repository.usu.ac.id › bitstream › handle › 123456789 › 64683... · bab ii tinjauan pustaka...

6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Total Parenteral Nutrition (TPN)

Nutrisi parenteral adalah pemberian nutrien yang dibutuhkan secara

parenteral (melalui intravena). Larutan nutrisi parenteral juga disebut Total

Parenteral Nutrition (TPN) atau hyperalimentation solution (hyperal). Nutrisi

parenteral digunakan untuk pasien yang tidak dapat menelan atau mengabsorbsi

nutrien melalui saluran gastrointestinal. Nutrisi parenteral total menyuplai semua

nutrien yang dibutuhkan, sedangkan nutrisi parenteral parsial memberikan

tambahan kebutuhan nutrisi pasien jika kalori dalam jumlah yang cukup tidak

dapat diberikan secara enteral (Ansel dan Prince, 2004). Pemberian nutrisi

parenteral disesuaikan dengan kondisi pasien setelah menghitung energi basal

dengan persamaan Harris-Benedict (Chowdary dan Reddy, 2010).

Infus dengan volume berlebihan menyebabkan edema paru dan konsentrasi

tinggi glukosa menyebabkan trombofeblitis vena. Untuk mengatasi masalah ini,

digunakan infus dari lemak yang merupakan emulsi minyak kacang kedelai yang

distabilkan dengan fosfolipid kuning telur yang terbukti secara klinis aman dan

efektif sebagai sumber kalori dan asam lemak esensial (Burgess, 2005). Emulsi

tipe m/a dan a/m/a digunakan untuk rute intravena (Mestres dan Nielloud, 2002).

Jenis nutrisi parenteral total terdiri atas dua yaitu nutrisi parenteral total periferal

dan nutrisi parenteral total sentral.

2.1.1Nutrisi parenteral total periferal

Nutrisi parenteral total periferal adalah nutrisi parenteral total yang

diberikan melalui akses perifer. Nutrisi parenteral total perifer digunakan untuk

Universitas Sumatera Utara

7

memberi nutrisi kepada pasien dalam waktu yang singkat (7-10 hari). Apabila

nutrisi parenteral total dibutuhkan dalam jangka waktu yang lebih panjang maka

larutan lemak ditambahkan. Hal ini bertujuan untuk memberikan energi lebih dan

mencegah kekurangan asam lemak esensial (Holman, 1987; Jauch, et al., 2009).

Vena perifer dapat menerima larutan injeksi ≤ 900 mOsm/L dan sesuai

untuk diberikan emulsi lemak intravena yang isotonis dan larutan dekstrosa

hipokalori (contoh, dekstrosa 10%) (Isaacs, et al., 1977). Vena akses perifer yang

sering digunakan adalah vena metacarpal, dorsal venous arch, vena sefalik dan

vena basilik (Scales, 2005).

Gambar 2.1 Vena akses perifer pada tangan (Scales, 2005)

Gambar 2.2 Vena akses perifer pada permukaan lengan (Scales, 2005)


8

2.1.2 Nutrisi Parenteral Total Sentral

Pemberian melalui vena sentral bersifat lebih permanen daripada

pemberian secara perifer. Vena sentral dapat menerima larutan dengan

osmolaritas tinggi dan volume larutan yang lebih banyak dapat diberikan pada

satu waktu. Pemberian sentral menggunakan suatu tipe tube kateter yang dipasang

pada vena dibawah tulang selangka (vena jugularis atau vena subklavian) setelah

dioperasi. Apabila jarum suntik berada didalam tubuh, di bawah kulit, selalu

terdapat resiko infeksi yang memasuki darah dan menyebabkan septisemia.

Infeksi ini bersifat sangat serius. Jika infeksi terjadi, selang infus yang dipasang

harus dikeluarkan dan nutrisi pasien dihentikan (Holman, 1987; Payne-James dan

Khawaja, 1993).

2.2 Emulsi Lemak Intravena

Emulsi lemak intravena digunakan sebagai sumber lemak, nutrisi dan kalori,

mencegah kekurangan asam lemak esensial (asam linoleat dan asam α-linolenat

yang tidak dapat disintesis tubuh) yang terjadi ketika nutrisi parenteral diberikan

selama tiga minggu tanpa lemak (Bartlett, 2014; Waitzberg, et al., 2006; Seidner,

et al., 1989).

Penggunaan emulsi lemak intravena harus dibatasi penggunaannya sebab

trigliserida dan komponen lain dari emulsi lemak membentuk kilomikron buatan,

yang dihidrolisis tubuh menjadi asam lemak bebas dan sisa partikel kecil diambil

oleh hati (Wanten dan Calder, 2007; Atkinson dan Worthley, 2003; Kumpf,

2006); fosfolipid yang berlebihan juga akan membentuk liposom yang

mengganggu metabolisme lemak dan menyebabkan hiperkolesterolemia. Ketika

lemak parenteral diberikan secara berlebihan dan kemampuan hati untuk


9

memprosesnya sedikit dapat menyebabkan hiperlipidemia dan kerusakan hati

(Wanten dan Calder, 2007; Kumpf, 2006; Waitzberg, et al., 2006). Emulsi lemak

intravena harus diberikan hati-hati kepada pasien sepsis dan kondisi klirens hati

terhadap asam lemak terganggu (Kumpf, 2006; Miles, 1993).

Syarat emulsi lemak intravena dalam nutrisi parenteral menurut USP 36

adalah sediaan steril dengan kandungan lemak 10%, 20% atau 30% dalam

pembawa berair. Fase air mengandung 0,6-1,8% fosfolipid telur parenteral, bahan

osmotik seperti gliserin dengan jumlah 1,7-2,5% atau bahan penstabil yang lain

seperti garam asam lemak dan emulsi ini mempunyai pH 6-9. Ukuran droplet

menurut metode light scattering, data diinterpretasi dari intensity-wighted mean

droplet diameter (MDD) dimana ukurannya harus kurang dari 500 nm atau 0,5

µm. Globul lemak yang besar dari fase terdispersi dinyatakan sebagai persentase

residu lemak dalam globul yang lebih besar dari 5 µm harus tidak lebih dari

0,05%. Pengukuran globul besar dilakukan dengan metode light obstruction atau

extinction, Menurut Burgess (2005), syarat emulsi lemak intravena adalah

diameter rata-rata dari droplet <1 µm, distribusi droplet yang homogen, tegangan

permukaan yang rendah dan isotonis dengan osmolaritas 280-300 mOsm/Kg.

