A[consultar la sección Interacciones farmacológicas (7.2)].Efectos del riociguat en otros fármacos: El riociguat no afectó la farmacocinética del midazolam,lawarfarinaoelsildenafilo [consultar las secciones Contraindicaciones (4.3) y Farmacología clínica (12.2)]. Elriociguat(2.5mgtresvecesaldía)noafectólaexposiciónsistémicadeanticonceptivosoralescombinados(levonorgestrelyetinilestradiol)administradosdeformaconcomitanteamujeres sanas.13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA13.1 Carcinogenia, mutagenia, alteración de la fertilidadCarcinogenia: Se realizaron estudios del potencial cancerígeno del riociguat en ratonesy ratas.En ratones, la administraciónoralde riociguat (hasta25mg/kg/díaenmachosy 32 mg/kg/día en hembras) durante un máximo de dos años no demostró indicios decarcinogenia.Laexposiciónplasmática (ABC)del riociguat librecon ladosismáxima fue6vecesmayorquelaexposiciónensereshumanos.Enratas,laadministraciónoralderiociguat(hasta20mg/kg/día)duranteunmáximodedosañosnodemostró indiciosdecarcinogenia.Laexposiciónplasmática (ABC)del riociguatlibreconladosismáximafue7vecesmayorquelaexposiciónensereshumanos.Mutagenia: El riociguat y el M1 no presentaron potencial genotóxico en el ensayo in vitro de mutacióninversabacteriana(pruebadeAmes),enelensayoin vitro de aberración cromosómica encélulasV79dehámsterchinonienelensayoin vivo con micronúcleos en ratones. Alteración de la fertilidad: Noseobservaronefectossobrelafertilidadderatasmachoohembra.En ratas macho, la administración oral de riociguat (hasta 30 mg/kg/día) antes delapareamientoydurantetodoelperíododeapareamientonoafectólafertilidad.Ladosissinefectosadversoses37vecesmayorquelaexposiciónensereshumanossobrelabasedelárea de superficie corporal. En ratas hembra, la administración oral de riociguat (hasta 30 mg/kg/día) antes delapareamiento, durante el período de apareamiento y hasta el día 7 de gestación no afectó la fertilidad.Ladosissinefectosadversoses37vecesmayorque laexposiciónensereshumanos sobre la base del área de superficie corporal.13.2 Toxicología en animalesEn las ratas en desarrollo se observaron efectos sobre la formación ósea, tales comoengrosamiento de las placas epifisarias, desarrollo desorganizado del hueso trabecular ehiperostosis difusa [consultar la sección Uso en poblaciones específicas (8.4)].

14 ESTUDIOS CLÍNICOS14.1 Hipertensión pulmonar tromboembólica crónicaSerealizóunestudiomulticéntrico,dobleciego,multinacional(CHEST-1)en261pacientescon HPTEC. Se incluyó a los pacientes si:• técnicamente no se les podía practicar una endarterectomía pulmonar, presentaban

resistenciavascularpulmonar(RVP)>300dyn*s*cm-5 y presión arterial pulmonar media >25mmHgmedidaalmenos90díasantesdelcomienzodelaanticoagulacióncompleta,o bien

• tenían hipertensión pulmonar recurrente o persistente definida como una RVP>300dyn*s*cm-5medidaalmenos180díasdespuésdelaendarterectomíapulmonar.

LospacientesfueronasignadosaleatoriamentepararecibirAdempasajustadohasta2.5mgtres veces al día (n = 173) o un placebo (n = 88). Todos los pacientes comenzaron con1mgtresvecesaldía.Seexcluyódelestudioalospacientesconpresiónarterialsistólica<95mmHg.Ladosisderiociguatseajustócada2semanasenfuncióndelapresiónarterialsistólica y los signos o síntomas de hipotensión del paciente. Se permitieron dosis estables deanticoagulantesorales,diuréticos,digitálicos,antagonistasdelcalcioyoxigenoterapia;no se permitieron los tratamientos concomitantes con donantes de NO, antagonistas delreceptor de endotelina, análogos de la prostaciclina (APC), inhibidores específicos de la PDE-5 (como sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo) e inhibidores no específicos de lafosfodiesterasa (por ejemplo, dipiridamol o teofilina).Elcriterioprincipaldevaloracióndelestudiofuelavariaciónenladistanciarecorridaenunacaminatadeseisminutos(6MWD)respectodel iniciodespuésde16semanas.Lamediadeedaddelospacientesinscritosfue59años(intervalode18a80años).Enelestudio,el72%delospacientesteníaHPTECinoperableyel28%,hipertensiónpulmonarrecurrenteopersistente tras una endarterectomía pulmonar. Al inicio, la mayoría de los pacientes tenía unaclasefuncionalII(31%)oIII(64%)segúnlaOrganizaciónMundialdelaSalud(OMS).La6MWDmediainicialfue347metros.Enelestudio,el77%delospacientesrecibiódosisincrementalesdehastaunmáximode2.5mgtresvecesaldía;el13%,dehasta2mgtresvecesaldía;el6%,dehasta1.5mgtresvecesaldía;el4%,dehasta1mgtresvecesaldía,yel1%,dehasta0.5mgtresvecesaldía.En la Figura 3 se presentan los resultados de la prueba 6MWD obtenidos en el estudio CHEST-1alolargode16semanas.Figura 3: Media de la variación respecto del inicio en la distancia recorrida en 6 minutos: estudio CHEST-1

