Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA), también denomi-nada demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) o sim-plemente alzhéimer,[1] es una enfermedad neurodegene-rativa que se manifiesta como deterioro cognitivo y tras-tornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica poruna pérdida de la memoria inmediata y de otras capacida-des mentales, a medida que mueren las células nerviosas(neuronas) y se atrofian diferentes zonas del cerebro. Laenfermedad suele tener una duración media aproximadadespués del diagnóstico de 10 años,[2] aunque esto puedevariar en proporción directa con la severidad de la enfer-medad al momento del diagnóstico.La enfermedad de Alzheimer es la forma más comúnde demencia, es incurable y terminal, y aparece conmayor frecuencia en personas mayores de 65 años deedad.[3] Los síntomas de la enfermedad como una en-tidad nosológica definida fueron identificados por EmilKraepelin,[4] mientras que la neuropatología característi-ca fue observada por primera vez por Alois Alzheimer en1906.[5][6][7] Así pues, el descubrimiento de la enferme-dad fue obra de ambos psiquiatras, que trabajaban en elmismo laboratorio. Sin embargo, dada la gran importan-cia que Kraepelin daba a encontrar la base neuropatoló-gica de los desórdenes psiquiátricos, decidió nombrar ala enfermedad alzhéimer en honor a su compañero.Por lo general, el síntoma inicial es la inhabilidad deadquirir nuevos recuerdos, pero suele confundirse conactitudes relacionadas con la vejez o el estrés.[8] Antela sospecha de alzhéimer, el diagnóstico se realiza conevaluaciones de conducta y cognitivas, así como neuro-imágenes, de estar disponibles.[9] A medida que progre-sa la enfermedad, aparecen confusión mental, irritabili-dad y agresión, cambios del humor, trastornos del len-guaje, pérdida de la memoria de corto plazo y una pre-disposición a aislarse a medida que declinan los sentidosdel paciente.[8][10] Gradualmente se pierden las funcio-nes biológicas, que finalmente conllevan a la muerte.[11]El pronóstico para cada individuo es difícil de deter-minar. El promedio general es de 7 años,[12] menos del3% de los pacientes viven más de 14 años después deldiagnóstico.[13]

La causa del alzhéimer permanece desconocida, aunquelas últimas investigaciones parecen indicar que están im-plicados procesos de tipo priónico.[14] Las investigacio-nes suelen asociar la enfermedad a la aparición de placasseniles y ovillos neurofibrilares.[15] Los tratamientos ac-tuales ofrecen moderados beneficios sintomáticos, perono hay tratamiento que retrase o detenga el progreso de laenfermedad.[16] Para la prevención del alzhéimer, se han

sugerido un número variado de hábitos conductuales, pe-ro no hay evidencias publicadas que destaquen los benefi-cios de esas recomendaciones, incluyendo la estimulaciónmental y la dieta equilibrada.[17] El papel que juega elcuidador del sujeto con alzhéimer es fundamental,[18] aúncuando las presiones y la demanda física de esos cuidadospueden llegar a ser una gran carga personal.[19][20][21]

El Día Internacional del Alzheimer se celebra el 21 deseptiembre, fecha elegida por la OMS y la FederaciónInternacional de Alzheimer, en la cual se celebran acti-vidades en diversos países para concienciar y ayudar aprevenir la enfermedad.La Organización Mundial de la Salud (OMS), realizó en2015 su Primera Conferencia Ministerial de la OMS so-bre la Acción Mundial contra la Demencia.

1 Historia

Médicos griegos y romanos asociaron a la vejez con lademencia.[7] Pero no fue hasta 1901 cuando el psiquia-tra alemán Alois Alzheimer identificó el primer caso delo que se conoce hoy como enfermedad de Alzheimer, enuna mujer de cincuenta años de edad, a quien llamó «Au-guste D». El investigador hizo seguimiento de su pacien-te hasta su muerte en 1906, momento en que por primeravez reportó el caso públicamente.[22]

Uno de los primeros síntomas de una mujerde 51 años fue un fuerte sentimiento de celoshacia su marido. Pronto mostró progresivos fa-llos de memoria, no podía encontrar el caminoa casa, arrastraba objetos sin sentido, se escon-día o a veces pensaba que otras personas que-rían matarla, de forma que empezaba a gritar.Durante su internamiento, sus gestos mostra-ban una completa impotencia. Estaba desorien-tada en tiempo y espacio. De cuando en cuandodecía que no entendía nada, que se sentía con-fusa y totalmente perdida. A veces considerabala llegada del médico como la visita de un ofi-cial y pedía perdón por no haber acabado sutrabajo, mientras que otras veces comenzaba agritar por temor a que el médico quisiera ope-rarla. En ocasiones lo despedía completamen-te indignada, chillando frases que indicaban sutemor a que el médico quisiera herir su honor.De vez en cuando estaba completamente deli-rante, arrastrando las mantas de un lado a otro,

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2 2 EPIDEMIOLOGÍA

llamando a su marido y a su hija, y con aspectode tener alucinaciones auditivas. Con frecuen-cia gritaba durante horas y con una voz horri-ble. La regresión mental avanzó gradualmente.Tras cuatro años ymedio de enfermedad, la pa-ciente falleció. Al final estaba completamenteapática y confinada a la cama, donde adoptabauna posición fetal.

Extractos del texto de Alois Alzheimer,1907[22][23][24]

Tras la muerte de la mujer, Alzheimer le examinó el ce-rebro al microscopio. Anotó las alteraciones de las “neu-rofibrillas”, elementos del citoesqueleto teñidos con unasolución de plata.

La preparación de plata de Bielchowskymostró cambios muy característicos de las neu-rofibrillas. Sin embargo, en el interior de la cé-lula de aspecto normal se podía observar una ovarias fibras únicas que eran prominentes porsu grosor y su impregnabilidad. En una eta-pa más avanzada muchas fibrillas dispuestas enparalelo mostraban los mismos cambios. Lue-go se acumulaban formando densos haces ygradualmente avanzaban hacia la superficie dela célula. Algunas veces, el núcleo y el citoplas-ma desaparecían, y solo un conjunto de hacesde fibrillas indicaba el lugar donde existió unaneurona.Como estas fibras podían ser teñidas con tin-ciones diferentes de las neurofibrillas norma-les, tenía que haberse producido una transfor-mación química de la sustancia fibrilar. Éstapodría ser la razón por la que las fibrillas so-brevivían a la destrucción de la célula. Pareceque la transformación de las fibrillas coincidecon el almacenamiento de un producto patoló-gico todavía no bien conocido del metabolismode la neurona. Alrededor de un cuarto o un ter-cio de todas las neuronas de la corteza cerebralmostraban esas alteraciones. Numerosas neu-ronas, especialmente en las capas celulares al-tas, habían desaparecido totalmente.

Extraído del texto de Alois Alzheimer,1907[22][23][24]

Durante los siguientes cinco años, la literatura médica re-portó al menos once casos similares, algunos de ellos uti-lizando ya el término «enfermedad de Alzheimer».[7] Laenfermedad fue categorizada por primera vez por EmilKraepelin después de la supresión de algunos elementosclínicos concomitantes como delirios y alucinaciones, asícomo características histológicas irrelevantes para la en-fermedad, como los cambios arterioscleróticos, los cualesfiguraban en el informe original sobre Auguste D.[25] En

la octava edición de su libro de texto de Psiquiatría, pu-blicado en 1910, incluyó a la enfermedad de Alzheimer,denominada también por Kraepelin «demencia presenil»,como un subtipo de demencia senil.[26]

Durante la mayor parte del siglo XX, el diagnóstico delalzhéimer era reservado para las personas entre las edadesde 45 y 65 años con síntomas de demencia. La terminolo-gía ha cambiado desde 1977, cuando, en una conferenciasobre alzhéimer, se llegó a la conclusión de que las mani-festaciones clínicas y patológicas de la demencia prese-nil y senil eran casi idénticas, aunque los autores tambiénagregaron que ello no descartaba la posibilidad de quetuviesen causas diferentes.[27] Esto, a la larga, conllevó aque se haga el diagnóstico del alzhéimer independiente-mente de la edad.[28] El término demencia senil del tipoAlzheimer fue empleado durante un tiempo para descri-bir el trastorno en aquellos mayores de 65 años, mien-tras que la enfermedad clásica de Alzheimer se reservabapara los de edades menores. Finalmente, el término en-fermedad de Alzheimer fue aprobado oficialmente en lanomenclatura médica para describir a individuos de to-das las edades con un patrón de síntomas: característica,curso de la enfermedad y neuropatología comunes.[29]

2 Epidemiología

La incidencia en estudios de cohortes muestra tasas entre10 y 15 nuevos casos cadamil personas al año para la apa-rición de cualquier forma de demencia y entre 5 a 8 parala aparición del alzhéimer.[30][31] Es decir, la mitad de to-dos los casos nuevos de demencia cada año son pacientescon alzhéimer. También hay diferencias de incidencia de-pendiendo del sexo, ya que se aprecia un riesgo mayor depadecer la enfermedad en las mujeres, en particular entrela población mayor de 85 años.[31][32]

