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Actualización en asma M. Rodríguez Rodríguez*, D. Antolín Amérigo, J. Barbarroja Escudero y M.J. Sánchez GonzálezServicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Alergia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

ResumenIntroducción. El asma, por su elevada prevalencia ligada estrechamente al aumento de las enfermeda-des alérgicas y su cronicidad, constituye un problema de salud a nivel mundial. No se trata de una enfer-medad propiamente dicha, sino de un síndrome de la vía aérea que, compartiendo manifestaciones clíni-cas (tos, disnea y sibilancias), presenta diferentes patrones inflamatorios que se traducen como fenoti-pos específicos.

Diagnóstico. El abordaje diagnóstico secuencial permite alcanzar un diagnóstico de certeza en casi todos los casos, aunque excepcionalmente exista un síndrome mixto Asthma/COPD overlap syndrome (ACOS) que comparte características con otras patologías obstructivas crónicas.

Tratamiento. El objetivo del tratamiento en la actualidad es alcanzar el control del asma durante el mayor tiempo posible con una triple estrategia de información, medidas farmacológicas y seguimiento. El trata-miento farmacológico estandarizado y escalonado en base a los niveles de gravedad, realizando una técnica de inhalación correcta, es seguro y sirve para alcanzar el control, salvo en una pequeña propor-ción de pacientes con asma grave no controlado (AGNC) en los que se hace necesario descartar comor-bilidades (rinosinusitis, reflujo gastroesofágico) e identificar el fenotipo inflamatorio con biomarcadores específicos hacia los que dirigir un tratamiento inmunomodulador concreto que posibilite modificar el curso y el pronóstico de la enfermedad. El tratamiento biológico, aún limitado, sin duda ofrece una atrac-tiva posibilidad de utilización más amplia en un futuro muy cercano.

AbstractAn update on asthma Introduction. Asthma is a global health problem due to its high prevalence, closely linked to the increase of allergies, and to its chronicity. It is not a disease per se, but rather an airway syndrome that, sharing clinical manifestations (cough, dyspnea and wheezing), presents different inflammatory patterns that translate into specific phenotypes.

Diagnosis. A sequential diagnostic approach allows to establish a diagnostic certainty in almost all cases, even if exceptionally there is a mixed ACOS syndrome that shared features from other chronic obstructive conditions.

Treatment. The goal of the treatment nowadays is to control the asthma for as long as possible with a tripe strategy of information, pharmacological measures and follow-ups. Standardised pharmacological treatment that is stepped according to the severity degrees, carrying out a correct inhaler technique, is safe and works to reach control, except for a small proportion of patients with SUA where it is necessary to rule out comorbidities (rhinosinusitis, gastroesophageal reflux) and identify the inflammatory phenotype with specific biomarkers that need to be targeted with a specific immunomodulatory treatment that can modify the course and prognosis of the disease. Biological treatment, still limited, undoubtedly offers an attractive possibility for a broader use in the close future.

Palabras Clave:

- Fenotipo

- Comorbilidad

- Biomarcadores

- Tratamiento inmunomodulador

- Diagnóstico

Keywords:

- Phenotype

- Comorbidity

- Biomarkers

- Immunomodulatory treatment

- Diagnosis

ACTUALIZACIÓN

*Correspondencia Correo electrónico: mercedesrr@gmail.com

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VII)

Introducción

El asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes del mundo, afectando, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), a 333 millones de personas de los que 160 corresponden a hombres y 173 a mujeres1. En los países occidentales, la prevalencia del asma al igual que la de la alergia ha ido en aumento en relación con los nive-les de industrialización, aunque en los últimos años parece haberse estabilizado. En España, entre los años 2006 y 2014 se ha mantenido en niveles similares en torno al 5% en la población adulta, proporción esta que se duplica en el asma infantil, donde alcanza el 10%, similar a la media de la Unión Europea, con lo que se convierte en la enfermedad crónica más frecuente en la infancia1. En nuestro país la prevalencia en adultos y niños varía notablemente de unas zonas a otras (menor en el norte y mayor en el sur), diferen-cias que han sido explicadas por diversos autores en relación con factores genéticos, proporción de población inmigrante y factores medioambientales, organizativos y asistenciales de los distintos Servicios Autonómicos de Salud. El asma es un grave problema de salud pública que supone una gran carga en nuestra sociedad en relación directa con el gasto que ge-nera, e indirectamente con la pérdida de productividad y la afectación de la calidad de vida, rondando los 15 millones al año el número de años de vida perdidos por incapacidad (DALY) ocasionados por el asma, cifra esta equiparable a la que conlleva la diabetes, la cirrosis o la esquizofrenia2. El asma, en nuestro país, genera un coste anual en torno a los 1.500 millones de euros.

Definición

Aunque al referirnos al asma lo hacemos como si se tratase de una enfermedad; en sentido estricto, el asma no es propia-mente una enfermedad, sino un síndrome en el que se inclu-yen diferentes fenotipos que comparten manifestaciones clí-nicas similares, pero de etiologías probablemente diferentes, lo que supone una dificultad a la hora de alcanzar una defi-nición precisa que no sea meramente descriptiva.

