9. ontogenia de los linfocitos y marcadores de membrana uvm campus zapopan
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Ontogenia de los linfocitos y marcadores de membrana
Dr. Jaime Gmo. González Gámez
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Ontogenia de los linfocitos y marcadores de membrana
• 9.1 Pasos de la diferenciación
• 9.2 Diversidad y ontogenia linfocitaria
• 9.3 Marcadores de linfocitos
• 9.4 Ontogenia de células NK
• 9.5 Ontogenia de células dendríticas
• 9.6 Ontogenia de la síntesis de Inmunoglobulinas
• 9.7 Receptor de células T
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Introducción
• Ontogenia: desarrollo del individuo, referido en especial al período embrionario
• Linfopoyesis: proceso de formación de los linfocitos
• Marcadores de membrana: (CD: cluster of differentiation) son proteínas de membrana de leucocitos y células endoteliales que participan en la diferenciación y maduración celular, linaje celular, estado de activación celular, receptores o como moléculas de adhesión.
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Introducción
• Célula Troncal: (Stem cell) Células inmaduras de las cuales derivan todas las células.
• Ratón Knock-out: es un ratón modificado por ingeniería genética para que uno o más de sus genes estén inactivados
• Ratón Transgénico: Ratón al que se le ha modificado su ADN y por lo tanto su información genética
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HSC
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Diferenciación de células troncales
• Todas las células sanguíneas se derivan de precursores pluripotenciales conocidos como células tronco hematopoyéticas (HSC)
• Hígado fetal y médula ósea
• Características :Auto renovación y diferenciación
• Auto renovación es la habilidad para dar lugar por lo menos a dos células hijas en el mismo estado de desarrollo que la progenitora (GM-CSF, G-CSF, IL-3 y 5)
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Diferenciación de células troncales
Diferenciación progresiva:
Progenitores multipotenciales precursor con pluri potencialidad disminuida una sola vía de diferenciación
Componentes de la diferenciación linfoide: expresión de los receptores de citosinas, moléculas de señales de transducción y factores de transcripción
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Marcadores de HSC
Modelo hipotético de linfopoyesis: CLP (progenitor linfoide común) ELP (progenitores linfoides tempranos) HSC (célula troncal hematopoyética) MPP (progenitores multipotenciales) RAG (gen de activación de recombinación)
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Receptor para el Factor de Crecimiento de Células Troncales
• C-kit (CD117)
• Receptor para citosina cinasa tirosina
• Disminuye con el compromiso de linaje
• C-Kit bajo = auto renovación limitada, sin potencial mieloide
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Genes de activación de recombinación 1 y 2 y deoxynucleotidil transfer asa terminal
• Tdt se cree que juega un papel importante en la generación de la diversidad del receptor de Ag de células B y T
• La ausencia de RAG afecta la diferenciación celular de T y B y resulta en Inmunodeficiencia combinada severa
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Cadena g común y Receptor a de IL-7
• La cadena g común (gC)(CD132): es una subunidad compartida por los receptores de membrana para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15 e IL-21.
• Sobre regulación de IL-7Ra CD127 y gC define poblaciones Pro-L.