N NN

F

NN

NH2

NH2

N O

O

CH3

CH3

El criterioprincipalde valoraciónpreestablecidodel estudio fue la variaciónen la6MWDdesdeeliniciohastalasemana16,ysebasóenlosvaloresimputados.Laimputacióndelosvaloresfaltantesincluyóelúltimovalorobservadoyexcluyóelseguimientodelospacientesquefinalizaronelestudiooseretiraron.Encasodemuerteoempeoramientoclínicosinunavisitadefinalizaciónosinunamediciónenesavisita,seutilizóelpeorvalor(cero)imputado.Lasmejoríasenladistanciarecorridaenlacaminatafueronevidentesapartirdelasemana2 en adelante. En la semana 16, la media del aumento (ajustada según el placebo) en la 6MWDdentrodelgrupodeAdempasfuede46m(intervalodeconfianza[IC]del95%:de25ma67m;p<0.0001).EnelestudioCHEST-1,lamedianadeladiferencia(estimaciónnoparamétricadeHodges-Lehmann)enla6MWDfuede39m(ICdel95%:de25ma54m).LaFigura4ilustralosresultadosdelosgruposdetratamientoconAdempasydeplacebopresentados en un histograma que resume el efecto del tratamiento en la 6MWD. Lospacientes se agrupan en función de una variación de 20 metros respecto del inicio. Engeneral, esta figura muestra que los pacientes tratados con Adempas se beneficiaron en comparación con los que recibieron el placebo. Como se demuestra en la Figura 4, 143 de los pacientestratadosconAdempas(83%)tuvieronunamejoríaenla6MWDencomparacióncon50delospacientes(57%)querecibieronplacebo.Figura 4: Distribución de los pacientes en función de la variación respecto del inicio en la distancia recorrida en 6 minutos: estudio CHEST-1

Porc

enta

je d

e p

acie

nte

s

Variación desde el inicio hasta la última visita en la distancia recorrida (m) en 6 minutos

Empeoramiento Mejoría

-399

a -3

80

-379

a -3

60

-319

a -3

00

-279

a -2

60

-259

a -2

40

-239

a -2

20

-219

a -2

00

-159

a -1

40

-139

a -1

20

-119

a -1

00

-89

a -8

0

-79

a -6

0

-59

a -4

0

-39

a -2

0

-19

a 0

1 a

20

21 a

40

41 a

60

61 a

80

81 a

100

101

a 12

0

121

a 14

0

141

a 16

0

161

a 18

0

181

a 20

0

201

a 22

0

221

a 24

0

241

a 26

0

321

a 34

0

Seevaluaronensubgruposlasvariacionesenla6MWDalas16semanasajustadassegúnelplacebo (consultar la Figura 5).Figura 5: Media de la diferencia entre los tratamientos de la variación desde el inicio hasta la última visita en la distancia recorrida (metros) en 6 minutos por subgrupos preestablecidos

EnlaTabla4sepresentan lasmejoríasen laclasefuncionalde laOMSobservadasenelensayoCHEST-1.Tabla 4: Efectos de Adempas en la variación en la clase funcional de la OMS observados en el ensayo CHEST-1 desde el inicio hasta la semana 16Variación en la clase funcional de la OMS Adempas (n = 173) Placebo (n = 87)Mejoría 57(33%) 13(15%)Estable 107(62%) 68(78%)Deterioro 9(5%) 6(7%)