En la actualidad, se considera como definición más ade-cuada la que, englobando características clínicas y fisiopato-lógicas, permite describirla como “una enfermedad inflama-toria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperrespuesta bronquial (HRB) y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente”3.

Patogenia

El asma es una enfermedad multifactorial que se desarrolla en un individuo previamente susceptible, sobre el que inte-ractúan una serie de factores que se pueden encuadrar en dos tipos, unos propios del huésped y otros desencadenantes ex-ternos4.

Factores que influyen en el riesgo de desarrollar asma

Son los siguientes:1. Predisponentes, que hacen que un individuo sea sus-

ceptible de padecer asma: atopia y sexo.2. Causales, que sensibilizan las vías aéreas, conduciendo

al desarrollo de la enfermedad: alérgenos domésticos, am-bientales y ocupacionales, ácido acetilsalicílico y otros anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) (factores que influyen en el riesgo de desarrollar asma).

3. Coadyuvantes, que incrementan la respuesta o la sus-ceptibilidad de un individuo a padecer asma: infecciones res-piratorias, tabaquismo activo y pasivo5 contaminantes am-bientales, dieta.

4. Desencadenantes, que provocan reagudizaciones en asmáticos: exposición a alérgenos, virus respiratorios, ejerci-cio e hiperventilación, frío ambiental, fármacos (AINE, blo-queadores beta).

Inflamación

Aunque el espectro clínico del asma es muy variable, la infla-mación de toda la vía respiratoria es una característica pato-lógica común. En la mayoría de los asmáticos, el patrón in-flamatorio característico incluye un aumento del número de mastocitos, eosinófilos activados, células natural killer (NK) y linfocitos Th2, que liberan mediadores que ocasionan los síntomas de la enfermedad. Este patrón de inflamación es similar en todas las formas de asma, ya sea alérgica, no alér-gica o inducida por AINE, y es común también para todas las edades.

El modelo actual de asma6,7 propone que el daño epite-lial, ocasionado por factores ambientales (alérgenos, conta-minantes) y/o infecciosos (virus), favorece la migración de las células dendríticas (CD). En la fase de sensibilización, las CD procesan a los antígenos y migran hacia los ganglios linfáti-cos locales donde interactúan con linfocitos T vírgenes (nai-ve) induciendo la diferenciación de células T, principalmente a Th2 (helper). Diferentes citocinas y quimiocinas influyen en la activación de las CD y en la maduración de los linfocitos Th2 y en su migración hacia la mucosa epitelial. Las citoci-nas producidas por los linfocitos Th2 inducen la producción de IgE específica, la eosinofilia y la mastocitosis. Cuando se produce una nueva exposición al factor ambiental, se desen-cadena una respuesta donde la IgE unida a la superficie del mastocito (receptor de alta afinidad) induce la activación del mastocito y con ello la liberación de mediadores, que a su vez activan a otras células del sistema inmune, fundamentalmen-te eosinófilos y células Th2, perpetuando así la respuesta in-flamatoria del asma (fig. 1).

Además de las células del sistema inmune (mastocitos, eo-sinófilos, neutrófilos, CD, macrófagos y linfocitos T) también intervienen en la respuesta inflamatoria las células estructura-les de la vía aérea (células epiteliales, células endoteliales, fibro y miofibroblastos y terminaciones nerviosas colinérgicas) que facilitan la persistencia de la infla mación.

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ACTUALIZACIÓN EN ASMA

semana durante 2 semanas consecutivas, siendo esta variabi-lidad altamente sugerente de asma14.

Prueba de broncoconstricciónLa presencia de hiperrespuesta de las vías respiratorias puede determinarse con una prueba de broncoprovocación con agentes directos: metacolina (la más utilizada) o histamina, o con agentes indirectos como manitol (reproductible y de más rápida realización que con metacolina), adenosina, ejercicio o inhalación de aire frío.

En los pacientes con asma, el músculo liso respiratorio es más sensible a metacolina que en los pacientes sanos y, por tanto, se contrae con concentraciones más bajas de esta me-dicación. Los resultados de esta prueba suelen expresarse como una concentración provocativa de metacolina que pro-duce un descenso del 20% en el FEV1 (conocido como PC20). Una PC20 de metacolina inferior a 8 mg/dl tiene una sensibilidad del 100%, una especificidad del 93% y un valor predictivo negativo (VPN) del 100%, pero un valor predic-tivo positivo (VPP) de solo el 29% de asma. La alta sensibi-lidad asociada con la provocación con metacolina indica que, prácticamente, todos los pacientes con asma tendrán una respuesta positiva al estímulo. Sin embargo, la baja especifi-cidad y los bajos VPP muestran que una prueba positiva no necesariamente indica un diagnóstico de asma. Una PC20 de entre 2 y 8 mg/dl se considera asma leve, aunque otros tras-tornos con resultados falsos positivos pueden dar esta hipe-rreactividad intermedia tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasias, fibrosis quísti-ca, rinitis alérgica, infecciones víricas e incluso tabaquismo. Basándose en el alto VPN de la prueba de provocación con metacolina, es clínicamente más útil como herramienta para excluir el diagnóstico de asma. Con una prueba negativa, prácticamente se puede asegurar que el paciente no padece asma15.

