A.PRINCIPIOS GENERALES:Estructura y composicin de las lipoprotenas plasmticasLos lpidos, insolubles en medio acuoso colesterol y triglicridos son transportados en el plasma merced a su interaccin con protenas especficas denominadas apoprotenas. Los cidos grasos son transportados ligados principalmente a la albmina. Las alteraciones en la concentracin y en el contenido de las lipoprotenas plasmticas reflejan la existencia de muy diversas perturbaciones en el metabolismo de sus componentes, sean primarias o secundarias, pero, a su vez, estas mismas alteraciones lipoproteicas constituyen importantes factores de riesgo de aterosclerosis, pancreatitis y ciertas enfermedades neurolgicas.Las lipoprotenas plasmticas forman partculas esfricas compuestas por un ncleo, que consta de triglicridos y ster de colesterol, y una superficie, donde se encuentran los fosfolpidos, el colesterol libre y las apoprotenas. Existen cuatro clases principales de lipoprotenas plasmticas que varan en densidad de acuerdo con la concentracin alcanzada por sus diversos componentes lipdicos y proteicos. Son los quilomicrones, las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), las lipoprotenas de baja densidad (LDL) que se subclasifican en LDL1 o IDL y LDL2, y las lipoprotenas de alta densidad (HDL) que se subclasifican en HDL2, HDL3 y HDLc.El mayor contenido de triglicridos se encuentra en los quilomicrones y en las VLDL, mientras que el mayor contenido de colesterol se encuentra en las LDL. Cada clase de lipoprotena tiene caractersticas propias en sus mecanismos de sntesis, metabolismo y funcin, pero algunos de sus componentes lipdicos y proteicos tambin son intercambiados y derivados entre ellas. Las apoprotenas tienen un peso molecular variable y ejercen distintas funciones, bien como elementos estructurales o como cofactores enzimticos. Las denominadas B tienen un elevado peso molecular y no emigran de una partcula a otra, mientras que las de bajo peso molecular (las A y C principalmente) son transferidas de unas lipoprotenas a otras. Quilomicrones:Se forman en la mucosa del intestino. Los triglicridos se sintetizan a partir de los glicridos y cidos grasos derivados de la digestin de la grasa, por un proceso de reesterificacin. Tambin se incorpora el colesterol, que es parcialmente esterificado por la lecitina colesterol acil transferasa (LCAT). En el propio intestino se sintetizan las apoprotenas B48, AI, AII, AIV y otras, originndose las partculas que pasan al espacio linftico y, a travs del condulto torcico, entran en la sangre. Los quilomicrones se aprecian en plasma en condiciones normales slo en las horas siguientes a la ingestin de comida, y son modificados por catabolismo tisular en el que interviene una lipoprotena lipasa (activada por la apo-CII) y una lipasa heptica (paso 4). Durante este proceso, los triglicridos liberan cidos grasos libres que entran directamente en los tejidos (3/4) o quedan en el plasma (1/4). Los fosfolpidos de superficie y las apoprotenas pequeas (AI, AII y C) son transferidos a las HDL, y el resto de quilomicrones remanentes, que contienen la apo-B48 y apo-E, es captado por receptores especficos de las clulas hepticas mediante un mecanismo de endocitosis (paso 6). Este proceso de captacin puede ser regulado por diversos factores. En el hepatocito, los steres de colesterol son hidrolizados y el colesterol es eliminado por la bilis, oxidado en cidos biliares o vertido de nuevo al plasma en las lipoprotenas.

2.2. Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL):Se forman en el hgado a partir, fundamentalmente, de las apo-B 100 y de los triglicridos sintetizados en los hepatocitos (paso 2). Posee tambin apoprotenas C y E, de origen heptico o del intercambio con las HDL. Los triglicridos y los fosfolpidos de las VLDL son hidrolizados por la lipoprotena lipasa y por la lipasa heptica. A lo largo de este proceso, las apo-C y E pasan a las HDL, mientras que las apo- B100 quedan en las partculas. Por consiguiente, las VLDL pierden triglicridos mientras que aumenta la proporcin de colesterol, parte del cual es esterificado por la LCAT; dando origen as a las LDL (paso 5). La sntesis heptica de VLDL est aumentada en las personas obesas, est regulada por la dieta y distintas hormonas, y puede ser inhibida por los remanentes de quilomicrones captados por el hgado.

