ACCIONES FARMACOLÓGICAS

1. Relajación muscular

2. Efecto anticonvulsivante

3. Inductor de la anestesia

4. Hipnótico

5. Ansiolítico.

BROMUROS: NaBr

AMIDAS E IMIDAS: Glutetimida

ALDEHIDOS: Cloral hidratado

GLICOLES Y DERIVADOS: Meprobamato, carisoprodol

(discont)

CLASIFICACION ESTRUCTURAL

BARBITURICOS: Fenobarbital,

Pentobarbital, Tiopental

AZASPIRODECANODIONA:Buspirona

METATIAZANONA: Clormezanona

CICLOPIRROLONA: Zopiclona, Suriclona

IMIDAZO-PIRIDINA: Zolpidem

PIRAZOLO-PIRIMIDINA: Zaleplon

BENZODIAZEPINICOS: Diazepam, alprazolam

CLASIFICACION ESTRUCTURAL

OO

S

N

CH3

OCl

CLORMEZANONA

INDICACIONES TERAPEUTICASEstados neuróticos crónicos o agudos caracterizados por ansiedad y tensión.Tratamiento del dolor en condiciones musculo-esqueléticas dolorosas (lumbago)

REACCIONES ADVERSASSomnolencia, mareos, debilidad, ataxia, letargia, depresión mental, rx de hipersensibilidadCONTRAINDICACIONES : Embarazo y lactancia.DOSIS: 100-200mg 3-4 veces en el día

1958

Efecto depresor similar a meprobamato

ADMEBuena absorción oralConc. plasmática ansiolítica: 5 -10 mcgx mlInicio 15 a 30 min. vía oral. t½: 24 hrsExcreción renal y fecal.

NH

NH

O

O O

RR'

1

5

ACIDO BARBITURICO

BARBITURICOSACCIONES FARMACOLOGICAS

ANSIOLITICO

HIPNÓTICO

INDUCTOR DE LA ANESTESIA: TIOPENTAL

ANTICONVULSIVANTE: FENOBARBITAL

EFECTOS LATERALES

DEPENDENCIA Y TOLERANCIA

DEPRESIÓN DEL SNC

NH

NH

O

O O

RR'

1

5

ACIDO BARBITURICO

NH

NH

O

O O

C2H51

5

FENOBARBITAL

BARBITURICOSBARBITURICOS

RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD

Sustituyentes en posición 5 necesarios para actividad

Ramificación de los sustituyentes en posición 5 menor vida media

NH

NH

O

O O

RR'

1

5

ACIDO BARBITURICO

NH

NH

O

O O

C2H51

5

FENOBARBITAL

NH

NH

O

S O

CH-CH2-CH2-CH3

C2H5

CH3

1

5

TIOPENTAL

BARBITURICOSBARBITURICOS

RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD

1. Sustituyentes de posición 5 necesarios para actividad

2. Suma de C5 sustituyentes determina t½: 7-9 c: acción corta; 2-4 c: acción larga

3. Metilo en posición 1 o 3, vida media4. Reemplazo C de la posición 2 por S => t½

BENZODIAZEPINICOS:

Primer representante: Clorodiazepóxido (1960) Diazepam (1964) oxazepam (1965), flurazepam (1970), etc. Desarrollados por Sternbach

N

N

O

Y

X

H

ESTRUCTURA FUNDAMENTAL

BENZODIAZEPINA

1

47

1'

4'

CLASIFICACIÓN

A.-1,4 BENZODIAZEPINACLASICOS: Diazepam, Clorodiazepóxido , Clonazepam, Clorazepato, Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam

TRIASOLO: Triasolam, Estazolam, Alprazolam, BrotisolamOXAZINO: KetasolamIMIDAZO: Midazolam, LoprazolamOXAZO:Oxazolam, Cloxazolam

B.-1,5-BENZODIAZEPINA: Clobazam

N

N

O

Y

X

H

ESTRUCTURA FUNDAMENTAL

BENZODIAZEPINA

1

47

1'

4'

N

N

Cl

OCH3

CLOBAZAM

BENZODIAZEPINICOS

NO5B A

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Grupo electronegativo en posición 7, esencial para la actividad típica: NO2 , Cl, etc

Actividad biológica con halógenos (F, Cl) en posición 2', pero considerablemente si estos grupos se introducen en posición 4'.

DERIVADOS BENZODIAZEPINICOSDERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

N

N

O

O2N

Cl

H

1

47

CLONAZEPAM

N

Cl N

OCH3

DIAZEPAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Grupos hidroxilos en posición 3 favorecen metabolización: oxazepam, lorazepam

Sustituyentes de > tamaño que OH o CH3 en posición 3 pérdida de la actividad..

