Actualizaciones en genética de los síndromes

epilépticos Dra. Rosario Marín Iglesias

Hospital Universitario Puerta de l Mar (Cádiz)

* Enfermedad neurológica

* Prevalencia 1,5 -10,8 casos/ 1.000 hab.

* Epilepsia Aislada/Síndrómica

* Asociada a: encefalopatía,R M, malf del SNC o de la migración neuronal.

EPILEPSIA

• Estructural

• Metabólica

• Genética (>2/3)

• Desconocida

ETIOLOGÍA DE LA EPILEPSIA

ALTERACIONES GENÉTICAS Y EPILEPSIA

� DEFECTOS CROMOSÓMICOS� Aberraciones cromosómicas

� Inversiones, duplicaciones,deleciones, traslocaciones

� Númericas

� Alteraciones submicroscópicas: microdeleciones/microduplicaciones (CNVs)

� DEFECTOS EN GENES: MUTACIONES� Deleciones, inserciones, mut. puntuales

•Síndrome de Down S West

•Deleción 1p36 Espasmos infantiles e hipsarritmia

•Síndrome de Angelman(15q11-q13) Crisis mioclónico-atónicas

•S. del cromosoma 15 inv-dup S West

•Otras: r(14), r(20), del(20p13)

� Algunos DEFECTOS CROMOSÓMICOS asociados a epilepsia

CARIOTIPO

MLPA (Multiplex ligationprobe amplification)

MLPA

Deleción 5 / 6 sondas de Miller-Dieker (17p13.3) (RM1)

� ESTUDIOS PARA DETECTAR DEFECTOS CROMOSÓMICOS

del(6)(p25→pter)

Banda23

Sub-banda23.1

CARIOTIPO ALTA RESOLUCIÓN

FISH (Hibridación in situfluorescente)

� CARIOTIPO MOLECULAR array-CGH

*Epilepsia mejora la resolución de la citogenética clásica

OMIM 754 alteraciones (algunas debidas a alt. cromómicas sutiles)*Útil en Retraso del desarrollo, R M y anomalías congénitas*CNVs, deleciones y duplicaciones*No detecta inversiones ni alt balanceadas ni mosaicismos *Puede tener diferente resolución

� MUTACIONES EN GENES asociados a epilepsia

� Relacionados con epilepsia mioclónica generalizada, convulsiones febriles y ausencias..37� Síndromes epilépticos ……………………………………………………………………...........47 � Encefalopatias epilépticas………………………………………………………………….........30� RM y malformaciones del SNC

� RM……………………………25� S de Joubert…………………10� Lisencefalia y polimicrogiria…………………18� Microcefalia severa e hipoplasia pontocerebelosa……….22� S de Walker-Warburg……………………6� Holoprosencefalia………………………..8

� Epilepsia y otros problemas neurológicos � Leucodistrofia…………20 � Migraña…………………6 � Enfermedades asociadas con vía Ras-MAPK …………….13� Alt. de la migración neuronal ………………………………..31� Hiperexplesia ……........5� Errores innatos del metabolismo ..49

Resultado directo de un defecto/s genético/s en el que la epilepsia es el síntoma ppal.

EPILEPSIA DE ORIGEN GENÉTICO

ENFERMEDADES DE HERENCIACOMPLEJA O POLIGÉNICA

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS

EPILEPSIACOMÚN

99%

1%

• El estudio genético es complejo.Coste elevado y lentitud en tiempo respuesta

• La mayoría de los genes están asociados a canalopatías o afectan a la actividad excitadora/inhibidora de los neurotransmisores en el SNC.

• Avance importante en el conocimiento de las alteraciones genéticas en epilepsia.

Genes identificados en síndromes epilépticos

ideopáticos

APLICACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA

�Test Diagnóstico

�Test Predictivo

�Diagnóstico Prenatal

�Detección de Portadores

Sospecha deSíndrome genético

Historia personal y

familiar� Tipo/s de crisis� Desencadenantes de las crisis� Factores de riesgo (Alt. SNC, infecciones, tumores)� Edad de comienzo� Epilepsia sindrómica /no� Evaluación familia (epilepsia / Alt.neurodesarrollo)

EEG

Exploración física

� Anomalías neurológicas asociadas � Otros problemas médicos

� Rasgos dismórficos: síndromes genéticos

¿ TEST GENETICO ?