Apabila emulsi lemak intravena tidak stabil secara fisika selama

penyimpanan akan menyebabkan agregasi dan koalesensi yang akan

meningkatkan ukuran droplet lemak dan meningkatkan resiko terjadinya emboli

akibat droplet lemak yang besar (Moynihan dan Crean, 2009). Ukuran droplet

lemak diatas 5 µm menyebabkan emboli paru (Florence dan Gregoriadis, 1998).

Intralipid 20% adalah contoh produk emulsi lemak intravena yang

mempunyai indikasi berupa bantuan nutrisi untuk pra dan paska operasi, penyakit

saluran cerna akut dan kronik, penyakit yang melemahkan fisik, luka bakar dan


10

trauma serta kondisi yang tidak sadar dalam waktu yang lama. Intralipid 20%

mengandung minyak kedelai yang dimurnikan 20%, fosfolipid yang dimurnikan

1,2%, gliserin 2,2%, natrium hidroksida untuk mengatur pH ±8 dan air untuk

injeksi. Dosis hariannya adalah 2g/ kgBB/ hari (ISO, 2014).

2.3 Emulsi

2.3.1 Pengertian emulsi

Emulsi adalah suatu sistem heterogen, campuran dari dua atau lebih cairan

yang tidak tercampur dengan bahan pengemulsi yang digunakan untuk

menstabilkan fase terdispersi. Untuk meningkatkan stabilitas sering ditambahkan

zat ko-pengemulsi dan zat tambahan lain untuk mencegah terjadinya koalesensi

dari tetesan terdispersi (Burgess, 2005; Agoes, 2009).

Gambar 2.3Emulsi minyak mineral dalam air (Ansel, 2011)

2.3.2Tipe emulsi

Fase cairan dalam emulsi bersifat polar sedangkan yang lainnya umumnya

bersifat nonpolar. Ketika fase minyak didispersikan sebagai globul pada

lingkungan yang berair, sistem ini disebut emulsi minyak dalam air (m/a). ketika

minyak berperan sebagai fase kontinu, maka emulsi ini merupakan tipe air dalam

minyak (a/m) (Martin, 2011). Terdapat tipe emulsi dalam emulsi, yang dapat

berupa minyak dalam air dalam minyak (m/a/m) atau air dalam minyak dalam air


11

(a/m/a). Emulsi tipe ini disiapkan dengan mendispersikan emulsi a/m dalam

larutan berair untuk membentuk emulsi a/m/a atau dengan mendispersikan emulsi

m/a dalam minyak membentuk emulsi m/a/m (Burgess, 2005).

Terdapat beberapa cara untuk menentukan tipe emulsi :

1. Sejumlah kecil pewarna larut air seperti metilen biru atau biru brilian FCF

dapat mewarnai emulsi. Jika air adalah fase luar (contoh tipe emulsi m/a),

pewarna akan larut dan secara seragam berdifusi diseluruh air. Jika emulsi

adalah tipe a/m, partikel dari pewarna akan menggumpal pada bagian

permukaan.

2. Teknik kedua meliputi pengenceran emulsi dengan air. Jika emulsi bercampur

dengan air, maka emulsi itu merupakan tipe m/a.

3. Menggunakan elektroda yang dihubungkan dengan sumber listrik dan

dicelupkan ke dalam emulsi. Jika fase luarnya adalah air maka jarum voltmeter

akan bergerak atau menyebabkan bola lampu menyala. Jika emulsi tersebut

memiliki fase luar minyak, maka emulsi akan gagal menghantarkan arus listrik

(Martin, 2011).

2.3.3 Jenis-jenis emulsi

Berdasarkan ukuran fase terdispersi, stabilitas dan kenampakannya, emulsi

terdiri dari beberapa jenis yaitu:

1. Emulsi konvensional (Makroemulsi)

Emulsi konvensional memiliki ukuran partikel di atas 400 nm (Burgess,

2005).Emulsi konvensional bersifat stabil secara kinetika, tidak stabil secara

termodinamika dan menyebabkan pemisahan fase. Makroemulsi mempunyai

warna yang keruh atau tidak tembus cahaya (buram) secara visual (McClements

dan Rao, 2011; Kriwet dan Mϋller-Goymann, 1995).


12

2. Mikroemulsi

Mikroemulsi bersifat stabil secara termodinamika, secara visual campuran

bersifat transparan dari suatu sistem bifasik m/a yang distabilkan surfaktan (dalam

jumlah banyak) yang biasanya dikombinasi dengan ko-surfaktan (alkohol rantai

panjang). Diameter droplet pada mikroemulsi mempunyai jangkauan dari 100 Å

(0,01 µm) sampai 1000 Å (0,1 µm) (Ansel, 2011; Singh, et al., 2014; Burgess,

2005; Kemken, et al., 1992). Mikroemulsi a/m dan m/a dapat terbentuk secara

spontan dengan mengaduk fase minyak dan air dengan surfaktan yang dipilih

secara hati-hati. Tipe emulsi yang dihasilkan tergantung sifat minyak dan

surfaktan. Surfaktan hidrofilik dapat digunakan untuk menghasilkan emulsi m/a

yang transparan dari banyak minyak, termasuk minyak yang beraroma dan

minyak vitamin seperti vitamin A, D dan E. Surfaktan yang umumnya digunakan

adalah polisorbat 60 dan polisorbat 80 (Ansel, 2011).

3. Nanoemulsi

Nanoemulsi adalah emulsi yang stabil secara kinetika, termodinamika dan

secara visual jernih yang terdiri dari dua larutan yang tidak dapat bercampur (air

dan minyak) untuk membentuk fase tunggal dengan menggunakan surfaktan dan

ko-surfaktan yang sesuai dan memiliki diameter droplet dengan ukuran 0,5-100

nm (Shah, et al., 2010; Mishra, et al., 2014; McClements dan Rao, 2011).