2.3. Lipoprotenas de baja densidad (LDL):Son las principales portadoras de colesterol en el plasma humano normal. La mayora parece derivar de las VLDL (paso 5), aunque algunas quiz se sinteticen directamente. Su constituyente principal es la apo- B100. Son metabolizadas por clulas de diversos tejidos. Una va metablica es dependiente del receptor (paso 7). La LDL interacta con un receptor de membrana y es internada por endocitosis; la apo-B es metabolizada y los steres de colesterol son hidrolizados, el colesterol libre es utilizado por la clula (p. ej., para la sntesis de membrana), pero tiene la capacidad de inhibir la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), que es la enzima limitante de la velocidad de la sntesis intracelular del colesterol. Al mismo tiempo regula negativamente la sntesis de receptores LDL. Parte de las LDL son catabolizadas por vas independientes de la presencia de estos receptores.

2.4. Lipoprotenas de alta densidad (HDL):Se forman en el hgado y en el intestino (paso 3), pero parte de sus componentes lipidcos y proteicos derivan del catabolismo de los quilomicrones y las VLDL (pasos 4 y 5). Las principales apoprotenas son AI y AII, y existen otras en menor proporcin. Las HDL sirven como receptoras de lpidos, sobre todo del colesterol libre que recoge de diversos tejidos. En ellas, la enzima LCAT convierte el colesterol libre en ster y la leticina en lisoleticina.

3. Patrones de hiperlipoproteinemiasEl diagnstico se basa en la deteccin, en ayunas, de concentraciones elevadas de triglicridos y/o colesterol por encima del percentil 95 correspondiente a la edad del paciente. La electroforesis de lipoprotenas sobre gel de agarosa ayuda a determinar la clase de lipoprotenas afectadas. Algunas hiperlipoproteinemias son secundarias a ciertas enfermedades. As, por ejemplo, aumentan los triglicridos en la obesidad, la diabetes, la nefrosis grave, el hipotiroidismo, el lupus eritematoso sistmico, la ingestin de alcohol, la administracin de estrgenos, anticonceptivos, -bloqueantes y tiazidas, etc. Las mujeres despus de la menopausia muestran concentraciones de colesterol total ligeramente mayores que los hombres de los mismos grupos de edad. La hipercolesterolemia puede asociarse a hipotiroidismo, nefrosis, porfiria, enfermedad heptica obstructiva, dieta rica en colesterol, etc. Pero existen formas primarias en las que el aumento de lipoprotenas se debe a alteraciones en la sntesis y el metabolismo de los diversos componentes, tanto lipdicos como proteicos; estas alteraciones, cada vez ms conocidas y mejor tipificadas en sus alteracines moleculares, tienen una base gentica y familiar. Clsicamente, las hiperlipoproteinemias se clasifican en los tipos sealados en la tabla 55-2. Pero desde un punto de vista prctico, se pueden agrupar en las siguientes categoras:a) Slo hipercolesterolemia: se debe generalmente a aumento de las concentraciones de LDL (hiperlipoproteinemia de tipo IIa), aunque rara vez se asocia a aumento de HDL (hiperalfalipoproteinemia). b) Combinacin de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia: se debe con frecuencia a elevacin de VLDL y LDL (hiperlipoproteinemia de tipo IIb). c) Aumento de triglicridos: si es moderado, suele deberse a aumento de VLDL (tipo IV), y si es intenso, a aumento de quilomicrones (tipo I), o aumento de quilomicrones yVLDL (tipo V), o aumento de -VLDL (tipo III).Un mismo fenotipo lipoproteico puede deberse a varias alteraciones genticas, pero en la clnica prctica, las determinaciones del colesterol, triglicridos, y colesterol HDL en plasma bastan para establecer el diagnstico e instaurar el tratamiento en la mayora de los casos. Debe tenerse presente que el aumento del colesterol LDL y el descenso del colesterol HDL son factores independientes de riesgo en relacin con la enfermedad coronaria y que las concentraciones de apo-AI (principal protena de la HDL y las apo-B (principal protena de las LDL) son an mejores predictores de enfermedad coronaria que el colesterol HDL o el colesterol LDL.

