Carcinógenos Ambientales en Antofagasta

Arsénico y Radiación Ultravioleta Solar

Dr. AAM

As

74,922 33 ± 3,5

613 817 5,72

[Ar]3d104s24p3

Arsénico

Usado por chinos y griegos desde

+2.000 años como terapia general

Abandono del uso a mediados del

Siglo XX por Antibióticos y

Quimioterapia

Ahora presente solo en debates de

contaminación hídrica

Renace como singular alternativa terapéutica y clave para

entender los eventos moleculares asociados a su

toxicodinamia (apoptosis, diferenciación)

Efectos Bioquímicos del Arsénico

1. Inducción de Daño Oxidativo al DNA

2. Metilación del DNA y expresión génica alteradas

3. Cambios en los niveles intracelulares de proteínas mdm2 y p53

4. Inhibición de Tioredoxin reductasa (sólo MMA)

5. Inhibición de Piruvato dehidrogenasa

6. Baja eficiencia de formación de colonias

7. Formación de enlaces cruzados entre proteínas-DNA

Efectos Bioquímicos del Arsénico

8. Inducción de Apoptosis

9. Disregulación de genes reparadores de DNA

10. Disregulación de la vías de Tioredoxina, Glutation Reductasa y otras vías de respuesta al estrés oxidativo

11. Estimulación (0.001 – 0.01 µM) e inhibición (> 0.5 µM) de la proliferación normal de keratinocitos humanos

12. Alteración de la función del receptor de glucocorticoides

13. Interacción con receptores RARα y RXR de Ac. Retinoico para expresión normal

Arsénico: Exposición Efectos sobre la salud: Cáncer

Dr. AAM 5

Tipo de Cáncer Dosis

Cerebro No se conoce aso ciación

Mama No se conoce aso ciación

Pulmón > 2,5 mg/día

Vejiga urinaria > 1,5 mg/día

Piel > 0,6 mg día

Leuce mia No se relaciona

Linfoma No se relaciona

Mieloma Múltiple No se relaciona

Arsénico: Exposición Efectos sobre la salud: no-Cáncer

Dr. AAM 6

Efecto no-Cáncer Dosis

Anemia

Mielofibrosis

3 mg/día (sí)

0,5 mg/día (no)

Lesiones cutáneas 10 mg/día

Efectos respiratorios 0,5 mg/día

Alergia / Asma No se conoce aso ciación

Autoinmunidad No se conoce aso ciación

Efectos Neurológicos > 0,3 mg/día

Malformaciones No se conoce aso ciación

Salud Reproductiva No se identifica dosis

Arsénico: Exposición y efectos sobre la salud: Conclusiones EHC* 2001

Dr. AAM 7

El As es causa de Ca. Pulmonar, riñón, vejiga y piel.

Consumir agua con As ≤ 50 ug/L se asocia con mayor riesgo

de cáncer vesical y pulmonar.

Se han asociado precursores de cáncer de piel con niveles de

As < 50 ug/L.

Inhalación ocupacional de As es causa de cáncer pulmonar

Exposición acumulada de 0.75 mg/m3/año se ha asociado con

mayor riesgo de cáncer pulmonar

(*): Environmental Health Criteria (OMS / UNEP)

Arsénico: Exposición y efectos sobre la salud: Conclusiones EHC 2001

Dr. AAM 8

El As es genotóxico y carcinógeno para el ser humano.

La exposición al As en el agua de bebida produce PVD. No se

sabe si el As por sí sólo es suficiente para causar BDF.

Otros efectos sobre la salud son menos claros.

Existe fuerte evidencia para HTA y CVD. Evidencia sugestiva

para Diabetes y salud reproductiva

La evidencia es débil para Enf. Cerebrovascular, trastornos

neurológicos crónicos y cáncer de otros sitios distintos de

pulmón, vejiga, riñón y piel.

Historia del recurso agua en Antofagasta

Población Arsénico

Años (magnitud) Origen del agua [ ug L-1 ]

1866 - 1870 103 Vertientes y destilación ?