2.3.4 Aplikasi emulsi melalui rute intravena

Ketika emulsi dihantarkan secara intravena, droplet-droplet lebih cepat

diabsorbsi oleh sel dari sistem retikuloendotelial, khususnya makrofag yang

terdapat di dalam hati. Laju klirens dari makrofag meningkat apabila ukuran

droplet semakin besar atau meningkatnya muatan permukaan, baik positif atau

negatif. Oleh karena itu, droplet emulsi yang distabilkan dengan surfaktan


13

nonionik mempunyai klirens yang lebih lambat daripada droplet yang distabilkan

dengan fosfolipid yang bermuatan negatif (Martin, 2011).

Penggunaan emulsi parenteral digunakan untuk berbagai tujuan, seperti :

1. Sediaan depot lepas lama yang diberikan secara intramuskular, contoh : Injeksi

vitamin K1.

2. Emulsi nutrien minyak dalam air (m/a) yang diberikan secara intravena, contoh

: Intralipid 20% (Agoes,2009).

2.3.5 Teori emulsifikasi

Terdapat beberapa teori emulsifikasi yaitu:

A. Adsorpsi monomolekuler

Surfaktan, atau amfifil, mengurangi tegangan antarmuka karena adsorpsinya

pada antarmuka minyak-air membentuk selaput monomolekuler. Tetesan

terdispersi dilapisi oleh lapisan tunggal yang koheren yang menghambat dua

tetesan ketika satu sama lain berdekatan. Lapisan selaput tersebut bersifat

fleksibel sehingga mampu terbentuk kembali dengan cepat jika pecah atau

terganggu. Efek lain yang meningkatkan stabilitas adalah adanya muatan

permukaan yang menyebabkan tolak-menolak antara partikel-partikel berdekatan.

Hal ini menyebabkan secara praktek, lebih sering digunakan penggabungan bahan

pengemulsi daripada bahan pengemulsi tunggal.

B. Adsorpsi multimolekuler dan pembentukan selaput

Dalam teori ini, contoh bahan pengemulsi adalah koloid liofilik terhidrasi.

Penggunaannya sekarang telah menurun karena tersedia bahan pengemulsi

sintetis. Koloid ini aktif pada permukaan karena tampak pada antarmuka minyak-

air. Koloid ini berbeda dari bahan aktif permukaan sintetis, yaitu:

a. Tidak menyebabkan penurunan tegangan antarmuka yang berarti


14

b. Zat ini membentuk suatu lapisan multimolekuler dan bukan lapisan

monomolekuler pada antarmuka.

Kerja koloid ini sebagai bahan pengemulsi disebabkan oleh efek yang kedua

karena selaput yang terbentuk kuat dan mencegah koalesensi. Efek pembantu dari

koloid ini adalah meningkatkan viskositas medium dispersi yang signifikan.

Karena bahan pengemulsi yang membentuk multilapisan disekitar tetesan selalu

hidrofilik, bahan pengemulsi tersebut cenderung menyebabkan pembentukan

emulsi m/a.

C. Adsorpsi partikel padat

Partikel padat yang terbagi halus yang dibasahi hingga derajat tertentu oleh

minyak dan air dapat bekerja sebagai bahan pengemulsi. Hal ini disebabkan

partikel padat tersebut terkonsentrasi pada antarmuka, tempat partikel tersebut

menghasilkan suatu selaput partikulat di sekitar tetesan terdispersi sehingga

mencegah koalesensi. Serbuk yang lebih mudah dibasahi dengan air membentuk

emulsi m/a, sedangkan yang mudah dibasahi dengan minyak membentuk emulsi

a/m (Martin, 2011).

2.3.6 Zat pengemulsi

Zat pengemulsi dapat digolongkan berdasarkan sumber sebagai berikut:

a. Bahan karbohidrat, seperti gom, tragakan, agar dan pektin. Bahan-bahan ini

merupakan koloid hidrofilik yang ketika ditambahkan ke dalam air

menghasilkan emulsi m/a.

b. Substansi protein, seperti gelatin, kuning telur dan kasein. Substansi-substansi

ini menghasilkan emulsi m/a.

c. Alkohol dengan berat molekul yang tinggi,seperti alkohol stearat, setil alkohol,

dan gliseril monostearat. Umumnya bahan ini digunakan sebagai pengental dan


15

penstabil emulsi m/a dari beberapa lotion dan salep yang digunakan secara

eksternal. Kolesterol dan derivat kolesterol dapat digunakan secara eksternal

untuk menghasilkan emulsi a/m.

d. Bahan pembasah, dapat berupa anionik, kationik atau nonionik yang diadsorpsi

pada permukaan minyak-air untuk membentuk selaput monomolekuler dan

mengurangi tegangan antar muka.

e. Partikel padat yang terdistribusi halus, dimana bahan ini akan diadsorpsi pada

bagian antarmuka antara dua fase cair yang tidak bercampur dan membentuk

suatu selaput pada partikel disekeliling globul terdispersi. Contohnya adalah

bentonit, magnesium hidroksida dan aluminium hidroksida (Ansel, 2011;

Martin, 2011).

2.3.7 Stabilitas fisik emulsi

Faktor yang mempengaruhi stabilitas emulsi adalah pH, suhu, proses

pembuatan, jumlah bahan pengemulsi yang digunakan untuk membuat emulsi,

perbandingan minyak dan bahan pengemulsi, interaksi komponen emulsi pada

bagian antarmuka dan aktivitas biologis (Iriart, et al., 2011). Secara umum, suatu

emulsi dikatakan tidak stabil secara fisika apabila fase internal membentuk

agregat globul bergerak ke bagian atas atau bawah emulsi untuk membentuk

lapisan terkonsentrasi serta jika semua atau sebagian cairan dari fase internal

memisah dan membentuk suatu lapisan yang berbeda pada bagian atas atau bawah

emulsi (Ansel, 2011). Stabilitas emulsi ditandai dengan tidak berubahnya

penampilan fisik, bau, warna dan sifat fisik lainnya (Martin, 2011).

2.3.7.1 Flokulasi (agregasi)

Flokulasi (agregasi) merupakan gabungan dari partikel emulsi yang kecil

membentuk agregat yang besar yang masih dapat diredispersi. Prosesnya bersifat


16

reversibel dimana tetesan-tetesan minyak tetap utuh. Flokulasi dianggap

merupakan awal dari proses koalesensi (Banker dan Rhodes, 2002). Agregasi

berkaitan dengan potensial listrik dari droplet (Gennaro, 2001).