La prevalencia es el porcentaje de una población dada conuna enfermedad. La edad avanzada es el principal factorde riesgo para sufrir alzhéimer: mayor frecuencia a mayoredad. En los Estados Unidos, la prevalencia del alzhéimerfue de un 1,6 % en el año 2000, tanto en la población ge-neral como en la comprendida entre los 65 y 74 años. Seapreció un aumento del 19 % en el grupo de los 75-84años y del 42 % en el mayor de 84 años de edad;[33] sinembargo, las tasas de prevalencia en las regiones menosdesarrolladas del mundo son inferiores.[34] La Organiza-ción Mundial de la Salud estimó que en 2005 el 0,379% de las personas a nivel mundial tenían demencia y quela prevalencia aumentaría a un 0,441 % en 2015 y a un0,556 % en 2030.[35] Por otro lado, para el año 2010 laAlzheimer’s Disease International ha estimado una preva-lencia de demencia del 4,7 % a nivel mundial para perso-nas con 60 años o más,[36] representando por cierto cifrasal alza respecto a varios estudios publicados con anterio-ridad (10 % superiores a las estimadas para The Lanceten 2005).[34] Otro estudio estimó que en el año 2006, un0,4 % de la población mundial (entre 0,17–0,89 %; valor

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absoluto aproximadamente 26,6 millones con un rangoentre 11,4–59,4 millones) se vio afectada por alzhéimery que la prevalencia triplicaría para el año 2050.[37]

En 2015 la Primera Conferencia Ministerial de la OMSsobre la Acción Mundial contra la Demencia. estimó en47.5 millones el número de casos en el mundo.[38]

3 Etiología

Las causas del alzhéimer no han sido descubiertas com-pletamente. Existen tres principales hipótesis para expli-car el fenómeno: el déficit de la acetilcolina, la acumula-ción de amiloide o tau y los trastornos metabólicos.La más antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría delos tratamientos disponibles en el presente, es la hipótesiscolinérgica, la cual sugiere que el alzhéimer se debe a unareducción en la síntesis del neurotransmisor acetilcolina.Esta hipótesis no ha mantenido apoyo global por razón deque los medicamentos que tratan una deficiencia colinér-gica tienen reducida efectividad en la prevención o curadel alzhéimer, aunque se ha propuesto que los efectos dela acetilcolina dan inicio a una acumulación a tan gran-des escalas que conlleva a la neuroinflamación generali-zada que deja de ser tratable simplemente promoviendola síntesis del neurotransmisor.[39][40]

Otra hipótesis propuesta en 1991,[41] se ha relaciona-do con el acúmulo anómalo de la proteína beta-amiloide(también llamada amiloide Aβ) y tau en el cerebro de lospacientes con alzhéimer.[42] En una minoría de pacientes,la enfermedad se produce por la aparición de mutacionesen los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, loca-lizado en el cromosoma 21. En este último caso la enfer-medad aparece clásicamente en personas con el síndromede Down (trisomía en el cromosoma 21), casi universal-mente en los 40 años de vida y se transmite de padres ahijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes fa-miliares de alzhéimer en los pacientes que desarrollan laenfermedad en edades precoces). Esa relación con el cro-mosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparición dela enfermedad en las trisomías de ese cromosoma, hacenque la teoría sea muy evidente.[43][44]

Para poder hablar de las presenilinas, debemos recordarque el alzhéimer está caracterizado por depósitos ami-loideos en el cerebro (como apoya la segunda teoría deeste artículo).[45] Su componente principal es el péptidobeta-amiloide de 42 aminoácidos (βA42), en cuyo pro-ceso de producción es fundamental la participación de laγ-secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas(PSEN).[46]

De esta manera se instituye un nuevo grupo de moléculasimplicadas en la génesis de la enfermedad del Alzheimery fundamental para su comprensión. Además son de no-table actualidad debido a que su descubrimiento es rela-tivamente reciente y a las posibilidades que ofrecen co-mo dianas terapéuticas.[47] Para comprender qué son es-

tas moléculas, debemos señalar que se trata de un grupode sustancias peptídicas producidas principalmente en elcerebro.[48][47] Hay dos tipos, PSEN 1 y PSEN 2, con unaestructura similar. La función principal que desempeñanambas PSEN consiste en el procesamiento proteolítico denumerosas proteínas de membrana de tipo 1, entre ellas laAPP, formando parte de la γ secretasa; de ahí la impor-tancia de las PSEN en la enfermedad de Alzheimer, yaque a través de la regulación de la γ secretasa determinanla forma de Aβ que se genera y por tanto su acumulaciónen el tejido cerebral.[49][46][50] El alzhéimer de inicio tem-prano se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma21, que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas 14 y1, que codifican para PSEN1 y PSEN2, respectivamente.Estas mutaciones tienen como resultado, entre otros efec-tos, el aumento de la concentración de βA. Mientras queel alzhéimer de inicio tardío se relaciona con mutacio-nes en el gen de la apolipoproteina E.[45][51] El gen quecodifica la PSEN1, del que se conocen 177 mutacionesdistintas, es el responsable de la aparición del alzhéimerde inicio tan temprano como a los 23 años. La mutaciónde la PSEN2 es la causante de menos del 1% de los casosde alzhéimer autosómicos dominantes, influyendo más enestos portadores los factores ambientales.[52][53][54][55] Larevisión de diferentes artículos nos ha conducido a la con-clusión de que existe una relación entre las PSEN y elalzhéimer. Actualmente el avance en las técnicas de se-cuenciación del genoma ha aportado gran cantidad de in-formación sobre las PSEN, su función, la localización ennuestros genes, la implicación de éstas en la formaciónde βA, etc. No obstante, hoy día aún se observan lagunasen cuanto a los mecanismos moleculares en los que estánimplicadas las PSEN.Otro gran factor de riesgo genético es la presencia delgen de la APOE4 (apolipoproteína relacionada con la hi-perlipoproteinemia y la hipercolesterolemia familiar), elcual tiende a producir una acumulación amiloide en el ce-rebro antes de que aparezcan los primeros síntomas delalzhéimer. Por ende, la deposición del amiloide Aβ tien-de a preceder la clínica del alzhéimer.[56] Otras evidenciasparten de los hallazgos en ratones genéticamente modifi-cados, los cuales sólo expresan un gen humano mutado,el de la APP, el cual invariablemente les causa el desa-rrollo de placas amiloides fibrilares.[57] Se descubrió unavacuna experimental que causaba la eliminación de estasplacas pero no tenía efecto sobre la demencia.[58]

Los depósitos de las placas no tienen correlación conla pérdida neuronal.[59] Esta observación apoya la hipó-tesis tau, la cual defiende que es esta proteína la queda inicio a la cascada de trastornos de la enfermedadde Alzheimer.[42] De acuerdo a este modelo, las tauhiperfosforiladas adoptan formas anómalas, distribuyén-dose en largas hileras. Eventualmente forman ovillosde neurofibrillas dentro de los cuerpos de las célulasnerviosas.[60] Cuando esto ocurre, los microtúbulos se de-sintegran, colapsando el sistema de transporte de la neu-rona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en

4 4 PATOGENIA

la comunicación bioquímica entre una neurona y la otray conllevar la muerte de estas células.[61]

Algunas investigaciones recientes han relaciona-do la demencia,[62] incluyendo la enfermedad deAlzheimer,[63] con desórdenes metabólicos,[64] parti-cularmente con la hiperglicemia y la resistencia a lainsulina. La expresión de receptores de la insulina hasido demostrada en las neuronas del sistema nerviosocentral, preferentemente en las del hipocampo. En estasneuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular,se promueve la activación de cascadas de señalizaciónintracelular que conducen al cambio de la expresión delos genes relacionados con los procesos de plasticidadsináptica y de las enzimas relacionadas con el despejede la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimasdegradantes de insulina promueven la disminución de latoxicidad debida al amiloide en modelos animales.Algunos estudios han sugerido una hipótesis sobre la re-lación de esta enfermedad con el aluminio. Dicha hipó-tesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminancon trazas de iones alúmina en los alimentos. Estos io-nes se focalizan en los receptores, produciendo degra-dación y formación de plaquetas amiloides. Este hechoestá siendo propuesto en los centros de investigación dela enfermedad.[65] A pesar de la polémica existente entorno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgodel alzhéimer, en los últimos años los estudios científicoshan revelado que este metal podría estar relacionado conel desarrollo de la enfermedad. Los resultados muestranque el aluminio se asocia a varios procesos neurofisio-lógicos que provocan la característica degeneración delalzhéimer.[66]

Actualmente, nuevos estudios de la mano de la AcademíaAmericana de Neurología han demostrado que la faltade Vitamina D hace más propenso al paciente a contraeralzhéimer.[67]

4 Patogenia

La enfermedad deAlzheimer se caracteriza por la pérdidade neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertasregiones subcorticales. Esta pérdida resulta en una atrofiade las regiones afectadas, incluyendo una degeneración enel lóbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontaly la circunvolución cingulada.[40]