4. Abordaje teraputicoLa accin inicial consiste en excluir y tratar todas las posibles causas de hiperlipemia secundaria. En primer lugar, las enfermedades: enfermedad biliar, hipotiroidismo, enfermedad renal, anorexia nerviosa, mieloma, lupus eritematoso, porfiria, etc. En la diabetes mellitus (DM), especialmente la DM tipo 2, se suele asociar adems la hipertrigliceridemia, muchas veces con descenso asociado del colesterol HDL, y las LDL son pequeas y densas, muy proclives a la oxidadacin y muy atergenas. A veces la hipertrigliceridemia est relacionada con un alto contenido dietario de fructosa.Lo mismo sucede en el alcoholismo y en algunas lipodistrofias. En segundo lugar, la hiperlipemia puede ser iatrgena: los corticoides y la ciclosporina elevan el colesterol; las tiazidas, los -bloqueantes y algunos gestgenos y andrgenos no aromatizables pueden elevar los triglicridos y reducir el colesterol de las HDL, pero tambin son capaces de provocar hipertrigliceridemia. Por consiguiente, debe hacerse lo posible por excluir o sustituir estos frmacos.Una vez corregidas estas causas de dislipemias secundarias, la accin terapetica consiste, primero, en la intervencin diettica, y si sta resulta insuficiente o es previsible que lo sea, en la incorporacin de frmacos. Esta intervencin ha de hacerse en funcin de las concentraciones de lpidos y de la existencia o no de otros factores que han sido definidos como de riesgo cardiovascular. Los objetivos definidos por el National Cholesterol Education Program (Adult Treatmant Panel III) de Estados Unidos (NCEP), la European Atherosclerosis Society y el Consenso Espaol se basan en la definicin de cifras permisibles de colesterol LDL, tanto para la intervencin en forma de dieta como para la administracin de frmacos. En la tabla 55-3 aparecen, por su fcil asimilacin, los niveles de decisin definidos por el NCEP en 2001. Se refiere a las concentraciones de colesterol LDL calculadas mediante la frmula de Friedenwald: colesterol LDL = colesterol total colesterol HDL (triglicridos/5). Este mismo programa recomienda restar un factor de riesgo en el establecimiento del objetivo si el colesterol HDL es superior a 60 mg/dL. Considera tambin que la presencia de aterosclerosis perifrica o la diabetes mellitus es equivalente a la de cardiopata isqumica establecida.Y recomienda la utilizacin de tratamiento farmacolgico cuando se considera que el riesgo de presentar cardiopata isqumica sea mayor del 20% a los 10 aos, de acuerdo con los datos del estudio de Framingham.El NCEP clasifica las concentraciones de colesterol total y colesterol LDL, en pacientes peditricos, respectivamente como: aceptable < 170 y < 110; niveles lmite 170-199 y 110-129; altos > 200 y > 130 mg/dL. El tratamiento debe incorporar cambios teraputicos en el estilo de vida, incluyendo cambios en la dieta. El ajuste de la dieta ha de hacerse de acuerdo con patrones establecidos en el consumo diario de grasas, su riqueza en cidos grasos saturados y cidos grasos trans, colesterol y caloras totales. La accin ha de estar dirigida a obtener y mantener el peso normal de acuerdo con el sexo y la edad y talla del paciente, y la presencia de otros factores de riesgo. Por ello, todo tratamiento se debe iniciar estableciendo un rgimen diettico apropiado que debe prolongarse al menos durante 3 meses, pero puede variar segn la intensidad de la hipercolesterolemia. Concentraciones de colesterol superiores a los 400 mg/100 mL son poco susceptibles de mejorar con dieta sola, por lo que debern aadirse frmacos sin ms demora. Debe iniciarse tratamiento farmacolgico cuando se estime que los cambios teraputicos en el estilo de vida no van a ser suficientes para bajar las concentraciones de colesterol total o colesterol LDL a los niveles deseados.El tratamiento diettico se basa, en esencia, en tres premisas fundamentales: a) reducir la ingestin de colesterol a < 300 mg/da, salvo en el caso de hipertrigliceridemias puras; para ello es bueno recordar que una yema de huevo tiene alrededor de 250 mg de colesterol y que una taza de leche normal tiene 32 mg; b) reducir la ingesta de grasa saturada a menos del 7% del total de caloras totales diarias, y c) elevar por encima de 1 la relacin entre cidos grasos no saturados y saturados.Una restriccin diettica ms exigente es poco prctica porque la comida pierde su atractivo y, a la larga, se abandona. Slo en casos especiales debera reducirse ms la ingesta de grasa:200 mg/da de colesterol y menos de 25% de caloras como grasa, de las cuales menos del 7% saturada. En algun caso deberan aadirse, adems, esteroles o estanoles vegetales.En los ltimos aos se ha puesto de manifiesto la extraordinaria utilidad que tiene la reduccin de las concentraciones sricas de colestrol para evitar la progresin o inducir regresin de las lesiones aterosclerticas coronarias, carotdeas, etc. La disponibilidad de frmacos eficaces, con niveles muy aceptables de tolerabilidad, que pueden ser administrados de forma prolongada sin excesivos riesgos, como es el caso de los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, ha permitido establecer su indiscutible papel como elementos teraputicos en la prevencin y tratamiento de esta enfermedad.Su uso actual, basado en pruebas clnicas objetivas se encuentra plenamente justificado.