2.3.7.2 Creaming dan sedimentasi

Creaming adalah pergerakan ke atas dari droplet terdispersi terhadap fase

pendispersi. Sedimentasi adalah proses kebalikan dari creaming. Kejadian ini

terjadi tergantung terhadap massa jenis fase terdispersi dan fase kontinyu

(Gennaro, 2001; Langley dan Belcher, 2008). Proses ini bersifat reversibel tetapi

menyebabkan partikel semakin dekat dan memungkinkan terjadinya koalesensi

(Ansel, 2011).

Berdasarkan hukum Stokes, laju pemisahan tergantung terhadap ukuran

partikel dari fase terdispersi, perbedaan densitas antara kedua fase dan viskositas

fase eksternal. Dari hukum ini, dapat diketahui cara-cara yang digunakan untuk

mencegah terjadinya creaming adalah meningkatkan viskositas fase kontinu

dengan menambah bahan pengental seperti metilselulosa, tragakan atau natrium

alginat, mengurangi ukuran partikel globul dengan homogenisasi. Apabila ukuran

partikel dikurangi hingga diameter dibawah 2 hingga 5 µm, gerak Brown pada

suhu kamar cukup berpengaruh sehingga partikel-partikel mengendap atau

mengkrim lebih lambat dari yang diperkirakan dengan hukum Stokes. Selain itu,

dapat dilakukan dengan mengatur densitas fase eksternal dan internal hingga

memiliki nilai yang sama. Akan tetapi, perubahan suhu dapat menyebabkan

perubahan densitas pula (Ansel, 2011; Martin, 2011).

2.3.7.3 Koalesensi

Koalesensi adalah penggabungan penuh droplet sehingga mengurangi

jumlah globul lemak dan pemisahan dua fase yang tidak bercampur. Koalesensi


17

terjadi karena pelindung mekanik atau elektrik tidak cukup untuk mencegah

pembentukan progresif droplet-droplet besar. Koalesensi dapat dicegah dengan

menggunakan beberapa bahan pengemulsi yang sinergis dan meningkatkan

viskositas dari selaput tipis emulsi antarmuka sehingga droplet yang satu susah

berkontak dengan droplet lainnya serta meningkatkan elastisitas selaput

antarmuka. Peningkatan elastisitas dapat menahan pemecahan droplet emulsi

(Gennaro, 2001; Banker dan Rhodes, 2002).

2.3.7.4 Inversi fase

Suatu emulsi dikatakan inversi karena berubah dari emulsi m/a menjadi a/m

atau sebaliknya. Inversi terjadi akibat penambahan elektrolit, mengubah rasio

fase-volume dan ketika emulsi disiapkan dengan pemanasan serta mencampur dua

fase yang akan didinginkan (Gennaro, 2001).

2.3.7.5 Pemecahan emulsi (breaking)

Pemecahan merupakan proses ireversibel. Jika emulsi pecah, pencampuran

sederhana tidak dapat mensuspensikan globul kembali karena selaput yang

melapisi partikel telah rusak dan minyak cenderung menyatu (Martin, 2011).

Gambar 2.4 Jenis ketidakstabilan emulsi

2.3.8 Komponen yang diperlukan untuk memformulasi emulsi lemak intravena

Komponen yang diperlukan untuk memformulasi emulsi lemak intravena

meliputi lemak, bahan pengemulsi dan fase air. Salah satu emulsi lemak intravena


18

adalah Intralipid 20%. Intralipid 20% mengandung minyak kedelai yang

dimurnikan 20% sebagai komponen lemak, fosfolipid yang dimurnikan 1,2%

sebagai bahan pengemulsi, gliserin 2,2% dan air untuk injeksi sebagai fase air.

2.3.8.1 Lemak

Fase minyak untuk formulasi emulsi lemak intravena harus memiliki

kemurnian yang tinggi, tidak mengandung komponen yang tidak diinginkan

seperti peroksida, pigmen, hasil dekomposisi dan bahan yang tidak dapat

disaponifikasi seperti sterol dan polimer (Hippalgaonkar, et al., 2010). Asam

lemak tidak jenuh rantai panjang adalah senyawa reaktif yang dapat berubah

menjadi peroksida lemak. Peroksida lemak terjadi melalui ikatan lemak dengan

oksigen. Pembentukan peroksida lemak mengarah pada terjadinya proliferasi

(pertumbuhan pesat untuk menghasilkan jaringan baru) melalui autooksidasi dan

menyebabkan ketidakstabilan dan kerusakan membran sel yang luas (Sulastri dan

Keswani, 2009). Adanya bahan yang tidak dapat disaponifikasi di dalam lemak

menunjukkan bahwa lemak tersebut tidak murni (Channon, 1926).

Lemak (trigliserida rantai panjang dan trigliserida rantai menengah)

umumnya digunakan sendiri atau dikombinasi. Contoh dari trigliserida rantai

panjang (Long Chain Triglyceride-LCT) yang dapat digunakan adalah minyak

kedelai, minyak bunga matahari, minyak wijen dan minyak jarak. Trigliserida

rantai menengah (Medium Chain Triglyceride-MCT) yang dapat digunakan

adalah minyak kelapa (Cannon, et al., 2008).

Trigliserida rantai panjang (LCT) merupakan sumber lemak utama untuk

pembuatan nutrisi parenteral. LCT menyediakan sumber kalori non-gula yang

tinggi, asam lemak esensial seperti asam linoleat (ω-6 PUFA)dan asam α-linolenat

(ω-3 PUFA), vitamin E dan vitamin K (Johnson, et al., 1990; Waitzberg, et al.,


19

2006; Carpentier dan Dupont, 2000). Emulsi lemak yang mengandung LCT hanya

1½ bagian yang dimetabolisme untuk menghasilkan energi, sisanya disimpan

pada jaringan adiposa. Kandungan yang tinggi dari ω-6 PUFA telah menimbulkan

perhatian ketika lemak ini diberikan secara tunggal kepada pasien yang sakit kritis

dan pasien dengan fungsi imun yang lemah, sepsis dan trauma (Carpentier dan

Dupont, 2000). Tingginya kandungan ω-6 PUFA menyebabkan peningkatan

produksi asam arakidonat yang meningkatkan sintesis mediator pro-inflamasi,

faktor nekrosis tumor α dan interleukin-6 (de Meijer, et al., 2009;Fϋrst dan Kuhn,