• Dan lugar a todos los linajes linfoides pero no mieloides
• Pacientes con deficiencia de gC muestran defectos de células B, T y NK y sufren de Inmunodeficiencia combinada severa ligada al X
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Linfopoyesis
• Inicia en la vida fetal • El saco vitelino es la primer
estructura hematopoyética (HSC que darán lugar a leucocitos, eritrocitos y trombocitos)
• 6ta.semana de gestación el hígado fetal recibe HSC (Inicio de actividad hematopoyética)
• Células NK son los primeros linfocitos activos funcionalmente
• Desarrollo de células T en hígado fetal
Embrión a las 8 semanas
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Linfopoyesis
• 12ava. Semana producción de células sanguíneas por el bazo
• 20ava. Semana inicia actividad hematopoyética el timo, los ganglios y la médula ósea
• 38ava. Semana la médula ósea se convierte en el único centro hematopoyético
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Receptores antígeno específicos de células B y T
Paso crucial: formación de receptores Ag específicos funcionales pero no auto-reactivos La especificidad y diversidad del sistema inmune está mediada por estos receptores Formación por procesos similares Constituidos por regiones variables y regiones constantes
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Receptores antígeno específicos de células B y T
• Un número ilimitado de diversos receptores se genera por un número limitado de segmentos de genes V(D)J por recombinación
• Este inicio necesita de genes RAG
• La recombinación V(D)J muy controlada que previene el re arreglo en tejidos no linfoides
• La principal diferencia entre TcR y BcR, el TcR no cambia, la diversidad estimada de TcRab y TcRgd es de 10 15 a 10 18, Igs 10 9 a 10 11
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Linfopoyesis de T
• Casi exclusiva en el Timo
• No es autónoma, pero requiere de señales generadas en el timo
• Células convencionales TcRab, Células no convencionales TcRgd, Células NKT y Treg.
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Linfopoyesis de T
• Etapa 1: Progenitores de timocitos tempranos (ETP) migran al Timo
• Etapa 2: Expansión y compromiso de linaje
• Etapa 3: Selección b
• Etapa 4: Selección del receptor de células T
• Etapa 5: Diferenciación en la periferia
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Células T no convencionales
• Células T gd: 1 al 5% de células T circulantes, abundantes en mucosas y piel, no restricción por MHC (respuesta inmune primaria, vigilancia tumoral, regulación inmune, cicatrización de heridas)
• Células T NK (NKT): población única, expresa TcR2 y marcadores de NK (CD56 y KIR), reconocen glucolípidos asociados con CD1d. Inmunidad tumoral e inmunoregulación
• Células T Reguladoras (Treg): CD4+, cd25+. 5% de CD4+ circulantes, regulación de células T auto reactivas
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Ontogenia de las células NK
• Relacionadas más cercanamente a las células T
• Precursor T/NK • Fenotipo: Linfocitos CD3-, CD16+,CD56+ • Aunque progenitores e NK se pueden
encontrar en el Timo, pueden desarrollarse sin el.
• Diferenciación IL-15, expansión ligando de c-kit y Flt3.gc es crítico para su desarrollo
• Subclases – CD56+,CD16+,CD23- (gran capacidad cito
lítica) – CD56 bright,CD16-,CD25+,CD117+
(producción de citocinas) – CD56 bright en periferia receptor homing – CD56+,CD16+,CD3- en ganglios KIR (killer cell
immunoglobulin like receptor), NCR (natural citotoxicity receptor) y moléculas de adhesión críticas
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Ontogenia de Células Dendríticas
• CPA altamente especializadas y altamente eficientes
• Dos linajes uno mieloide y otro linfoide
• Progenitores mieloides y linfociticos pueden generar ambos
• Precursores identificados en hígado fetal, timo y médula ósea, en adultos parece ser en médula ósea y liberados a la periferia.
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Diferentes Marcadores
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Linfopoyesis de B
• Exclusiva en Médula ósea (estroma, matriz extracelular, cito cinas y factores de crecimiento)
• La proporción de precursores de B permanece constante durante toda la vida*
• Desregulación: autoinmunidad, leucemia o linfoma
5-10%*
60-70%
20-25%
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Linfopoyesis de B
• Células B progenitoras (Pro-B) – Ckit,Flt3,Tdt,RAG,CD34,
CD45RA, no marcadores de linaje específicos
– RAG inicio del arreglo de mIgH
• Células B precursoras (Pre-B) – Pre-BI: c-kit, auto renovación,
termina arreglo de mIgH, baja regulación de Tdt y CD34, expresan CD19,CD20,Iga,Igb
– Pre-BII: c-kit, CD2,CD25,CD72, mIgH completo
• Células B Inmaduras – Células en reposo que expresan
CD19, sIgM, Iga, Igb, IgD-. – Diferenciación final ocurre
cuando termina RAG – Migran al bazo para su
maduración final – Señalización por BcR elimina
células auto reactivas – Selección negativa y positiva
• Células B maduras – CD19, sIgM, sIgD – 80% en folículos de ganglios – Re circulantes CD23 y CD24 – Memoria CD27
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Ontogenia de la síntesis de Ig´s
IgG cruza la barrera placentaria en la 12 ava. semana
Al 3er. mes de vida es detectable. Al año alcanza la concentración adulta
6-7 años de edad
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Marcadores de membrana de Linfocitos
• Proteínas funcionales como receptores antígeno específicos, moléculas co-estimulatorias, moléculas de adhesión, receptores inhibitorios, receptores de factores de crecimiento, receptores de citocinas y receptores que median la muerte celular.