Arce Isaac, Crónicas Históricas de Antofagasta, 1930

Dirección General de Aguas (DGA), Chile

E.S.S.A.N.

Pedreros R., Arroyo A. II J Ars Lab y AMB, Nov 1994

1871 - 1957 105 Destilación y R. Silala 90

1958 - 1970 1,5 x 105 R. Silala y Toconce 800 - 1.200

1970 - 1979 1,8 x 105 R. Silala, Toconce y Loa 120

1980 - 2000 2 x 105 R. Silala, Toconce y Loa 40 - 50

2000 - 2003 3 x 105 Ríos Toconce y Loa 25 - 35 (10)

2004 > 3 x 105 R. Toconce y Loa < 10

Desalación

Genotoxicidad

No inductor de mutación génica

Inductor de mutación cromosómica

Aberraciones cromosómicas (AC)

Intercambios entre cromátidas hermanas

(SCE)

Micronúcleos (MN)

Inductor de daño detectado con el ensayo del cometa

ROTURAS DE CADENA SIMPLE:

-ROTURAS INDUCIDAS POR LA ACCIÓN DIRECTA DE LOS AGENTES GENOTÓXICOS.

-ROTURAS EN LOS PUNTOS “ALCALI-LABILES” (PUNTOS AP)

-ROTURAS TRANSITORIAS COMO CONSECUENCIA DEL PROCESO DE REPARACIÓN POR ESCISIÓN

¿QUÉ MIDE EL ENSAYO DE COMETA?

Magnitud de la Exposición

Antofagasta (ciudad)

y Mejillones

Situación quasiexperimental

ARSENICO EN AGUA Y TASA TOTAL DE MORTALIDAD POR CÁNCER EN LA

SEGUNDA REGIÓN; 1950-2001

0

20

40

60

80

100

120

140

160

1950

1952

1954

1956

1958

1960

1962

1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

1978

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

Ta

sa p

or

100.0

00 h

ab

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

As

en

ag

ua

, M

g/l

t

total As en agua potable Promedio ponderado

DRA M. HERNANDO

TASAS DE MORTALIDAD POR CÁNCER PULMONAR Y NIVELES DE

ARSÉNICO EN AGUA; II REGIÓN; 1950-2001

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1950

1953

1956

1959

1962

1965

1968

1971

1974

1977

1980

1983

1986

1989

1992

1995

1998

2001

Ta

sa

s p

or 1

00.0

00 h

ab

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

As e

n a

gu

a,

Mg

/lt

PULMÓN As en agua potable Promedio ponderado

DRA M. HERNANDO

TASAS DE CÁNCER DE VEJIGA Y NIVEL DE ARSÉNICO EN AGUA;

SEGUNDA REGIÓN; 1950-2001

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1950

1953

1956

1959

1962

1965

1968

1971

1974

1977

1980

1983

1986

1989

1992

1995

1998

2001

Ta

sa

s p

or 1

00.0

00 h

ab

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

As e

n a

gu

a,

Mg

/lt

VEJIGA As en agua potable Promedio ponderado

DRA M. HERNANDO

TASAS DE MORTALIDAD POR CÁNCER DE PIEL Y NIVELES DE

ARSÉNICO EN AGUA; SEGUNDA REGIÓN; 1950-2001

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1950

1952

1954

1956

1958

1960

1962

1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

1978

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

Ta

sa

s p

or 1

00.0

00 h

ab

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

As e

n a

gu

a,

Mg

/lt

PIEL As en agua potable Promedio ponderado

DRA M. HERNANDO

Tocopilla

Quillagüa

Chacance

María Elena

Chiu Chiu

Caspana

Calama

Chuquicamata

Ayquina Lasana

T. Sloman

T. Santa Fe

Conchi

Vn. Miño

Río Loa

CUENCA DEL RIO LOA

Toconce

Lequena

Quinchamale

210 ug L-1

260 ug L-1

800 ug L-1

Pte.Negro

230 ug L-1

90 ug L-1

R. Silala

Primeros

informes en

salud y As

los años sesenta y el impacto en salud...