Excluir otras causas

PENETRANCIAEXPRESIVIDAD

MUTACIONES DE NOVO

� Confirma el diagnóstico

� Puede sugerir el pronóstico

� Ayuda al manejo o a la elección de tratamiento

� Evita pruebas innecesarias o cruentas

� Test predictivo en familiares a riesgo

� Diagnóstico prenatal en gestaciones de riesgo

� Consejo genético familiar

BENEFICIOS DE LA PRUEBA GENÉTICAEN LA EPILEPSIA

EFECTOS PERJUDICIALES DERIVADOS DE LA REALIZACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA

� Implicaciones étnicas, legales y sociales

� Estigmatización

� Falta de confidencialidad: discriminación: seguros y empleo

� Estrés

LA REALIZACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA

EN EPILEPSIA DEBE SER:

�INDIVIDUALIZADA

�EVALUADA EN EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO

�PRECISA CONSENTIMIENTO

�DEBE REALIZARSE EN EL CASO INDICE

La prueba genética es MUY ÚTIL:

� Espasmos infantiles� Espasmos infantiles ligados a X� S. Dravet� S. de Ohtahara� Epilepsia y RM limitado a mujeres� Epilepsia de ausencias infantiles � ADNFLE� Disquinesia paroxística inducida por el ejercicio

TEST PREDICTIVO

� S. Dravet � Epilepsia y RM limitado a mujeres

TEST DIAGNÓSTICO

SÍNDROME DE OHTAHARA

o encefalopatía epiléptica infantil precoz con descarga-supresión

Gen ARX (Xp21.3;“Aristaless Related Homeobox”)Gen STXBP1 (9q34.11;“Syntaxin binding protein 1”)Gen SLC25A22

ESPASMOS INFANTILESRett AtípicoSA

� Confirmar dto� Evitar pruebas innecesarias� CG� Suelen ser de novo

35% no detectan mut

Gen CDKL5/STK9(Xp22.13; Cyclin-dependent kinase-like 5)

10-17%� Confirmar dto� Evitar pruebas innecesarias� CG� Suelen ser de novo

ESPASMOS INFANTILES X-LINKED Gen ARX (Xp21.3;“Aristaless Related Homeobox”) < 5% de varones

(varones sobretodo)

� Confirmar dto� Evitar pruebas innecesarias� CG� Suelen ser familiar

� De novo: se puede alterar el manejo clinico.

SINDROMES QUE COMIENZAN EN EL PRIMER AÑO DE VIDA GEN/GENES

PROPORCIÓN

DE PACIENTES/FAMILIAS

CONMUTACIÓN

UTILIDAD CLÍNICA: EN UN AFECTO EL HECHO DE

CONOCER QUE TIENE UNA MUTACIÓN CAMBIA EL

MANERJO CLÍNICO?

SINDROMES CON CRISIS FEBRILES IMPORTANTES GEN/GENES

PROPORCIÓN

DE PACIENTES/FAMILIAS

CONMUTACIÓN

UTILIDAD CLÍNICA: EN UN AFECTO EL HECHO DE

CONOCER QUE TIENE UNA MUTACIÓN CAMBIA EL

MANERJO CLÍNICO?

SÍNDROME DE DRAVETEpilepsia mioclónica severa de laInfancia (SMEI)

Gen SCN1A(2q24.3 ; Sodium channel, neuronal type 1:alpha subunit)

70-80 % � Confirmar dto :

Depende de la mutación detectada (trucamiento/missense)

� Evitar pruebas innecesarias� Optimización del tto antiepiléptico� CG

� Suelen ser de novo. Pero se han descrito casos de mosaico somático en progenitores

•Crisis Febriles (FS)

• Epilepsia Generalizada con crisis febriles plus (GEFS+) 5-10%con mut•Epilepsia mioclonica severa, borderline (SMEB)

•Crisis parciales infantiles con foco variable o crisis epiléptica multifocal severa infantil

•Otros: Encefalopatía relacionada con las vacunas y epilepsia.