Cuantificación de la inflamación

Debido a que el asma se caracteriza por un importante com-ponente inflamatorio de las vías respiratorias que refleja la actividad de la enfermedad y, por tanto, el objetivo terapéu-tico, se han dedicado esfuerzos a medir el grado de inflama-ción bronquial. Un método para ello es la determinación del óxido nítrico exhalado, un producto del proceso inflamato-rio16.

Óxido nítrico exhalado La fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) se ha propues-to como herramienta diagnóstica para el asma, basándose en correlaciones significativas entre la hiperrespuesta de las vías respiratorias y el FeNO en pacientes nunca tratados con glu-cocorticoides14. En pacientes que no reciben tratamiento con glucocorticoides, valores iguales o superiores a 35 ppb (par-tes por billón) se consideran positivos, los inferiores a 20 ppb negativos y los comprendidos entre 20 y 35 ppb de resultado dudoso. Sin embargo, tras iniciar el tratamiento con gluco-corticoides inhalados (GCI), la correlación no siempre per-siste, porque el FeNO es reducido rápidamente por los GCI.

Además, los niveles basales de óxido nítrico exhalado pueden variar significativamente con la edad, el sexo, las infecciones víricas, el tabaquismo, la rinitis alérgica y los polimorfismos genéticos en los genes de la óxido nítrico sintetasa. Esta prueba además de servir para una primera etapa diagnóstica sirve también para el seguimiento del tratamiento y la con-firmación diagnóstica, de tal manera que si permaneciera elevada tras realizar un tratamiento con dosis elevada de GCI, aconsejaría una reevaluación diagnóstica. La determi-nación de FeNO es especialmente útil en el diagnóstico y seguimiento del asma infantil17.

Prueba terapéutica con glucocorticoides Cuando exista un patrón obstructivo en la espirometría con una respuesta broncodilatadora negativa y un FeNO inferior a 30 ppb, se realizará una prueba terapéutica que consistirá en la administración por vía oral de prednisona en dosis de 40 mg/día durante 2 o 3 semanas o fluticasona inhalada (o equivalente) en dosis de 1.500 a 2.000 g/día durante 2 a 8 semanas, para reevaluar la función respiratoria.

Si en la nueva espirometría se ha normalizado el patrón obstructivo, se confirmará el diagnóstico de asma, requirien-do por el contrario reevaluación diagnóstica si persistiera la obstrucción.

Diagnóstico del asma en niños

Lo expondremos según tramos de edad18,19.

Menores de 3 años

Se considera como de alta sospecha diagnóstica la existencia de 3 episodios de sibilancias de al menos un día de duración y que hayan afectado al sueño, con aceptable respuesta al tratamiento broncodilatador. Esta sospecha podría ser con-firmada, si se dispusiese de un laboratorio especializado, con la técnica de compresión rápida toracoabdominal.

Entre 3 y 6 años

En niños colaboradores se puede confirmar la sospecha clí-nica realizando espirometría forzada con valores de referen-cia adecuados a la edad y acortando, si fuera preciso, a la mitad el tiempo de espiración forzada para obtener el FEV0,5.

Otras pruebas que pueden ser útiles, si se dispone del laboratorio y personal adecuado, son la oscilometría forzada de impulsos, la medida de las resistencias por oclusión (Rint), el análisis de la curva flujo-volumen a volumen corriente o la medida de las resistencias por pletismografía.

Mayores de 6 años

Se planteará el mismo algoritmo diagnóstico que en los adul-tos, con algunas consideraciones para las pruebas funcionales respiratorias:

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VII)

1. La relación FEV1/FVC se correlaciona mejor con la gravedad del asma que la FEV1.

2. Se considera respuesta broncodilatadora positiva al in-cremento del FEV1 ≥ 12% aunque sea inferior a 200 ml.

3. En niños con obstrucción bronquial y broncodilata-ción negativa, puede considerarse la respuesta terapéutica a corticoides, administrando prednisona 1 mg/kg peso/día du-rante 2 semanas.

Clasificación

Las principales guías de práctica clínica habitualmente han clasificado el asma atendiendo a dos tipos de parámetros, uno eminentemente clínico en el que se valora el nivel de grave-dad, entendiendo como tal la intensidad de las alteraciones fisiopatológicas y su traducción en síntomas y repercusiones funcionales, que ofrece la posibilidad de clasificarlos como leve, moderado y grave, y otro parámetro de tipo temporal que permite clasificar a estos procesos como intermitentes y persistentes. Esta clasificación, aunque permite conocer el estado de la enfermedad en el momento del diagnóstico, no facilita datos acerca de la evolución y respuesta al tratamien-to, que vendrán dados por el grado de control alcanzado al aplicar el tratamiento adecuado. Por todo ello, las últimas versiones de las guías GINA20 y GEMA3 se permite hablar de asma controlada, parcialmente controlada y no controlada. Es en el momento en el que el asma está controlada con el tratamiento, cuando podemos establecer la gravedad en rela-ción con el escalón terapéutico (tablas 1, 2 y 3).

