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49XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | Octubre 2011

1. ResumenEl hierro (Fe) es un componente esencial en todos

los seres vivos. Su habilidad para convertirse en dos estados de oxido-reduccin termodinmicamente esta-bles, como Fe ferroso y Fe frrico bajo condiciones fi-siolgicas, hacen del Fe un elemento ideal como grupo cataltico de un sinnmero de reacciones bioqumicas y actividades enzimticas. La incorporacin del Fe al organismo, su biodistribucin hacia todos los tejidos pero principalmente al sistema eritropoytico, requie-re de procesos capaces de atrapar el Fe desde los alimentos, ingresarlo mediante mecanismos complejos de absorcin y distribuirlo en forma dirigida hacia los distintos tipos celulares, compartimientos intracelulares y organelas, para su adecuada utilizacin, segn las ne-cesidades del organismo en su totalidad y cada tejido en particular.

Dada su condicin de nutriente esencial, la caren-cia de Fe resulta crtica para el desarrollo de todos los organismos vivos. Quiz por esta misma condicin no existan sistemas eficientes de eliminacin de Fe. Es ms, en mamferos, y excepto por el sangrado, la eli-minacin fisiolgica normal del Fe del organismo es muy limitada y dependiente de la descamacin tisular. Este doble escenario, de acceso estrictamente dietario y eliminacin restringida, oblig al desarrollo de sistemas de depsito capaces de proveer de Fe ante perodos de carencia del aporte nutricional, como as tambin al sostenimiento de un crecimiento controlado de los depsitos, en equilibrio con la tasa de utilizacin. Si bien hasta aqu todo resulta ideal, esos mismos meca-nismos de reserva del Fe pueden sobredimensionarse y descontrolarse, generando situaciones de sobrecarga con fuertes efectos txicos sobre el propio individuo, organismo, tejido o clula que lo haya guardado.

No haremos aqu una acabada revisin de los tras-tornos por sobrecarga de Fe, pero s repasaremos los procesos de absorcin, distribucin y utilizacin del Fe para la sntesis de hemoglobina (Hb), como as tam-bin de los mecanismos regulatorios que gobiernan la produccin de las diferentes protenas responsables de estos equilibrios que aseguran su adquisicin y utiliza-cin. As es como evita el desarrollo de la anemia por deficiencia de Fe (de tipo nutricional), la cual resulta la enfermedad ms prevalente en el mundo.

2. IntroduccinTodas las clulas del organismo contienen Fe en di-

ferentes formas moleculares. Desde la primera etapa del desarrollo de la vida sobre la Tierra, el Fe fue un componente esencial para la misma y los organismos ms primitivos lo utilizaban como parte de su sistema de generacin de energa. As, la incorporacin de las distintas sales de hierro existentes en el medio ambien-te se daba a partir de compuestos reducidos (ferrosos) con fcil capacidad de asimilacin por las biomembra-nas y sistemas de difusin.

Con el advenimiento del oxgeno en la atmsfera, los compuestos ferrosos se convirtieron en frricos (oxidados) y, por tal motivo, adquirieron un potencial fuertemente txico sobre las biomembranas, obligando a los distintos microorganismos a diferenciarse paula-tinamente y a desarrollar complejos sistemas de trans-porte, quelacin y depsito de dicho Fe, a fin de dispo-ner de su correcta utilizacin biolgica, principalmente en la generacin energtica por la va aerbica (de alto rendimiento).

Los metales como Co, Ni, Mg interfieren en la accin regulatoria de las hemoprotenas (en su relacin con el

Indice

1. Resumen2. Introduccin3. Metabolismo del hierro en el hombre4. El hierro de los alimentos5. Hierro hemnico y no hemnico6. Mecanismos de absorcin intestinal de hierro7. Mecanismos regulatorios de la absorcin8. Absorcin intestinal de hierro en la enfermedad inflamatoria intestinal9. Transporte y almacenamiento10. Requerimientos fisiolgicos11. Hierro de depsito12. Ferritinas: regulacin de la sntesis

Prof. Dr. Alberto Lazarowski

Profesor de HematologaDepartamento de Bioqumica

Clnica-INFIBIOCFacultad de Farmacia

y BioqumicaUniversidad de Buenos Aires.

Sociedad Argentina de Hematologa

XX Congreso Argentino Mar del Plata, Argentina

Octubre 2011

Repasemos el metabolismo (parte I). Hierro

| AnemIAs cArencIAles | CoordinaCin: Dra. Aurora Feli |Dr. Alberto Lazarowski

50 Sociedad Argentina de Hematologa

O2), y los quelantes de Fe (deferoxamina) interfieren en

la accin regulatoria de las protenas transportadoras del Fe. En todos los casos lo hacen llevando a la induc-cin o represin de la sntesis de eritropoyetina (Epo), que finalmente regular la produccin de glbulos rojos (GR). Los mecanismos moleculares de esta interaccin incluyen el factor de transcripcin denominado HIF (Hypoxia-Inducible Factor 1-) (Figura 1), que regula a nivel transcripcional una serie importante de protenas sensibles a la hipoxia. 1 Quizs ste sea el paso evolutivo ms significativo en el desarrollo de las especies, pero por dicha caracterstica ha significado que el viejo siste-ma de asimilacin de las sales de Fe sea ms dificultoso que el correspondiente a los distintos compuestos or-gnicos que contienen Fe, especialmente el Fe proteico y el hemnico. En los mamferos, la transferrina repre-senta la molcula que la evolucin puso a su servicio para permitir la correcta asimilacin del Fe, evitando a su vez los efectos fuertemente txicos de Fe3+ sobre las biomembranas. 2, 3 As, desde la transferrina intestinal, el Fe es transportado a todas las clulas del organismo para formar parte de diferentes complejos enzimticos de xido-reduccin, como catalasas, peroxidadas, des-hidrogenasas y reductasas. Del mismo modo interviene en los conocidos sistemas de fijacin y distribucin del Oxgeno por va de la Hb y mioglobina, o como reser-va o depsito (ferritina, hemosiderina). En condiciones fisiolgicas el Fe siempre se encuentra unido a potenas dado que la forma libre es fuertemente txica y puede conducir a la muerte (Figura 2). 4

La cantidad total de Fe en el organismo es de alrede-dor de 4 gr y su distribucin se relaciona con su unin a diferentes compuestos, segn las necesidades de cada

compartimento celular y/o tisular. La transferrina (Trf) es una betaglobina plasmtica de 80 Kd cuya funcin es la de transportar el Fe absorbido a nivel de la mucosa del intestino delgado hacia los tejidos y/o depsitos. En condiciones normales, el Fe unido a la Trf es continua-mente transferido a las clulas precursoras eritroides en la mdula sea. La ferritina y la hemosiderina son las protenas responsables del almacenamiento de Fe en los tejidos.

Es probable que todas las clulas del organismo con-tengan cierta cantidad de ferritina, pero su concentra-cin es preponderante en las clulas del parnquima (heptico y en las del sistema reticuloendotelial). Su PM es de 440.000, como apoferritina (sin Fe), pero puede ir en aumento en la medida que incorpora Fe en su in-terior hasta saturarse y alcanzar un PM de 900.000. Slo una pequea porcin de esta molcula se encuentra en

Figura 1. La continua sntesis de HIF-1 est controlada por la accin conjunta de la enzima prolina-hidroxilasa, que hidroxila al HIF en las prolinas 402 y 564, y por el complejo VHL, que se une al HIF en dichas prolinas hidroxiladas. Este macrocomplejo es rpidamente reconocido y degradado por el proteasoma. Durante la normoxia, y a pesar de su continua sntesis, no hay cantidades detectables de la protena HIF-1, debido a su rpida degradacin. Sin embargo, esta continua produccin permite que la hipoxia inhiba la accin de la Prol-HO-asa, impidiendo que el HIF-1 sea reconocido por el complejo VHL.

Figura 2. El Fe2+ como factor desencadenante de los procesos de lipoperoxidacin y muerte celular


| anemias CarenCiales |

circulacin (~20-200 ug/l), y su concentracin expresa la cantidad aproximada de Fe de los depsitos. 5

1ug/l de ferritina en plasma = 10 mg de Fe de reserva

Valores inferiores a 12 ug/l son indicativos de deficien-cia de Fe, en tanto que valores superiores a 500 ug/l se observan en cuadros de hemocromatosis o hemosidero-sis. A pesar de ser un buen indicador de las reservas de Fe, habitualmente la ferritina plasmtica tiene poco conte-nido en este elemento. La hemosiderina es un compuesto amorfo insoluble que se encuentra principalmente en las clulas del sistema reticuloendotelial. Su formacin se ori-gina predominantemente a partir de la descomposicin de la ferritina (intracelular), pero su estructura es muy variable y contiene fsforo, nitrgeno, porfirinas y otros pigmentos. Existe a su vez una fraccin del pool de Fe circulante que puede unirse a compuestos de bajo peso molecular (LMW iron), y que podra tener algn rol regu-latorio en proceso de acumulacin de Fe no mediados por las distintas ferroprotenas. Hay evidencias de fenmenos aberrantes de depsitos de Fe en SNC, secundarios a tras-tornos hipxico-isqumicos, y agravados en presencia de altas concentraciones de glucosa (Figura 3).