2000). Meningkatnya kandungan ω-6 PUFA juga dihubungkan dengan aksi

imunosupresif seperti merusak sistem fungsi retikuler endotelial dan menghambat

fungsi limfosit, makrofag dan neutrofil (Waitzberg, et al., 2006). Selanjutnya,

banyaknya ikatan rangkap pada ω-6 PUFA dan ω-3 PUFA, menyebabkan lemak

tersebut cenderung mengalami peroksidasi (Calder, et al., 2010). Peroksidasi

lemak dapat menyebabkan kematian sel dan menyebabkan kerusakan DNA,

lemak dan protein (Calder, et al., 2010; Waitzberg, et al., 2006). Tambahan pula,

fitosterol, suatu isomer dari kolesterol dan komponen lain dari minyak kedelai,

dapat menyebabkan efek samping terhadap fungsi hati. (de Meijer, et al., 2009;

Clayton, et al., 1993).

Trigliserida rantai menengah (MCT) dapat mengatasi masalah yang

disebabkan LCT. MCT mempunyai keuntungan berupa efek melarutkan yang

tinggi, sedikit akumulasi pada jaringan adiposa dan hati, klirens yang cepat dan

resisten terhadap peroksidasi (Calder, et al., 2010; Ulrich, et al., 1996; Keenoy, et

al., 2002). MCT juga tidak menyebabkan sintesis mediator pro-inflamasi dan

dapat meningkatkan sistem imun (Keenoy, et al., 2002; Radermacher, et al.,

1992). Oksidasi MCT lebih cepat dan lebih lengkap daripada LCT sehingga lebih


20

cepat menghasilkan energi. Akan tetapi, pemecahan MCT mungkin menyebabkan

ketosis, sehingga penggunaannya dibatasi terhadap pasien diabetes mellitus atau

kondisi klinis yang memburuk dengan kejadian asidosis atau ketosis (Fϋrst dan

Kuhn, 2000; Waitzberg, et al., 2006). MCT bukan merupakan sumber asam lemak

esensial dan oksidasi MCT menyebabkan peningkatan suhu tubuh, peningkatan

penggunaan energi dan menginduksi toksisitas pada sistem saraf pusat (Bach, et

al., 1988).

Minyak kedelai merupakan minyak yang kaya akan omega 3 dan omega 6

(asam lemak esensial). Penelitian menunjukkan bahwa minyak kedelai efektif

dalam mengurangi kandungan kolesterol dan Low Density Lipoprotein (LDL)

dalam serum serta berperan dalam mencegah aterosklerosis dan penyakit jantung

karena kemampuan minyak kedelai dalam mengatur keseimbangan eikosanoid

(Karasulu, et al., 2013).

Fraksi lemak dari biji kedelai mengandung asam lemak dengan rantai jenuh

yang banyak (polyunsaturated fatty acids) seperti asam linoleat dan asam

linolenat serta asam lemak yang terdapat satu rantai jenuh-asam oleat yang tinggi.

Fraksi lemak dari biji kedelai mengandung asam lemak sekitar 80%, 50% dari

asam lemak tersebut adalah asam linolenat. Kandungan asam lemak pada minyak

kedelai dapat dilihat pada Tabel 2.1.

Tabel 2.1 Komposisi asam lemak minyak kedelai (Banaszkiewicz, 1997) Asam lemak Jumlah (%) Asam palmitat 7-12 Asam stearat 2-5 Asam oleat 19-34 Asam linoleat 48-60 Asam linolenat 2-10 Asam arakidat <1.0


21

2.3.8.2 Bahan pengemulsi

Bahan pengemulsi menstabilkan emulsi dengan mengurangi tegangan

antarmuka dari sistem dan menyediakan muatan permukaan yang cukup untuk

tolakan globul-globul. Pemilihan bahan pengemulsi tergantung profil toksisitas,

tempat yang akan dihantarkan dan kemungkinan menstabilkan sistem emulsi.

Lesitin alami, yang diperoleh dari kuning telur, telah digunakan untuk

menstabilkan emulsi yang diinjeksikan (Rossi dan Leroux, 2006). Bahan

pengemulsi ini bersifat biokompatibel, nontoksik dan dimetabolisme seperti

lemak alami (Floyd, 1999). Walaupun demikian, hidrolisis dari lesitin alami

selama emulsifikasi, sterilisasi dan penyimpanan menyebabkan pembentukan

lisofosfolipid, dengan sifat seperti deterjen, dan menyebabkan hemolisis.

Kombinasi surfaktan sintetis dengan lesitin, penggunaan lesitin yang dimurnikan

dan penambahan asam lemak bebas telah disarankan untuk mengurangi

pembentuk lisofosfolipid (Herman dan Groves, 1992).

Sebagian fosfolipid yang telah dimurnikan merupakan lesitin. Lesitin

merupakan campuran bahan yang kompleks. Lesitin telur umumnya mengandung

fosfatidilkolin. Lesitin banyak digunakan dalam produk farmasi seperti bahan

pendispersi, pengemulsi dan penstabil yang sering digunakan dalam injeksi

intramuskular dan intravena, formulasi nutrisi parenteral dan produk topikal. R1

dan R2 pada Gambar 2.5 adalah asam lemak yang dapat berbeda ataupun sama

(Rowe, et al., 2009). Umumnya asam lemak pada fosfolipid kuning telur

mengandung asam lemak polyunsaturated dari n-6 dan n-3, terutama asam

arakidonat dan asam dokosaheksaenoat; selain itu juga mengandung asam linoleat

dan asam oleat. Asam lemak jenuh yang terkandung berupa asam palmitat dan

stearat. Posisi asam lemak jenuh umumnya pada posisi sn-1 sedangkan asam


22

lemak tidak jenuh pada posisi sn-2 (Li, et al., 2015;Tattrie, 1959). Sebagian bahan

dari fosfolipid yang telah dimurnikan selain lesitin mencakup asam fosfatidat,

fosfatidiletanolamin dan fosfatidilinositol (Rowe, et al., 2009).