Por último podemos, de manera independiente a las an-teriores, clasificar el asma atendiendo a la etiología y meca-nismos patogenéticos como alérgica y no alérgica21, sustitu-yendo la terminología acuñada por Rackeman en la primera

mitad del siglo XX, que se ha venido utilizando hasta fechas recientes, de extrínseca (causada por un agente externo casi siempre de origen inmunológico) e intrínseca (en la que no es posible demostrar sensibilización a alérgenos conocidos).

Diagnóstico diferencial

El asma es una enfermedad muy heterogénea, de origen multifactorial, de curso variable e intermitente, cuyos sínto-mas cardinales (tos, disnea, sibilancias y opresión torácica) carecen de especificidad y pueden confundirse con otras pa-tologías. Esto puede llevar al paciente a infravalorar sus sín-tomas y por tanto a retrasar el diagnóstico y el tratamiento, y por parte del clínico, en ocasiones a plantear el diagnóstico diferencial con múltiples entidades (tabla 4).

Hay que destacar especialmente el planteamiento dife-rencial con la EPOC por la alta prevalencia de esta patología (10%) y por tener muchos rasgos en común con el asma22.

Existe además un tipo mixto que comparte características de asma y EPOC, es el llamado ACOS (Asthma/COPD overlap syndrome) o FMEA (fenotipo mixto EPOC/asma)23. La coin-cidencia de asma y EPOC debe caracterizarse por mostrar elementos inflamatorios propios, es decir, debería manifestar un patrón “mixto TH1-TH2”, con expresión de células o me-diadores de la inflamación presentes en cada proceso (tabla 5).

El diagnóstico está basado en criterios clínicos: dos crite-rios mayores (prueba broncodilatadora muy positiva y eosi-nofilia en esputo) y tres criterios menores (cifra elevada de IgE total, antecedentes de atopia y prueba broncodilatadora positiva en al menos 2 ocasiones) considerándose necesario para este diagnóstico la presencia de dos criterios mayores o uno mayor y dos menores (criterios GESEPOC para el diag-nóstico).

TABLA 1Clasificación del asma por nivel de gravedad inicial (antes de recibir tratamiento)

Características Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave

Síntomas diurnos No (≤ 2 veces/semana) > 2 veces/semana A diario Continuos (varias veces al día)

Medicación de alivio (agonista 2 acción corta)

No (≤ 2 veces/semana) > 2 veces/semana pero no a diario Todos los días Varia veces al día

Síntomas nocturnos (≤ 2 veces/mes) > 2 veces/mes > 1 vez/semana Frecuentes

Limitación de la actividad Ninguna Algo Bastante Mucha

Función pulmonar (FEV1 o FEM) % teórico > 80% > 80% > 60%-< 80% ≤ 60%

Exacerbaciones Ninguna Una o ninguna al año Dos o más al año Dos o más al año

FEV1: volumen espiratorio máximo en el primer segundo; FEM: flujo espiratorio máximo. Tomada de GEMA 4.03.

TABLA 2Clasificación del asma por grado de control

Características Controlada Parcialmente controlada Sin control

Síntomas diurnos Ninguno (≤ 2 veces/semana) > 2 veces/semana Sin control

Limitación de actividades No tiene A veces 3 o más características del asma parcialmente controlada

Presentes en cualquier semana

Síntomas nocturnos (despiertan) No tiene A veces

Necesidad de tratamiento de rescate Ninguno (≤ 2 veces/semana) > 2 veces/semana

Función pulmonar (PEF, FEV1) Normal < 80% valor predicho

Exacerbaciones No tiene ≥ 1 vez/año 1 vez/semana

FEV1: volumen espiratorio máximo en el primer segundo. Tomada de GEMA 4.03.

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ACTUALIZACIÓN EN ASMA

El ACOS se relaciona con una peor función pulmonar, mayor morbilidad y más agudizaciones.

Tratamiento

Aunque en la actualidad no existe un tratamiento curativo, sí existe un objetivo claro en el tratamiento del asma, que es alcanzar el control durante largos periodos de tiempo, enten-dido como permanecer con la mínima sintomatología y alte-ración funcional, evitando las reagudizaciones y la pérdida progresiva de la función pulmonar y, en lo posible, los efectos adversos de los tratamientos3.

Para que el tratamiento del asma tenga éxito, es impor-tante realizar una triple estrategia consistente en ofrecer un plan educativo que incluya información sobre la enfermedad y medidas de evitación, además de entregar por escrito y de manera individualizada un plan de tratamiento farmacológi-co, a ser posible consensuado con el paciente, que incluya elección y adiestramiento en los dispositivos inhalatorios más adecuados para ese paciente, y un calendario de visitas de seguimiento24.

El tratamiento farmacológico debe ser escalonado en función de los niveles de gravedad (fig. 3) y en las visitas de seguimiento debe ser revisado, especialmente en lo que a técnica de inhalación y adherencias terapéuticas se refiere, para que el paciente esté siempre bien controlado. Esto quie-re decir que si no estuviera en un grado de control adecuado debería subir un escalón en el tratamiento, mientras que si por el contrario ha estado controlado al menos durante 3 me-ses, el tratamiento de mantenimiento puede reducirse paulati-namente.