Estos procesos, a su vez, se encuentran en equilibrio con mecanismos regulatorios relacionados al Cu y a sus tansportadores. Es importante destacar que la cerulo-plasmina es una protena de directa participacin en la homeostasis del Fe. Debemos tener en cuenta que todos los procesos que interfieren de alguna manera en la cadena de transferencia o produccin energtica son interpretados por las clulas como una situacin de estrs similar a la hipoxia, que llevan a modificar el balance del Fe intracelular. La aceruloplasminemia es una entidad clnica caracterizada por anemia con altos depsitos de Fe. 6

3. Metabolismo del hierro en el hombreEn condiciones normales, existe en el ser humano

un equilibrio entre la absorcin del Fe y su eliminacin, con un ligero balance positivo (a favor de la absorcin) que se manifiesta en el varn por un incremento pro-gresivo de las reservas de Fe luego de la etapa del cre-cimiento. El Fe se pierde continuamente a travs de la descamacin de las clulas epiteliales, con una merma de aproximadamente 1 mg/da en el hombre adulto de 70 kg de peso. Las prdidas de Fe por la menstruacin durante la vida reproductiva de la mujer son importantes, y tienen significacin fisiolgica sobre la cantidad de Fe de depsito remanente que debe reponerse. La prdida de sangre mensual promedio es aproximadamente de 26-30 ml y equivale a 12-15 mg de Fe. Esto representa una prdida adicional de 0,4-5,0 mg/dl. Las prdidas mens-truales aumentan luego del embarazo, pero disminuyen con los anticonceptivos orales. Sin embargo, el uso de los dispositivos intrauterinos incrementan las prdidas. 7, 8

4. El hierro de los alimentosPara compensar las prdidas de Fe (hablamos de

hierro y no de cuestiones religiosas), el organismo utili-za parte del hierro ingerido en la alimentacin. Se crea que aproximadamente un 10% del contenido de Fe de Figura 3 y 4.

Figuras 5. Equilibrios entre aporte, demanda, utilizacin y prdidas de Fe


los alimentos era absorbido como una constante, inde-pendientemente del tipo de alimento y/o compuesto de Fe presente en l.

La utilizacin de Fe radiactivo 59 permiti establecer diferencias significativas en la cuanta del hierro marca-do incorporado por la absorcin intestinal. Este mtodo fue aplicado con marcacin intrnseca de los alimentos, la cual se basa en la introduccin del trazador radiactivo a los vegetales o animales mientras crecen para luego ingerirlos, o bien por el mtodo de mezcla extrnseca del trazador con el alimento ya preparado. Cualquiera sea el tipo de alimento utilizado, la absorcin de Fe es superior en pacientes con deficiencia de Fe que en los individuos normales. A su vez, se pudo establecer que la cantidad de Fe absorbido era dependiente de la presencia en esos alimentos de distintas sustancias inhi-bidoras o facilitadoras de dicha absorcin.

As, en los alimentos de tipo vegetal, se han identifi-cados dos sustancias de tipo inhibidoras: los fitatos y los polifenoles, representados principalmente por los tana-tos. Tambin se ha sugerido que la fitoferritina puede ser un factor inhibitorio. En los cereales como el maz, arroz y trigo la absorcin es baja debido al alto conteni-do en fitatos (>800 mg/100g), y lo mismo sucede en las leguminosas, como la soja. 9

Uno de los vegetales de mayor concentracin de tana-tos es el t (12.000 mg/100 g) y el caf (5.000 mg/100g). El t ha sido recomendado para disminuir el nivel de absorcin de Fe en pacientes con anemias hemolticas y en talasmicos con altos niveles de Fe de depsito. En los alimentos vegetales, tambin se encuentran distintos cidos orgnicos, que actuarn compensando a los an-teriores por favorecer la absorcin del Fe.

Estos son el cido ctrico, ascrbico, mlico y oxli-co. Se sabe que 10-15 mg de cido ascrbico aumentan al doble la absorcin de 1 mg de Fe de un alimento vegetal, y dicha absorcin ser 3 a 4 veces mayor si se incrementa la dosis de cido ascrbico. Tambin son favorecedoras la cistena y la histidina.

La absorcin del Fe proveniente de alimentos de ori-gen animal es dependiente fundamentalmente de su contenido en hierro hemnico. La absorcin del Fe de las carnes rojas (el 56% corresponde a Fe hemnimco) es mucho mayor que la absorcin del Fe provenien-te de la carnes de pescado (con bajo contenide en Fe hemnico). La absorcin del Fe proveniente de la leche materna representa el doble que la correspondiente a la leche de vaca.

5. Hierro hemnico y no hemnicoLa capacidad de absorcin del Fe hemnico se dife-

rencia claramente del Fe no hemnico. La absorcin de la hemoglobina y la mioglobina no se ven afectadas por la presencia de fitatos ni por los tanatos, pero s es

dependiente de la proporcin de protenas de carnes y vceras que contenga el alimento. El compartimento no hemnico est constituido por el Fe de los vege-tales, la leche, el huevo y las sales de Fe solubles, y su adecuada absorcin depende del balance entre las sustancias inhibidoras (fitatos-tanatos) versus las sus-tancias facilitadoras (cido ascrbico) y las protenas.

En el caso particular de la ferritina y la hemosi-derina contenidas en los alimentos, las mismas son influenciadas por los compuestos tanto inhibidores como facilitadores, ya que son de carcter no hemni-co. Sin embargo, su absorcin es altamente eficiente cuando se ingieren con el alimento que las contiene. La coccin de los alimentos tambin juega un papel importante en el nivel de asimilacin del Fe. En el caso de la harina de maz, sta pierde gran parte de su con-tenido en fitatos cuando es cocinada. Inversamente, la coccin prolongada de las carnes provoca la desnatu-ralizacin de los compuestos hemnicos y, por ende, una importante prdida de su capacidad de absorcin.

6. Mecanismos de absorcin intestinal del hierro La absorcin del Fe ocurre en todo el tracto gastro-

intestinal, pero es mayor en el duodeno y la porcin alta del yeyuno. El jugo gstrico facilita la absorcin de los compuestos frricos, pero no tiene accin sobre los compuestos ferrosos ni sobre el hierro hemnico. La bilis contiene transferrina y, por lo tanto, favorece la absorcin del Fe. El 90-95% del contenido de Fe de los alimentos se encuentra en forma de Fe3+. 10

Se distinguen cuatro mecanismos de absorcin: a) absorcin espontnea de Fe 2+: la mayor parte de

los alimentos presentan sales de Fe en condicin xida o frrica (Fe 3+). En este estado de oxidacin, estas sales de Fe no pueden ingresar al enterocito. Para lograrlo, la presencia de las llamadas sustancias facilitadoras presentes en los alimentos constituyen la llamada ac-tividad reductora exgena, que permite la reduccin espontnea del Fe 3+ a Fe 2+. Recin en estas condicio-nes, y mediante la accin de la protena trasnporta-dora de metales divalentes (DMT1-producto del gen SLC11A2 o NRAMP2/DCT1), el Fe es absorbido con alta eficiencia. 11

b) Absorcin facilitada del Fe 2+: la naturaleza ha pre-visto que nuestros alimentos, por circunstancias a veces imprevisibles, pueden contener escasa o nula cantidad de compuestos facilitadores (reductores) del Fe3+. Para tal situacin desfavorable, existe un citogromo de ex-traordinaria expresin en las vellocidades del intestino delgado, con actividad ferrorreductasa. Este citocromo, denominado dcytb, convierte el Fe3+ en Fe2+ y consti-tuye la actividad reductora endgena. Se encuentra aco-



plado al DMT1 y permite as que el Fe sea incorporado al enterocito.