4.1 Neuropatología

Las placas son depósitos densos, insolubles, de la proteí-na beta-amiloide y de material celular que se localizanfuera y alrededor de las neuronas. Estas continúan cre-ciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la célu-la nerviosa, los llamados ovillos. Es probable que muchosindividuos, en su vejez, desarrollen estas placas y ovilloscomo parte del proceso normal de envejecimiento. Sin

Imagen histopatológica de placas seniles vista en la corteza cere-bral de un paciente con la enfermedad de Alzheimer. Impregna-ción con plata.

embargo, los pacientes con alzhéimer tienen un mayornúmero en lugares específicos del cerebro, como el lóbu-lo temporal.[68]

4.2 Bioquímica

La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una en-fermedad que desdobla proteínas o proteopatía, debido ala acumulación de proteínas Aβ y tau, anormalmente do-bladas, en el cerebro.[69] Las placas neuríticas están cons-tituidas por pequeños péptidos de 39–43 aminoácidosde longitud, llamados beta-amiloides (abreviados A-betao Aβ). El beta-amiloide es un fragmento que provienede una proteína de mayor tamaño conocida como Pro-teína Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas eninglés). Esta proteína es indispensable para el crecimien-to de las neuronas, para su supervivencia y su reparaciónpostdaño.[70][71] En la enfermedad de Alzheimer, un pro-ceso aún desconocido es el responsable de que la APP seadividida en varios fragmentos de menor tamaño por en-zimas que catalizan un proceso de proteolisis.[72] Uno deestos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual seagrupa y deposita fuera de las neuronas en formacionesmicroscópicamente densas conocidas como placas seni-les.[15][73]

La enfermedad de Alzheimer se considera, debido ala agregación anormal de la proteína tau, como unatauopatía, . Las neuronas sanas están compuestas porcitoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, par-cialmente hechas de microtúbulos. Estos microtúbulosactúan como rieles que guían los nutrientes y otrasmoléculas desde el cuerpo neuronal hasta los extremosde los axones y viceversa. Cada proteína tau estabilizalos microtúbulos cuando es fosforilada y por esa asocia-ción se le denomina proteína asociada al microtúbulo. Enel alzhéimer, la tau debido a cambios químicos que re-sultan en su hiperfosforilación, se une con otras hebrastau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera,

4.4 Genética 5

desintegra el sistema de transporte de la neurona.[74]

Enzimas actuando sobre la proteína precursora de Amiloides(APP) cortándola en fragmentos de beta-amiloide, los cuales sonindispensables para la formación de las placas seniles del Alz-heimer.

4.3 Patología

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la proteína tauproducen la desintegración de los microtúbulos en las células ce-rebrales.

No se ha explicado por completo cómo la producción yagregación de los péptidos Aβ (beta Amiloides) jueganun rol en el alzhéimer.[75] La fórmula tradicional de lahipótesis amiloide apunta a la acumulación de los pépti-dos Aβ como el evento principal que conlleva la degene-ración neuronal. La acumulación de las fibras amiloides,que parece ser la forma anómala de la proteína responsa-ble de la perturbación de la homeostasis del ion calcio in-tracelular, induce la muerte celular programada, llamadaapoptosis.[76] Se sabe también que la Aβ se acumula se-lectivamente en las mitocondrias de las células cerebralesafectadas en el alzhéimer y que es capaz de inhibir ciertasfunciones enzimáticas, así como alterar la utilización dela glucosa por las neuronas.[77]

Varios mecanismos inflamatorios y la intervención de lascitoquinas pueden también jugar un papel en la patolo-gía de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación esel marcador general de daño en los tejidos en cualquierenfermedad y puede ser secundario al daño producidopor el alzhéimer, o bien, la expresión de una respuestainmunológica.[78]

4.4 Genética

La gran mayoría de los pacientes de esta enfermedad,tienen o han tenido algún familiar con alzhéimer. Tam-

bién hay que decir que en una pequeña proporción delos pacientes, el Alzheimer es debido a una generaciónautosómica dominante, haciendo que la enfermedad apa-rezca de forma temprana. En menos de un 10% de loscasos, el alzhéimer aparece antes de los 60 años de edadcomo consecuencia de mutaciones autosómicas domi-nantes, representando, apenas, un 0,01% de todos loscasos.[79][80] [81] Estas mutaciones se han descubierto entres genes distintos: el gen de la proteína precursora deamiloide (la APP) y los genes de las presenilinas 1 y2.[79]Si bien la forma de aparición temprana de la enfer-medad de Alzheimer ocurre por mutaciones en tres genesbásicos, la formamás común no se ha podido explicar conun modelo puramente genético. La presencia del gen dela apolipoproteína E es el factor de riesgo genético másimportante para padecer Alzheimer, pero no permite ex-plicar todos los casos de la enfermedad.[79]

En 1987, se descubrió la relación de la enfermedad deAlzheimer con el cromosoma 21. Esto fue importanteporque la mayoría de los afectados por el “síndrome deDown” o trisomía del cromosoma 21, padecen lesionesneuropatológicas similares a las del Alzheimer. Dentrodel cromosoma 21 encontramos el gen PPA. John Hardyy sus colaboradores en 1991 afirmaron que este gen esta-ba implicado en la Enfermedad de Alzheimer en un redu-cido número de familias. Sin embargo, se considera quede entre 5-10% de los familiares con la enfermedad pre-coz la padecen debido a una mutación de este gen. Lasinvestigaciones dentro de este gen se han centrado en elpéptido Ab (todas las mutaciones se encuentran alrededorde este péptido). Las mutaciones producían un aumentode las concentraciones del péptido Ab. Esto llevó a la for-mación de la hipótesis de “cascada amieloide” en los años90. La “cascada amieloide” consiste en que la gran pro-ducción de Ab llevaría a la formación de depósitos en for-mas de placas seniles. Estas placas seniles serían nocivaspara las células que producirían ovillos neurofibrilares, lamuerte celular y la demencia. Más tarde se vio en un gru-po amplio de familias el ligamiento de la enfermedad delAlzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llevó a unacadena de errores y con ello unas conclusiones erróneas.Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, median-te las técnicas de clonaje descubrieron otro gen S182 oPresenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los domi-nios 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones hidrofí-licas) y se le han encontrado más de 30 mutaciones. Estegen interviene en procesos de apoptosis y es fundamen-tal durante el desarrollo. La mayoría de las mutacionesdel gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la es-tructura primaria. La PS1 y la enfermedad del Alzheimerno tienen una clara relación, pero hay que destacar quelos pacientes que tuvieron mutaciones que aumentan Aben el plasma. Poco más tarde se descubrió un nuevo genque se denomina presenilina-2 (PS2) y también provocael ascenso en la concentración de Ab, aunque las muta-ciones observadas son de menor cantidad que los otrosgenes (PPA y PS1). La PS2 está formada por 8-9 domi-nios transmembrana.

6 5 CUADRO CLÍNICO

La mayoría de las mutaciones en el gen de la APP y enlos de las presenilinas, aumentan la producción de una pe-queña proteína llamada beta-amiloide (Abeta 2), la cuales el principal componente de las placas seniles.[82]

Aunque la mayoría de los casos de Alzheimer no se de-ben a una herencia familiar, ciertos genes actúan comofactores de riesgo. Un ejemplo es la transmisión familiardel alelo e4 del gen de la apolipoproteína E. Este gen seconsidera un factor de riesgo para la aparición de Alzhei-mer esporádico en fases tardías, produciendo un 50% delos casos Alzheimer.[83]Además de éste, alrededor de 400genes han sido también investigados por su relación con elAlzheimer esporádico en fase tardía.[84] Así pues, los ge-netistas coinciden en que hay más genes que actúan comofactores de riesgo, aunque también afirman que existenotros que tienen ciertos efectos protectores que conllevana retrasar la edad de la aparición del Alzheimer.[79] Unejemplo es la alteración en el gen de la reelina, que con-tribuye a aumentar el riesgo de aparición del alzhéimeren mujeres.[85]

5 Cuadro clínico

5.1 Predemencia

Los primeros síntomas se confunden, con frecuencia, conla vejez o estrés en el paciente.[8] Una evaluación neuro-psicológica detallada es capaz de revelar leves dificulta-des cognitivas hasta 8 años antes de que la persona cum-pla los criterios de diagnóstico.[86] Estos signos preco-ces pueden tener un efecto sobre las actividades de lavida diaria.[87] La deficiencia más notable es la pérdi-da de memoria, manifestada como la dificultad de re-cordar hechos recientemente aprendidos y una inhabili-dad para adquirir nueva información.[88][89][90] Dificulta-des leves en las funciones ejecutivas —atención, planifi-cación, flexibilidad y razonamiento abstracto— o trastor-nos en la memoria semántica —el recordar el significa-do de las cosas y la interrelación entre los conceptos—pueden también ser síntomas en las fases iniciales delalzhéimer.[91][92] Puede aparecer apatía, siendo uno delos síntomas neuropsiquiátricos persistentes a lo largo dela enfermedad.[93][94][95] La fase preclínica de la enfer-medad es denominada por algunos deterioro cognitivo le-ve,[96] pero aún existe debate sobre si el término corres-ponde a una entidad diagnóstica independiente o si, efec-tivamente, es la primera etapa de la enfermedad.[97]