Gambar 2.5 Struktur lesitin (Rowe, et al., 2009)

Gambar 2.6Struktur asam arakidonat (McMurry, 2008)

Gambar 2.7Struktur asam dokosaheksaenoat (McMurry, 2008)

Gambar 2.8Struktur asam oleat (McMurry, 2008)

Gambar 2.9Struktur asam linoleat (McMurry, 2008)

Gambar 2.10 Struktur asam palmitat (McMurry, 2008)


23

Gambar 2.11 Struktur asam stearat (McMurry, 2008)

Gambar 2.12 Struktur asam fosfatidat (Rowe, et al., 2009)

Gambar 2.13 Struktur fosfatidilinositol (Rowe, et al., 2009)

Gambar 2.14 Struktur fosfatidiletanolamin (Rowe, et al., 2009)

2.3.8.3 Fase air

Bahan aditif seperti bahan modifikasi tonisitas, antioksidan dan pengawet

umumnya ditambahkan dalam fase berair. Pengaturan tonisitas dilakukan dengan

menambahkan gliserin, sorbitol atau xilitol. Sejumlah kecil natrium hidroksida

digunakan untuk mengatur pH sekitar 8 sebelum sterilisasi. pH yang sedikit basa

lebih disukai karena selama sterilisasi dan penyimpanan dapat menurunkan pH

akibat menghasilkan asam lemak bebas (Floyd, 1999; Hansrani, et al., 1983).


24

2.3.9 Proses pembuatan emulsi lemak injeksi

Bahan yang larut dalam air dan larut dalam lemak dilarutkan dalam fase

air dan fase minyak. Bahan pengemulsi, seperti fosfatida, didispersikan dalam fase

air atau minyak. Kedua fase kemudian dipanaskan dan diaduk agar bahan

terdispersi. Fase lemak kemudian ditambahkan ke dalam fase berair dengan

mengontrol suhu dan agitasi (menggunakan mixer kecepatan tinggi) untuk

membentuk emulsi dengan dispersi kasar homogen (Floyd, 1999; Hansrani, et al.,

1983). Emulsi kasar dengan ukuran partikel dibawah 20 µm menghasilkan emulsi

stabil (Collins-Gold, et al., 1990). Emulsi kasar kemudian dihomogenisasi

(menggunakan microfluidizer atau homogenizer tekanan tinggi) pada tekanan

optimal, suhu dan jumlah siklus untuk mengurangi ukuran droplet dan

membentuk emulsi baik (Washington dan Davis, 1988; Innocente, et al., 2009).

Faktor-faktor seperti tipe dan konsentrasi fase minyak dan surfaktan,

pengaturan suhu, tekanan, jumlah siklus, dan lain-lain dapat mempengaruhi

ukuran droplet rata-rata selama homogenisasi tekanan tinggi dan mikrofluidisasi.

Proses pembuatan emulsi lemak injeksi dapat dilihat pada Gambar 2.15.

Gambar 2.15 Proses pembuatan emulsi lemak untuk injeksi (Hippalgaonkar, et al., 2010)


25

2.4 Larutan Elektrolit

Elektrolit adalah molekul-molekul yang berdisosiasi di dalam air menjadi

kation dan anion yang ekivalen. Terdapat banyak elektrolit yang penting secara

fisiologi, berupa Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3-. Elektrolit dan beberapa

komponen bermuatan (seperti protein) terdistribusi tidak merata pada cairan tubuh

(Barret, et al., 2010). Ion-ion ini dinyatakan dalam mEq/L. Kebanyakan elektrolit

mempunyai fungsi fisiologis yang lebih dari satu; umumnya beberapa elektrolit

bekerja sama untuk memediasi peristiwa kimia. Peranan fisiologi elektrolit berupa

mempertahankan elektronetralitas kompartemen cairan; memediasi reaksi enzim;

mengubah permeabilitas membran sel; mengatur kontraksi dan relaksasi otot;

mengatur transmisi impuls saraf (Philips dan Gorski, 2014).

2.4.1 Infus larutan natrium klorida 0,9% (normal salin)

Infus larutan natrium klorida 0,9% (PT. Widatra Bhakti) dipasaran

dikemas dalam 500 ml dan mempunyai nilai osmolaritas 308 mOsm/L yang setara

dengan ion natrium (Na+) 154 mEq/L dan klorida (Cl-) 154 mEq/L. pH infus

larutan natrium klorida 0,9% adalah 4,5 sampai 7.

Kegunaan infus larutan natrium klorida 0,9% meliputi pengobatan shock

dan hiponatremia, perubahan cairan, metabolik alkalosis hiperkalsemia dan

pergantian cairan dalam diabetes ketoasidosis. Secara normal, natrium yang

dibutuhkan tubuh adalah 135 sampai 145 mEq/L. Fungsi fisiologis natrium

meliputi transmisi dan konduksi impuls saraf, bertanggung jawab terhadap

osmolalitas cairan vaskular sertamenjaga keseimbangan air. Natrium berpindah ke

dalam sel ketika kalium berpindah keluar sel akibat depolarisasi (aktivitas sel).

Ketika natrium berpindah keluar sel, kalium berpindah kembali ke dalam sel.

Proses ini disebut repolarisasi (aktivitas enzim) (Philips dan Gorski, 2014).


26

Fungsi utama natrium adalah mempertahankan volume cairan

ekstraseluler. Natrium merepresentasikan 90% kation ekstraseluler karena natrium

tidak dapat melewati dinding sel membran dengan mudah (Philips, dan Gorski,

2014). Selain itu, natrium juga berperan dalam mengatur tekanan darah. Banyak

proses pada tubuh seperti otak, sistem saraf dan otot berfungsi apabila adanya

sinyal listrik yang diperoleh dari elektrolit (Akpan, et al., 2013).

Secara normal, klorida yang dibutuhkan tubuh adalah 95 sampai 108

mEq/L dan fungsi fisiologisnya berupa pengaturan osmolaritas serum;

keseimbangan cairan; keasaman cairan lambung; keseimbangan asam-basa;

berperan dalam pergantian oksigen-karbon dioksida (pergantian klorida). Klorida

merupakan anion terbanyak di cairan ekstraseluler (Philips dan Gorski, 2014).

