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UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES. FACULTAD DE MEDICINA
II CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA, PARASITOLOGÍA E INMUNOLOGÍA
MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA I
CLASE TEÓRICA 7
INFECCIONES VIRALES LATENTES
Profesor Regular Titular: Dr. Norberto Sanjuan
Doctor en Medicina (UBA)
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LATENCIA: PERSISTENCIA DEL GENOMA VIRAL SIN PRODUCCIÓN DE VIRUS INFECTIVOS PERO CON
LA POSIBILIDAD DE REACTIVACIÓN ANTE ESTÍMULOS
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VIRUS Herpes simplex
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EL VIRUS
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ESTRUCTURA ANTIGÉNICA
ENVOLTURA: 11 proteínas en total.10 glicoproteínas: gB, gC, gD, gE, gG, gH, gI, gK, gL, gM
TEGUMENTO Y CÁPSIDE: 20 péptidosEl más importante es VP-16
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PRIMOINFECCIÓN
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PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN AGUDA
1. REPLICACIÓN EN EL EPITELIO 2. AVANCE INTRA-AXONAL(PAP) (PAP)
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LATENCIA
LATENCIA EN EL NÚCLEO DE NEURONAS GANGLIONARES. SÓLO SE EXPRESAN LATs
(HIBRIDIZACIÓN IN SITU)
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ORGANIZACIÓN DEL GENOMA
TRL UL IRL IRS US TRS
EXPRESIÓN DEL GENOMA
VP-16
ALFA GAMMA
BETA
ACTIVA
INHIBE
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EXPRESIÓN DE LATs
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BASES MOLECULARES DE LA LATENCIA
PROTEÍNA ZHANGFEI LATENCIA
(INHIBICIÓN DE VP-16)
VP-16 + HCF + Oct-1
INICIO DE LA TRANSCRIPCIÓN DE ICP-0
REPLICACIÓN DEL DNA VIRAL
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OTROS MECANISMOS REGULATORIOS DE LA LATENCIA
1. INHIBICIÓN DE Oct-1 POR METILACIÓN DE HISTONAS Y CROMATINA
2. PRODUCCIÓN DE MICRO RNAs
3. ¿LT CD8+ PERINEURONALES?
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REACTIVACIÓN
• ESTÍMULOS INESPECÍFICOS
• RADIACIÓN ULTRAVIOLETA
• NEURECTOMÍAS
• FRÍO LOCAL
• CALOR LOCAL
• STRESS
SEÑALES MOLECULARES ¿?
EXPRESIÓN DE GENES ALFA
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HIPÓTESIS DE MIGRACIÓN INTRA-AXONAL
Tomado de Snyder et al
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RECURRENCIAS
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ENCEFALITIS HERPÉTICA
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HERPES GENITAL
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COMPROMISO DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO
(INOCULACIÓN EXPERIMENTAL INTRAVAGINAL)
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MECANISMOS DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
• Inhibición de la proliferación de linfocitos T mediada por la glicoproteína D a través de la disminución de señales intracelulares.
• Disminución de la capacidad presentadora de antígeno por células dendríticas luego de su infección por HSV-1.
• Apoptosis de linfocitos T CD4+ y CD8+ por mecanismos autócrinos y parácrinos.
• Bloqueo de la presentación de péptidos virales al MHC I por unión al TAP de ICP47.
• Activación de poblaciones linfocitarias T reguladoras.
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MECANISMO DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNEAUMENTO DE LA SÍNTESIS DE GALECTINA-1
(PROAPOPTÓTICA DE LINFOCITOS T CD8+ HUMANOS)
CÉLULAS NO INFECTADAS
CÉLULAS INFECTADAS CON HSV-1
SUERO NORMAL SUERO ANTI-HSV-1 SUERO ANTI-GAL- 1
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CONCLUSIONES• LA PRIMOINFECCIÓN ES PRODUCTIVA O INAPARENTE.
• GENERAN RESPUESTAS INMUNES, ANTE LAS QUE LOS VIRUS USAN MECANISMOS DE EVASIÓN.
• LA LATENCIA ESTÁ REGULADA POR FACTORES CELULARES.