DERIVADOS BENZODIAZEPINICOSDERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

N

NCl

Cl

OH

17

1'

4'

LORAZEPAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Los sustituyentes en la posición 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la actividad biológica, grupos de mayor tamaño tienden a disminuirla.

Grupo metil-amino y N-óxido no son necesarios para actividad óptima: diazepam, clorodiazepoxido

N

Cl N

OCH3

DIAZEPAM

N

N

NH-CH3

Cl O

17

1'

4'

-

+

CLORODIAZEPOXIDO

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOS

Anillo benzodiazepínico puede sufrir modificaciones isostéricas sin perder la actividad.

Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).

S

N

NN

N

CH3

Cl

Br

BROTIZOLAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOSCAMBIOS ISOSTERICOS

Anillo CAnillo C puede ser reemplazado por puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM)(BROMAZEPAM) o un ciclohexenil. o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)(TETRAZEPAM)

N

N

N

O

Br

H

1

47

1'

4'

BROMAZEPAM

CH3

N

N

O

Cl

1

47

TETRAZEPAM

N

N

Cl

OCH3

CLOBAZAM

CAMBIOS ISOSTERICOSCAMBIOS ISOSTERICOS

Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam

N

Cl N

OCH3

DIAZEPAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

No conduce a cambios en la actividad biológica pero sí en algunos casos en la potencia del compuesto:

1.Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM

LOPRAZOLAM

N

N

N

CH3

F

Cl

MIDAZOLAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

ANILLO IMIDAZÓLICO

Basicidad permite la preparación de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos

Confiere estabilidad a la molécula frente a hidrólisis: protege función lactámica de posición 1-2

MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3

N

N

N

NN

H

Cl

O

O2N

CH3

LOPRAZOLAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOSFUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono:

s-triazolo-BZD:s-triazolo-BZD: Estazolam Alprazolam,

Triasolam.

AUMENTA POTENCIA

Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo diazepínico actúan uniéndose al receptor benzodiazepínico

N

NN

N

CH3

Cl

ALPRAZOLAM

N

NN

N

CH3

Cl

Cl

TRIASOLAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

3. Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS t de latencia

Oxacino derivados: Ketazolam)

Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)

O

N

N

CH3

O

Cl

H

1

45

OXAZOLAM

CH3

O

N

N O

ClO

CH3

1

45

KETAZOLAM

MECANISMOS DE ACCIÓN

Facilitan transmisión GABAergica

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Bien absorbidos desde el tracto GI:

Lorazepam, absorción rápida y completa (tmax: 2 hrs)

Alprazolam 80% absorción

Vía IM: Clorodiazepóxido y diazepam absorción lenta y errática Lorazepam absorción rápida y completa.

El peak máximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS (cont)

Alta unión a proteínas plasmáticas

Metabolismo hepático extenso

Generación de metabolitos activos y de larga vida media

REACCIONES METABÓLICAS:

oxidaciones (hidroxilación de la posición 3),

desalquilación de la posición 1,

Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetónico y amino terminal

Prodrogas, pérdida del anillo adicional.

DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA METABOLITO

ALPRAZOLAM - alprazolamdesmetil alprazolam4-hidroxi-alprazolam

CLORAZEPATO (5-30 hrs) Desmetildiazepam (61 hrs)

CLORAZEPATO Desmetildiazepam

TRIASOLAM (3HRS) Hidroxitriasolam( 5-10 hrs)

KETAZOLAM Diazepam, Demetildiazepam, oxazepam (3-21hrs)N-desmetilketazolam, 3hidroxi-diazepam

MIDAZOLAM

(1,2-2,3hrs)

-hidroxi-midazolam4-hidroxi-midazolam

LORAZEPAM (15hrs) Glucuronido por OH en posición 3

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

BZD de efecto rápido: midazolam, flunitrazepam y lorazepam

BZD de efecto lento: oxazolam, diazepam, estazolam (6 hrs)

INDICACIONES TERAPEUTICAS DE BZD

1. HIPNOTICOS: triasolam, flurazepam, estazolam, midazolam, brotisolam

2. ANSIOLITICOS: Todos excepto los hipnóticos y anticonvulsivantes

3. ANTICONVULSIVANTES: clonazepam en el pequeño mal y el diazepam iv en el status epiléptico.

4. INDUCTORES DE LA ANESTESIA: Midazolam

5. RELAJANTES DE LA MUSCULATURA ESQUELETICA: todos excepto los hipnóticos y los anticonvulsivantes.

DOSIS

Alprazolam: 0.5-5 mg diariosBromazepam:1.5 a 3 mg 2 a 3 v/dClorodiazepoxido: 5-10 mg 3 v/dClorazepato: 30mg diarios en 3 dosisDiazepam: 2-10mg 2-4v/dFlunitrazepam: 1-2 mg al acostarseLorazepam: 1 a 10 mg en 3 dosisMidazolam: 10 mgOxazepam: 10-15 mg 3 v/dPrazepam: 20 a 60 mg diariosFlurazepam: 15-30 mg ½ hr antes de acostarseTriasolam: 0.5 mg 15 minutos antes de acostarse0.5mg de triasolam = 30 mg de Flurazepam