5.2 Demencia inicial

Los síntomas en esta fase inicial van desde una simple einsignificante, pero a veces recurrente, pérdida de memo-ria (como la dificultad en orientarse uno mismo en luga-res como calles al estar conduciendo el automóvil), hastauna constante y más persuasiva pérdida de la memoria

La disminución en la destreza de la coordinación muscular depequeños movimientos, como el tejer, comienzan a aparecer enel paciente de Alzheimer en las fases iniciales de la enfermedad.

conocida como memoria a corto plazo, presentando difi-cultades al interactuar en áreas de índole familiar comoel vecindario donde el individuo habita.Además de la recurrente pérdida de la memoria, unapequeña porción de los pacientes presenta dificultadespara el lenguaje, el reconocimiento de las percepciones—agnosia— o en la ejecución de movimientos —apraxia— con mayor prominencia que los trastornos dela memoria.[98] El alzhéimer no afecta las capacidades dela memoria de la misma forma. La memoria a largo plazoo memorias episódicas, así como la memoria semántica ode los hechos aprendidos y la memoria implícita, que es lamemoria del cuerpo sobre cómo realizar las acciones (ta-les como sostener el tenedor para comer), se afectan enmenor grado que las capacidades para aprender nuevoshechos o el crear nuevos recuerdos.[99][100]

Los problemas del lenguaje se caracterizan, principal-mente, por reducción del vocabulario y disminución enla fluidez de las palabras, lo que conlleva a un empobre-cimiento general del lenguaje hablado y escrito. El pa-ciente con alzhéimer suele ser capaz de comunicar ade-cuadamente las ideas básicas.[101][102][103] También apa-rece torpeza al realizar tareas motoras finas, tales comoescribir, dibujar o vestirse, así como ciertas dificultadesde coordinación y de planificación.[104] El paciente man-tiene su autonomía y sólo necesita supervisión cuando setrata de tareas complejas.[98]

En esta etapa es frecuente que la persona se desorienteen la calle y llegue a perderse, por lo que se recomiendatomar precauciones:

• Colocándole en la muñeca una pulsera con un nú-mero de teléfono de contacto.

• Avisando a los que conocen la situación, para quealerten a la familia en caso de encontrar deambu-lando al enfermo de alzhéimer.

• Usando un localizador GPS para personas con alz-héimer, con el que la familia siempre pueda saberdónde está. Existen localizadores por teleasistencia,

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en los que el cuidador debe de llamar a una teleope-radora para saber la ubicación del enfermo que llevael dispositivo, y localizadores directos, en los que elcuidador tiene un receptor con el que, pulsando unbotón, ve en la pantalla un mapa y la posición exactade la persona enferma.

5.3 Demencia moderada

Conforme avanza la enfermedad, los pacientes puedenrealizar tareas con cierta independencia (como usar el ba-ño), pero requerirán asistencia para tareas más complejas(p. ej. ir al banco, pagar cuentas, etc.).[98] Paulatinamentellega la pérdida de aptitudes, como las de reconocer ob-jetos y personas. Además, pueden manifestarse cambiosde conducta como, por ejemplo, arranques violentos in-cluso en personas que jamás han presentado este tipo decomportamiento.Los problemas del lenguaje son cada vez más evidentesdebido a una inhabilidad para recordar el vocabulario,lo que produce frecuentes sustituciones de palabras erró-neas, una condición llamada parafasia. Las capacidadespara leer y escribir empeoran progresivamente.[101][105]Las secuencias motoras complejas se vuelven menoscoordinadas, reduciendo la habilidad de la persona pa-ra hacer sus actividades rutinarias.[106] Durante esta fase,también empeoran los trastornos de la memoria y el pa-ciente empieza a dejar de reconocer a sus familiares yseres más cercanos.[107] La memoria a largo plazo, quehasta ese momento permanecía intacta, se deteriora.[108]

En esta etapa se vuelven más notorios los cambios enla conducta. Las manifestaciones neuropsiquiátricas máscomunes son las distracciones, el desvarío y los episodiosde confusión al final del día (agravados por la fatiga, lapoca luz o la oscuridad),[110]así como la irritabilidad y lalabilidad emocional, que incluyen llantos o risas inapro-piadas, agresión no premeditada e incluso resistencia a laspersonas a cargo de sus cuidados. En el 30% aproxima-damente de los pacientes aparecen ilusiones en el reco-nocimiento de personas.[111][93] También puede aparecerla incontinencia urinaria.[112] Estos síntomas estresan alos familiares y a las personas al cuidado del paciente ypueden verse reducidos si se le traslada a un centro decuidados a largo plazo.[98][113]

5.4 Demencia avanzada

La enfermedad trae deterioro de la masa muscular, per-diéndose la movilidad, lo que lleva al enfermo a un es-tado de encamamiento,[114] la incapacidad de alimentar-se a sí mismo,[115] junto a la incontinencia, en aquelloscasos en que la muerte no haya llegado aún por cau-sas externas (infecciones por úlceras o neumonía, porejemplo).[116][117] El lenguaje se torna severamente des-organizado, llegándose a perder completamente.[101] Apesar de ello, se conserva la capacidad de recibir y en-

El paciente con alzhéimer no muere por la enfermedad, sino porinfecciones secundarias, como una llaga de presión o úlcera dedecúbito, lesiones que se producen cuando una persona perma-nece en una sola posición por mucho tiempo.[109]

viar señales emocionales.[118] Los pacientes no podránrealizar ni las tareas más sencillas por sí mismos y re-querirán constante supervisión, quedando así completa-mente dependientes. Puede aún estar presente cierta agre-sividad, aunque es más frecuente ver extrema apatía yagotamiento.[98]

6 Diagnóstico

El diagnóstico se basa primero en la historia y la observa-ción clínicas, del profesional de la salud y la que es referi-da por los familiares, basada en las características neuro-lógicas y psicológicas, así como en la ausencia de condi-ciones alternativas: un diagnóstico de exclusión.[119][120]Luego durante unas semanas o meses se realizanpruebas de memoria y de funcionamiento o evaluaciónintelectual.[8] También se efectúan análisis de sangre yescáner para descartar diagnósticos alternativos.No existe un test pre mortem para diagnosticar conclu-yentemente el alzhéimer. Se ha conseguido aproximar lacerteza del diagnóstico a un 85%, pero el definitivo de-be hacerse con pruebas histológicas sobre tejido cerebral,generalmente obtenidas en la autopsia (McKhann 1984). [121]Las pruebas de imagen cerebral —Tomografía axialcomputarizada (TAC), Resonancia magnética nuclear(RMN), tomografía por emisión de positrones (TEP) o

8 6 DIAGNÓSTICO

Tomografía del cerebro de un paciente con alzhéimer mostrandopérdida de la función en el lóbulo temporal.

la tomografía computarizada por emisión de fotón úni-co— pueden mostrar diferentes signos de que existeuna demencia, pero no especifican de cuál demencia setrata.[122] Por tanto, el diagnóstico de la enfermedad deAlzheimer se basa tanto en la presencia de ciertas carac-terísticas neurológicas y neuropsicológicas, como en laausencia de un diagnóstico alternativo y se apoya en elescáner cerebral para detectar signos de demencia. Ac-tualmente se están desarrollando nuevas técnicas de diag-nóstico basadas en el procesamiento de señales electroen-cefalográficas.Una vez identificada, la expectativa promedio de vida delos pacientes que viven con la enfermedad de Alzheimeres aproximadamente de 7 a 10 años, aunque se conocencasos en los que se llega antes a la etapa terminal, entre4 y 5 años; también existe el otro extremo, donde puedensobrevivir hasta 21 años.

6.1 Criterios de diagnóstico

La Asociación del Alzheimer es el organismo que ha esta-blecido los criterios diagnósticos más comúnmente usa-dos, registrados en los Criterios NINCDS-ADRDA del Alz-heimer.[123] Estas pautas requieren que la presencia de untrastorno cognitivo y la sospecha de un síndrome demen-cial sean confirmadas con una evaluación neuropsicoló-gica con vistas a categorizar el diagnóstico de Alzheimeren dos: posible o probable. La confirmación histológica,que incluye un examen microscópico del tejido cerebral,se precisa para el diagnóstico definitivo del Alzheimer.Estos criterios incluyen que la presencia de un trastornocognitivo y la sospecha de un síndrome demencial seanconfirmados por evaluaciones neuropsicológicas para dis-tinguir entre un diagnóstico posible o uno probable de

la enfermedad de Alzheimer. Se ha mostrado fiabilidady validez estadística entre los criterios diagnósticos y laconfirmación histológica definitiva.[124] Son ocho los do-minios cognitivos que con más frecuencia se dañan enel alzhéimer: la memoria, el lenguaje, la percepción, laatención, las habilidades constructivas y de orientación,la resolución de problemas y las capacidades funciona-les. Estos parámetros son equivalentes a los evaluados enlos Criterios NINCDS-ADRDA publicados por la Aso-ciación Americana de Psiquiatría.[125][126]

6.2 Herramientas de diagnóstico

Las evaluaciones neuropsicológicas pueden ayudar al diagnós-tico del alzhéimer. En ellas se acostumbra hacer que el pacientecopie dibujos similares a la imagen, que recuerde palabras, leao sume.