• ESOS FACTORES CELULARES ACTÚAN SOBRE EL CONTROL DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LOS GENES VIRALES INMEDIATAMENTE TEMPRANOS.
• LA LATENCIA ES UN MECANISMO DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
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VIRUS VARICELA-ZÓSTER
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EL VIRUS
ULTRAESTRUCTURA
ECP
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VARICELA: CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS
• PERTENECE A LA FAMILIA HERPESVIRIDAE
• UN SOLO SEROTIPO
• g B, gH y gL reconocen al receptor celular. ORF 4, 10 y 62 son críticas para comenzar el ciclo lítico.
• PUEDEN REPLICAR EN FIBROBLASTOS HUMANOS, CONPOCO ECP
• HACEN LATENCIA EN LAS NEURONAS
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VESÍCULA
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HISTOLOGÍA DE UNA VESÍCULA
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LATENCIA EN GANGLIO RAQUÍDEO
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GENES EXPRESADOS EN LA LATENCIA
• ORF 4
• ORF 21
• ORF 29
• ORF 62
• ORF 63
• ORF 66
• ORF 63 CODIFICA A IE 63, UN POTENTE REPRESOR DE TRANSCRIPCIÓN.
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¿UN PROBABLE MECANISMO ALTERNATIVO?
EN LA LATENCIA INDUCIDA POR EL VIRUS DE LA VARICELA DE LOS SIMIOS, SE DETECTA LA
SÍNTESIS DE UN LAT ANTISENTIDO CONTRA ORF 61, EL EQUIVALENTE DE ALFA 0 DEL VIRUS
HERPES SIMPLEX HUMANO.
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ZÓSTER
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CITOMEGALOVIRUS
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PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS
• FAMILIA HERPESVIRIDAE
• VIRUS ENVUELTO, CON TEGUMENTO Y CÁPSIDE ICOSAÉDRICA
• DNA BICATENARIO CON EXTREMOS PALINDRÓMICOS
• PRODUCE ECP (CÉLULAS GIGANTES) EN CULTIVOS DE CÉLULAS MRC5 ó EN CULTIVOS DE FIBROBLASTOS DE PULMÓN EMBRIONARIO HUMANO.
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ULTRAESTRUCTURA CULTIVO DE FIBROBLASTOS
ECP ANTÍGENOS INTRANUCLEARES
CMV
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VÍAS DE TRANSMISIÓN DEL CMV
• MATERNO-FETAL
• PERINATAL (A TRAVÉS DE SECRECIONES DEL CÉRVIX O POR LA LECHE MATERNA)
• FAUCEAL
• SEXUAL (SEMEN Y SECRECIONES DEL CERVIX)
• TRANSFUSIONAL
• TRANSPLANTES DE ÓRGANOS
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CITOMEGALOVIRUS: ESQUEMA DEL GENOMA
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ASINTOMÁTICA
PRIMOINFECCIÓN LATENCIA
SÍNDROME MONONUCLEOSIFORME
PRIMOINFECCIÓN POR CMV EN EL HUÉSPED INMUNOCOMPETENTE
LT CD8+
LT CD8+
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REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN LA INFECCIÓN PRODUCTIVA POR CMV
LEI E
A B
A
B
I E 72
I E 86
CRS
ENHANCER
TRANSCRIPCIÓN CELULAR
CICLO CELULAR
SEÑALIZACIÓN CELULAR
REGULACIÓN
POSITIVA
REGULACIÓN
NEGATIVA
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¿DÓNDE HACE LATENCIA EL CMV?
• CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS CD34+
• MONOCITOS CIRCULANTES EN SANGRE PERIFÉRICA
• CÉLULAS ENDOTELIALES AÓRTICAS
• ¿TÚBULOS RENALES?
• ¿DUCTOS DE LAS GLÁNDULAS SALIVARES?
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CARACTERÍSTICAS DE LA LATENCIA DEL CMV
• EL DNA VIRAL SE ENCUENTRA EN EL NÚCLEO CELULAR.
• LA CONFORMACIÓN DEL DNA ES CIRCULARIZADA (EPISOMAL).