Valor de p=0.0026

Tratamiento a largo plazo de la HPTECEn un estudio de extensión abierto (CHEST-2), se incluyeron 237 pacientes que habíanfinalizadoelestudioCHEST-1.EnlafechalímitedelestudioCHEST-2,lamediadeladuracióndeltratamientodetodalapoblaciónfue582días(±317).Lasprobabilidadesdesupervivenciafuerondel97%alcabode1añoydel94%alos2años.Noobstante,yaquenohuboungrupo de control, estos datos se deben interpretar con prudencia.14.2 Hipertensión arterial pulmonarSerealizóunestudiomulticéntrico,dobleciego,multinacional(PATENT-1)en443pacientesconHAPdefinidacomounaRVP>300dyn*s*cm-5 y una PAPmedia>25mmHg.Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos de tratamiento:Adempasajustadohasta1.5mg(n=63),2.5mg(n=254)ounplacebo(n=126)tresvecesaldía.Seexcluyódelestudioalospacientesconpresiónarterialsistólica<95mmHg.LospacientesasignadospararecibirAdempascomenzaroncon1.0mgtresvecesaldía.Ladosisde Adempas se aumentó cada 2 semanas en función de la presión arterial sistólica y los signos o síntomas de hipotensión del paciente. Se permitió el uso de anticoagulantes orales, diuréticos,digitálicos,antagonistasdelcalcioyoxigenoterapia.Enesteestudio,el50%delospacientesnohabíarecibidoningúntratamientopreviopara laHAP,el44%habíasidopretratadoconunantagonistadelreceptordeendotelina(ARE)yel6%habíasidopretratadoconunanálogodelaprostaciclina(APC)porvíainhalada,oralosubcutánea.Sedefiniócomopacientes pretratados a aquellos que recibían un tratamiento estable durante 3 meses con un AREounAPC;Adempasseagregócomopoliterapiaaestostratamientosdefondo.El criterio principal de valoración del estudio fue la variación en la 6MWD respecto delinicioydelplacebodespuésde12semanasenelgrupode2.5mg.Lamediadeedaddetodoslospacientesfuede51añosyalrededordel80%eranmujeres.LaHAPeradeorigenidiopático(61%)ofamiliar(2%);HAPasociadaconenfermedaddeltejidoconjuntivo(25%);cardiopatíacongénita(8%);hipertensiónportal(3%),ousodeanorexígenosoanfetaminas(1%).Al inicio, lamayoríadelospacientesteníaunaclasefuncionalII(42%)oIII(54%)de laOrganizaciónMundialde laSalud (OMS).Lamediageneralde la6MWD inicial fue363metros.Enelestudio,alrededordel75%delospacientesrecibiódosisincrementalesdehastaunmáximode2.5mgtresvecesaldíaparalasemana12;el15%,dehastade2mgtresvecesaldía;el6%,dehasta1.5mgtresvecesaldía;el3%,dehasta1mgtresvecesaldía,yel2%,dehasta0.5mgtresvecesaldía.En la Figura 6 se presentan los resultados de la prueba 6MWD obtenidos en el estudio PATENT-1alolargode12semanas.Figura 6: Media de la variación respecto del inicio en la distancia recorrida en 6 minutos: estudio PATENT-1

El criterioprincipalde valoraciónpreestablecidodel estudio fue la variaciónen la6MWDdesdeeliniciohastalasemana12,ysebasóenlosvaloresimputados.Laimputacióndelosvaloresfaltantesincluyóelúltimovalorobservadoyexcluyóelseguimientodelospacientesquefinalizaronelestudiooseretiraron.Encasodemuerteoempeoramientoclínicosinunavisitadefinalizaciónosinmediciónendichavisitaseutilizóelpeorvalor(cero)imputado.LaFigura7ilustralosresultadosdelosgruposdetratamientoconAdempasydeplacebopresentados en un histograma que resume el efecto del tratamiento en la 6MWD. Lospacientes se agrupan en función de una variación de 20 metros respecto del inicio. Engeneral, esta figura muestra que los pacientes tratados con Adempas se beneficiaron en comparaciónconlosquerecibieronelplacebo.ComosedemuestraenlaFigura7,193delospacientestratadosconAdempas(76%)tuvieronunamejoríaenla6MWDencomparacióncon74delospacientes(59%)querecibieronplacebo.Figura 7: Distribución de los pacientes en función de la variación respecto del inicio en la distancia recorrida en 6 minutos: estudio PATENT-1

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

Variación desde el inicio hasta la última visita en la distancia recorrida (m) en 6 minutos