Medidas farmacológicas

Los fármacos se clasifican según su forma de actuación en dos grupos: fármacos de rescate que actúan de manera rápida y que se utilizan para aliviar síntomas o como primera elec-ción en las reagudizaciones, y fármacos de mantenimiento que actúan sobre la inflamación y que utilizados a diario son capaces de mantener el control. La vía de elección de admi-nistración de los fármacos es la inhalatoria, siempre que sea posible (fig. 4).

Fármacos de rescateSon los siguientes3,20,25.

Agonistas 2-adrenérgicos de acción corta. Actúan como broncodilatadores de acción rápida. El efecto se inicia pron-to, a los 3-5 minutos de su administración, con un pico a los 30-90 minutos, finalizando en 4-6 horas. En España solo hay comercializados dos fármacos de este grupo: salbutamol y terbutalina. Son de elección para el alivio sintomático pun-tual, independientemente de la gravedad, en las reagudiza-ciones y en la prevención administrados 15 minutos antes del

TABLA 3Clasificación del asma por nivel de gravedad cuando está controlada con el tratamiento inicial

GravedadIntermitente

Persistente

Control Leve Moderada Grave

Necesidades mínimas de tratamiento de rescate

Escalón 1 Escalón 2 Escalón 3

Escalón 4

Escalón 5

Escalón 6

Tomada de GEMA 4.03.

TABLA 4Diagnóstico diferencial del asma (I)

Edad Otras patologías Síntomas característicos

15-40 años Disfunción cuerdas vocales

Hiperventilación

Cuerpo extraño inhalado

Fibrosis quística

Bronquiectasias

Enfermedad cardiaca congénita

Tromboembolismo pulmonar

Disnea, estridor inspiratorio

Desvanecimiento, parestesias

Síntomas de aparición brusca

Tos y moco muy abundantes

Infecciones recurrentes

Soplos cardiacos

Disnea instauración brusca, dolor

> 40 años Disfunción cuerdas vocales

Hiperventilación

Bronquiectasias

Enfermedad parénquima

Insuficiencia cardiaca

Tromboembolismo pulmonar

Disnea, estridor inspiratorio

Desvanecimiento, parestesias

Infecciones recurrentes

Disnea esfuerzo, tos no productiva

Disnea esfuerzo, síntomas nocturnos

Disnea instauración brusca, dolor

TABLA 5Diagnóstico diferencial del asma (II)

Asma EPOC ACOS

Edad de inicio Cualquiera > 40 años > 40 años

Tabaquismo Puede Sí Sí

Atopia Sí No Puede

Antecedentes familiares Sí No Puede

Variabilidad de síntomas Sí No No

Reversibilidad de la obstrucción Sí No No

Patrón inflamatorio Eosinofilos, mastocitos, linfocitos T CD4+ IgE, IL-4/-5/-13, eotaxin

Neutrófilos, macrófagos

linfocitos T CD4+ y CD8+ IL-1 /-8/-6, TNF- , proteasas

Eosinófilos, neutrofilos, linfocitos T CD4+ y CD8+ IgE, IL-4/-5/-13/-1 /-8/-6, TNF- , eotaxin, proteasas

Respuesta a glucocorticoides Sí No Frecuente

ACOS: asthma/COPD overlap syndrome; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; TNF: factor de necrosis tumoral.

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ACTUALIZACIÓN EN ASMA

del asma, por su mecanismo antiinflamatorio, reduciendo los síntomas, el grado de hiperrespuesta bronquial, la frecuencia y la gravedad de las reagudizaciones y las muertes por asma, mejorando la función pulmonar. Los GCI disponibles son beclometasona dipropionato, beclometasona extrafina, bude-sonida, fluticasona furoato, fluticasona propionato ciclesoni-da y mometasona, difiriendo en potencia y biodisponibilidad, lo que aconseja utilizar dosis equipotentes. En general, el beneficio terapéutico se alcanza con dosis relativamente ba-jas, aunque en algunos casos y en relación con el fenotipo se precisan más elevadas. Aunque son un tratamiento de man-tenimiento (la combinación de dosis elevadas de GCI junto con salbutamol y corticoides sistémicos ofrece mayor bron-codilatación en el tratamiento de una reagudización grave). Se suelen tolerar bien y los efectos adversos más frecuentes son la disfonía y la candidiasis oral, siendo aconsejable con-trolar los posibles efectos secundarios sistémicos cuando se administran en dosis elevadas.

Agonistas 2-adrenérgicos de acción larga. Los agonistas 2-adrenérgicos de acción larga actúan como broncodilata-

dores de acción prolongada. En este grupo se incluyen sal-meterol, formoterol y vilanterol. La rapidez de acción de-pende de la eficacia intrínseca del fármaco, comenzando en el caso de formoterol y vilanterol a los 3-5 minutos de su administración, con un pico a los 60-90 minutos, finalizando la broncodilatación a las 12 y 24 horas, respectivamente. Sal-meterol tiene un inicio más tardío (20-45 minutos) y una duración entre 12 y 24 horas. Son seguros y bien tolerados en las dosis recomendadas, los efectos secundarios más fre-cuentes, taquicardia y temblores, musculares suelen desapa-recer con la administración prolongada. Hay que recalcar que los LABA nunca deben utilizarse como monoterapia en el paciente con asma, habiéndose observado un incremento de la mortalidad con la sobreutilización de salmeterol cuan-do se utilizó como único fármaco.