Las evaluaciones neuropsicológicas, inclusive el exa-men minimental, son ampliamente usadas para evaluarlos trastornos cognitivos necesarios para el diagnósti-co del alzhéimer. Otra serie de exámenes más com-prensivos son necesarios para una mayor fiabilidad enlos resultados, especialmente en las fases iniciales de laenfermedad.[127][128] El examen neurológico en los ini-cios del alzhéimer es crucial para el diagnóstico diferen-cial del alzhéimer y otras enfermedades.[8]Las entrevistas a familiares también sirven para evaluarla enfermedad. Los cuidadores pueden proveer informa-ción y detalles importantes sobre las habilidades rutina-rias, así como la disminución en el tiempo de la funciónmental del paciente.[129] El punto de vista de la perso-na a cargo del paciente es de especial importancia debi-do a que el paciente, por lo general, no está al tanto desus propias deficiencias.[130] Muchas veces, los familiarestienen desafíos en la detección de los síntomas y signosiniciales de la demencia y puede que no comuniquen lainformación de manera acertada al profesional de saludespecializado.[131]

Los exámenes adicionales pueden proporcionar informa-ción de algunos elementos de la enfermedad y tienden aser usados para descartar otros diagnósticos. Los exáme-nes de sangre pueden identificar otras causas de demenciaque no sea el alzhéimer,[8] que pueden ser, en pocos casos,enfermedades reversibles.[132] El examen psicológico pa-

7.1 Tratamientos farmacológicos 9

ra la depresión sería de valor, puesto que la depresión pue-de aparecer de manera concomitante con el alzhéimer, obien ser la causa de los trastornos cognitivos.[133][134]

En los casos en que estén disponibles imágenes neurológi-cas especializadas, como la TEP o la tomografía de fotónúnico, pueden servir para confirmar el diagnóstico del alz-héimer junto con las evaluaciones del estatus mental delindividuo.[135] La capacidad de una tomografía compu-tarizada por emisión de fotón único, para distinguir entreel alzhéimer y otras posibles causas en alguien que ya fuediagnosticado de demencia, parece ser superior a los in-tentos de diagnóstico mediante exámenes mentales y lahistoria del paciente.[136]Una nueva técnica, conocida como PiB PET, se ha desa-rrollado para tomar imágenes, directamente y de formaclara, de los depósitos beta-amiloides in vivo, con el usode un radiofármaco que se une selectivamente a los de-pósitos Aβ.[137] Otro marcado objetivo reciente de la en-fermedad de Alzheimer es el análisis del líquido cefalo-rraquídeo en busca de amiloides beta o proteínas tau.[138]Ambos avances de la imagenmédica han derivado en pro-puestas para cambiar los criterios diagnósticos.[123][8]

7 Tratamiento

Actualmente la enfermedad de Alzheimer es incurable yterminal.El tratamiento del Alzheimer se sustenta en dos pilarescomplementarios: el tratamiento no farmacológico yel tratamiento farmacológico. [139] Las intervencionespsicosociales se usan conjuntamente con el tratamientofarmacológico.

7.1 Tratamientos farmacológicos

Se ha probado la eficacia de fármacos anticolinesterási-cos que tienen una acción inhibidora de la colinesterasa,la enzima encargada de descomponer la acetilcolina (neu-rotransmisor que falta en la enfermedad de Alzheimer yque incide sustancialmente en la memoria y otras funcio-nes cognitivas). Se han incorporado al tratamiento de laenfermedad nuevos fármacos que intervienen en la regu-lación de la neurotransmisión glutaminérgica. Con todoesto se ha mejorado el comportamiento del enfermo encuanto a la apatía, la iniciativa, la capacidad funcional ylas alucinaciones, mejorando su calidad de vida. Sin em-bargo, es preciso remarcar que en la actualidad (2008) lamejoría obtenida con dichos fármacos es discreta, es de-cir, no se ha conseguido alterar el curso de la demenciasubyacente.El primer fármaco anticolinesterásico comercializadofue la tacrina, que hoy ha dejado de emplearse por suhepatotoxicidad. En 2008, en Europa y Norteaméricaexistían 4 fármacos disponibles, tres de ellos son

inhibidores de la acetilcolinesterasa: donepezilo (comer-cializado como Aricept),[140] rivastigmina (comercializa-do como Exelon o Prometax)[141] incluyendo el parchede Exelon,[142] y galantamina (comercializado como Re-minyl).[143] Los tres presentan un perfil de eficacia similarcon parecidos efectos secundarios. Estos últimos suelenser alteraciones gastrointestinales, anorexia y trastornosdel ritmo cardíaco. El cuarto medicamento es un antago-nista de los receptores NMDA, la memantina. Ningunode los cuatro se indica para retardar o detener el progresode la enfermedad.La reducción en la actividad de las neuronas colinérgi-cas es una de las características reconocidas de la en-fermedad de Alzheimer.[144] Los inhibidores de la ace-tilcolinesterasa se emplean para reducir la tasa de degra-dación de la acetilcolina, manteniendo así concentracio-nes adecuadas del neurotransmisor en el cerebro y dete-niendo su pérdida causada por la muerte de las neuronascolinérgicas.[145] Existen evidencias de que estos medi-camentos tienen eficacia en las etapas leves y moderadasde la enfermedad,[146]aunque un poco menos de que seanútiles en la fase avanzada. Sólo el donepezilo se ha apro-bado para este estado de la demencia.[147] El uso de estosfármacos en los trastornos cognitivos leves no ha mostra-do ser capaz de retardar la aparición del alzhéimer.[148]Los efectos adversos más comunes incluyen náuseas yvómitos, ambos ligados al exceso colinérgico que de ellosderiva. Estos efectos aparecen entre un 10 y un 20% apro-ximadamente de los tratados y tienen severidad leve amoderada. Entre los efectos secundarios menos frecuen-tes figuran calambres musculares, disminución de la fre-cuencia cardíaca, disminución del apetito y del peso cor-poral y un incremento en la producción de jugo gástri-co.[149]

La memantina es un fármaco con un mecanismo de ac-ción diferente,[150] que está indicado en las fases modera-das y avanzadas de la enfermedad. Su mecanismo de ac-ción teórico se basa en antagonizar los receptores NMDAglutaminérgicos, usado en un principio como un agenteantigripal.[151] El glutamato es un neurotransmisor exci-tatorio del sistema nervioso central. Al parecer, un excesode estimulación glutaminérgica podría producir o induciruna serie de reacciones intraneuronales de carácter tóxi-co, causando la muerte celular por un proceso llamadoexcitotoxicidad, que consiste en una sobreestimulación delos receptores del glutamato. Esta excitotoxicidad no sóloocurre en pacientes con alzhéimer, sino también en otrasenfermedades neurodegenerativas, como la enfermedadde Parkinson y la esclerosis múltiple.[151] Los ensayos clí-nicos han demostrado una eficacia moderada en estos pa-cientes y un perfil de efectos secundarios aceptable. En2005 se aprobó también su indicación en fases moderadasde la enfermedad, pero los efectos en las fases inicialesson aún desconocidos.[152] Los efectos adversos de la me-mantina son infrecuentes y leves e incluyen alucinaciones,confusión, mareos, dolor de cabeza y fatiga.[153] La com-binación de memantina y donepezilo ha mostrado ser es-

10 7 TRATAMIENTO

tadísticamente significativa pero marginalmente exitosadesde el punto de vista clínico.[154]

Además existen fármacos que mejoran algunos de lossíntomas que produce esta enfermedad, entre los que seencuentran ansiolíticos, hipnóticos, neurolépticos y an-tidepresivos. Los fármacos antipsicóticos se indican pa-ra reducir la agresión y la psicosis en pacientes con alz-héimer que tienen problemas de conducta, pero se usancon moderación y no de forma rutinaria por razón delos serios efectos secundarios, como eventos cerebro-vasculares, trastornos extrapiramidales y una reduccióncognitiva.[155]

7.2 Tratamientos no farmacológicos

7.2.1 Retrasar el avance del alzheimer

El avance de la enfermedad puede ser más rápido o máslento en función del entorno de la persona con alzhéimer.No es una situación fácil y la familia tendrá que hacergrandes esfuerzos para ofrecerle a la persona con alzhéi-mer un entorno lo más favorable posible.Aceleradores de la enfermedad. Se consideran acelera-dores las siguientes situaciones: Estrés familiar. Cambiosbruscos en las rutinas diarias. Cambio a un domicilio nue-vo y desconocido (como son las residencias de mayores).-(falta cita) Retardadores de la enfermedad. Se conside-ran retardadores las situaciones nombradas a continua-ción: Ambiente familiar feliz. Hacer ejercicio. Socializarcon los amigos u otras personas.