Empeoramiento Mejoría

-439

a -4

20

-419

a -4

00

-379

a -3

60

-359

a -3

40

-319

a -3

00

-259

a -2

40

-199

9 a

-180

-179

a -1

60

-159

a -1

40

-139

a -1

20

-119

a -1

00

-99

a -8

0

-79

a -6

0

-59

a -4

0

-39

a -2

0

-19

a 0

1 a

20

21 a

40

41 a

60

61 a

80

81 a

100

101

a 12

0

121

a 14

0

141

a 16

0

161

a 18

0

181

a 20

0

201

a 22

0

261

a 28

0

Lasmejoríasenla6MWDfueronevidentesapartirdelasemana2enadelante.Enlasemana12, la media del aumento (ajustada según el placebo) en la 6MWD dentro del grupo de Adempasfuede36m(ICdel95%:de20ma52m;p<0.0001).EnelestudioPATENT-1,lamedianadeladiferencia(estimaciónnoparamétricadeHodges-Lehmann)enla6MWDfuede29m(ICdel95%:de17ma40m).Huboungrupoexploratoriodeajustedeladosislimitadaa1.5mg(n=63).Losdatosnoindicaronquehubieraunaumentodelbeneficioalaumentarseladosisde1.5mgtresvecesaldíaa2.5mgtresvecesaldía.Seevaluaronensubgruposlasvariacionesenla6MWDalas12semanasajustadassegúnelplacebo(consultarlaFigura8).Figura 8: Media de la diferencia entre los tratamientos de la variación desde el inicio hasta la última visita en la distancia recorrida (metros) en 6 minutos por subgrupos preestablecidos: estudio PATENT-1

En la Tabla 5 se presentan las mejorías en la clase funcional de la OMS en el grupo de ajuste deladosisindividual(ADI)delensayoPATENT-1.Tabla 5: Efectos de Adempas en la variación en la clase funcional de la OMS observados en el ensayo PATENT-1 desde el inicio hasta la semana 12Variación en la clase funcional de la OMS Adempas (ADI) (n = 254) Placebo (n = 125)

Mejoría 53(21%) 18(14%)Estable 192(76%) 89(71%)Deterioro 9(4%) 18(14%)

Valor de p=0.0033

Eltiempotranscurridohastaelempeoramientoclínicofueuncriteriodevaloracióndefinidocomo muerte (mortalidad por toda causa), trasplante cardíaco/pulmonar, septostomía auricular,hospitalizaciónacausadeempeoramientopersistentedelahipertensiónpulmonar,comienzo de un nuevo tratamiento específico para la HAP, disminución persistente en la6MWD y empeoramiento persistente de la clase funcional de la OMS.En laTabla6sepresentan losefectosdeAdempassobre loseventosdeempeoramientoclínicoobservadosenelestudioPATENT-1.

Tabla 6: Efectos de Adempas sobre los eventos de empeoramiento clínico (conjunto de análisis por intención de tratar [IdT]) observados en el estudio PATENT-1Eventos de empeoramiento clínico Adempas (ADI) (n = 254) Placebo (n = 126)Pacientes con cualquier empeoramiento clínico* 3(1.2%) 8(6.3%)

Muerte 2(0.8%) 3(2.4%)HospitalizacionesacausadeHP 1(0.4%) 4(3.2%)Disminución en la 6MWD a causa de la HP 1(0.4%) 2(1.6%)

Empeoramiento persistente de la clase funcional a causa de la HAP 0 1(0.8%)

Iniciodenuevo tratamientoparala HAP 1(0.4%) 5(4.0%)

*Valor de p=0.0285(estimaciónsegúnelmétododeMantel-Haenszel)Nota:Lospacientespuedenhabertenidomásdeuneventodeempeoramientoclínico.LospacientestratadosconAdempaspresentaronunretrasosignificativoeneltiempohastaelempeoramiento clínico en comparación con los pacientes que recibieron placebo (p=0.0046;prueba del orden logarítmico estratificada). Se observó una cantidad significativamentemenor de eventos de empeoramiento clínico hasta la semana 12 (última visita) en lospacientes tratados con Adempas (1.2%) en comparación con los que recibieron placebo(6.3%)(p=0.0285,estimaciónsegúnelmétododeMantel-Haenszel).EnlaFigura9sepresentaelgráficodeKaplan-Meierdeltiempohastaelempeoramientoclínico.Figura 9: Tiempo transcurrido (en días) hasta el empeoramiento clínico (conjunto de análisis por IdT) observado en el estudio PATENT-1

Porc

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Días

Tratamiento a largo plazo de la HAPEn un estudio de extensión abierto (PATENT-2), se incluyó a 363 pacientes que habíanfinalizado el estudio PATENT-1. En la fecha límite del estudio PATENT-2, la media de laduracióndeltratamientodetodalapoblaciónfue663días(±319).Lasprobabilidadesdesupervivenciafuerondel97%alcabode1añoydel93%alos2años.Yaquenohuboungrupo de control, estos datos se deben interpretar con prudencia.