B. INHIBIDORES DE LA HMG-CoAREDUCTASA: ESTATINAS:Dos productos naturales, la mevastatina y la lovastatina, obtenidas de Penicillium citrinum y de Aspergillus terreus, respectivamente, tienen una estructura muy parecida a la de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), que es el precursor inmediato del cido mevalnico y ste, a su vez, precursor fundamental para la sntesis del colesterol.Demostrada su capacidad de inhibir la sntesis del colesterol, la mevastatina no pudo ser utilizada en la clnica por su toxicidad; si, en cambio, la lovastatina, que en su estado natural como lactona demostr ser un profrmaco que en el hgado se transforma por hidrlisis en un hidroxicido activo. De la lovastatina se obtuvieron un derivado metilado, la simvastatina, tambin una lactona inactiva transformable en hidroxicido activo, y otro hidroxilado y activo, la pravastatina.Posteriormente se han sintetizado la fluvastatina, la atorvastatina, y la rosuvastatina y otras sin uso clnico actual. Para simplificar, han recibido el nombre abreviado de estatinas.

-Accin hipolipoproteinemiante:El hgado es el sitio principal de sntesis de lipoprotenas y del catabolismo de las LDL; ms de tres cuartas partes del contenido total de colesterol es de origen endgeno y de l se producen en el hgado dos tercios, a partir de la HMG-CoA que se convierte en cido mevalnico por accin de la enzima HMG-CoA-reductasa. Esta reaccin constituye el paso limitante en la sntesis de colesterol. Por la analoga de la lovastatina y sus congneres con la HMG-CoA, se convierten en eficaces inhibidores competitivos y reversibles de la enzima.De hecho, la afinidad de la lovastatina y la simvastatina por la HMG-CoA-reductasa in vitro es 6.250 y 13.000 veces mayor, respectivamente, que la de su sustrato natural. En consecuencia, reducen la biosntesis intracelular heptica del colesterol y disminuyen su depsito celular.Puesto que la cantidad de colesterol intracelular guarda una relacin inversa con la velocidad de sntesis de los receptores celulares para las LDL, la reduccin de la concentracin intracelular de colesterol provocada por estos inhibidores ocasiona la estimulacin de la sntesis de receptores de LDL y su expresin en la superficie de las clulas hepticas.Estos receptores cumplen la funcin de captar en las clulas hepticas no slo a las LDL sino tambin a sus precursores, las VLDL y sus remanentes VLDL cuya hidrlisis producen las LDL. Ya que la regin promotora del gen de la HMG-CoA-reductasa posee elementos de respuesta a esteroles (SREBP), la transcripcin de este gen aumenta tambin al producirse la depleccin intracelular del contenido de esterol.Cuantas ms VLDL y sus remanentes sean captados, menor nmero de LDL se formar; por lo tanto, el aumento de receptores LDL inducido por los inhibidores de la HMGCoA- reductasa no slo reduce la sintesis heptica del colesterol y sus disponibilidad para incorporarse a las LDL, sino que, por un mecanismo indirecto, aumenta el catabolismo de las VLDL y sus remanentes, y reduce por consiguiente el nmero de molculas que deberan convertirse en LDL. La accin sobre las VLDL explica, a su vez, la reduccin de menor grado y ms inconstante que las estatinas producen en los triglicridos.Sin duda, el hgado es el rgano diana por excelencia de las estatinas, pero la inhibicin mantenida y duradera de la HMG-CoA-reductasa podra comprometer gravemente la sntesis y las funciones del colesterol presente en las clulas extrahepticas, incluida la sntesis de esteroides. La gran capacidad del hgado para extraer estatinas durante el primer paso tras su absorcin intestinal (con lo que es bajo su nivel alcanzado en el resto de los tejidos) y los fenmenos de compensacinque se desarrollan en las clulas extrahepticas hacen que la reduccin del colesterol en stas sea irrelevante y mantengan el nivel suficiente para llevar a cabo sus funciones con normalidad. No se ha apreciado efecto alguno sobre la esteroidognesis y la sintesis de las correspondientes hormonas.