Otros informes sobre arsenicismo...

1914

Perfiles de morbilidad asociados al As en la 2a. región...

Arroyo A., 2007

1984 1970

Br. Crónica y

Bronquiectasia

1991 1972

Cáncer de Piel, Pulmón y Vejiga

2003 1958

800

600

400

200

[As] ug L-1

1962

Arteritis y Enf. vasculares ??

Magnitud de la Exposición

Calama

y Tocopilla

Exposición a dosis moderadas

Magnitud de la Exposición

Taltal

ARSENICO EN AGUA EN LA SEGUNDA REGIÓN; 1950-2006

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

1950

1952

1954

1956

1958

1960

1962

1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

1978

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

As;

Mg

/lt

As en agua potable Promedio ponderado

Exposición a bajas dosis

ARSENICO Y SALUD

• Magnitud de la Exposición

• Exposición a bajas dosis

• Aclarando incertezas sobre riesgo

• Investigación en aspectos biomédicos y genómicos

Exposición y Riesgo

temas

Exposición a Bajas Dosis

Y Riesgo Asociado

Incertezas

“…Serían de considerable valor estudios que aporten

información adicional en el rango de baja exposición,

entre 50 – 100 ug/L…”

“…estos estudios son indispensables para confirmar que

la norma de 10 ug/L tiene un margen de seguridad

suficiente…”

Allan H. Smith MD, PhD, School of Public Health

Univerity of California, Berkeley

USGS Workshop on Arsenic in the Environment

Denver, CO 21-22 Febrero 2001

Exposición a Bajas Dosis

Y Riesgo Asociado

Incertezas

Estudios Epidemiológicos:

Análisis de Mortalidad Comunales por cáncer

asociado al As

Estudios de morbilidad y mortalidad por cáncer

asociado al As en Cohortes expuestas a

diferentes dosis

Análisis de incidencia y mortalidad por otras

patologías asociadas al As

Estudios Epidemiológicos

Ejemplos

Mortalidad por cáncer asociado al As en la

comuna de Taltal

Estudios de cohortes en Antofagasta y Mejillones

por año de nacimiento y NCh 409

Centros Centinela para Enf. Cardiovasculares y

metabólicas asociadas al As

Agregados Familiares de

casos clínicos

As y

Genómica

Those in unexposed areas

Participants in the study

Men

Women

Figure 3. Pedigree of a family A. D, daughter; F, father; M, mother. Some individuals lived in

areas considered unexposed to arsenic; all other individuals lived in Chiu Chiu. Skin lesions

are represented in blue. Skin cancers (squamous cell carcinoma and Bowen’s disease) are

represented in black.

Familiy Correlations of Arsenic Methylation Patterns….

Agregados Familiares de

casos clínicos

As y

Genómica

1 2 3 4 5 6 8 9 10 7

Ca. Esófago

Ca. Ovario

Ca. P Ca. P

F.Q.

Ca.

Testis Ca.

Hígado

Cardiovascular

(*)

Portador de Cáncer asociado al Arsénico

Muerto por Cáncer

Fallecido por otra enfermedad posiblemente asociada

Otro tumor maligno

(*) Caso índice

Agregados Familiares de

casos clínicos

As y

Genómica

(*)Sexo Femenino, 53 años

F. Nac: 06/1949, viaja a Perú en 1963 (14 años de edad y 5 años de exposición As), en

donde permanece 12 años.

Reside en Antofagasta desde 1974 hasta fecha de pesquisa. (Enero de 2003).