7.3 Intervención psicosocial

Existen ciertas evidencias de que la estimulación de lascapacidades cognitivas ayuda a ralentizar la pérdida deestas funciones y habilidades. Esta estimulación consisteen trabajar aquellas áreas que aún conserva el paciente, deforma que el entrenamiento permita compensar las pér-didas que el paciente está sufriendo con la enfermedad.Las intervenciones psicosociales se usan conjuntamentecon el tratamiento farmacológico y se clasifican en abor-dajes orientados al comportamiento, las emociones, locognitivo y la estimulación. Las investigaciones sobre laefectividad de estas intervenciones aún no se encuentrandisponibles y, de hecho, rara vez son específicas al alz-héimer, enfocándose en la demencia en general.[156]

Las intervenciones en el área del comportamiento inten-tan identificar y reducir los antecedentes y consecuenciasde los problemas de la conducta. Este abordaje no hamostrado éxito en mejorar el funcionamiento general delpaciente, en especial en relación con su entorno,[157] peroha podido ayudar a reducir ciertos problemas específicosdel comportamiento, como la incontinencia urinaria.[158]Siguen faltando datos de calidad sobre la efectividad deestas técnicas en otros problemas como las deambulacio-

nes del paciente.[159][160]

Las intervenciones orientadas a las emociones compren-den la terapia de validación, la terapia de reminiscencia,la psicoterapia de apoyo, la integración sensorial (tam-bién denominada snoezelen) y la terapia de presencia es-timuladora. La psicoterapia de apoyo ha tenido poco es-tudio científico formal, pero algunos especialistas la en-cuentran de utilidad en pacientes con trastornos leves.[156]La terapia de reminiscencia incluye la discusión de expe-riencias del pasado de manera individual o en grupo, mu-chas veces con la ayuda de fotografías, objetos del hogar,música y grabaciones u otras pertenencias del pasado. Enesta terapia, igualmente, no hay muchos estudios de ca-lidad sobre su efectividad, aunque puede resultar benefi-ciosa para la reestructuración cognitiva y el humor.[161]El tratamiento con presencias estimuladas se basa en lasteorías de la adherencia e implica escuchar voces graba-das de los familiares y seres más cercanos del pacientecon alzhéimer. Las evidencias preliminares indican quedichas actividades reducen la ansiedad y los comporta-mientos desafiantes.[162][163]

Finalmente, la terapia de validación se basa en la acep-tación de la realidad y la experiencia personal de otraspersonas, mientras que la integración sensorial se basa enejercicios guiados que estimulan los sentidos. Aún no haysuficientes evidencias que apoyen el uso de estas terapiasen pacientes con alzhéimer.[164][165]

La finalidad de las terapias cognitivo-conductuales, queincluyen la orientación y la rehabilitación cognitiva, esreducir las distorsiones cognitivas. La orientación haciala realidad consiste en presentar información acerca de laépoca, el lugar o la persona, con el fin de aliviar su en-tendimiento acerca de sus alrededores y el lugar que ellosdesempeñan en dichos sitios. Por otro lado, el entrena-miento cognitivo intenta mejorar las capacidades debi-litadas al ejercitar las habilidades mentales del paciente.Ambos ejercicios han mostrado cierta efectividad en elmejoramiento de las capacidades cognitivas.[166][167] Sinembargo, en algunos estudios, estos efectos fueron tran-sitorios y en otros tenían un efecto negativo, pues añadíanfrustración al paciente, según los reportes.[156]

Los tratamientos orientados a la estimulación incluyen laarteterapia, la musicoterapia y las terapias asistidas pormascotas, el ejercicio físico y cualquier actividad recrea-cional. La estimulación tiene apoyo modesto al ser apli-cada con la intención de mejorar la conducta, el humor y,en menor grado, el funcionamiento del paciente. Si bienson efectos importantes, el principal beneficio reportadoentre las terapias de estimulación es el mejoramiento enlas rutinas de la vida diaria del paciente.[156]

7.4 Cuidados

Debido a que el alzhéimer no tiene cura, con el tiempo elpaciente cae en un estado de imposibilidad de autosufi-ciencia para cuidar de sí mismo, por lo que los cuidados

7.5 Tratamientos en fase de investigación 11

por terceros son una medida vital para esa deficiencia ydeben ser abordados cuidadosamente durante el curso dela enfermedad.En las fases tempranas y moderadas, las modificacio-nes al ambiente donde vive el paciente y a su estilo devida, pueden darle seguridad y reducirle las cargas alcuidador.[168][169] Algunos ejemplos de dichas modifica-ciones son la adherencia a rutinas simplificadas, como sonla colocación de candados, el uso de una pulsera con elnúmero de teléfono del cuidador (o soluciones más avan-zadas como un localizador por GPS), el etiquetado de losobjetos del hogar y el uso de utensilios modificados parala vida diaria.[170][171][156] Puede llegar el punto en que elpaciente no sea capaz de alimentarse a sí mismo, de mo-do que debe empezar a ingerir sus alimentos en porcionesmás pequeñas o en dietas no sólidas con la ayuda de otraspersonas.[172] Cuando aparezca una dificultad para tragar,puede que sea indicado el uso de sondas gástricas. En ta-les casos, la efectividad médica y ética de tener que conti-nuar alimentando al paciente son consideraciones impor-tantes que deben tomar los cuidadores y los familiares delindividuo.[173][174] Las restricciones físicas rara vez estánindicadas en cualquier fase de la enfermedad, aunque haysituaciones en que son necesarias para prevenir que el pa-ciente con alzhéimer se dañe a sí mismo o a terceros.[156]

A medida que progresa la enfermedad, pueden aparecerdistintas manifestaciones médicas, como, las enfermeda-des orales y dentales, úlceras de presión, desnutrición,problemas de higiene o infecciones respiratorias, urina-rias, dermatológicas u oculares, entre otras. El manejocuidadoso del paciente puede prevenir dichos problemas,pero si llegan a producirse, deben ser tratados bajo su-pervisión médica.[175][117] Durante las etapas finales de laenfermedad, el tratamiento se centra en mantener la cali-dad de vida hasta el fallecimiento.[176]

7.5 Tratamientos en fase de investigación

7.5.1 Vacunas

Igualmente se están realizando experimentos con va-cunas, basados en la idea de que si el sistema inmunepuede ser entrenado para reconocer y atacar la placabeta-amiloide, podría revertirse la deposición de ami-loide y parar la enfermedad. Los resultados iniciales enanimales fueron prometedores. Sin embargo, cuando lasprimeras vacunas se probaron en seres humanos en 2002,se produjo inflamación cerebral, (meningoencefalitis),en una pequeña proporción de los participantes en elestudio, por lo que se detuvieron las pruebas. Se continuóestudiando a los participantes y se observó una mejora enla lentitud del progreso de la enfermedad. Recientementese ha descubierto que la inflamación cerebral estabaproducida por una serie de péptidos que se incluían conla vacuna AN-179, por lo que se está investigando lacreación de una vacuna que no tenga dichos péptidos ensu composición.

Se está probando una vacuna la ABvac40, como preven-tiva contra el alzhéimer desde el 2014. Su objetivo, esdetener la producción de placas amiloides. La vacunaproduciría anticuerpos encargados de eliminar losbeta amiloides 40 y 42, que son los causantes de laneurodegeneración cerebral. Los ensayos de la vacunase realizarán sobre un total de 24 personas: 16 pacientesdiagnosticados y en estadio leve y ocho pacientes quereciben placebo. De acreditarse su inocuidad, la vacunano estará en el mercado antes del 2018. [177]

7.5.2 Ultrasonido

En marzo de 2015 se publicó en Science-TranslationalMedicine una aproximación completamente nueva altema alzheimer, que ha sido probada en ratones.[178]La misma utiliza una manera particular de aplicarultrasonido, dentro del tejido gris cerebral. Estas ondas desonido resultaron capaces de abrir gentilmente la barrerahematoencefálica, que separa al cerebro de la sangre, yestimularon a las células de del Río Hortega o microglía.Estas células microgliales, una vez activadas, resultaroncapaces de ir desintegrando y eliminar las aglutinacionesbeta-amiloideas del Alzheimer. Los autores de la investi-gación informaron haber observado la restauración com-pleta de las memorias en el 75% de los ratones en los queensayaron. Hallaron que los ratones así tratados desple-garon mejoras de la memoria en tres pruebas específicas.El equipo científico planea iniciar pruebas con animalesde laboratorio superiores, como ovejas y simios, y espe-ra ser autorizado a poner en marcha ensayos sobre sereshumanos en el 2017.[179]

Por su parte, en las aproximaciones clínicas clásicas (far-macológicas), un estudio de 2014 afirmaba que en rato-nes el antidepresivo citalopram detuvo el crecimiento delas placas beta amiloides de la enfermedad de Alzhei-mer existentes y redujo la formación de nuevas placasen un 78%. En un segundo experimento, los científicosadministraron una dosis única de citalopram a 23 perso-nas de entre 18 y 50 años que no estaban cognitivamentedeterioradas ni padecían depresión. Cuando obtuvieronmuestras de líquido cefalorraquídeo a las 24 horas, ob-servaron una reducción del 37% en la producción de laproteína beta-amiloide.[180]