EPILEPSIA Y RETRASO MENTAL LIMITADO A LAS MUJERES

UTILIDAD COMO TEST PREDICTIVO

�Diagnóstico prenatal

�El conocimiento del riesgo permite la preparación para un tratamiento mas agresivo al comienzo

Gen PCDH19(Xq22.2; Protocadherina 19) � Establece r el diagnóstico, especialmente en casos aislados o en pequeñas familias donde el patrón de herencia está poco claro

� GC

Desconocido

EPILEPSIA FOCALGEN/GENES

PROPORCIÓN

DE PACIENTES/FAMILIAS

CONMUTACIÓN

UTILIDAD CLÍNICA: EN UN AFECTO EL HECHO DE

CONOCER QUE TIENE UNA MUTACIÓN CAMBIA EL

MANERJO CLÍNICO?

EPILEPSIA DEL LOBULO

FRONTAL NOCTURNA AUTOSOMICO DOMINANTE (ADNFLE)

Gen CHRNA4 (20q13.2-13.3, αααα4 subunit nACh receptor)Gen CHRNB2 (1q21, ββββ2 ubunit nACh receptor)Gen CHRNA2 (8p21, αααα 2 ubunit nACh receptor)

< 10%< 5%desconcido

� Evolución variable (refractaria al tto)� Evita la realización de pbas de imagen

� No se conoce si la mutación puede diferir en tto antiepiléptico o cirugía

� CG� Raro casos esporádicos.

DISQUINESIA PAROXISTICA INDUCIDA POR EL EJERCICIO

EPILEPSIAS ASOCIADAS CON OTROS TRASTORNOS PARAXISTICOS

Gen SLC2A1(1p35-p31.3, glucose transporter type-1) desconcido � Confirmar dto� Evitar pruebas innecesarias� La dieta cetogénica puede ser efectiva� CG

IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LOS ESTUDIOS GENÉTICOS EN SÍNDROMES EPILEPTICOS

Test genético

-

VSI

Se ha identificado la mutación causal

Siempre comenzar el estudio de una familia

por

Caso índice o Probando

Validez analítica

+No se ha detectado

mutación

Limitaciones de la técnicaOtros genes

Mosaicismos somáticosOtro diagnóstico

Estudio progenitores/valorar estudio familiar

Detección de portadoresRR −>−>−>−>DPTest predictivo

Genotipo-fenotipoPentranciaExpresividad

Utilidad clínica

RESULTADOS

Dependiendo de la gravedad puede provocar cambios en el

FENOTIPO

MUTACIÓN: Variación genotipo

Mutación germinal

Mutación somática

Afecta a todas las células

Afecta a un grupo de cels de un tejido

Missense o cambio de aminoácido

No hay cambio de aminoácido

Introducción de parada

Mutación puntual: sustitución Mutación puntual: inserción /deleción

MUTACIÓN: Variación genotipoPOLIMORFISMOS o SNPs

En relación con:�Desarrollo de la enfermedad

�Complicaciones�Efetividad/toxicidad Fármacos

Array de SNPs

SECUENCIACIÓNMétodo Sanger

ESCANEO DE MUTACIONES(SSCP, DHPLC,CSGE,DGGE)

MUTACIONES

MLPA reordenamientos intragénicos

Análisis de ligamiento

� ESTUDIOS PARA ALTERACIONES DEFECTOS GENÉTICOS

PANELES DE SECUENCIAS DIANA:

Contiene genes asociados con una determinada enfermedad

RECURSOS ON LINE DISPONIBLES

� OMIM

�Orphanet

�Genetest

�EDDNAL European Directory of DNA Laboratory

Las nuevas técnicas de análisis molecular permiten el análisis del genoma de manera rápida y disminuyendo costes

permitiendo al ser mas accesibles.

Favorecerán el descubrimiento de nuevas mutaciones asociadas a susceptibilidad a desarrollar una enfermedad,

mutaciones patogénicas y CNVs que ayudarán al mejor entendimiento de las enfermedades.

Objetivo

MEDICINA PERSONALIZADA

Muchas gracias