16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANEJO16.1 PresentaciónLos comprimidosdeAdempas (riociguat) son redondos, tienen recubrimientopelicular yestánmarcadosconla“cruzdeBayer”enunacara.

Color MarcaOtra cara

NDC 50419-xxx-xxFrasco de 9 Frasco de 90 Blíster de 42

0.5 mg Blanco 0.5R 250-91 250-01 250-031 mg Amarillo pálido 1R 251-91 251-01 251-031.5 mg Amarillo anaranjado 1.5R 252-91 252-01 252-032 mg Naranjapálido 2R 253-91 253-01 253-032.5 mg Rojoanaranjado 2.5R 254-91 254-01 254-03

16.2 Conservación y manejoConservara25°C(77°F);sepermitenoscilacionesde15a30°C(59a86°F)[consultarTemperaturaambientecontrolada,USP].

17 INFORMACIÓN PARA EL ASESORAMIENTO DEL PACIENTEPídale al paciente que lea la información para pacientes aprobada por la FDA (Guía del medicamento) Toxicidad embriofetalInformealospacientessobreelriesgodedañofetalsiseadministraAdempasduranteelembarazo [consultar las secciones Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Indiquealasmujeresconcapacidadreproductoraquedebenusarmétodosanticonceptivoseficacesycomunicarsedeinmediatoconsumédicosisospechanquepuedenestarembarazadas.LasmujeresdebeninscribirseenelProgramaREMSdeAdempas. Programa REMS de AdempasLasmujerestienenaccesoaAdempassolamenteatravésdeunprogramalimitadollamadoProgramadeevaluaciónderiesgosyestrategiademitigación(REMS)deAdempas [consultar la sección Advertencias y precauciones (5.2)]. NoseinscribealoshombresenelProgramaREMSdeAdempas. Informe a las mujeres (y a sus tutores, si corresponde) de los siguientes requisitosimportantes:•Todaslasmujeresdebenfirmarunformulariodeinscripción.•Comunique a las pacientes con capacidad reproductora que deben cumplir con los

requisitos de pruebas de embarazo y anticonceptivos [consultar la sección Uso en poblaciones específicas (8.6)].

•Brindeinformaciónyasesoramientoalasmujeresconcapacidadreproductorasobreelusodemétodosanticonceptivosdeemergenciaencasodemantenerrelacionessexualessinprotecciónodeunafalladelmétodoanticonceptivo.

•Comuniquea lasniñasprepúberesquedeben informarde inmediato al prescriptordecualquier cambio que tengan en su estado reproductor.

Revise con las pacientes la Guía del medicamento y todo el material informativo delProgramaREMS.

Otros riesgos asociados a Adempas• InformealospacientesqueestácontraindicadoelusodeAdempasconnitratos,donantes

deóxidonítricooinhibidoresdelaPDE-5.• Informea lospacientessobre losriesgos/signospotencialesdehemóptisise indíqueles

que comuniquen a su médico cualquier signo potencial de hemóptisis.• Informealospacientessobrelaposologíaasícomoelajusteyelmantenimientodelas

dosis de Adempas.• Advierta a los pacientes sobre las actividades que pueden afectar la farmacología de

Adempas(inhibidorespotentesdemúltiplesvíasdelCYP,inhibidoresdelaP-gp/BCRPytabaquismo).Indiquealospacientesqueinformenasumédicodetodoslosmedicamentosque estén usando y los que comiencen a usar.

• Adviertaalospacientesquenodebentomarantiácidosdentrode1horadelaadministraciónde Adempas.

• Informe a los pacientes que Adempas puede causar mareos, lo cual puede afectar lacapacidadparaconducirvehículosymanejarmaquinaria [consultar la sección Reacciones adversas (6.1)]. AdviertaalospacientesdequedebenserconscientesdesureacciónaAdempasantesdeconducirvehículosomanejarmaquinariay,desernecesario,consultarconsumédico.Lospacientesdebenconsultarconsusmédicosencasodequelosmareosempeoren con Adempas.

GUÍA DEL MEDICAMENTOAdempas (riociguat)

comprimidosLeaestaGuíadelmedicamentoantesdecomenzarausarAdempasycadavezquesereabastezcadelmedicamento.Puedehabernuevainformación.EstaGuíadelmedicamentonoreemplaza lasconversacionesqueustedtenga con su médico acerca de su afección o tratamiento.¿Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de Adempas?• Defectos congénitos graves.