Estos dos sistemas de incorporacin de Fe ferroso son de baja eficiencia comparados con la absorcin del Fe hemnico. Sin embargo, dado que la mayora de los alimentos no son hemnicos, este sistema aporta el 65-75% del pool del Fe lbil (Fe 2+) incorporado al enterocito.

c) Absorcin del Fe hemnico: los grupos hemnicos son especficamente transportados hacia el interior del enterocito por una protena altamente especializada en el transporte del HEM, conocida como HCP1 (HEM-carrier protein-1). Una vez ingresado al enterocito, el grupo HEM es degradado por la HEM-oxigenasa y el Fe es liberado como Fe2+, para sumarse al pool de Fe lbil antes mencionado. Se estima que este tercer sistema de absorcin intestinal de Fe puede aportar un 20-30% del Fe del pool de absorcin. Debemos recalcar que estos porcentajes son relativos a una dieta estndar con mayor proporcin de alimentos vegetales. La potencial presencia de porfirinas excedentes de la metabolizacin es excretada por vas del BCRP (Breast Cancer resis-tant Protein), y los grupos hemnicos no debidamente degradados son exportados por el FLVR (Feline Virus receptor), un exquisito transportador exportador de grupos HEM, tambin presente en los progenitores eri-troides. 12

d) Absorcin (directa) del Fe3+: este mecanismo re-sulta impensable en virtud de lo arriba expuesto. Sin embargo, la secrecin de muscinas por parte de las clulas intestinales permite unir al Fe3+. Esta musci-na-frrica es reconocida por un receptor heterodmero formado por la mobilferrina y la

2-integrina. As, el ma-

crocomplejo Muscina-Fe3+-Mobilferrina-2-integrina es

internalizado dentro del enterocito, y luego secuestrado e incorporado en una estructura conocida como pa-raferritina. La paraferritina, de 520kd, tiene actividad ferrorreductasa, y convertir el Fe3+ en Fe2+. En esta si-tuacin, el DMT1 presente en la paraferritina exportar el Fe2+ hacia el citosol del enterocito, para sumar ese Fe al pool de Fe lbil antes mencionado.

Los cuatro mecanismos descriptos terminan gene-rando un pool de Fe 2+, o hierro lbil, listo para ser transportado hacia el plasma por accin de la ferro-portina. Este transporte slo ser posible si se acopla la actividad de la hefaestina, una protena con similares caractersticas de la ceruloplasmina, que une Cu y tiene la capacidad de transformar el Fe 2+ en Fe 3+. En este nuevo estado oxidado, el Fe puede ser unido (con muy alta afinidad) por la transferrina (Figura 6).

El paso limitante es la funcin de la ferroportina, y constituye un verdadero desfiladero que selectivamente trasnporta el Fe desde el enterocito hacia el plasma. En ciertos casos de limitada absorcin, el Fe es acumulado en el propio enterocito dentro de la ferritina de dichas

Figura 6. Los cuatro mecanismos descriptos para la absorcin intestinal de Fe.


clulas, a la espera de que se libere el paso hacia el plasma, o bien el tejido intestinal se descame renovan-do sus clulas y perdiendo as el Fe parcialmente ingre-sado a nuestro organismo, pero nunca ms all de la clula entrica. En definitiva, jams es verdaderamente absorbido. 13

Los mecanismos descriptos son las distintas formas de absorcin intestinal del Fe, pero cmo se regula la cantidad de Fe que debe absorber el organismo?

7. Mecanismos regulatorios de la absorcinLa capacidad del organismo de mantener una pro-

duccin suficiente y permanente de eritrocitos, con su correcta y correspondiente sntesis de Hb para el su-ministro de O

2 a los tejidos, est sujeto a mecanismos

regulatorios complejos de tipos celulares, hormonales, humorales, genticos, nutricionales, etc. Sin embargo, podramos simplificar que, en condiciones normales, dicha capacidad eritropoytica podr ser estimulada en una relacin directa de la medida del nivel de hipoxia tisular. Sin embargo, esta estimulacin slo ser efectiva si contamos con el adecuado nivel de Fe de depsito, disponible para producir la Hb necesaria. No escapa entonces que la deficiencia de Fe es una limitante na-tural de este proceso. Es claro que ante la hipoxia y el estmulo eritropoytico, no solamente se utilizar el Fe disponible de los depsitos, sino que se incrementar la absorcin intestinal del Fe para suplir y alimentar el flujo de este elemento hacia la produccin de Hb. Otro factor clave, que ejerce un rol inverso en esta re-gulacin, es la presencia de procesos inflamatorios, en los cuales diferentes citoquinas parecen frenar, limitar y hasta impedir la capacidad eritropoytica aun en pre-sencia del estmulo hipxico. Este fenmeno no slo impide la proliferacin eritroide, sino que tambin pro-voca un aumento en las reservas de Fe que, bajo las circunstancias inflamatorias, no estar disponible para la eritropoyesis, generando lo que denominamos una deficiencia de Fe funcional con sobrecarga de Fe en los depsitos. Debiramos preguntarnos quin gobier-na el fiel de la balanza de este equilibrio. As, la regu-lacin de la absorcin intestinal de Fe regida por la hipoxia, los niveles de Fe de depsito y la estimulacin eritropoytica, postulada por Finch (1994), estaran tam-bin directamente relacionadas con la presencia o no de procesos inflamatorios (Figura 7).

La absorcin intestinal de Fe es principalmente a ex-pensas de la captacin y transporte de las sales ferrosas (Fe2+) en el epitelio intestinal, mediados por el transpor-tador de metales divalentes DMT1. Si bien ya describi-mos los cuatro mecanismos de absorcin, es importante hacer notar que por suerte existe el Fe, a pesar de que todo indica que nos cuidamos mucho de no absorberlo por dems. Efectivamente, el transportador de metales di-

valentes (DMT1), como su nombre lo indica, no distingue entre el Fe, Cu, Co, Ni, Pb, etc. De hecho, cualquier metal pesado divalente puede ser incorporado al organismo por este transportador. Y es el Fe quien por abundancia gana la partida en la mayora de los casos.

Sin embargo, a la hora de decidir si ya tenemos su-ficiente Fe o necesitamos ms, la regulacin se ejercer en condiciones normales sobre la ferroportina, ubicada en el polo opuesto de la clula entrica (Figura 6).

La hepcidina, una hormona de bajo peso molecular recientemente descubierta, es sintetizada principalmen-te por los hepatocitos, y tiene la capacidad de unirse,

Figura 7. Las bases de la regulacin fueron descriptas inicialmente por Finch en 1994. 14

La presencia de ferroportina en los macrfagos hace que el mismo mecanismo de bloqueo pueda ser producido por la hepcidina no solamente en los enterocitos sino tambin en los macrfagos. El fenmeno resultar en una hipoferremia con acumulacin de Fe en ambos tipos celulares.

Figura 8. La hepcidina bloquea a la ferroportina, se internaliza dentro de la clula entrica (o macrofgica) y es degradada junto con el transportador.



interactuar y formar un complejo estable con la ferro-portina. Dicha unin activa la endocitosis del comple-jo hepcidina-ferroportina en el citosol del enterocito (y tambin del macrfago), donde ser degradado. Este sistema se activa ante la presencia de seales que in-dican alta carga de depsitos de Fe. De esta forma, se impide la liberacin del Fe a la circulacin por blo-queo de la ferroportina. El Fe acumulado dentro de la ferritina de los enterocitos se perder por descamacin de la mucosa intestinal. As, en condiciones normales, se regula la absorcin intestinal, acorde a los niveles de depsitos de Fe (Figura 8).

Este mecanismo an no resuelve la situacin plan-teada en procesos como las hemoglobinopatas (sn-dromes talasmicos), en los que hay alta carga de Fe de depsito, anemia y aumento de la absorcin intestinal del Fe, y en mutaciones en las protenas que regulan la absorcin, como sucede en las hemocromatosis. 15

8. Absorcin intestinal de hierro en la enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) es un trastorno crnico de etiologa multifactorial, con el estrs oxidativo como una de las caractersticas ms relevantes que llevan al dao tisular. A los mecanis-mos involucrados en este proceso oxidativo se suma la instalacin de una anemia entre el 17 al 50% de los casos, asociada a una fase altamente activa de la enfer-medad, prdida de peso, impedimento fsico y pobre crecimiento en nios. Las causas de esta anemia estn en las frecuentes prdidas de sangre desde reas col-nicas lesionadas, reducida absorcin intestinal de Fe, supresin de la produccin de eritropoyetina (Epo) y alteraciones en el metabolismo del Fe mediado por citoquinas proinflamatorias, especies reactivas de ox-geno y xido ntrico. El Fe, que se utiliza para el trata-miento de la anemia del IBD, tiene alta capacidad de intervenir en los procesos de transferencia electrnica que caracterizan al estrs oxidativo por la formacin de radicales hidrxilos a partir de la reaccin de Fen-ton. Por lo tanto, la alta produccin de especies reac-tivas de oxgeno observada en los pacientes con IBD podra ser agravada con la suplementacin oral con Fe. Esta sospecha tiene evidencias en modelos expe-rientales de IBD. El uso de quelantes de Fe ha mostra-do atenuar el proceso inflamatorio en dichos modelos y en pacientes con colitis ulcerosa documentada en las biopsias de colon.