2.4.2 Larutan Ringer

Larutan Ringer (PT. Widatra Bhakti) yang ada di pasaran dikemas dalam

500 ml mengandung 4,3 gram natrium klorida (NaCl), 0,15 gram kalium klorida

(KCl), 0,165 gram kalsium klorida (CaCl2.H2O) serta air untuk injeksi dengan

osmolaritas 311 mOsm/L yang setara dengan ion natrium (Na+) 147,1 mEq/L,

kalium (K+) 4 mEq/L, kalsium (Ca++) 4,5 mEq/L dan klorida (Cl-) 155,6 mEq/L.

Larutan Ringer adalah cairan dan elektrolit yang mengisi kembali cairan sel,

yang lebih sering digunakan untuk mengobati pasien dehidrasi. Konsentrasi

elektrolit dalam larutan Ringer menyerupai konsentrasi elektrolit yang terdapat

dalam plasma (Philips dan Gorski, 2014).

Secara normal, kalium yang dibutuhkan tubuh adalah 3,5 sampai 5 mEq/L.

Kalium adalah kation utama pada cairan intraseluler. Fungsi fisiologisnya

meliputi pengaturan volume cairan pada sel; menyebabkan transmisi impuls saraf;

kontraksi otot rangka, polos dan jantung; mengontrol konsentrasi H+,


27

keseimbangan asam-basa; ketika kalium berpindah keluar dari sel, H+ berpindah

ke dalam dan sebaliknya; peranan dalam aksi enzim untuk produksi energi seluler.

Kalium adalah elektrolit intraseluler sebanyak 98% dan 2% pada cairan

ekstraseluler. Perubahan kalium di dalam darah dapat menyebabkan aritmia

(Akpan, et al., 2013; Philips dan Gorski, 2014).

Secara normal, kalsium yang dibutuhkan tubuh adalah 4,5 sampai 5,5

mEq/L atau 9 sampai 11 mg/dL. Fungsi fisiologis kalsium adalah

mempertahankan elemen tulang; mengatur aktivitas neuromuskular; memastikan

otot dan saraf berfungsi baik; mempengaruhi aktivitas enzim; mengubah

protrombin menjadi trombin (membantu dalam pembekuan darah). Kekurangan

kalsium yang tidak diobati dapat menyebabkan osteoporosis, hipertensi dan

aritmia jantung (Philips dan Gorski, 2014; Pravina, et al., 2013).

2.5 Pencampuran Parenteral

Pemberian injeksi sering dilakukan pencampuran dengan obat lain untuk

mengurangi ketidaknyamanan pada pasien akibat pemberian injeksi yang terpisah.

Pencampuran ini menyebabkan inkompatibilitas dan tidak aktifnya satu atau lebih

bahan obat atau timbulnya reaksi yang tidak diinginkan. Laporan kematian pasien

oleh pengendapan yang disebabkan oleh campuran dua bahan obat yang

inkompatibel. Terdapat dua jenis inkompatibilitas yaitu yang dapat diamati secara

visual dan yang tidak dapat diamati secara visual. Secara ideal, kombinasi obat-

obat parenteral tidak boleh diberikan kecuali telah dipelajari efek dan keamanan

kombinasi keduanya. Akan tetapi, kondisi ideal ini tidak mungkin terjadi. Oleh

karena itu, farmasis bertanggung jawab terhadap aspek fisika, kimia dan terapetik

dari kombinasi parenteral(Gennaro, 2001).


28

2.6 Pencampuran Larutan Elektrolit dan Emulsi Lemak Intravena

Malnutrisi adalah kekurangan nutrisi kronik dan diakibatkan oleh

kurangnya pengetahuan tentang nutrisi dan kemiskinan sehingga tidak dapat

memberikan nutrisi yang dibutuhkan (WHO, 1999).Pengobatan awal malnutrisi

adalah mengobati atau mencegah hipoglikemia dan hipotermia; dehidrasi dan

mengembalikan keseimbangan elektrolit; mengobati septic shock; mulai

memberikan makan kepada anak; mengobati infeksi; mengidentifikasi dan

mengobati berbagai masalah, termasuk kekurangan vitamin, anemia parah dan

gagal jantung (WHO, 1999).

Apabila pasien malnutrisi tidak sadar diri atau mengalami kejang,

pengobatan harus diberikan secara intravena. Hipoglikemia untuk anak yang

mengalami malnutrisi parah dan tidak sadar diri dapat diberikan infus larutan

glukosa 10% (WHO, 1999). Infus larutan glukosa dapat meningkatkan glukosa

darah dan menghasilkan panas. Emulsi lemak intravena juga dapat meningkatkan

penghasilan panas pada tubuh, sebagai sumber energi dan mencegah kekurangan

asam lemak esensial (Green dan Macdonald, 1981; FDA, 2007). Pemberian lemak

dalam nutrisi parenteral dapat mencegah komplikasi metabolik karena infus

glukosa dalam jumlah yang tinggi (Innis, 2002). Komplikasi metabolik infus

glukosa adalah hiperglikemia (Medsafe, 2014).

Intralipid 20% dapat dicampurkan dengan larutan glukosa, asam amino,

vitamin dan larutan elektrolit. Terdapat ketentuan penambahan larutan elektrolit

yaitu Na+ (20-80 mmol/L); K+ (20-60 mmol/L); Ca2+ (2-5 mmol/L); Mg2+ (0,6-

3,5%), fosfat (2,5-15 mmol/L); Cl- (0-130 mmol/L); asetat (0-100 mmol/L); Zn2+

(0-0,07 mmol/L). Pencampuran harus digunakan selama 24 jam setelah disiapkan

untuk mengurangi kontaminasi mikroba (Medsafe, 2007).


29

2.7 Inkompatibilitas secara Parenteral

Inkompatibilitas adalah reaksi yang tidak diinginkan yang terjadi antara

obat dengan larutan, wadah atau obat lainnya (Philips dan Gorski, 2014). Terdapat

tiga tipe inkompatibilitas yaitu inkompatibilitas fisika, kimia dan terapetik

(Scoville, 2013).