Adempas puede causar defectos congénitos graves si se toma durante el embarazo. • �Las mujeres no deben estar embarazadas al comenzar a tomar

Adempas ni deben quedar embarazadas durante el tratamiento con Adempas.

• �Lasmujeresconcapacidadparaquedarembarazadasdebentenerunresultadonegativoenlapruebadeembarazoantesdecomenzarel tratamiento con Adempas, cada mes durante el tratamiento y un mesdespuésdefinalizareltratamientoconAdempas.Hableconsu médico sobre su ciclo menstrual. El médico decidirá cuándo hacer las pruebas y se las prescribirá en función de su ciclo menstrual.

• Lasmujeresquepuedenquedarembarazadassonaquellasque: • �Ingresaronenlapubertad,aunquenohayancomenzadoa

menstruar, y • tienenútero,y • �no han pasado la menopausia (no han tenido la

menstruacióndurante12mesescomomínimopormotivosnaturales)onoseleshanextirpadolosovarios.

• Las mujeres que no pueden quedar embarazadas sonaquellas que:

• aúnnohaningresadoenlapubertad,o • notienenútero,o • �han pasado la menopausia (no han tenido la menstruación

durante12mesescomomínimopormotivosnaturales)oseleshanextirpadolosovarios.

Las mujeres con capacidad para quedar embarazadas deben usar 2 métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento con Adempas y durante 1 mes después de su finalización, ya que el medicamento puede seguir estando en el organismo. �Si le hicieron una ligadura de trompas, tiene un implante de

progestágeno o tiene un DIU (dispositivo intrauterino), puedeusar estos métodos por sí solos sin necesidad de agregar otro anticonceptivo.

��Hable con su médico o ginecólogo (médico que se especializaen la reproducción femenina) para averiguar qué opciones demétodos anticonceptivos aceptables puede usar para evitar elembarazoduranteeltratamientoconAdempas.

�Sidecidequequierecambiarelmétodoanticonceptivoqueusa,hable con su médico o ginecólogo para estar segura de que elija otrométodoanticonceptivoaceptable.

Consulte el diagrama siguiente para conocer las opciones de métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento con Adempas.

Opciones de métodos anticonceptivos aceptablesOpción 1

Un método de esta lista:

O O O

Opción 2 Opción 3 Opción 4

Sistema intrauterinoSIU LNg-20-DIU progestágenoSIU LNg-13.5-DIU progestágeno

Dispositivo intrauterino estándarDIU de cobre T 380A

Ligadura de trompas(con ligas, clips, bandas o electrocoagulación)

Implante de progestágeno

Un método de esta lista:

Diafragma con espermicida

Capuchón cervical con espermicida

MÁS un método de esta lista:

Preservativo masculino

Un método de esta lista:

Vasectomía de la pareja

MÁS un método de esta lista:

Preservativo masculino

Diafragma con espermicida

Capuchón cervical con espermicida

Anticonceptivos orales con estrógeno y progestágeno (“la píldora”)

Parche transdérmico con estrógeno y progestágeno

Anillo vaginal

Inyección de progestágeno

Un método de esta lista:

Anticonceptivos orales con estrógeno y progestágeno (“la píldora”)

Parche transdérmico con estrógeno y progestágeno

Anillo vaginal

Inyección de progestágeno

MÁS un método de esta lista:

Preservativo masculino

Diafragma con espermicida

Capuchón cervical con espermicida

�No mantenga relaciones sexuales sin protección. Consulte de inmediato con su médico o farmacéutico si mantiene relaciones sexuales sin protección o si cree que el anticonceptivo falló. El médico podría hablar con usted sobre la posibilidad de usar un anticonceptivo de emergencia.

�Comuníquele de inmediato al médico siempre que no tenga una menstruación o si cree que puede estar embarazada por cualquier motivo.

Siustedeselpadre, lamadreoel cuidadordeunaniñaquecomenzóa tomar Adempas antes de llegar a la pubertad, debe revisar a la niñaperiódicamente para determinar si está desarrollando signos de la pubertad.Comuníquelede inmediatoalmédicosinotaque laniñaestádesarrollandolosbotonesmamariosoelvellopúbico.Elmédicodeberádecidirsilaniñaalcanzólapubertad.La niña puede alcanzar la pubertad antes de tener la primera menstruación.LasmujeressolamentepuedenrecibirAdempasatravésdeunprogramalimitado llamado Programa de evaluación de riesgos y estrategia demitigación (REMS) de Adempas. Si usted es una mujer con capacidadpara quedar embarazada, debe conversar con su médico, comprenderlos beneficios y riesgos de Adempas y aceptar todas las instrucciones del ProgramaREMSdeAdempas.LosvaronespuedenrecibirAdempassinparticiparenelProgramaREMSde Adempas. ¿Qué es Adempas? Adempas es un medicamento de venta con receta indicado para eltratamiento de personas adultas que:• tienenhipertensiónpulmonartromboembólicacrónica(HPTEC) • fueron tratadas quirúrgicamente pero cuya presión arterial pulmonar

continúa elevada (persistente) o vuelve a aparecer después de laoperación (recurrente), o