BZD: REACCIONES ADVERSAS

SNC: Somnolencia, ataxia, fatiga, confusión mental, debilidad vértigo y síncope. Disartria, depresión mental, tendencias suicidas, alucinaciones, tendencias homicidas

GASTRO-INTESTINAL: náuseas, orexia o anorexia, constipación, aumento o disminución de peso, sequedad bucal, aumento de las secreciones bronquiales y salivales, sabor metálico o amargo en la boca.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: urticaria, rash, prurito, fotosensibilidad.

OTROS: Aumento o disminución del líbido, alteraciones menstruales, ginecomastía, galactorrea.

BZD: REACCIONES ADVERSAS

DEPENDENCIA FISICA Y PSIQUICA Y TOLERANCIASíntomas de privación son similares a los de barbitúricos y alcohol.

Dolor y tromboflebitis con la administración parenteral ( atribuida al solvente utilizado). Excepto midazolam que se administra en solución acuosa.

Administración parenteral puede producir apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco, especialmente en pacientes debilitados.

BZD: CONTRAINDICACIONES

Pacientes debilitados o con alteraciones cardio-

vasculares (vía iv)

Shock, coma, depresión respiratoria

Pacientes con alteraciones hepáticas o renales

Pacientes con neurosis depresivas o reacciones

psicóticas en los cuales no existe ansiedad.

Intoxicación alcohólica aguda con signos vitales

deprimidos.

Hipersensibilidad a la droga

BZD: CONTRAINDICACIONES

Embarazo: algunos derivados ↑ riesgo de

malformaciones congénita. Presencia de grupo NO2

en aumentaría esta condición.

Hipotonía, hipo-actividad, apnea, hiperbilirrubinemia

y kernicterus en RN, (cuyas madres han recibido mas

de 30mg de diazepam poco antes del parto.

BZD: INTERACCIONES

Sinergismo con depresores del SNC, incluyendo antiepilépticos

y alcohol

Cigarro disminuye los efectos sedantes de los BZD

Disulfiram inhibe metabolismo de BZD excepto lorazepam y

oxazepam

Cimetidina y otros inhibidores del citocromo P-450 t½E de

BZD

Clorodiazepóxido y diazepam: efecto antparkinsoniano de L-

dopa.

Clonazepam disminuye los niveles plasmáticos de fenitoina.

Carbamazepina el metaboliso del clonazepam

Antiácidos: Al(OH)3 y Mg(OH)2 velocidad de absorción de

BZD

El clorodiazepóxido puede producir un falso resultado positivo

de gravidez.

ANTAGONISTA DOPAMINERGICO.

AGONISTA PARCIAL DE SEROTONINA

Sin afinidad sobre receptor del GABA.

ANSIOSELECTIVA.

N

NNN

N

O

O

BUSPIRONA

D. azaspirodecanodiona

ADME A: Oralrápida. Cmax: 0.7 a 3.7 hrs.

Alimentos velocidad de absorción

D: 95% UP (69% a albúmina,resto a una glicoproteína ácida). M: hepático extenso:

hidroxilados, glucuronidos 1-pirimidi-piperazina (activo y conc sérica >

buspirona)Buspirona y metab pasan a leche de rata y probablemente del humano

E: Renal principalmente metabolizada, también por las heces.

t½ de eliminación: Buspirona (2.4 a 2.7 hrs) metabolito activo (4.8 hrs), Pacientes sanos : 2 a 11 hrs.

BUSPIRONABUSPIRONAN

NNN

N

O

O

BUSPIRONA

REACCIONES ADVERSAS

CARDIOVASCULAR: Hipertensión, (atribuída a metabolito activo), Taquicardia (2%)

SNC: depresión, cefaleas, mareos, nerviosismo, alteraciones del sueño e insomnio. Altas dosis produce disforia, ansiedad.

EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES: acatisia, temblores y rigidez en altas dosis de buspirona (2.4 g x día). Episodios mioclónicos, parestesias.

