apoptosis · 2019-10-23 · deben establecerse conexiones integrina-componentes de la matriz...
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Apoptosis
Una forma de muerte celular programada:un programa intracelular se activa y, en forma controlada, lleva a la célula a la
muerte.
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Apoptosis ≠ Necrosis
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Funciones de la Apoptosis1) Desarrollo: esculpir órganos y partes del
cuerpo
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1) Desarrollo del sistema nervioso
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2) Sistema Inmume: eliminación de célulasinmunes autoreactivas y células inmunes yautilizadas
Funciones de la Apoptosis
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3) Homeostasis: mantener el número de células
4) Eliminar células dañadas o infectadas
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Apoptosis y enfermedad
Supervivenciacelular/Proliferación
Apoptosis
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Apoptosis y enfermedad
Apop
tosi
sCáncer
EnfermedadesAutoinmunesAp
opto
sis Desórdenes degenerativos
(Alzehimer, Parkinson)
SIDA (eliminación de linfocitos T)
Isquemia y reperfusión
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Fenotipo apoptótico• Reducción del volumen celular• Degradación de la lámina nuclear• “Blebbing” de la membrana celular• Formación de cuerpos apoptóticos
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Fenotipo apoptótico (marcadores bioquímicos)
Condensación de la cromatina Flip-Flop de fosfatidilserina
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Flip-Flop de fosfatidilserina
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Fenotipo apoptótico (marcadores bioquímicos)
Fragmentación del ADN
Activación de CASPasas
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Análisis del linage celular en C. elegans: identificación de la base genética de la apoptosis
1090 células somáticascigoto
959 células en el adulto
131 células muerendurante el desarrollo
Robert Horvitz
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Vía de la apoptosis en Caenorhabditis elegans
Egl1 (BH3-only)
Ced-9 (Bcl-2)
Ced-4 (Apaf-1)
Ced-3 (Caspase-9)
Apoptosis
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Translocación cromosomal y Linfoma Folicular
Vaux et al, Nature, 1988
Células B normales
Células B LF
Sin IL-3
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La Familia de proteínas Bcl-2
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Activación de Caspasas por proteólsis
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caspasa iniciadora
caspasasejecutoras
Proteínas“target”
lámina nuclear Proteínas del citoesqueletoY de adhesión célula-célula
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Fragmentación del ADN
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caspasa iniciadora
caspasasejecutoras
Proteínas“target”
lámina nuclear Proteínas del citoesqueletoY de adhesión célula-célula
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Xiaodong Wang (University of Texas)
Reproducir in vitro los eventos iniciales de la Apoptosis
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Células en buffer hipotónico Centrifugación a 100.000 x G
Columna de FosfoCelulosa
Apaf-1 y Apaf-3 Apaf-2
Sobrenadante (S-100)
Columna de hidroxipatita
Apaf-1 Apaf-3 Liu et al., Cell, 1996
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Cadena de transporte electrónico
Mitocondria
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Células en buffer hipotónico Centrifugación a 100.000 x G
Columna de FosfoCelulosa
Apaf-1 y Apaf-3 Apaf-2 (citocromo C)
Sobrenadante (S-100)
Columna de hidroxipatita
Apaf-1 Apaf-3
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Apoptotic activating factor 1 (Apaf-1)
CARD: Caspase recruitment domain
NBD: Nucleotic binding domain
WD40: protein-protein interaction domains
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Localización celular de Apaf-1
Apaf-1
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Células en buffer hipotónico Centrifugación a 100.000 x G
Columna de FosfoCelulosa
Apaf-1 y Apaf-3 Apaf-2 (citocromo C)
Sobrenadante (S-100)
Columna de hidroxipatita
Apaf-1 Apaf-3
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Apaf-3 (Caspasa 9)
Procaspasa iniciadora(Caspasa 9)
Procaspasas ejecutoras(Caspasa 3)
Proteínas“target”
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Caspasas: alineamiento
CARD: Caspase recruitment domain
DED: Death effector domain
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Apoptosis: Vía intrínseca
?
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La Familia de proteínas Bcl-2
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p53
Estímulo apoptótico (ej. UV)
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Front Cell Dev Biol., 2018
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Ratones doble “knockout” para bax y bak conservan las membranas interdigitales
Lindsten et al, Mol. Cell, 2000
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Vía Extrínseca de ApoptosisFasL
FasR
Death domain
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¿Qué sucede con las célulasapoptóticas?
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Apoptosis en el contexto de tejidos: epitelios
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Extrusión de células apoptóticas
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The EMBO Journal Vol.16 No.18 pp.5592–5599, 1997
La activación de vías de señalización de sobrevida es dependiente del anclaje de la célula
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Las Integrinas median la interacción entre la matriz extracelular y la célula (citoesqueleto)
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Los componentes de la matriz extracelular interaccionan habitualmente con más de un tipo de integrina. Y las interacciones específicas son dependientes
de tejido. Es decir, que para que se activen los mecanismos de sobrevida, deben establecerse conexiones integrina-componentes de la matriz
extracelular específicos en cada tejido.
Si esas conexiones se pierden se produce ANOIKIS: Apoptosis generada por desconexión de la matriz extracelular
Desensamblaje de las adhesiones focales
Por ej.
Pérdida de la activación de la expresión de Bcl-2 y Bcl-XL y de la desactivación de
Bak and Bax
Activación de Caspasa 8
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