• nopuedensertratadasconcirugía. LaHPTECesun tipodepresiónaltaen lasarteriasde lospulmones

causadaporcoágulosdesangrequedisminuyenuobstruyenelflujosanguíneo. Adempas puede mejorar la capacidad para hacer ejercicio y ayudar a mejorar algunos de los síntomas.

• tienenhipertensiónarterialpulmonar(HAP) La HAP es un tipo de presión alta en las arterias de los pulmones.

Adempas puede mejorar la capacidad para hacer ejercicio, mejorar algunos de los síntomas y ayudar a retrasar el empeoramiento del estado físico.

NosesabesielusodeAdempasesseguroyeficazenlosniños.¿Quiénes no deben tomar Adempas?No tome Adempas si:• está embarazada o tiene previsto quedar embarazada. Adempas puede

causar defectos congénitos graves si se toma durante el embarazo. (Consultelasección“¿CuáleslainformaciónmásimportantequedeboconoceracercadeAdempas?”)

• recibe:• un medicamento con nitratos (por ejemplo, nitroglicerina) para tratar

la presión arterial alta o una enfermedad cardíaca, o un medicamento llamado donante de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo)

• algunos otros medicamentos que contienen sildenafilo (Revatio oViagra), tadalafilo (AdcircaoCialis), vardenafilo (Levitra oStaxyn),dipiridamoloteofilina.RevatioyAdcircatambiénseusanparatratarla HAP

• usted tiene hipertensión pulmonar asociada a neumonías intersticiales idiopáticas(HP-NII).

Consulte con su médico o farmacéutico si no sabe con certeza si usted usa alguno de los medicamentos mencionados anteriormente.¿Qué debo decirle al médico antes de tomar Adempas?Antes de tomar Adempas, dígale al médico si:• fuma• tuvo recientementeunahemorragia importante en lospulmoneso si

selehahechounprocedimientomédicollamadoembolizacióndelasarterias bronquiales para que dejara de toser con sangre

• tieneproblemasdelcorazónolacirculaciónsanguínea• tienepresiónarterialbaja• tieneproblemasdelhígado• tieneproblemasdelosriñonesorecibetratamientocondiálisis• tiene estrechamiento de las venas pulmonares, que es una afección

denominadaenfermedadvenooclusivapulmonaroEVOP• tienecualquierotraafecciónInforme a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos de venta con receta y los de venta sin receta, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. La interacción deAdempasconotrosmedicamentospuedecausarefectossecundarios.Nocomienceausarningúnnuevomedicamentohastaquehayaconsultadocon su médico.¿Cómo debo tomar Adempas?UnafarmaciacertificadaleentregaráAdempas.Elmédicoledarátodoslosdetalles correspondientes.• NotomeAdempasenelplazodelas24horasdelaadministraciónde

sildenafil.NotomeAdempasenelplazode24horasantesa48horasdespués de la administración de tadalafil.

• TomeAdempasexactamente como le indiquesumédico.Nodejedetomar Adempas ni cambie la dosis sin antes hablar con el médico.

• Cuando comience el tratamiento con Adempas, se le debe vigilar lapresión arterial cada 2 semanas para ayudar al médico a determinar cuál es la dosis del medicamento correcta para usted.

• Elmédicolepuedecambiarladosisduranteeltratamiento,especialmentecuandocomienceatomarAdempasporprimeravez.Esimportantequele comunique al médico si durante este período tiene algún síntoma de presión arterial baja, por ejemplo, mareos, aturdimiento o desmayos.

• TomeAdempas3vecesaldía,conalrededorde6a8horasdediferencia.• TomeAdempasconosinalimentos.• No tome más de 7.5 mg de Adempas en total en 1 día, a menos que

el médico le indique que lo haga. • Si toma un medicamento para la acidez (antiácido) que contenga

hidróxido de aluminio o hidróxido de magnesio, no lo tome dentro de 1 hora de haber tomado Adempas.