Si esta enfermedad está relacionada con la resistencia a lainsulina, se presentan múltiples alternativas terapéuticas.Se está evaluando actualmente el uso de medicamentosempleados en el tratamiento de la diabetes. Estudios re-cientes muestran que la administración de insulina porvía intranasal mejora la función cognitiva de pacientesnormales y con alzhéimer.[cita requerida] Una revisión siste-mática de los ensayos clínicos hasta ahora desarrolladosmuestra resultados esperanzadores. Por otra parte, se hapropuesto el empleo de técnicas de inducción enzimática,con enzimas activas por la insulina.[cita requerida]

12 8 PREVENCIÓN

7.5.3 Células madre

Otra de las áreas de investigación es la medicina rege-nerativa. Se trata de inyectar en el cerebro del pacientecélulas madre embrionarias o adultas para intentar dete-ner el deterioro cognitivo. Ya se han hecho experimentosen humanos con resultados positivos.[cita requerida]

7.5.4 Marcapasos cerebral

La estimulación cerebral intenta normalizar la actividad,con un dispositivo llamado neuroestimulador, similar aun marcapasos cardíaco. El dispositivo forma parte deun tratamiento llamado estimulación cerebral profunda(ECP), que involucra la liberación de impulsos eléctricospara regular la actividad cerebral. La investigación, lle-vada a cabo en la Escuela de Medicina Johns Hopkins,forma parte de un proyecto más amplio iniciado en Ca-nadá, donde ya se implantó el marcapasos a seis pacientescon la enfermedad. El tratamiento logró que los pacientes-todos con formas moderadas de alzhéimer- mostraran unincremento en la actividad neuronal durante 13 meses.La terapia de estimulación cerebral profunda se ha utili-zado con personas que sufren la enfermedad de Parkin-son. Ahora, la terapia podría ser una alternativa para re-vertir el deterioro cognitivo de las personas con alzhéi-mer. Esta neurocirugía funcional, busca reparar, modu-lar o corregir un déficit en un sistema o red neurológicadeterminada. Lo que ocurre con el alzheimer es que sealtera la química cerebral y esto conduce a una actividadeléctrica anormal que puede expresarse en temblores, de-terioro cognitivo o trastornos psiquiátricos. La aplicaciónpara el alzhéimer todavía está en sus primeras etapas.[181]

8 Prevención

Ciertas actividades intelectuales, tales como el jugar ajedrez, asícomo las interacciones sociales regulares, han sido asociadas enestudios epidemiológicos con un reducido riesgo de contraer laenfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no se ha encontrado aúnuna relación causal.

Los estudios globales sobre las diferentes medidas que sepueden tomar para prevenir o retardar la aparición de laenfermedad de Alzheimer han tenido resultados contra-dictorios y no se ha comprobado aún una relación causalentre los factores de riesgo y la enfermedad, ni se han atri-buido a efectos secundarios específicos. Por el momento,no parece haber medidas definitivas para prevenir la apa-rición del alzhéimer.[182]

Varios estudios epidemiológicos han propuesto diversasrelaciones entre ciertos factores modificables, tales comola dieta, los riesgos cardiovasculares, productos farma-céuticos o las actividades intelectuales entre otros, y laprobabilidad de que en una población aparezca el alzhéi-mer. Por ahora se necesitan más investigaciones y ensa-yos clínicos para comprobar si estos factores ayudan aprevenirla.[183]

Los componentes de una dieta mediterránea, que com-prende frutas y vegetales, pan, cebada y otros cereales,aceite de oliva, pescados y vino tinto, pueden reducir demanera individual o colectiva el riesgo y el curso de la en-fermedad de Alzheimer.[184] Varias vitaminas, tales comola vitamina B12, B3, C o el ácido fólico, parecen estar re-lacionadas con una reducción del riesgo de alzhéimer.[185]Sin embargo, otros estudios han indicado que no tienenun efecto significativo en el desarrollo o el curso de la en-fermedad, además de que pueden causar efectos secun-darios importantes.[186]La curcumina del curry ha mostrado en estudios del 2001y 2007 cierta eficacia en la prevención de daño cerebralen modelos de ratón.[187]

Similares propiedades se comunicaron en 2010 y 2012para ensayos en ratones de la Withania somnifera (ash-wagandha, ginseng indio).[188] [189]

A pesar de que los riesgos cardiovasculares, como lahipercolesterolemia, hipertensión arterial, la diabetes y eltabaquismo, están asociados a un mayor riesgo de desa-rrollo y progresión del alzhéimer,[190][191] las estatinas,que son medicamentos que disminuyen la concentraciónde colesterol en el plasma sanguíneo, no han sido efectivasen la prevención o mejoramiento del alzhéimer.[192][193]Sin embargo, en algunos individuos, el uso a lar-go plazo de los antiinflamatorios no esteroideos (AI-NEs) está vinculado con una reducción de la probabi-lidad de padecerla.[194] Otros fármacos y terapias, co-mo el reemplazo de hormonas en las mujeres, han de-jado de ser aconsejadas como medidas preventivas delalzhéimer.[195][196] Se incluye también un reporte en 2007que concluyó la falta de evidencias significativas y la pre-sencia de inconsistencias en el uso de ginkgo biloba paramejorar los trastornos cognitivos.[197]

Hay diferentes actividades intelectuales, como el jugarajedrez, Go, la lectura, el completar crucigramas o las in-teracciones sociales frecuentes, que parecen retardar laaparición y reducir la gravedad del alzhéimer.[198][199] Elhablar varios idiomas también parece estar vinculado a laaparición tardía de la enfermedad.[200]

13

Otros estudios han demostrado que hay un aumento enel riesgo de la aparición del alzhéimer con la exposicióna campos magnéticos,[201][202] la ingestión de metales, enparticular de aluminio,[203][204] o la exposición a ciertossolventes.[205] La calidad de algunos de estos estudios hasido criticada,[206] y otros estudios han concluido que nohay una relación entre estos factores ambientales y la apa-rición del alzhéimer.[207][208] [209][210]

9 Véase también

• Demencia de cuerpos de Lewy

• Demencia senil

• Memoria (proceso)

• Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

• Deterioro cognitivo leve

• Neuropsicología

• Enfermedades degenerativas

• Diagnóstico por imagen

• El Día Internacional del Alzheimer

10 Referencias

[1] Según la entrada «alzhéimer», en elDiccionario panhispá-nico de dudas (2005) de las Academias del español, aun-que la pronunciación etimológica del apellido alemán es/álts jáimer/ (en AFI ˈʔalts hai mɐ), normalmente en es-pañol se pronuncia /alséimer/ o /alzéimer/.

[2] Se ha reportado que, por términomedio, el alzhéimer tieneuna sobrevida después del diagnóstico entre:

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[180] Cf. Yvette I. Sheline, Tim West, Kevin Yarashes-ki et al. “An Antidepressant Decreases CSF AβProduction in Healthy Individuals and in Trans-genic AD Mice”, en Science Translational Medi-cine 14 May 2014: vol. 6, issue 236, p. 236re4http://stm.sciencemag.org/content/6/236/236re4y el más divulgativo artículo de ABC sa-lud, http://www.abc.es/salud/noticias/20140515/abci-alzheimer-antidepresivo-nature-201405141801.html

[181] Navas, María Elena (7 de diciembre de 2012).«Marcapasos cerebral, un nuevo enfoque contra Alz-heimer». BBC Mundo. Consultado el 8 de agosto de2014.

[182] No hay pruebas que recomienden medidas preventivas:

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• Alzheimer Online Primer Portal de habla hispana.

• Alzheimer’s Disease Facts and Figures (inglés).

• Fundación Alzheimer España

• Alzheimer’s Disease Internacional (inglés).

• Prevención de la enfermedad de Alzheimer en Se-niorHomes.com (inglés).

• Alzheimer Europe: portal de la UE (varios idiomas).

• Alzheimer- Causays, Síntomas, Prevención

• Alzheimer’s Association (inglés y recursos en espa-ñol).

• Europapress Visión general del Alzheimer (Español)

• Fundación Alzheimer “Alguien Con Quien Contar”I.A.P. México

•

• MedlinePlus Enciclopedia 000760

• Fundación Reina Sofía Proyecto Alzheimer

• Un vídeo educativo sobre el estudio del Alzheimer(subtítulos en español).

• Página de Enfermedad de Alzheimer en hipocam-po.org (español).

• Música para prevenir el Alzheimer Artículo divul-gativo sobre los estudios realizados en el uso de lamúsica como prevención del mal de Alzheimer.

• Alzheimer Universal 2.0 Página para cuidadores deenfermos de alzhéimer, tanto en el ámbito familiarcomo en el profesional (Español) Descargas gratui-tas de documentos y guías.

• kNOW Alzheimer Portal creado por profesionalesinvolucrados en el cuidado de pacientes con esta en-fermedad para profesionales, afectados y cuidado-res.