Combinación de glucocorticoides inhalados y agonistas 2 adrenérgicos de acción larga. Esta asociación permite

alcanzar el control sintomático y mejorar la función pulmo-nar con dosis más bajas de GCI. En el mercado existen habi-tualmente estas combinaciones en un solo dispositivo de in-halación, lo que facilita la cumplimentación del tratamiento, evitando además el riesgo de la monoterapia con LABA. Las combinaciones disponibles en el mercado actual son flutica-sona-salmeterol, budesonida-formoterol, beclometasona-formoterol, fluticasona-formoterol y fluticasona-vilanterol, todas ellas en diferentes dosis y con distintos sistemas de inhalación. Las combinaciones en las que se utiliza formote-rol como LABA, por su rápido efecto broncodilatador, pue-den utilizarse no solo como tratamiento de mantenimiento sino como tratamiento de rescate (terapia SMART y MART) en un mismo paciente.

Antileucotrienos. Los cisteinil-leucotrienos liberados por diferentes células inflamatorias ante distintos estímulos desencadenan un importante efecto inflamatorio y bronco-constrictor. Los antileucotrienos (ALT)26 actúan como anta-gonistas e inhibidores con propiedades antiinflamatorias y

broncodilatadoras, contribuyendo a mejorar los síntomas y la función pulmonar. La eficacia es menor que la de los GCI cuando se administran solos, y también es menos eficaz la combinación ALT-GCI que la de LABA-GCI, pero mejoran los resultados del tratamiento del asma inducido por ácido acetilsalicílico. El más utilizado en nuestro país es monte-lukast, fármaco seguro y que se administra por vía oral, dis-poniendo de dosificaciones que permiten administrarlo des-de los 6 meses de edad, ocupando un lugar importante en el tratamiento del asma infantil.

Anticolinérgicos de acción prolongada. Tiotropio está in-dicado cuando no se consigue el control con la combinación LABA-GCI en dosis altas y especialmente si el cociente FEV1/CVF posbroncodilatación se mantiene igual o inferior al 70%, lo que se denomina obstrucción fija. La adición de tiotropio al tratamiento de mantenimiento mejora la función pulmonar y disminuye las reagudizaciones.

Glucocorticoides sistémicos. Suprimen la inflamación bronquial, incrementan el número y la sensibilidad de los receptores 2-adrenérgicos e inhiben la función de los eosi-nófilos. Están indicados en las reagudizaciones moderadas o graves y solo se deben utilizar como tratamiento de mante-nimiento a largo plazo, siempre en la menor dosis posible, preferiblemente por vía oral y en pauta alterna, en los casos de asma de difícil control, cuando se han agotado las otras posibilidades terapéuticas. Es imprescindible controlar y prevenir la aparición de posibles efectos secundarios: supre-sión adrenal, osteoporosis, hipertensión arterial, hipergluce-mia, cataratas, glaucoma y atrofia cutánea.

Tratamientos inmunomoduladores

Inmunoterapia específica con alérgeno. Según la define la OMS, la inmunoterapia consiste en la “administración de cantidades gradualmente crecientes de un extracto alergéni-co a un individuo alérgico para mejorar la sintomatología causada por la exposición posterior al alérgeno causante”.

La inmunoterapia21 debería entenderse como un elemen-to válido a incluir en el programa terapéutico complejo de pacientes seleccionados con asma leve-moderada con alergia mediada por IgE frente a un alérgeno relevante, difícil de eliminar, siempre que se disponga de un extracto de eficacia demostrada. Los alérgenos que se utilizan para inmunotera-pia provienen de pólenes, ácaros, hongos y derivados epidér-micos de animales. Según la vía de administración la inmu-noterapia puede ser subcutánea, sublingual u oral, y según el periodo de administración: perenne (la más utilizada), prees-tacional (solo para pólenes) o coestacional. Los objetivos fundamentales del tratamiento inmunológico son reducir las respuestas a los desencadenantes alérgicos que precipitan los síntomas y, en ocasiones, disminuir la respuesta inflamatoria e impedir el desarrollo de una enfermedad persistente. El mecanismo de acción de la inmunoterapia no responde a un modelo único de comportamiento, debiendo tenerse en cuenta variables tales como la naturaleza del alérgeno, la vía de administración, la dosis, la duración del tratamiento, el adyuvante empleado y factores propios del paciente, como su

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VII)

dotación genética o la carga antigénica a la que está expuesto. Cuando la respuesta al tratamiento es favorable, la inmuno-terapia reduce los síntomas de la respuesta inmediata y de la respuesta tardía, actuando sobre los mecanismos humorales y celulares involucrados en la inflamación alérgica y produ-ciendo cambios inmunológicos a nivel humoral y celular que se traducen en:

1. Modulación de la respuesta de anticuerpos alérgeno-específicos (disminución de IgE específica y aumento de IgG4 específica con capacidad bloqueante).