-Efectos pleiotrpicos:Es muy probable que buena parte de la actividad hipolipemiante de las estatinas redunde en su capacidad de reducir las lesiones aterosclerticas de ciertos vasos, muy en particular las coronarias. De hecho, consiguen reducir la velocidad de progresin de las lesiones aterosclerticas y, en ocasiones, incluso invertir el estrechamiento de los vasos coronarios.Pero las estatinas ejercen un conjunto de efectos que son independientes de la accin hipocolesterolemiante. Y es que las estatinas ejercen tambin un conjunto de efectos pleiotrpicos que tienen lugar en una gran variedad de tejidos y podran sumarse a los efectos estrictamente hipolipemiantes.Hay que destacar que algunos de estos efectos se han puesto de manifiesto slo in vitro y que no aparecen de manera similar en respuesta a todos los preparados de este tipo de compuestos.Las estatinas pueden unirse a un sitio alostrico dentro del antgeno 1 asociado a la funcin de 2-integrina (LFA-1), que pertenece a la familia de integrinas y desempea un importante papel en el trfico de leucocitos y en la activacin de clulas T. De este modo consiguen inhibir la interaccin entre LFA-1 y la molcula de adhesin intercelular ICAM-1, interfiriendo la respuesta inflamatoria e inmunitaria. Pero adems ejercen todo un conjunto de acciones que se localizan en el endotelio vascular y el flujo sanguneo, que se resumen. Muchos de estos efectos pueden explicar la accin clnica beneficiosa de las estatinas sobre la enfermedad coronaria.

-Propiedades farmacocinticas:La lovastatina y la simvastatina son profrmacos, administrados como lactonas. Los hidroxicidos activos se forman en las clulas de la mucosa intestinal y del hgado, mientras que las dems estatinas son frmacos activos. La absorcin es muy variable.La fluvastatina se absorbe casi completamente y existen preparaciones de liberacin prolongada en las que la absorcin permite un aumento de la vida plasmtica en 4 h. La ingestin de comida influye de forma muy variable en la absorcion de estos compuestos. La pravastatina y la rosuvastatina son hidroflicas, pero las dems varan en su lipofilia. La lipofilia permite atravesar la barrera hematoenceflica.Los datos sobre biodisponibilidad parecen sugerir una baja potencia en relacin con baja disponibilidad, pero es la tasa de extraccin heptica la principal determinante de su actividad hipolipemiante. La fraccin eliminada por el rin tiene relacin con la hidrofilia. Sin embargo, la rosuvastatina, que es ms hidroflica que la pravastatina, es eliminada en menor proporcin, debido a su alta extraccin heptica.El metabolismo heptico es muy intenso. Todas las estatinas son metabolizadas por isozimas del citocromo P450: la CYP2C9 para la fluvastatina (el 75% y el 20% la CYP3A4) y la CYP3A4 (y en menor grado, la CYP2C9 y la CYP2D6) para las dems. Tngase presente que la CYP3A4 metaboliza varios frmacos (ciclosporina, eritromicina, claritromicina, imidazoles, fenitona, carbamacepina, rifampicina, daptomicina, warfarina, acenocumarol, inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO], etinilestradiol, etc.), lo que puede provocar interacciones importantes. Los metabolitos se eliminan por orina y bilis en proporciones variables. En el caso de la atorvastatina, la hidroxilacin origina metabolitos activos que contribuyen en alto grado a prolongar la inhibicin de la HMG-CoA-reductasa.La semivida es corta, excepto para rosuvastatina y atorvastatina. Dada la variacin circadiana de la actividad de la HMG-CoA-reductasa, esta corta semivida hace que sean ms efectivas cuando se administran a ltima hora, salvo las dos ltimas. Adems del cumplimiento y del horario de administracin, la eficacia como reductoras de la concentracin srica de colesterol vara en funcin del contenido dietario de colesterol, ya que la deplecin del colesterol dentro del hepatocito determina la velocidad de sntesis del colesterol, por su efecto sobre los genes de transcripcin de las SREBP. Si esta sntesis es muy intensa, un frmaco que la inhiba ser ms eficaz. En algunos estudios en poblaciones humanas, los sujetos con el alelo apo-E4, que absorben mejor el colesterol dietario respondieron peor a la administracin de estatinas.3. Reacciones adversas e interacciones:La