Dado que experimentalmente se observ un agra-vamiento del proceso inflamatorio con la administra-cin de Fe oral, se ha postulado que la deficiencia de Fe sera beneficiosa para los pacientes con IBD. 16. El estado de deficiencia de Fe puede ser bien caracte-rizado en estos pacientes por bajos valores de Ferri-

tina Srica (FS), porcentaje de saturacin de transfe-rrina e incrementada capacidad de transporte de Fe (UIBC). Los actuales tratamientos con Fe pueden ser por va oral o parenteral, pero los mejores resultados se han logrado con nuevas formulaciones para la ad-ministracin intravenosa de Fe. Este procedimiento tiene riesgos de producir sobrecarga de Fe y toxici-dad tisular, particularmente en nios. En este marco, la concurrencia de procesos autoinmunes, malnutri-cin o infecciones indolentes pueden ser factores de riesgo de desarrollo de sndromes por sobrecarga de Fe. Es de destacar que ~90% del hierro dietario no se absorbe; por lo tanto, una elevacin de la car-ga de Fe gastrointestinal por suplementacin podra amplificar el dao sobre la mucosa en los pacientes con IBD. Se considera que el Fe dietario no absor-bido, junto a las bacterias intraluminales y los PMN reclutados en el rea inflamatoria, pueden generar especies reactivas de O

2 va las reacciones de Fenton

y/o Haber-Weiss. Hay evidencias de que la suple-mentacin con Fe oral genera depsitos del metal en la mucosa colnica y la lmina propia en ratas nor-males, y produce un incremento de la actividad de la enfermedad, de los ndices de inflamacin, abscesos crpticos y estrs oxidativo en ratas con IBD. Un dato altamente intrigante muestra que la deficiencia seve-ra de Fe genera un aumento del Fe srico, respecto a la deficiencia moderada de Fe, pero dara soporte al fenmeno recientemente descripto por Knutson et al 17, quienes observaron que la deficiencia severa de Fe precipita el estrs oxidativo con lipoperoxidacin y hemlisis. Quizs el dato ms significativo es que en dicho modelo el grupo con deficiencia moderada de Fe mostr valores ms bajos de los marcadores de es-trs oxidativo y actividad proinflamatoria leucocitaria, sugiriendo que dietas restringidas en Fe, o evitando terapias que producen sobrecarga, podran ayudar a inhibir el desarrollo del proceso inflamatorio.

Un dato altamente alentador surge de las observa-ciones de Viteri y col. 18, quienes reportaron que un rgimen de administracin de Fe en coordinacin con el tiempo de recambio del epitelio intestinal (cada 3 das) permite una menor sobrecarga de Fe en las mu-cosas y una respuesta ms efectiva en la correccin de la anemia en el mismo modelo de IBD experimental, y que corroboran resultados previos. 17 Esto sugiere que la administracin semanal de suplementos de Fe, y no diaria, resulta ms efectiva y menos txica para la co-rreccin de la deficiencia de Fe aun en mujeres emba-razadas. Sobre esta base, en casos de IBD con anemia severa, los pacientes que siguen una dieta con bajos niveles de suplementacin con Fe podran tener mejo-res resultados a largo plazo que con los tratamientos convencionales.


9. Transporte y almacenamientoCuando el Fe es transportado por la transferrina de

la circulacin, una parte importante (90%) es transferida en la mdula sea hacia las clulas de la lnea forma-dora de eritrocitos, especialmente los normoblastos y reticulocitos. Una vez dentro de las clulas, una parte va hacia las mitocondrias para la sntesis del HEM y la Hb, y otra cantidad menor se almacena como ferritina. El resto del Fe absorbido es almacenado en parte en el hgado y en el bazo. Otra fraccin se destina a la repro-duccin celular. El Fe unido a la transferrina circulante proviene tanto del Fe absorbido en el tracto gastroin-testinal como en el aportado por la destruccin princi-palmente esplnica de los glbulos rojos envejecidos (o alterados). Otra fuente de Fe es la de los depsitos: el nivel de aporte de este compartimento resulta ms importante a medida que las prdidas son mayores que la absorcin, hasta agotar dichos depsitos. As, el in-tercambio de Fe entre los diferentes compartimentos es constante, dinmico, cambiante y muy activo.

10. Requerimientos fisiolgicosPara determinar la cantidad promedio de Fe que

debe absorber el organismo humano para compensar sus prdidas y mantener una cierta cantidad de reserva, es necesario tener en cuenta las prdidas por desca-macin epitelial antes sealada, prdida fisiolgica por menstruacin en la mujer, la cantidad de Fe extra nece-sario para la formacin de nuevos tejidos, y el aumento del volumen de Fe circulante durante el crecimiento.

El nio, antes de los cuatro meses, utiliza el hierro al-macenado como resultado de la drstica reduccin de la concentracin de hemoglobina de 20 g/dl en el nacimiento a casi la mitad (11gr/dl) en los meses siguientes. Entre los 4 meses y 1 ao, necesita absorber cerca de 1 mg diario, cantidad que no es aportada por la alimentacin y, por lo tanto, debe ser suplementada, al menos hasta la etapa de la incorporacin de slidos (carnes en la dieta).

11. Hierro de depsitoDentro de los compuestos del Fe de depsito, la frac-

cin soluble o movilizable del mismo es la ferritina, en tanto que la fraccin fija o insoluble, estructurada en for-ma de agregados, es la hemosiderina. La mayor parte del Fe de depsito se encuentra en forma de ferritina, pero a medida que se incrementa el balance positivo, la propor-cin de hemosiderina aumentar progresivamente. La ferritina se caracteriza por ser una carcasa proteica que rodea (cubre) un corazn de hierro. Y, como buena protagonista de una novela pica (de ttulo acorde), la ferritina romper su corazn ante la adversidad de la sobrecarga y se desnaturalizar en los lisosomas secun-darios a la forma de hemosiderina, como ltimo cap-tulo del camino hacia el responso final, en el depsito intracelular (RIP).

La apoferritina (sin Fe) es una estructura proteica compuesta por 24 subunidades cilndricas de 44kDa c/u que interactan entre s mediante secuencias de AA altamente conservadas en la naturaleza, desde los anfi-bios hasta los mamferos.

Tabla 1.

Edad

Peso (kg) Crecimiento

(mg/kg)

Prdida basal Absorcin necesaria

Total mg/da

4-12 meses 8 0,65 0,21 0,86

13-24 meses 11 0,24 0,25 0,49

2-5 aos 16 0,22 0,25 0,47

6-11 aos 29 0,38 0,56 0,94

Nias 12-16 aos 51 0,36 0,70 (menstruacin: 0,47) 1,62

Nios 12-16 aos 53 0,66 0,80 1,46

Mujer adulta

Menstruacin 55 0,77 (menstruacin: 0,48) 1,25

Lactancia 55 1,82** 1,82

Menopausia 55 0,77 0,77

Hombre adulto 65 0,91 0,91

** Se requiere 1 mg extra de Fe, que es el segregado en la leche Report of Joint FAO/WHO Expert Consultantion. Requieriments of Vitamin A, Iron, Folate ant Vit.B (1988)



La cobertura proteica encierra un compuesto polinu-clear hidratado de fosfato de xido frrico, estructural-mente similar al ferrihidrato, el cual puede reclutar hasta 4500 tomos de Fe. La cavidad interna de la molcula de ferrritina se comunica con el exterior por va de 8 canales hidroflicos que se distrubuyen tridimensional-mente (sobre tres ejes distintos) y contienen sitios de unin del metal y jugaran un rol importante en el influjo y eflujo del Fe en esta macromolcula. Existe tambin un grupo de canales de tipo apolares sobre un cuarto eje intersubunitario, pero su funcin an es desconocida

(Figura 9).19

Aunque la ferritina es muy similar en todas las es-pecies, los preparados de ferritina de distintos tejidos muestran caractersticas diferenciales entre s. Estas di-ferencias son debidas a la presencia dispar y variable en la proporcin de las 2 subunidades de ferritina: la isoferritina H con 178 aa, y la isoferritina L, con 174 aa. La subunidad H predomina en las ferritinas acdicas, presentes en: corazn, eritrocitos, linfocitos, y monoci-tos, en tanto que la subunidad L es preponderante en las ferritinas bsicas, presentes en hgado y bazo. El gen de la subunidad H se encuentra en el cromosoma 11 (11q13), mientras que el de la subunidad L, en el cro-mosoma 9 (9q-13-ter). Existe una familia de genes que codifica para ambas subunidades; as, la H es codificada por genes presentes en los cromosomas 1, 2, 3, 6, 14, 17, 20 y X, y la subunidad L en 9, 21 y X. Pero estas secuencias parecen ser pseudogenes sin evidencias de ningn nivel de expresin. La presencia de ferritinas tipo H en clulas eritroides nucleadas y en msculo car-daco podra correlacionar con el alto requerimiento de Fe de ambos tipos celulares para la sntesis del grupo HEM. Por otra parte, el incremento del Fe de depsito parece estar vinculado a la presencia de la subunidad L (siempre en trminos de mayor proporcin L>H).