2. Disminución en el reclutamiento y activación de célu-las proinflamatorias.

3. Cambios en el patrón de respuesta de las células T alérgeno-específicas (activación de la respuesta Th1 con in-cremento de IL-10 y TGF- e inhibición de la vía Th2).

La inmunoterapia, único tratamiento etiológico de la en-fermedad alérgica de las vías respiratorias, resulta ser un tra-tamiento eficaz y seguro cuando está bien indicada27.

Anticuerpos específicos contra determinados mediado-res de la cascada inflamatoria. El estudio de los patrones inflamatorios que definen los biomarcadores de los distintos fenotipos moleculares, junto con el avance de las tecnologías en biología molecular e inmunogenética han hecho posible sintetizar anticuerpos monoclonales específicos que interac-tuando con alguno de los mediadores inflamatorios puedan modificar la respuesta al antígeno. Aunque la mayor parte de ellos se encuentran en fases de investigación más o menos avanzadas, en la última década se está utilizando un anticuer-po monoclonal anti-IgE (omalizumab) cuyos buenos resulta-dos abren la puerta para la ampliación de estas terapias bio-lógicas28.

Anticuerpo anti-IgE. Omalizumab. Es un anticuerpo mo-noclonal IgG humanizado, recombinante. Está indicado para el tratamiento del asma alérgico grave o asma mediado por IgE29, ya que actúa acoplándose a la IgE circulante, impidien-do que esta se una al receptor específico de alta afinidad (Fc R1) para IgE que se encuentra en la superficie de masto-citos, basófilos y CD, fundamentalmente, impidiendo la libe-ración de mediadores inflamatorios por estas células. Reduce las concentraciones séricas de IgE y disminuye la expresión del receptor de IgE in vivo e in vitro. Está indicado para me-jorar el control del asma cuando se administra como trata-miento adicional en pacientes con asma alérgica grave persis-tente que presentan test cutáneo positivo o reactividad in vitro (IgE específica) a aeroalérgenos perennes y con función pulmonar reducida (FEV1 menor de 80%), así como sínto-mas frecuentes durante el día o despertares por la noche y que han presentado múltiples exacerbaciones asmáticas gra-ves documentadas, a pesar de utilizar corticosteroides diarios inhalados en dosis altas, más un agonista beta 2 inhalado de larga duración. Se incluye en los dos últimos escalones de tratamiento según directrices GINA20 y GEMA3. Se adminis-tra por vía subcutánea y la dosificación guarda relación con los niveles de IgE total y el peso del individuo. Son múltiples los trabajos, tanto ensayos clínicos inicialmente como expe-riencia recogida en la práctica habitual de los 10 años que lleva en el mercado30, que muestran la seguridad y la eficacia

de este fármaco, aunque la respuesta al mismo no es uniforme ni tampoco suele ser inmediata, por lo que se recomienda un perio-do de valoración de al menos 16 semanas de tratamiento.

Anticuerpos anti-IL5. Mepolizumab y reslizumab. Reciente-mente aparecido en el marcado el primero de ellos y de próxima aparición al segundo, próxima aparición en el mercado, son dos anticuerpos dirigidos contra la IL-5, indicados en el tratamiento del asma grave eosinofílico no controlado con altas dosis de GCI31-33. El bloqueo de la IL-5 implicada en la activación y su-pervivencia de los eosinófilos ha mostrado una reducción del número de eosinófilos, mejoría del control y del FEV1, manteni-da hasta 8 semanas después de la administración del fármaco, sin eventos adversos graves.

Anticuerpos en fase de investigación. Son los siguientes:1. Anti-IL-13 y anticuerpos anti-IL431-33. La IL-13 junto con la IL-4 actúan como moléculas reguladoras importantes en la res-puesta inflamatoria Th2, de especial importancia en el fenotipo high-Th2, pacientes identificados por niveles elevados en plasma del biomarcador, periostina. El bloqueo de IL-13 en modelos experimentales ha eliminado totalmente la respuesta inflamato-ria aguda y crónica mediada por Th2. En cambio, los modelos experimentales de anti-IL4 no han ofrecido los resultados que se esperaban. En la actualidad, se están investigando nuevos fárma-cos anti IL-4/IL-13.

2. Anti-IL-931-33. La interleucina 9 participa como reguladora de la inflamación, la producción de moco, la HRB y la fibrosis de las vías respiratorias, al aumentar el número y la actividad de los mastocitos. Dado que los mastocitos están implicados tanto en la patogénesis del asma eosinofílica como de la no eosinofílica, la anti-IL9 podría ofrecer una terapia antiinflamatoria de carácter más global. Hasta ahora los ensayos clínicos están en fase preli-minar.

3. Antifactor de necrosis tumoral alfa (TNF- )31-33. Esta ci-tocina proinflamatoria está producida fundamentalmente por células Th1 y, en menor medida, por los mastocitos. El aumento de expresión se relaciona con una falta de respuesta a los corti-costeroides. Se han realizado algunos ensayos clínicos con anti-TNF- , resultando ser los llevados a cabo con infliximab los más prometedores, aunque se trataba de una muestra pequeña y por un periodo corto de tiempo.