• SitomaunacantidadexcesivadeAdempas,llamealmédicooacudaala sala de emergencias del hospital más cercano inmediatamente.

• Siomiteunadosis,tomelasiguientedosisdeAdempasenelhorariohabitual.

• Si deja de tomar Adempas durante 3 días o más, antes de reanudar el tratamiento llame al médico para recibir instrucciones.

¿Qué debo evitar mientras tomo Adempas?• No quede embarazada mientras toma Adempas. (Consulte la sección

sobre defectos congénitos de la Guía del medicamento que figura más arriba llamada “¿Cuál es la información más importante que deboconoceracercadeAdempas?”)Llameasumédicodeinmediatosiemprequenotengaunamenstruaciónoquecreaquepodríaestarembarazada.

• No se sabe si Adempas pasa a la leche materna. Usted no debeamamantar si toma Adempas. Hable con su médico sobre la mejor manera de alimentar a su bebé si toma Adempas.

• Adempaspuedeprovocarlemareos.No maneje vehículos ni maquinaria ni haga otras actividades que exijan agudeza mental o coordinación hasta saber el efecto que le produce Adempas. Hable con su médico silepreocupasabercuándopodráhacerestasactividadessinpeligro.

• Fumar.EsposiblequeAdempasseamenoseficazsiustedfumaduranteeltratamiento.Informealmédicosidejadefumarosicomienzaafumardurante el tratamiento con Adempas, ya que quizás sea necesariocambiarle la dosis de Adempas.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Adempas? Adempas puede provocar efectos secundarios graves, entre ellos:• Defectos congénitos graves. (Consulte la sección “¿Cuál es la

informaciónmásimportantequedeboconoceracercadeAdempas?”)• Disminución de la presión arterial. Adempas reduce la presión arterial,

lo que puede causar síntomas de presión arterial baja como por ejemplo aturdimiento, dolor de pecho y mareos, especialmente en personas deshidratadas o que tienen una obstrucción importante del flujo desangre que sale del corazón, o que tienen algunos otros problemasmédicos.Elmédicoleharáevaluacionesparadescartarlapresenciadeestos problemas.

• Mayor riesgo de sangrado, incluido el sangrado proveniente de las vías respiratorias. Comuníquele de inmediato al médico si tose con sangre durante el tratamiento con Adempas.

• Empeoramiento de los síntomas en personas con enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP). Si tiene EVOP, el tratamiento con Adempas puede producir la acumulación de líquido en los pulmones (edema pulmonar). Esto puede hacer que sienta que le falta el aire. El médico le puede indicar que deje de tomar Adempas y comience a usar un medicamento diferente.

LosefectossecundariosmásfrecuentesdeAdempasson: •dolordecabeza •mareos •indigestión •hinchazónde lasmanos, laspiernas, lospiesy los tobillos(edema

periférico) •náuseas,diarreayvómitosInforme a su médico si tiene cualquier efecto secundario que le causemolestias o que no desaparezca. Estos no son todos los efectossecundarios posibles de Adempas.Llame a su médico para que le brinde asesoramiento profesionalsobre los efectos secundarios. Puede notificar los efectos secundarios a la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration,FDA)llamandoal1-800-FDA-1088.

¿Cómo debo conservar Adempas?• Conserve Adempas a temperatura ambiente, entre 59 y 86 °F (15 y

30 °C).Mantenga Adempas y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.Información general sobre AdempasAveceslosmedicamentosserecetanparafinesdistintosdelosquesemencionan en la Guía del medicamento. No use Adempas para trataruna afección para la que no ha sido recetado. No dé Adempas a otraspersonas, ni siquiera si tienen los mismos síntomas que usted, porque podría perjudicarlas.Esta Guía del medicamento resume la información más importante sobre Adempas. Si desea recibir más información sobre Adempas, hable con su médico. Puede pedirle al médico o al farmacéutico la información sobre Adempas dirigida a los profesionales de la salud. Para obtener más información,visitewww.Adempas-us.comollameal1-888-842-2937.¿Cuáles son los componentes de Adempas? Principioactivo:riociguatLosexcipientesson:celulosamicrocristalina,crospovidona,hipromelosa5cP, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa 3cP, propilenglicol y dióxido de titanio. Además, los comprimidos de Adempas de 1, 1.5, 2 y 2.5 mg también contienen óxido férrico amarillo, y los comprimidos de 2 y 2.5 mg también contienen óxido férrico rojo.

Esta Guía del medicamento ha sido aprobada por la Administración de AlimentosyMedicamentosdelosEE.UU.

Revisado1/2017

Fabricado para:

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