La incorporacin del Fe dentro de la molcula de ferritina es un proceso que requiere la conversin del Fe2+ a Fe3+, y esta conversin o actividad ferroxidasa es patrimonio exclusivo de la isoferritina H. En el con-texto de la proliferacin eritroide, las isoferritinas H y L por s mismas parecen jugar un papel diferencial, donde la isoferritina L no ejerce ninguna accin. En tanto, la isoferritna H inhibe la proliferacin de las UFC-E a nivel de los proeritroblastos, y la mutacin sobre la actividad ferroxidasa de la isoferritina H anula esa propiedad inhibitoria. 20, 21

12. Ferritinas: regulacin de la sntesisLos requerimientos continuos de Fe para la prolifera-

cin celular hacen que este elemento deba encontrarse en una suerte de reposo disponible (no reactivo) y, por lo tanto, la regulacin de la sntesis de ferritina (su for-ma de reserva mobilizable) juega un papel central en el metabolismo de la clula. El principal regulador de la sntesis de ferritina es la cantidad de Fe quelable presente intracelularmente. Si bien una forma rpida de sntesis est relacionada con la incrementada traslacin de RNAm para ambas isoferritinas, tambin se ha ve-rificado un aumento de la transcripcin de los genes de las ferritinas H y L en distintos tipos celulares. Esta transcripcin puede ser inducida por una gran variedad de agentes, incluyendo TNF, TSH, T3, e insulina. As, los cambios causados por estos agentes en distintas clulas especializadas se relacionaran con el incremento del subtipo de RNAm de la ferritina [RNAm (frt)] correspon-

Figura 10. La ferritina H tiene actividad ferroxidasa. Cada rgano tien ferritinas con mayor proporcin de una isoforma. La ferritina H se asocia con cncer y la isoferritina L, con aumento de depsitos de Fe.

Figura 9. Incorporacin del Fe a la ferritina y formacin del cristal polimrico de Fe3+, el que puede acumular hasta 4500 tomos de Fe. El Fe ingresa como Fe2+, es convertido por la ferritina H en Fe3+. La presencia de radicales libres o el dihidrofumarato convierten el Fe3+ en Fe2+ y lo liberan del casquete proteico.


diente y concordante con el nuevo estado en el que dicho tipo celular se encuentre.

La ferritina es una protena intracelular cuyo RNAm est mayoritariamente asociado a ribosomas libres, aun-que se ha logrado demostrar su sntesis a nivel de po-lisomas asociados a las membranas. Normalmente hay un gran pool de RNAm(frt) presente en el citoplasma. Cuando el Fe quelable aumenta intracelularmente, el RNAm es procesado y decodificado para la sntesis pro-teica en los polirribosomas. Dicha lectura (translation) depende de una estructura en LOOP denominada Iron Responsive Elements (IRE), altamente conservada de 28 bases cercana a la regin 5 no legible (untranslated region) previa a la secuencia de bases de inters (Figura 11 a-d).

Cuando la concentracin intracelular de Fe quelable es baja, la lectura del RNAm(frt) es bloqueada por una protena que se unir especficamente al IRE. Esta estruc-tura ha recibido varias denominaciones como IRE-binging protein (IRE-BP), iron regulatory factor (IRF) y ferritin re-presor protein (FRP). La nomenclatura ms utilizada es ac-tualmente IRP. 22, 23 A la inversa, cuando la concentracin del Fe quelable se incrementa, el IRP se disocia del IRE presente en el RNAm (frt), dando lugar a la accin de la polimerasa para una rpida sntesis proteica de la ferritina. Hay evidencias de que la molcula del IRP (PM=95kDa) tie-ne gran semejanza con la enzima aconitasa mitocondrial, la cual se sabe intercambia Fe con el medio circundante a partir de un compuesto de Fe-S, y dicho intercambio po-dra ser la explicacin por la que el IRP responde a las mo-dificaciones en la concentracin de Fe quelable presente en la clula, atribuyendo as una actividad aconitasa al IRP que convierte el citrato en isocitrato (Figura 12).

Lo llamativo es que el RNAm del receptor de transferri-na [RNAm (TrfR)] presenta no uno, sino varios LOOP-IRE similares al de la ferritina, pero en una ubicacin opues-ta, es decir, posterior a la secuencia de bases de inters y cercana a la secuencia final del mensajero AAAA-3, capaz de unir simultneamente varios IRE-BP, compitiendo por aquellos que regulan al RNAm de la ferritina (Figura 11). De esta forma, la unin del IRP con el RNAm(Trf) estabiliza al mensajero de la transferrina, dado que lo protege de su degradacin por la propia polimerasa, pero sin impedir la lectura de las secuencias codificantes de la protena de inters. Este sistema permite copiar el gen ms de una vez y as favorecer la sntesis de la transferrina y, del mis-mo modo, lo hace con el receptor de transferrina (sistema Trf/Trf-R), para que ambas protenas cumplan su funcin como partes indispensables de un mismo mecanismo de adquisicin de Fe por parte de las clulas. Este sistema es idntico para el DMT-1. Esto resulta en un sistema compe-titivo por la misma protena IRP, que permite incrementar la sntesis de ferritina, y reducir la expresin del sistema Trf/Trf-R ante un exceso de Fe libre y, a la inversa, incrementar la disponibilidad del sistema Trf/Trf-R, reprimiendo la pro-duccin de ferritina y dando coherencia a la respuesta celular en caso de deficiencia. Este maravilloso sistema

Figura 11. Ante la deficiencia de Fe, los IRP se unen a IRE estimulando la sntesis de transferrina y su receptor (a), y reprimiendo la sntesis de ferritina. En la sobrecarga de Fe, los IRP dejan los IRE y se unen al Fe libre con el efecto biolgico inverso (c y d). Figura 12



unificado de seales, denominado regulacin postrans-cripcional del metabolsimo del Fe, es disparado por una nica variable .

la cantidad de Fe libre intracelulary regula simultneamente la liberacin y represin de la sntesis de protenas con funciones opuestas, lo que permite al organismo dar respuestas rpidas y coheren-tes frente a un mismo escenario, ya sea de deficiencia, de altos requerimientos, o bien de sobrecarga de Fe.

Hoy sabemos que existen dos variantes de IRP (IRP1 e IRP-2), que comparten un 80% de similitud en la se-cuencia proteica y su capacidad de unin a los IRE. Sin embargo, difieren significativamente en los mecanismos regulatorios de sus sntesis. 23

IRP-1 es una protena muy estable y bifuncional, ya sea como aconitasa citoplasmtica en presencia de sul-furo-Fe, o bien como IRP-1 unido a IRE en su ausencia. En cambio, IRP-2 cuenta con un particular sistema de regulacin, dado que contiene una secuencia de amino-cidos conocida como dominio IDD (Iron Dependent De-gradation Domain), sitio en el que se produce una oxida-cin mediada por grupos HEM, dependiente del exceso de Fe presente, y as se precipita la ubiquitinizacin de IRP-2 y su degradacin por el proteasoma. 24 Los gru-pos hemnicos juegan importantes funciones no slo de transporte de O

2 o CO

2, sino que tambin son regulatorios

del metabolismo del Fe, y la propia eritropoyesis. El re-ceptor del virus de la leucemia felina (FLVCR), presente en los progenitores eritroides, es a su vez un canal de exportacin de grupos hemnicos desde el interior de estas clulas. Si bien no se conoce la presencia de re-ceptores hemnicos en estos tipos celulares, el bloqueo de FLVCR por el virus correspondiente provoca un im-pedimento en la maduracin y proliferacin eritroide, desencadenando un cmulo de progenitores blsticos. Se ha especulado con una alteracin en el FLVCR como causa de la aplasia de Diamond-Blackfan.

En los precursores eritroides, la sntesis proteica y de globina est reprimida de forma espontnea a nivel del DNA, pero los grupos hemnicos libres liberan esa sntesis. La expresin del FLVCR es mxima a nivel de la BFU-E, y va decayendo progresivamente hasta desaparecer en los eritroblastos policromatfilos en forma inversamente pro-porcional al aumento en la sntesis de Hb. As, ambos me-canismos parecen colaborar en el aprovechamiento de los grupos hemnicos sintetizados y acumulados intracelu-larmente, acorde al aumento en la utilizacin concomi-tante del Fe para la sntesis completa de Hb. 25

Captacin y liberacin del hierro por la ferritinaSe ha descripto que la acumulacin del Fe dentro de

la apoferritina involucra un proceso en el cual el Fe (II) se une a sitios localizados en los canales hidroflicos o sobre la superficie interna de la protena, donde es rpidamente oxidado a Fe (III).

El depsito de Fe como ferritina queda rpidamente disponible para la sntesis de productos funcionales. La ferritina del hgado de rata tiene una vida media de 50 a 70 hs. Es degradada en los lisosomas, y de esta degra-

Los grupos hemnicos juegan importantes funciones no slo de transporte de O2 o CO2, sino que tambin son regulatorios del metabolismo del Fe y de la propia eritropoyesis.

Figura 14. Arriba: prdida de expresin del FLVCR en progenitores eritroides, acorde al aumento de la sntesis de Hb. Izq.: los ratones FLVCR null son inviables.