24 12 ORIGEN DEL TEXTO Y LAS IMÁGENES, COLABORADORES Y LICENCIAS

12 Origen del texto y las imágenes, colaboradores y licencias

12.1 Texto• Enfermedad de Alzheimer Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_de_Alzheimer?oldid=89169667 Colaboradores:AstroNo-

mo, Joseaperez, Sabbut, Moriel, Sauron, Pieter, Hashar, Nikai, Alberto Salguero, Angus, Sanbec, Zwobot, Javier Carro, Rosarino, Dodo,Sms, Cookie, Tano4595, Jarfil, El Moska, Beagle~eswiki, Hildergarn, Loco085, Ecemaml, FAR, Lmsilva, Soulreaper, Corvettehunt, Ma-gister Mathematicae, PaulaGG, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, Alhen, Chobot, Jomra, Yrbot, Baifito, BOT-Superzerocool, Varano,Vitamine, Boku wa kage, YurikBot, Mortadelo2005, Piteco1973, David Morales, Alejotheo, GermanX, Sasquatch21, Beto29, Yonder-boy, KnightRider, Santiperez, Txo, Eskimbot, Aldomedina, Ppja, Maldoror, Er Komandante, Cheveri, Camima, Chlewbot, Tomatejc,Yavidaxiu, Paintman, Jorgechp, Aloneibar, BOTpolicia, Qwertyytrewqqwerty, Kerplunk!, CEM-bot, Laura Fiorucci, Keat, -jem-, Ale-xav8, Salvador alc, Durero, Retama, Pacostein, Baiji, Aozomek, Eamezaga, Antur, Ravalle, Escarlati, Montgomery, Thijs!bot, Musicantor,Xabier, Escarbot, Yeza, Mauron, RoyFocker, Ninovolador, Isha, Bernard, Gusgus, Dani-03, Hhzorrilla, Kved, MIGUEL ANGEL FUEN-TES PEREZ~eswiki, Lecuona, Iulius1973, Jsmjsm~eswiki, Raimundo Pastor, ObscurO, CommonsDelinker, Rjgalindo, TXiKiBoT, Hidoykukyo, Hlnodovic, Bot-Schafter, Netito777, Ale flashero, Nioger, Chabbot, Idioma-bot, Pólux, Jmvkrecords, Delphidius, AlnoktaBOT, Ci-nevoro, VolkovBot, Garrondo, Technopat, LolaCL, Eagle 101~eswiki, Queninosta, Matdrodes, Fernando Estel, Sonoriuxo, DJ Nietzsche,Yayoloco, Posible2006, Muro Bot, Becquer 1980, Jmvgpartner, SieBot, Mushii, PaintBot, Jorgeparodi, Cobalttempest, Drinibot, Le Pied-bot~eswiki, CASF, Bigsus-bot, BOTarate, Mel 23, Rdelavega, Guille14, Eluque1, Jatu, BuenaGente, Cabeza de piedra, Tirithel, Jarisleif,Javierito92, NeVic, Guam~eswiki, HUB, InvestigacionAC, Antón Francho, Cleofido, Estirabot, Eduardosalg, Botellín, LuisArmandoRas-teletti, Botito777, Petruss, Tripleg1204, Poco a poco, BetoCG, Vissionario, Alexbot, Darkicebot, Rαge, Fidelbotquegua, Kintaro, Ravave,SilvonenBot, UA31, Shalbat, Ucevista, El Greco~eswiki, Taty2007, AVBOT, Elliniká, LucienBOT, Louperibot, J.delanoy, Gizbot, Masti-Bot, , Diegusjaimes, Davidgutierrezalvarez, MelancholieBot, Linfocito B, Magnat er, CopperKettle, Andreasmperu, Luckas-bot, Virgi,Diádoco, FariBOT, Vic Fede, Humano 2.1, Ava0311, Jorssa, Chelero, Vilartatim, Leiro & Law, ANTHONY LOPEZ (ALZHEIMER-CARTAGENA Y COMARCA), Harturo123, Nixón, DSisyphBot, ArthurBot, Luisaga, NobelBot, SuperBraulio13, Manuelt15, Xqbot,Jkbw, Dreitmen, FrescoBot, Ricardogpn, Romilynes, Igna, Gabitina96, AQUIMISMO, MarcosEscalier, Warkanlock, TiriBOT, TobeBot,Caritdf, Halfdrag, Giowilrogubar, Wikimelilla, PatruBOT, ArturoJuárezFlores, KamikazeBot, Dinamik-bot, Angelito7, ArwinJ, TjBot,Alph Bot, Humbefa, Foundling, GrouchoBot, EmausBot, ZéroBot, Vgarcigo, Evasivo, TuHan-Bot, Inecoargentina, Grillitus, Señor Alu-minio, Panque231009, MercurioMT, Emiduronte, Solde9, Waka Waka, Mjbmrbot, Diamondland, Ceafa, CocuBot, EdoBot, Jelop391,Samuchepudo94, Antonorsi, Abián, Inecoarg, MerlIwBot, JABO, Fundacionalzheimeresp, Marta.pagan, ElisaQuei, KLBot2, Dark Israel,MetroBot, Invadibot, UPO649 1112 salode, Vichock, LlamaAl, Elvisor, Geovanyme, Informatica2uceva, Helmy oved, Angela.hc 91, Rjde-lavega, Tsunderebot, LauraCamilaSierra, Lalita2, 2rombos, Carmenchoco, Argenis86, Legobot, Yeinsmar, Colosus, Sonia Dalí, AC1709,SDestiny, Balles2601, BallenaBlanca, Camolina, PeruvianPro, El sakro, Roberto rabinovich, BOTito, AlexRoldán, Roger de Lauria, Sana-dor2.0, Saruman82, Giliofelix, CristianAL18, Jarould, Tama Maneki, BenjaBot, Mariela alvarez, Muchay, Gus.upiicsav3, Susana alfaro,Madnmarketing, NinoBot, Fernandajerezl, UPODMG 1516 mgutbec, Irgor y Anónimos: 514

12.2 Imágenes• Archivo:Alzheimer_dementia_(3)_presenile_onset.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a7/Alzheimer_

dementia_%283%29_presenile_onset.jpg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: User:KGH Artista original: User:KGH• Archivo:Amyloid-plaque_formation-spa.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b2/Amyloid-plaque_

formation-spa.jpg Licencia: Public domain Colaboradores: Translation of existing image. Artista original:• derivative work: Garrondo (talk)• Archivo:Artículo_bueno.svg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e5/Art%C3%ADculo_bueno.svg Licencia:

Public domain Colaboradores: Circle taken from Image:Symbol support vote.svg Artista original: Paintman y Chabacano• Archivo:Cerebro_corte_frontal_Alzheimer.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/25/Cerebro_corte_

frontal_Alzheimer.jpg Licencia: Public domain Colaboradores:• COMPARISONSLICE_HIGH.JPG Artista original: COMPARISONSLICE_HIGH.JPG: *derivative work: Garrondo (talk)• Archivo:Commons-logo.svg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4a/Commons-logo.svg Licencia: Public do-

main Colaboradores: This version created by Pumbaa, using a proper partial circle and SVG geometry features. (Former versions usedto be slightly warped.) Artista original: SVG version was created by User:Grunt and cleaned up by 3247, based on the earlier PNG version,created by Reidab.

• Archivo:Escarre_fessier_-_Stage_4.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3c/Escarre_fessier_-_Stage_4.jpg Licencia: Public domain Colaboradores: Transferido desde en.wikipedia a Commons. Artista original: Essent de Wikipedia en inglés

• Archivo:Honoré_Daumier_032.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/74/Honor%C3%A9_Daumier_032.jpg Licencia: Public domain Colaboradores: The Yorck Project: 10.000 Meisterwerke der Malerei. DVD-ROM, 2002. ISBN 3936122202.Distributed by DIRECTMEDIA Publishing GmbH. Artista original: Honoré Daumier

• Archivo:InterlockingPentagons.svg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/dc/InterlockingPentagons.svg Licen-cia: CC BY-SA 3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Jfdwolff [2]

• Archivo:PET_Alzheimer.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/49/PET_Alzheimer.jpg Licencia: Public do-main Colaboradores: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Resources/HighRes.htm Artista original: US National Institute on Aging, Alzhei-mer’s Disease Education and Referral Center

• Archivo:Pink_knitting_in_front_of_pink_sweatshirt.JPG Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3a/Pink_knitting_in_front_of_pink_sweatshirt.JPG Licencia: CC BY 2.5 Colaboradores: No machine-readable source provided. Own workassumed (based on copyright claims). Artista original: No machine-readable author provided. Johntex~commonswiki assumed (based oncopyright claims).

• Archivo:Star_of_life_caution.svg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d5/Star_of_life_caution.svg Licencia:LGPL Colaboradores: After Staf of life caution.jpg where User:Mike.lifeguard - merged Nuvola apps important yellow.svg and Star oflife.svg Artista original:

12.3 Licencia del contenido 25

• Raster version by User:Mike.lifeguard• Archivo:TANGLES_HIGH-es.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/df/TANGLES_HIGH-es.jpg Licencia:

Public domain Colaboradores: http://www.nia.nih.gov/NR/rdonlyres/A01D12CE-17E3-4D3D-BCEF-9ABC4FF91900/0/TANGLES_HIGH.JPG Artista original: ADEAR: “Alzheimer’s Disease Education and Referral Center, a service of the National Institute on Aging";translated by Qwertyytrewqqwerty.

12.3 Licencia del contenido• Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0