• Pueden compartirse por tipos celulares diferentes, ser específicos de linaje, marcadores de subclases y únicos de subclases
• CD45 todos los leucocitos, CD3 y CD19 células T y B respectivamente, CD4 y CD8 subclases específicas de células T
• Miembros de la súper familia de las inmunoglobulinas
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Marcadores de membrana de Linfocitos
• Marcadores de linfocitos T – CD4 cooperación – CD8 citotoxicidad – TCR – CD3 primero en la diferenciación tímica, en
todas las células T en la periferia – CD28 co estimulación dominante de la
interacción con Ag de B – TNFR (CD27,30,137,154) señales de sobre
vivencia, respuestas de mantenimiento, generación de poblaciones de memoria/efectoras
– CD40L molécula de inducción de activación, todas CD4 activadas
– CD27 co estimulación en T y NK, formación de células efectoras y de memoria
– CD137 (4-1BB) expresada transitoriamente en células T activadas, expresada también en DC, células B y macrófagos. Prolonga supervivencia de células activadas
• Marcadores de linfocitos T – CD30 y CD30L aumento en la proliferación y
secreción de citocinas – CD25 cadena a del receptor de IL-2 niveles
altos en Treg – CD2 y LFA-3 Todos los timocitos, células T y
NK, aumenta el reconocimiento antigénico – CD45 todos los leucocitos, importante en
activación – CD71 receptor de transferrina, activación.
proliferación – CD69 receptor de lectinas, ausente en reposo,
activación de T, B y NK – ICAM-1,2,3 y LFA-1 – CTLA-4 Antígeno tardío de células T
citotóxicas, disminución de la regulación de respuesta de T, Tolerancia
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Células NK
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• Población compleja y heterogénea
• Iniciación de la respuesta innata y respuestas adaptativas
• Funciones: APC, desafío de T nativas, producción de IFN tipo I, Tolerancia inmunológica
• Expresan HLA-DR, no marcadores específicos de líneas linfoides o mieloides
• DC plasmacitoides BDCA2, CD123 alto
• DC mieloides CD11+ • Puente entre respuesta innata y
adaptativa • Linfoma y cáncer de próstata
Células Dendríticas
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Células B
• Principal mediador de la respuesta inmune humoral
• Marcadores asociados señalización y activación del BcR – sIg reconocimiento
– Iga transducción
– IgB transducción
– Btk su ausencia se asocia a bloqueo de la diferenciación
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Células B
• Receptores para activación y factores de proliferación – TNFR 3 receptores celulares – CD19,CD20 y CD21 excepto
cél. plasmática – CD45 activación, isoforma
más grande – CD38 células B y T inmaduras,
cél.T y NK activadas, proliferación
– LFA-3 adhesión y señales co estimulatorias
– CD80/86 activación – CD40 células maduras, no en
plasmáticas, cambio de isotipo
• Baja regulación – CD22 forma BcR, células de
tejidos, regulación de la activación
– CD32 receptor de baja afinidad para IgG
– CD72 inhibición de la señalización
– CD100 ligando de CD72
• Otros – CD10 maduración – CD5 leucemia linfocítica
crónica – HLA-I , HLA-II
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Dr. Jaime Gmo. González Gámez