Figura 15. El gen del receptor FLVCR cuenta con una regin promotora sensible al estmulo positivo de diferentes factores de transcripcin, en tanto que la Hb y los grupos HEM libres son fuertes represores de la sntesis del FLVCR.


dacin puede surgir la formacin de hemosiderina con au-mento del secuestro de Fe (no retornable funcionalmente), o seguir el camino de la solubilizacin para la sntesis de productos funcionales necesarios para la celula, o la snte-sis nuevamente de otra molcula de ferritina (Figura 13).

Esta ruta metablica puede entrar en un proceso de cmulo inadecuado de Fe por fallos en la produccin de protenas quelantes intramitocondriales, que llevan a la formacin de grupos ionizados de sales de Fe que terminarn daando la clula.

Pero el Fe puede tambien ser movilizado desde la ferri-tina sin la degradacin de la misma in vitro por el uso de quelantes del Fe (III) o agentes reductores, como la ciste-na, glutacin, y el cido ascrbico. Sin embargo, el grado de movilizacin de Fe por estos medios es muy inferior al que sucede fisiolgicamente. De los agentes reductores biolgicos testeados, el ms eficaz es la rivoflavina, pero su concentracin intracelular es demasiado baja para que tenga un efecto significativo a nivel fisiolgico.

Si bien el cido ascrbico no est relacionado directa-mente con la movilizacin del Fe desde la ferritina, su de-ficiencia dificulta seriamente dicha disponibilidad desde las clulas del reticuloendotelio e incrementa la relacin hemosiderina/ferritina. Esto parece estar relacionado ms con el incremento en la degradacin de la ferritina hacia hemosiderina por va de autofagia lisosomal, llevando a la disminucin del pool intracelular de Fe quelable.

En otros estudios se demostr que la concentracin del Fe intraferritina del citosol celular es directamente proporcional a la concentracin de cido ascrbico.

Sitios de depsitoEn el individuo normal, la mayora del Fe de reserva

se encuentra distribuida en proporciones equivalentes

entre el hgado, la mdula sea y el msculo esquel-tico. En el hgado, el 95% de la ferritina se encuentra en el hepatocito, en tanto que la hemosiderina se halla predominantemente en las clulas de Kupffer, visible a concentraciones de Fe superiores a 25 mg/100g. En la MO y el bazo, el Fe de depsito est confinado a las clulas reticuloendoteliales, y probablemente lo mismo suceda con el Fe de los hepatocitos, que proviene de la transferrina plasmtica, y en una proporcin muy pequea, de los complejos Hb-Haptoglobina, Hem-He-mopexina. En cambio, el Fe de las clulas del retculo endotelial proviene directamente de la Hb por el meca-nismo de destruccin de GR.

Ferritina srica (FS) como medida del hierro de depsitoLa concentracin de FS es muy baja en comparacin

con la de depsito intracelular. Dicha ferritina tiene poco contenido de Fe y los estudios inmunolgicos indican que es rica en la fraccin L. Si bien su origen se encuen-tra en permanente discusin, se acepta que predomi-nantemente proviene del parnquima heptico y de las clulas RE. El hecho de que la FS sea una protena que se encuentra en gran parte glicosilada indicara que se trata de una protena secretoria y sintetizada en los poli-rribosomas unidos a las membranas. La forma glicosilada de la FS tiene una vida media mayor (50 hs), mientras que la ferritina intratisular tiene una vida media de slo 10 minutos. El rpido clearence de la ferritina tisular es-tara asociado a la alta afinidad de sta (especialmente la subunidad H), a una microglobulina plasmtica y tal complejo macromolecular es rpidamente removido por el RE, lo cual correlaciona con los bajos niveles plasm-ticos de FS (H). La ferritina no complejizada es prctica-mente incorporada a nivel heptico por va de receptores especficos, y la adquisicin de ferritina por el hepatocito no es afectada por la concentracin del Fe intraheptico. En el individuo normal hay una estrecha relacin entre la concentracin de la ferritina circulante y el nivel de Fe de depsito. Se acepta que cada ug/L de FS es equi-valente a 8 gr de Fe de depsito. Los valores normales dependern entonces de cada tipo de individuo segn lo ya mencionado con el nivel de reservas de Fe del orga-nismo en nios, mujeres, gestantes, hombres, etc.

La cuantificacin de los depsitos de Fe es importante para la deteccin precoz del balance negativo del hierro en el organismo. Diferentes mtodos han sido utilizados con este fin; entre ellos, la absorcin intestinal de Fe ra-diactivo (AIH)59 es el mtodo ms sensible para evaluar el balance de los depsitos de Fe. (En ausencia de enfer-medad inflamatoria o trastorno de absorcin.)

La correlacin inversa entre la AIH y la ferritina s-rica es altamente significativa y lineal, por lo que los niveles de FS pueden aportar el mismo nivel de sensi-bilidad que la AIH.

Figura 13.



Figura 14. Representacin esquemtica de la correlacin lineal entre FS (ng/ml) y AIH (%) de Rochna Viola E, Domingo B y Lazarowski A. Rev ABA, 1981.

En la deficiencia de Fe, la concentracin de ferriti-na es siempre inferior a 12 ng/ml, mientras que en la sobrecarga es siempre un valor muy elevado, llegando a rangos entre 1000 y 10.000 ug/ml en la hemocroma-tosis. (Tener siempre esta situacin en cuenta para la previa dilucin del suero antes de testear la cc de FS, ya que dicho valor es de gran importancia para el segui-miento del tratamiento con quelantes de Fe.)

Sin embargo, a valores muy elevados, la correlacin entre FS y depsitos de Fe pierde linealidad, y la FS puede estar sobrestimada debido a la destruccin de clulas, como en el caso de los hepatocitos. Por otra parte, puede agotarse la capacidad de sntesis de FS glicosilada, dando un plateau con subvaluacin de los depsitos.

As, en los casos de FS>4000 ng/ml o en pacientes que han recibido ms de 100 unidades de transfusin de sangre, los valores de FS no reflejan adecuadamen-te el Fe de los depsitos. Los valores de FS elevados independientemente de los niveles de Fe de depsito generalmente se relacionan con una enfermedad he-

ptica, especialmente en hepatitis virales y/o en dao provocado por drogas.

Este fenmeno es tambin una caracterstica de los cuadros infecciosos. El mismo fenmeno suele eviden-ciarse en procesos tumorales, donde se va a producir una situacin de desequilibrio o confusin celular, por el cul la sntesis de estos compuestos (ferritina, trans-ferrina y receptor de trasnsferrina, etc.) pueden estar in-ducidos independientemente de este sistema por accin de IL-1, TNF, e IL-1 como inductores de respuesta de fase aguda para la ferritina, y la IL-2 para el Trf-R. Una excelente revisin resumida del tema ha sido publicada en 1993 por Melefors y Hentze. 26

Cabe preguntarnos si es posible evaluar la deficiencia de Fe en medio de un proceso inflamatorio-infeccioso, donde las ferritinas estn elevadas.

La combinacin de los dosajes del sTrf-R y ferri-tina permite establecer un coeficiente mediante la ecuacin sTfr-R /Log. [FS] que dertermina una de-ficiencia de Fe dentro del cuadro de los procesos crnicos.

Transferrina y receptor de transferrinaLas protenas de transporte del Fe son las transferrinas

La serotransferrina, ovotransferrina y lactotransferri-na son los componentes ms importantes de esta fa-milia de ferrotransportadores. La serotransferrina toma el Fe de una clula dadora, lo une fuertemente y lo transporta por el plasma hasta otra clula aceptora. El nmero de receptores de transferrina vara con el tipo celular y el grado de necesidades de Fe de sta. La serotransferrina se encuentra presente en la linfa, LCR, fluidos edematosos y el plasma. Entre un 50-60% de la transferrina es extravascular.

La transferrina es una protena de 80 kDa y se une

Adaptado de Weiss G and Goodnough LT (2005). (27)

AIH %

0 Ferritina Srica ng/ml 320

Mujeres adultas

Varones adultos


fuertemente a 2 tomos de Fe (III), pero en forma re-versible. Dicha unin est favorecida por pH ms al-calinos (fisiolgico). Tiene entre 680 a 700 aa, con un sitio de unin al Fe sobre el N-terminal y otro sobre el C-terminal. Dichos sitios no tendran el mismo nivel de afinidad por el Fe (Figura 18).

El gen de la transferrina humana ha sido caracteri-zado y localizado en el cromosoma 3q21-q25. El Fe-Trf circulante es entregado a los distintos tejidos por va

de la captura mediada por receptores especfico del compejo Fe-transferrina (Figura 19).

La vida media de la transferrina plasmtica es de 8 das. En sujetos normales, est presente en cantidades suficien-tes como para unir 60 umol de Fe/litro. La concentracin plasmtica aumentar con la deficiencia de Fe y caer con la sobrecarga, estableciendo en ambos casos una relacin inversa con las concentraciones de FS (Figura 20).