Inkompatibilitas fisika terjadi ketika kombinasi obat menyebabkan

perubahan visual yang dapat diamati (perubahan warna, pembentukan endapan

dan pembentukan gas) dan yang tidak dapat diamati (pembentukan partikel-

partikel yang tidak dapat diamati secara visual dan variasi pH) (Nagaraju, et.al.,

2015; Gikic, et al., 2000; Felton, 2013; Foinard,. et al., 2013). Inkompatibilitas

secara fisika dapat diamati dengan mengetahui sifat kimia dari bahan yang

dicampurkan. Contoh inkompatibilitas secara fisika adalah garam natrium dari

asam lemah, seperti fenitoin natrium atau fenobarbital natrium yang mengendap

dalam bentuk asam bebas ketika diberikan bersamaan dengan cairan yang bersifat

asam, garam kalsium mengendap ketika ditambahkan medium basa dan obat yang

membutuhkan pelarut khusus seperti diazepam mengendap apabila dicampurkan

dengan larutan berair karena diazepam kurang larut di dalam air (Felton, 2013).

Inkompatibilitas kimia menggambarkan degradasi kimia dari satu atau

lebih obat yang dicampurkan, menyebabkan toksisitas atau inaktivitas secara

terapetik (Foinard, 2013; Felton, 2013; Philips dan Gorski, 2014). Degradasi tidak

selamanya bersifat dapat diamati tetapi reaksi obat atau larutan obat menghasilkan

perubahan yang berkaitan dengan keutuhan atau potensi obat (Nagaraju, et.al.,

2015). Inkompatibilitas secara kimia terjadi akibat hidrolisis, oksidasi, reduksi

atau pembentukan kompleks. Inkompatibilitas kimia yang tidak dapat diamati

dapat dideteksi dengan metode analisis (Felton, 2013).


30

Inkompatibilitas terapetik adalah pencampuran yang sulit untuk diamati

sebab menghasilkan aktivitas terapetik yang antagonis atau sinergis. Contoh obat

yang menghasilkan inkompatibilitas terapetik adalah penisilin atau kortison

mempunyai efek antagonis terhadap heparin dan menyebabkan heparin tidak

bekerja sebagai antikoagulan (Felton, 2013).

Tabel 2.2 memberikan contoh reaksi obat yang inkompatibel dan Tabel 2.3

memberikan data inkompatibilitas obat dengan emulsi lemak intravena..

Tabel 2.2 Contoh reaksi obat yang inkompatibel (Bentley, et al., 2015). Obat Inkompatibel Alasan Inkompatibilitas Aksi yang diambil Bahan tambahan yang mengandung Ca2+dan bahan aditif yang mengandung PO43- dalam nutrisi parenteral

Berhubungan dengan konsentrasi

Kurangi konsentrasi bahan aditif; jangan menambahkan kalsium dan fosfat dalam jangka waktu yang dekat.

Amfoterisin dan elektrolit

Inkompatibilitas ionik; amfoterisin dapat mengendap

Hindari larutan elektrolit (contoh : natrium klorida); gunakan infus glukosa 5% bila memungkinkan dan larutan dengan pH ˃ 4,2.

Furosemid dan larutan pH rendah

Larutan pH rendah Kemungkinan mengendap pada larutan pH rendah (glukosa 5%); sebagai pengganti, gunakan natrium klorida 0,9%.

Atrakurium dan larutan pH tinggi

Larutan pH tinggi Inkompatibel dengan larutan pH tinggi, harus diberikan terpisah dengan obat pH tinggi seperti tiopental untuk mencegah pengendapaan.

Lidokain dan propofol Memisah dan koalesensi pada pembawa propofol karena lidokain merusak sifat surfaktan sebagai pembawa

Gunakan lidokain konsentrasi rendah atau memberikan lidokain dan propofol pada jalur yang berbeda.


31

Tabel 2.3 Daftar obat yang tidak kompatibel dengan emulsi lemak intravena (NCCU, 2011).

Obat A Obat B

Emulsi lemak intravena

Acyclovir Amfoterisin B Ampisilin Kalsium klorida Kalsium glukonat Ciprofloxacin Diazepam Furosemid Heparin (> 1unit/ mL) Indometasin Garam magnesium Midazolam Fenitoin Natrium bikarbonat Sulfametoksazol/Trimetoprim

2.8 Particle Size Analyzer

Particle size analyzer adalah alat yang digunakan untuk mengukur ukuran

partikel dari bentuk sediaan larutan, suspensi, emulsi dan aerosol. Particle size

analyzer mempunyai beberapa teknik yaitu teknik laser diffraction, dynamic light

scattering dan image analysis (Horiba, 2010). Teknik dynamic light scattering

juga dikenal sebagai Photon Correlation Spectroscopy. Hasil utamanya adalah

nilai rata-rata dari distribusi intensitas dan indeks polidispersitas untuk

menjelaskan lebar distribusi (Horiba, 2010; Goldburg, 1999).

Teknik ini berlandaskan pada analisis intensitas cahaya yang dihamburkan

partikel akibat adanya gerak Brown. Intensitas diukur pada sudut tertentu

(umumnya 90o) dengan detektor sesuai yang dapat mendeteksi hamburan cahaya

yang cepat dari tetesan lemak yang tersuspensi atau mengalami difusi (USP,

2012).Gerak Brown merupakan gerak acak partikel akibat tumbukan dengan

molekul pelarut disekitarnya. Semakin besar partikel, semakin lambat gerak


32

Brown. Semakin kecil partikel, semakin cepat gerak Brown. Viskositas dan

temperatur juga perlu diketahui dalam pengukuran sampel (Malvern, 2014).

Intensitas cahaya (I) yang dihamburkan proporsional dengan diameter

pangkat enam (d6) yang sesuai dengan teori Rayleigh. Kecepatan gerak Brown

dinyatakan sebagai koefisien difusi translasi (D). Ukuran partikel dihitung

berdasarkan koefisien difusi translasi dengan persamaan Stokes-Einstein yaitu

(Horiba, 2010; Malvern, 2014) :

𝑑𝑑(𝐻𝐻) = 𝑘𝑘𝑘𝑘

3𝜋𝜋ƞ𝐷𝐷

Keterangan : d(H) : diameter hidrodinamik k : konstanta Boltzmann’s T : suhu absolut D : koefisien difusi translasi η : viskositas


repository.usu.ac.id › bitstream › handle › 123456789 › 64683... · bab ii tinjauan pustaka...

Documents