Otros tratamientos

TermoplastiaLa termoplastia bronquial34 es una novedosa opción terapéutica que consiste en la aplicación de calor generado por radiofre-cuencia, mediante un catéter que se introduce en el árbol bron-quial con broncoscopia flexible, para reducir la cantidad y con-tractilidad del músculo liso. Es una opción a emplear solo en pacientes asmáticos no controlados a pesar de utilizar el resto de posibilidades terapéuticas. Aunque el resumen del metaanálisis realizado tras dos años de seguimiento muestra un menor núme-ro de reagudizaciones graves y una estabilización también en la tasa de eventos respiratorios adversos, con una disminución del requerimiento de utilización de recursos sanitarios con una me-joría de la calidad de vida, son necesarios más resultados de prác-

Medicine. 2017;12(30):1745-56 1755

ACTUALIZACIÓN EN ASMA

tica real para conocer en qué subfenotipo de población asmá-tica la relación riego/beneficio aconsejaría utilizar esta técnica.

Asma grave no controladaEn ocasiones no se alcanza el control del asma a pesar de aplicar el tratamiento adecuado, por lo que no se puede en-globar dentro de ninguno de los niveles de la clasificación previamente comentada, es la llamada asma grave no contro-lada (AGNC). Se considera como tal aquella enfermedad asmática que persiste mal controlada a pesar de recibir trata-miento con una combinación de LABA-GCI en altas dosis en el último año o bien GC orales durante al menos seis meses en el mismo periodo.

Con este término se aglutinan otras nomenclaturas pre-vias en ocasiones confusas, fundamentalmente dos de ellas: asma difícil de tratar (que sería el AGNC por causas externas a la enfermedad como baja adherencia al tratamiento, co-morbilidades, agravantes y desencadenantes) y asma refracta-ria al tratamiento que sería el resto de AGNC, a pesar de realizar un tratamiento correcto y descartar todos los facto-res externos que podrían estar potencialmente implicados.

El AGNC es un síndrome heterogéneo con múltiples va-riantes clínicas en el que se pueden identificar al menos 4 fenotipos bastante bien definidos: a) asma alérgica grave, b) asma eosinofílica grave de comienzo tardío, c) asma neu-trofílica de inicio en edad adulta y d) asma no atópica grave del adulto asociada a obesidad, cuyas características se deta-llan en la tabla 6. La prevalencia exacta no se conoce por las diferentes definiciones utilizadas, pero de la mayor parte de los estudios poblacionales realizados se puede concluir que lo padece entre un 5-10% de la población asmática, coexis-tiendo con frecuencia con factores agravantes o comorbilida-des, de los que la nasosinupatía y/o reflujo gastresofágico son los más frecuentes.

Las opciones terapéuticas en los pacientes con AGNC son limitadas, por lo que disponer de nuevos tratamientos selectivos y clínicamente eficaces en los distintos fenotipos35,36 es esencial, especialmente teniendo en cuenta la experiencia con omalizu-mab, como una posibilidad atractiva para alcanzar el control en estos casos.

Conclusión

El asma, por su elevada prevalencia y cronicidad, es un problema de salud a nivel mundial, cuyo abordaje terapéutico es, en oca-siones, difícil, no consiguiendo alcanzar el control adecuado de la enfermedad. El conocimiento de los mecanismos inflamato-rios y de las bases moleculares ha permitido identificar diversos fenotipos con biomarcadores específicos hacia los que dirigir un tratamiento inmunomodulador concreto que posibilite modifi-car el curso y el pronóstico de la enfermedad. Aunque este tipo de tratamiento en la actualidad está muy limitado, sin duda ofre-ce una atractiva posibilidad de utilización más amplia en un fu-turo muy cercano.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pa-cientes.

TABLA 6Características de los fenotipos del asma grave no controlada

Fenotipos Características clínicas y funcionales Patogenia y biomarcadores Tratamiento

Asma alérgica grave 40-50% de los casos de asma grave

Inicio en la infancia Base atópica

Mayor gravedad en relación con mayor número de test cutáneos positivos y/o niveles de IgE

IgE específica

Producción de citocinas IL-4, IL-5 e IL-13

Eosinófilos y neutrófilos en esputo

Periostina

Omalizumab

Glucocorticoides

Anti-IL-13

Asma eosinofílica grave de comienzo tardío > 25% de los casos

Inicio después de los 20 años

Menos atopia

Clínica grave con sinusitis asociada

Intolerancia a AINE

IL-5

Persistencia de eosinófilos en sangre y esputo

Cisteinil-leucotrienos

ALT

Anti-IL-5

Anti-IL-4

Asma neutrofílica de inicio en edad adulta Obstrucción crónica al flujo aéreo grave con atrapamiento

Historia de tabaquismo

Neutrófilos en esputo

Actuvación Th17

IL-8

Azitromicina

¿Anti IL-17?

Asma no atópica del adulto Inicio en la quinta década

Predominio en mujeres

IMC elevado

Muy sintomático

Función pulmonar conservada

Estrés oxidativo

Factores genéticos, epigenéticos, dietéticos, mecánicos, hormonales, inflamatorios

Pérdida de peso

¿Antioxidantes?

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IMC: índice de masa corporal.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VII)

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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