ALTERACIONES ENDOCRINAS Y METABOLICAS: Hiperprolactinemia sin ginecomastía

GASTROINTESTINAL: náuseas (8%), Sequedad bucal (3%), malestar abdominal (2%), constipación y vómitos (1% ).

RESPIRATORIO: Apnea

BUSPIRONABUSPIRONA

INTERACCIONES

Sinergismo con otros depresores del SNC

Hipertensión, si se lo administra junto a IMAO (antidepresivo o antiparkinsoniano)

Fluoxetina reduce el efecto ansiolítico de la buspirona

INTERACCIONES CON TEST DE LABORATORIO

Aumenta los niveles de prolactina, lo que evidenciaría su efecto de bloqueo dopaminérgico.

BUSPIRONABUSPIRONA

BUSPIRONA: DOSIS E INDICACIONES TERAPÉUTICAS

20 a 30 mg x día; dosis inicial no debe exceder de 15 mg día (5 mg 3v/d)

Tratamiento de la ansiedad y de la depresión (sobre todo si esta cursa con ansiedad).

Ha demostrado eficacia en pacientes autistas agresivos e hiperactivos en dosis de 15 mg por día.

Efectiva en el alivio de los síntomas asociados al síndrome de retirada de nicotina. Se utiliza hasta 60 mg por día.

Se ha utilizado con buenos resultados en el sindrome de abstinencia alcohólica.

NO ES EFECTIVA EN EL SINDROME DE ABSTINENCIA A BZD.

N

N

N

N

NO

O

O

CH3

N

Cl

ZOPICLONA

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Rápida absorción oral: Biodisponibildad: 80%

CMax: 1 hr t½: < 4 hrs

[ ] Plasmáticas: 60-70 g por Lt, c/ dosis de 7.5 mg oral

Distribución : SNC, Leche materna, Placenta, Glándulas salivales.

Unión a proteínas: 45%

t½: 1-2.4 hrs.

Dosis: 5-10mg

CICLOPIRROLONA O PIRROLOPIRAZINA •Agonista receptor BZD 1

ZOPICLONAZOPICLONA

N

N

N

N

NO

O

O

CH3

N

Cl

ZOPICLONA

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS METABOLITOS:

* N-óxido de menor actividad que Zopiclona y t½ 3,5 - 6 hr

* N-desmetil inactivo.

Excreción: Renal

ZOPICLONAZOPICLONA

Hipnótico: 7,5 mg 30 a 60 minutos antes de acostarse.

*

N

NCH3

CH3CH

CO - NCH3

CH3

ZOLPIDEM

DERIVADO IMIDAZO-PIRIDINAAgonista receptor BZD 1

ZOLPIDEMZOLPIDEM

Rápidamente absorbido, 70% de biodisponibilidad

Extensamente metabolizado a nivel hepático sin generar metabolitos activos → oxidación e hidroxilación

Vida media: 2,1 hrs.

Excreción renal mayoritaria

Bajo potencial de tolerancia y dependencia en las dosis prescritas

Cefaleas y somnolencia residual

Dosis: 5mg en ancianos, 10 mg en adultos

N

NN

N

CN

CH3

O

CH3

ZALEPLON

ZALEPLONZALEPLON

Derivado pirazolo-pirimidina, agonista selectivo del receptor BZ 2

Inductor del sueño con bajo índice de dependencia en las dosis indicadasAbsorción rápida, alimentos ricos en lípidos interfieren con la absorción.

Biodisponibilidad 30% (efecto de primer paso)

Extenso metabolismo hepático

t½ eliminación : 1hr

Via de excreción principal: renal

Precaución en daño hepático y renal

Dosis: 5-10mg

20 mg intravenosa o 200 mg oral = [ ] plasmáticas de 255 g LtEfecto rápido 1-5’ después de la administración iv. t ½ ~ 1 hora.

Efecto del 1er paso 16% BiodisponibilidadMetabolizada en hígado por N-demetilación

Flumazenil antagoniza el efecto sedante, anticonvulsivante y relajante de la musculatura esquelética,NO antagoniza efecto amnésico de los derivadas BZD.

N

N

N

O

F

O

CH3

FLUMAZENIL

ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL RECEPTOR DE BENZODIAZEPINAS

FLUMAZENILINDICACIONES TERAPEUTICAS

ENCEFALOPATÍA PORTAL SISTÉMICA: condición asociada con un aumento de la neurotransmisión inhibitoria GABAérgica.

Para revertir los efectos de las BZD.

Prevención y antagonismo de tolerancia a las BZD.

EFECTOS LATERALES:

Náuseas, vómitos. Alteraciones CV. Arritmias cardiacas. Flumazenil desplaza al agonista del receptor de BZD

se podría producir convulsiones como efecto del retiro del BZD