La concentracin plasmtica de la transferrina dismi-

Figura 18. La incorporacin de una molcula de Fe sobre el sitio de unin provoca un gran cambio conformacional en la molcula de transferrina. Se han detectado un nmero importante de variantes genticas de la transferrina, pero no se modifica su capacidad de fijacin del Fe ni en su PM. Si bien varios tejidos pueden sintetizarla, la mayor parte de la transferrina plasmtica es de origen heptico.

Figura 19. Modificado de Cook y col., 1970 28

Figura 20.

Figura 21.



nuye en los casos de sndrome nefrtico, enteropatas perdedoras de protenas, malnutricin proteica, hem-lisis, trastornos inflamatorios como artritis reumatoi-dea, infeccin, infarto de miocardio, y tambin en las neoplasias. El incremento de la transferrina plasmtica se observa en el embarazo, aun cuando no hay claras evidencias de deficiencia de Fe, y en mujeres que to-man anticonceptivos orales que contienen estrgenos. En este caso el incremento se debe a una accin directa de los estrgenos sobre la transcripcin del RNAm de la transferrina. La saturacin de la transferrina se encuen-tra en promedio en el tercio de su capacidad. Sin em-bargo, su distribucin no es homognea (Figura 21).

Esto quiere decir que la transferrina puede encon-trarse como apotransferrina (sin Fe), trasnferrina mo-nofrrica C y monofrrica N, segn el sitio de unin saturado, y como difrrica, con ambos sitios ocupados. El promedio de estas cuatro formas de transferrina da una saturacin de alrededor del 30%. Desde el punto de vista funcional, la capacidad de entrega del Fe de cada una de stas vara de 0 para la apotransferrina a 8 veces en el caso de la transferrina difrrica respecto de las monofrricas. 29, 30

Hay evidencias de que la unin del Fe a uno u otro sitio de la transferrina dara predileccin sobre el tipo de tejido aceptor de la misma. Sin embargo, la carga de Fe sobre la transferrina in vivo es al azar. La entrega de Fe ser predominantente en aquellas clulas proliferan-tes, en diferenciacin o en sntesis de Hb/mioglobulina. El nmero de receptores presentes sobre la superficie celular es el factor determinante de la mayor adquisi-cin sobre las clulas eritroides proliferantes.

El nmero de receptores alcanza un pico de 800.000 por clula (normoblasto intermedio) y cae a 0 en el eritrocito maduro. La cantidad presente en la membrana es slo una fraccin del pool total de receptor de trans-ferrina que presenta una clula, ya que hay un circuito de intercambio continuo entre los receptores a nivel de membrana y los que se internalizan en la clula.

La TrfR es una glicoprotena dimrica con un nico puente disulfuro. Cada dmero es capaz de unir una molcula de transferrina difrrica a pH plasmtico (ver figura). Su gen ha sido clonado, secuenciado y mapeado sobre el cromosoma 3q21-q25. As, el gen de la trans-ferrina y el de su receptor tienen una localizacin cro-mmica idntica o muy cercana (ntimamente relacio-nadas). La internalizacin del complejo Fe-Transf-TrfR es un mecanismo de endocitosis mediada por receptor, que tambin tiene una accin sobre la PKC, ya que el receptor es fosforilado a nivel de la serina-24, pero esta fosforilacin dependiente de PCK no afecta la internali-zacin del complejo.

Anemia ferropnicaLa anemia ferropnica contina siendo la causa de consulta hematolgica ms frecuente y el tipo de ane-mia ms comn en todo el mundo

La existencia de anemia ferropnica se debe a una eritropoyesis deficiente por falta de hierro (asimilacin insuficiente y/o disminucin de sus reservas), que cursa con hiposideremia, porcentaje de saturacin de transfe-rrina bajo y ferritina srica disminuida.

Actualmente, en el mundo hay aproximadamente 2000 millones de personas con alguna forma de deficien-cia de Fe. Sin embargo, la distribucin de esta falencia es desigual y afecta principalmente a las poblaciones ms carenciadas. Su instalacin se debe a un aporte limitado del Fe en los alimentos y esto, a su vez, se relaciona direc-tamente con el tipo de alimentacin de cada grupo social. De all que la deficiencia de Fe sea ms una alteracin de distribucin socioeconmica con balance negativo en el aporte del Fe que una enfermedad con bases fisiopato-lgicas definidas. En mucho tienen que ver las bases del desarrollo de la produccin de alimentos de cada pas, ya que la deficiencia de Fe ser ms crnica en aquellos pases cuya alimentacin est basada en los cereales que en aquellos con altos componentes de carnes rojas.

La presencia de infecciones parasitarias incrementa la tasa de prevalencia de la anemia ferropnica en los pases subdesarrollados. (En nios alcanza un 20-40%; adolescentes, 16-32%; mujeres, 20-35%; y hombres, 8%.). En nuestro medio, la causa ms frecuente sera la prdida crnica de pequeas cantidades de sangre sin reposicin adecuada o compensatoria. El origen de dicho sangrado suele ser digestivo, principalmente de vas altas (tracto digestivo superior).

Los trastornos ms comunes son: esofagitis por re-flujo, lcera pptica, neoplasias y parsitos intestinales, pequeas erosiones de la mucosa por el uso de antiin-flamatorios, hemorroides, y tumoraciones vasculares.

En la mujer, la principal causa es la producida por un aumento de las prdidas menstruales. El uso de anticon-ceptivos que disminuyen la frecuencia de dichas prdidas colaboran para disminuir la incidencia de la anemia fero-pnica en la mujer pero, en contrapartida, el uso de dispo-sitivos intrauterinos puede ser en muchos casos un factor agravante o precipitante del cuadro. El embarazo por s mismo es tambin en la mujer un factor que predispone a la anemia ferropnica, especialmente en los casos en que preexiste un cuadro de deficiencia de Fe prelatente, o latente sin anemia. La donacin de sangre reiterada pue-de ser un factor predisponente pero an es un tema de controversia. Se considera que no debe donarse ms de tres veces al ao. La mujeres menstruantes deben donar slo ocasionalmente. Las prdidas por muestreos san-


guneos durante la hospitalizacin (especialmente en procedimientos quirrgicos y terapias intensivas) est siendo considerado un factor que predispone a la ane-mia ferropnica. Los volmenes sanguneos extrados durante una internacin pueden ser significativos e in-crementan las necesidades transfusionales en estos pa-cientes. Se estima una prdida promedio de 200 cc en internacin general y hasta 1000 cc en UTI con cateteri-zaciones arteriales. Con volmenes de sangre extradas muy inferiores a las mencionadas, tambin se producen severas anemias en los neonatos, especialmente en los de bajo peso. Otra causa de prdidas sanguneas a tener en cuenta es la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) con eliminacin urinaria.

Sin embargo, como mencionamos antes, la principal causa de anemia por deficiencia de Fe es de tipo alimen-taria, y especialmente en los pases subdesarrollados. El incremento de las demandas de Fe en distintas etapas del desarrollo es un factor predisponente, ms que la causa en s, de la deficiencia de Fe. En los lactantes de 6 a 24 meses, la deficiencia de Fe puede instalarse rpida-mente por las lgicas necesidades del crecimiento ante un aporte insuficiente de la leche materna. El mismo episodio puede repetirse durante la adolescencia, cuan-do el crecimiento se acelera y al aporte no acompaa dicho crecimiento. Los casos de embarazos repetidos sin suplementacin de Fe en la madre llevarn a la anemia ferropnica ms rpidamente al nio, dado que a pesar del aporte unidireccional madre-hijo del Fe, ste ser cada vez ms inapropiado. En ciertos casos, durante la maniobra del parto, puede suceder que el RN sea ubi-cado en una posicin muy alta respecto de la madre y, por el retorno sanguneo en direccin materna, podra provocar inicialmente una anemia hipovolmica (masa globular disminuida) y, con posterioridad, una deficien-cia de Fe por falta de depsitos. (Es preciso tener en cuenta que la hemlisis fisiolgica en el RN provoca la disminucin del hematocrito con reutilizacin de dicho Fe hacia nueva Hb y/o depsito.)

Otra causa menos frecuente es un trastorno en la absorcin intestinal. Esta situacin puede observarse en pacientes que han sufrido gastrectomas parciales o to-tales. Esto trae una aceleracin del trnsito alimenticio que excluye el duodeno del mismo, al tiempo que la alteracin en el aporte de clorhdrico favorece la con-versin del Fe frrico a ferroso, facilitando la absorcin. Otro grupo es el de pacientes con anemia perniciosa crnica, quienes (17%) tienen disminuida la absorcin del Fe, probablemente como consecuencia de la gas-tritis crnica. Recientemente se ha descripto la relacin entre la deficiencia de Fe y la infeccin gstrica con helicobacter pylori. Una alteracin de transporte muy infrecuente es la atransferrinemia de tipo congnita, cuya transmisin es de carcter autosmico recesivo.