1972 1955

Timoma

1949 1951 1950 1948

(*)

Portador de Cáncer asociado al Arsénico

Muerto por Cáncer

Fallecido por otra enfermedad posiblemente asociada

Otro tumor maligno

(*) Caso índice

Río Salado

Sifón de Ayquina

Fotobiología

Fotobiología

UVA UVA

96% 4%

Alcance de RUV a la superficie terrestre

0%

LA RADIACION SOLAR,

ULTRAVIOLETA Y EL OZONO

Dr. A.A.M. 20/10/00

EPS/TOMS Total Ozone, Oct 15, 2011

EPS/TOMS Total Ozone, Jul 15, 2012

EPS/TOMS Total Ozone, Oct 15, 2012

Earth Probe TOMS UV Erythemal Exposure, on Oct 15, 2011

Earth Probe TOMS UV Erythemal Exposure, on Jan 15, 2012

Earth Probe TOMS UV Erythemal Exposure, on July 15, 2012

Earth Probe TOMS UV Erythemal Exposure, on Oct 15, 2012

Fotobiología

Exposición necesaria para alcanzar una DEM

INDICE DE RADIACION UV IUV

Es la dosis de energía acumulada durante una hora

en un metro cuadrado de piel humana y puede

medirse en forma experimental.

Se asigna internacionalmente el:

IUV 1 100 Joule/ m2 hora,

IUV 2 200 Joule/ m2 hora, hasta

IUV 15 como tope de la escala.

El Indice UV

Indice

UV

Categoría de

Exposición

y Riesgo

Recomendación

< 2 Baja No se requiere protección

3 a 5 Moderada Se requiere protección

busque la sombra al

mediodía 6 a 7 Alta

8 a 10

Muy Alta Aplique protección extra

Evite estar en exteriores

en horas del mediodía 11 y + Extrema

TABLA DE FOTOTIPOS

TIPO DESCRIPCION EFECTO DEL SOL

Tipo 1 Extremadamente

sensible Siempre se quema, nunca se broncea

Tipo 2 Muy sensible Se quema fácilmente, se broncea poco

Tipo 3 Sensible Se quema moderadamente, se broncea

gradualmente a café claro

Tipo 4 Poco sensible Se quema rara vez, se broncea bien a

café oscuro

Tipo 5 No sensible Nunca se quema

Riesgo

En la actualidad, una de cada 5 personas desarrollará

en su vida un cáncer de piel

Una persona de piel clara, sufrirá un quemadura solar

en:

30 - 60 minutos con IUV bajo (3 - 4)

20 - 30 minutos con IUV moderado (5 - 6)

13 minutos con IUV muy alto (9 - 10)

6 - 8 minutos con IUV extremo (11 o más)

además…..

UV Estrato córneo

Epidermis

trans UCA cis UCA

Depresión Inmunológica

Liberación de Citokinas

Cel. Langerhans

Resp. Locales / sistémicas

Proliferación Celular

Anormal

TUMOR

Daño al DNA

Mutaciones genéticas

Inactivación Supresión Tumoral

p53

patched (ptc)

Activación de protooncogenes-oncogenes H-ras, K-ras, N-ras

Detención del ciclo celular

p53

Reparación del DNA

Apoptosis

Proliferación Celular

Normal

83

24

19

12

7

6

6

5

4

4

4

4

3

3

3

P iel

B ro nquio ,pulmón

Vejiga

Estómago

C o lo n

Vesícula biliar

Lo c.P rim.desc.

R iñón

Esófago

T iro ides

Ganglio s linfát ico s

H emat y R et.Endo .

P áncreas

R ecto

H ígado ,Vías biliares

30

16

9

7

6

6

5

5

4

3

3

3

3

2

2

Estómago

Vesícula B iliar

P iel

B ro nquio s y P ulmón

Esófago

H emat.y R et.Endo .

C o lo n

Gánglio s Linfát ico s

P áncreas

R iñón

H ígado

R ecto

Vejiga

Vias B iliares

T iro ides Registro

Poblacional de

Cáncer II

Región.

1998-1999Tasa

x 100. mil Hts.

Registro

Poblacional de

Valdivia

1993-1997 Tasa x

100. mil Hts

Dra. Clelia Vallebuona, MINSAL