• HAY TRANSCRIPCIÓN DE RNA DE LA REGIÓN IE DEL GENOMA QUE CODIFICA “CTLs” (CYTOMEGALOVIRUS LATENCY-SPECIFIC TRANSCRIPTS)
• ALGUNOS DE ESOS RNAs TIENEN MARCOS ABIERTOS DE LECTURA.
• EN INDIVIDUOS LATENTEMENTE INFECTADOS SE HAN DETECTADO PÉPTIDOS CIRCULANTES CODIFICADOS POR ALGUNOS DE LOS CTLs.
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PROBABLES MECANISMOS DE LATENCIA
• CODIFICACIÓN EN EL GENOMA VIRAL DE UN HOMÓLOGO DE IL-10
• SÍNTESIS VIRAL DE RNA “ANTISENTIDO” CONTRA EL GEN VIRAL UL82, QUE CODIFICA A LA PROTEÍNA pp71, UN POTENTE ACTIVADOR DEL PROMOTOR Y DEL “ENHANCER” DE LOS GENES IE.
• LA INMUNODEPRESIÓN PODRÍA NO SER EL ESTÍMULO PARA ANULAR LA LATENCIA SINO LAS CITOKINAS PRODUCIDAS POR OTRA INFECCIÓN CONCOMITANTE O POR LOS TRANSPLANTES.
• EXISTEN FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN CELULARES QUE ACTIVAN A LOS GENES IE Y OTROS QUE LOS REPRIMEN (YY-1)
• CAMBIOS CONFORMACIONALES EN LA CROMATINA DE LA REGIÓN IE (“CERRADA” Y UNIDA A HP-1 EN LA LATENCIA Y “ABIERTA” Y UNIDA A HISTONAS ACETILADAS EN LA REACTIVACIÓN).
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REACTIVACIÓN DE LA LATENCIA EN EL HUÉSPED INMUNOCOMPETENTE
CÉLULAS DENDRÍTICAS
PRODUCCIÓN DE VIRIONES
CÉLULAS MADRE CD34+ MONOCITOS
GENOMA VIRAL EN ESTADO EPISOMAL
MACRÓFAGOS
PRODUCCIÓN DE VIRIONES
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REACTIVACIÓN DE LA LATENCIA EN EL HUÉSPED INMUNODEPRIMIDO
ÚLCERA CORIORRETINITIS
REPLICACIÓN RENAL HEPATITIS
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VIRUS EPSTEIN-BARR
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EL VIRUS
ULTRAESTRUCTURA TRANSFORMACIÓN CELULAR
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ANTÍGENOS MÁS IMPORTANTES
• VCA
• LMP-1
• LMP-2A Y LMP-2B
• 6 GENES EBNA
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ASINTOMÁTICA
PRIMOINFECCIÓN LATENCIA
SÍNDROME MONONUCLEOSIFORME
PRIMOINFECCIÓN POR EBV EN EL HUÉSPED INMUNOCOMPETENTE
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MONONUCLEOSIS INFECCIOSA: LINFADENITIS
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PROGRAMAS DE REPLICACIÓN Y DE LATENCIA
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EXPRESIÓN DE GENES EN LOS DISTINTOS “PROGRAMAS” DEL VIRUS EPSTEIN-BARR
• PROGRAMA DE “CRECIMIENTO”: LOS 6 GENES EBNA Y LOS 3 LMP.
• PROGRAMA DE “DEFAULT”: EBNA-1, LMP-1 Y LMP-2
• PROGRAMA DE “LATENCIA”: NINGUNO
• PROGRAMA DE “REPLICACIÓN”: EBNA-1
• EN LOS PLASMOCITOS: VCA Y ENSAMBLAJE VIRAL
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CONCLUSIONES• LA PRIMOINFECCIÓN ES PRODUCTIVA O INAPARENTE.
• GENERAN RESPUESTAS INMUNES, ANTE LAS QUE LOS VIRUS USAN MECANISMOS DE EVASIÓN.
• LA LATENCIA ESTÁ REGULADA POR FACTORES CELULARES.
• ESOS FACTORES CELULARES ACTÚAN SOBRE EL CONTROL DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LOS GENES VIRALES INMEDIATAMENTE TEMPRANOS.
• LA LATENCIA ES UN MECANISMO DE EVASIÓN