Una forma adquirida del problema de transporte de Fe es en algunos casos de sndromes nefrticos. En la lite-ratura se ha descripto un caso de anticuerpos antitrans-ferrina como causa de una anemia ferropnica y otro de eritroleucemia con casi nula sntesis de transferrina. El grado de anemia puede variar de leve a grave con valores de Hb que oscilan entre algo menos de 12 gr/dl a 5 gr/dl. En la mayora de los casos se desarrolla una anemia microctica hipocrmica con un VCM



d) Fragilidad de uas con estras longitudinales y, en casos ms severos, aplanamiento o coiloniquia (for-ma de cuchara)

e) Piel seca y descamadaf) Fragilidad y cada del cabello h) Anorexiai) Sndrome de PICA. Este es un cuadro muy caracte-

rstico en casos severos. El paciente tiene necesidad compulsiva de ingerir alimentos en forma inapro-piada o de productos intiles a tal fin. Por ejemplo, geofagia (tierra), pagofagia (hielo), piedritas, cal de paredes, granos de caf, almidn, zanahorias, con ms frecuencia en anemias intensas en mujeres.

Recientemente, se ha demostrado que la medicin de los niveles plasmticos de la fraccin soluble del recep-tor de transferrina resulta de gran utilidad en el diag-nstico diferencial de anemias por deficiencia de Fe frente a anemias de procesos crnicos. Obsrvese que las concentraciones de ferritina normales no resultan discriminantes de ambos diagnsticos; por lo tanto, la concentracin de sTfR puede ser muy til en cuadros de anemias microcticas hipocrmicas con ferritinas normales. Sin embargo, la ferrritina srica es uno de los parmetros ms utilizados para ese diagnstico.

Deficiencia de Fe intermedia

Figura 16. Diagrama de flujo para el diagnstico diferencial de las anemias

Deficiencia de Fe severa

1 10 300100 1000 10000

Ferritina (ng/ml)

Anemia de procesos crnicosAnemia por deficiencia de Fe

125

100

0

2528

6.4

50

75

TIR(nmol/L)

Normales


Metabolismo celular del hierroEl Fe es un elemento verstil y altamente reactivo.

Existe en dos formas naturales, Fe2+ y Fe3+, y esta pro-piedad resulta clave en su funcin esencial de trans-porte de O

2 y reacciones redox, particularmente de la

respiracin celular. La formacin de metabolitos de O2

intermediarios altamente reactivos y txicos (radicales libres), es requerida para un sinnmero de metabolis-mos y funciones celulares.

1) Fe3+ + O2-* Fe2 + + O2 2) Fe2+ + H2O2 Fe3 + + OH- + OH* (Reaccin de Fenton)3) O2-* + H2O2 O2 + OH- + OH* (Haber y Weiss)---------------------------------------------------------------------------------------------

Sin embargo, estas especies reactivas son potencialmente peligrosas, sobre todo en situaciones de exceso de Fe tisu-lar, que se asocia con una fuerte reaccin fibrtica tisular.

El Fe tambin es un potencial factor carcinognico.En la HH adulta, el hepatocarcinoma es una de las

causas de muerte ms comn. Teniendo en cuenta es-tas consideraciones, los organismos vivos deben vencer serias dificultades y riesgos que surgen de la falta de balance del Fe (deficiencia o sobrecarga), especialmen-te en el transporte y depsito del metal, debido a su alta toxicidad pero tambin a su insolubilidad a pH fi-siolgico. Como consecuencia de estas dificultades, la naturaleza ha desarrollado quelantes naturales del Fe capaces de mantener un grado continuo de disponibili-dad (sin riesgos) del Fe. En humanos, el transportador plasmtico es la apotransferrina.

La transferrina difrrica se une a los receptores de transferrina de la superficie celular y es internalizada por va de endocitosis mediada por el receptor (TfR). El Fe es liberado luego de la acidificacin del endosoma y el complejo apotransferrina-TfR es reciclado hacia el exterior celular. Esta trancitosis est gobernada por una molcula de la familia de GTP-Binding proteins (protenas G) del tipo ras, conocida como Rho (con actividad GTPasa).

La protena RhoA, localizada en la cara interna de la membrana citoplasmtica, gobierna la reutilizacin del complejo transferrina-TfR, en tanto que su homloga (80%) Rho B, ubicada ms internamente, se ocupa de unir los complejos agonista-receptor retenindolos en la zona prelisosomal, para su posterior degradacin, como sucede con el EGF (factor de crecimiento epidrmico), de alta actividad mitognica. Mutaciones puntuales de RhoA provocan la incapacidad del sistema de internalizar el complejo transferrina-TfR. A este nivel citoplasmtico, existe una importante cantidad de pequeas estructuras proteicas reguladoras de la unin y trfico del complejo.

Las formas activadas de las protenas RhoA inhiben la internalizacin del complejo apotransferrina-TfR, per-mitiendo la liberacin plasmtica de la apotransferrina en busca de ms Fe. As, los receptores se agrupan en zonas de alta concentracin de clatrina y su posterior

internalizacin est gobernada adems por mecanis-mos de polimerizacin-despolimerizacin de la actina a nivel de la membrana. La decisin celular del destino final del complejo internalizado se produce dentro de los eventos tempranos (5 minutos) de dicho proceso. Este mecanismo se encuentra en equilibrio con sis-temas de internalizacin independientes de clatrinas, son gobernadas por las caveolas, verdaderos centros de acumulacin de colesterol y glicoesfingolpidos. De esta forma, segn las necesidades celulares, y en ciertas condiciones patolgicas, se jerarquizar la interrelacin del complejo con las clatrinas o con las caviolas. En ese contexto, son los mecanismos de activacin-des-activacin de RhoA quienes definen cul de estas vas ser utilizada. Recientemente se ha demostrado que las formas activadas de RhoA se concentran asociadas a caviolas, alejndose de los sitios de acumulacin del complejo transferrina-TfR, y obstruyendo su internaliza-cin por ausencia de RhoA en el sitio adecuado.

A pH 7.0, la apotransferrina pierde su afinidad por el TfR y es liberada para la circulacin plasmtica. Todo el circuito lleva un tiempo aproximado de 20 minutos. Los depsitos de Fe dentro de las clulas se encuentran predominantemente en forma soluble (ferritina), pero tambin existe un pool (no bien definido) de estructu-ras de complejos de bajo peso molecular, adems de los grnulos insolubles lisosomales de hemosiderina, la cual es un producto de la degradacin de la ferritina.

Las llamadas protenas regulatorias del Fe (IRPs) res-ponden a los cambios de los niveles intracelulares de Fe por unin especfica a los loops de RNAm, conocidos como elementos respondedores al hierro (IREs), presen-tes en las regiones 3 o 5 no codificantes de los RNAm del receptror de transferrina y la ferritina, respectivamente.

Se han identificado dos protenas regulatorias: la IRP1, que tiene un sitio de unin al RNAm inhibido por Fe; y la IRP2, que an no se sabe con exactitud el mecanismo de accin, pero s que est sujeta a degradacin por una va relacionada con el Fe. Las bajas concentraciones de Fe intracelular promueven la unin de los IRP a los IRE, y el efecto biolgico de esta accin depender de la localizacin 3o 5 de los IRE en sus correspondien-tes RNAm. La unin de la IRP1 al IRE del TfR presente en el rea 3 del RNAm incrementa la estabilidad del mensajero, permitiendo su utilizacin en repetidas co-pias para la sntesis de ms cantidad del receptor. Este mecanismo es idntico al RNAm de la transferrina, de modo tal que ambas protenas estarn sobresintetizadas ante la deficiencia de Fe, y esto facilitar la incorpora-cin celular de Fe-transferrina por aumento del nmero de sus receptores de membrana. En cambio, el efecto sobre el RNAm de la ferritina es inverso, ya que el sitio de unin del IRP1 se encuentra en posicin 5, lo cual provoca un freno a la polimerasa, y as disminuye la sn-


tesis de ferritina. Este efecto le permite a la clula dirigir todo el trnsito del escaso Fe soluble disponible para la sntesis de HEM-protenas sin tener que llevarlo al depsito (ferritina). De manera recproca, la sobrecarga de hierro intracelular provocar la liberacin de los IRP de sus IRE, invirtiendo las inhibiciones y activaciones y provocando la menor incorporacin del Fe por las c-lulas por falta de transferrina y TfR, y un incremento de la captura de Fe intracelular por la ferritina.

Este sistema parece ser sobrepasado en los casos de HH donde el Fe ingresa a las clulas a pesar de la regu-lacin mencionada. Por lo tanto, su incorporacin sera independiente del receptor de transferrina, o al menos no estara regulado por ste, lo que a su vez indicara la presencia de transportadores del Fe diferentes a la transferrina, como los recientemente descriptos recep-tores TIM, capaces de reconocer e internalizar la ferriti-na extracelular. Recordemos la capacidad de la ferritina de concentrar hasta 4500 tomos de Fe en el interior de su casquete proteico.

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