tolerabilidad de las estatinas es muy alta, segn se ha podido comprobar en los ensayos clnicos realizados en varios miles de personas que las han recibido durante ms de 5 aos, con el fin de comprobar su eficacia en la prevencin de enfermedades cardiovasculares (v. apartado 4). En conjunto se toleran mejor que las resinas o el cido nicotnico.Pueden producir molestias gastrointestinales, aumentos ocasionales de creatn-fosfocinasa, miopatas (0,1%), rabdomilisis, miopata mitocondrial y dermatomiositis. Pueden elevar las transaminasas hepticas (AST y ALT) hasta ms de tres veces por encima de su nivel normal (el 1-2 %, sin que se acompae de colestasis o de hepatitis); conviene vigilar la funcin heptica de manera peridica.De las posibles interacciones con otros frmacos, las resinas suelen reducir la absorcin de las estatinas, por lo que se recomienda dejar transcurrir un mnimo de 4 h entre la administracin de ambas. Los anticidos (algeldrato, hidrxido magnsico) pueden disminuir la absorcin de atorvastatina.Las estatina pueden potenciar el efecto de los anticoagulantes. Pueden inducir aumento de las concentraciones de digoxina En pacientes que han recibido un trasplante, la ciclosporina aumenta la semivida de las estatinas, no tanto por interferir en su metabolismo sino en el proceso de excrecin biliar; el aumento de estatinas en plasma aumenta el riesgo de rabdomilisis. Esta puede ocurrir al asociar la estatina con fibratos, niacina, eritromicina o ciclosporina. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) no alteran la cintica de las estatinas.El uso de estatinas se ha asociado a la aparicin de mialgias, calambres musculares, miopata y, excepcionalmente, rabdomilisis. Antes de iniciar su administracin, deben valorarse los factores predisponentes a alteraciones musculares como son la insuficiencia heptica, insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia previa o familiar de enfermedades musculares, abuso de alcohol o antecedente de afectacin muscular por estatinas o fibratos. Es aconsejable medir los niveles de enzimas musculares antes de iniciar el tratamiento con estos preparados y peridicamente despus. Debe supenderse el frmaco en caso de elevacin de la creatinfosfocinasa (CK, CPK) por encima de cinco veces los lmites superiores de la normalidad. Puede ser aconsejable suspender temporalmente el tratamiento si existen sntomas musculares graves o persistentes, con elevaciones menores de CK que la sealada o aun en ausencia de cualquier elevacin, y reintroducir el frmaco, si no se aprecia relacin con ste, a dosis menores. Los sntomas musculares asociados a la utilizacin de estatina suelen desaparecer al suspender el tratamiento.

4. Aplicaciones teraputicas:Reducen de manera constante las concentraciones plasmticas del colesterol total y del colesterol LDL en proporcin a la dosis utilizada. Los primeros efectos se aprecian ya en 1 semana, pero el mximo efecto tarda en aparecer entre 4 y 6 semanas, por las razones antes expuestas (v. apartado 1). La eficacia es similar a la de la colestiramina a la dosis de 16-24 g/da. Es menor y menos constante la reduccin de los triglicridos; pueden aumentar ligeramente el colesterol HDL. La accin hipocolesterolemiante puede ser incrementada mediante asociacin con los otros frmacos que tambin la producen, ya que actan por mecanismos distintos. Los datos sobre dosis equivalentes no son totalmente precisos. En la eleccin del producto se considerarn diversos factores, incluido el precio de la reduccin a un nivel diana de colesterol.El conocimiento del impacto de la reduccin del colesterol srico por las estatinas proviene de los datos favorables obtenidos en estudios a gran escala, en los que se ha demostrado su capacidad para reducir en grado variable, pero de forma incontestable, la morbimortalidad cardiovascular, tanto en estudios de prevencin primaria (pacientes con hipercolesterolemia sin sntomas de enfermedad coronaria), como en estudios de prevencin secundaria (pacientes con hipercolesterolemia con enfermedad coronaria), o en estudios de regresin (de las lesiones aterosclerticas en arterias coronarias y cartidas).Son tambin eficaces para reducir la hipercolesterolemia secundaria asociada a diabetes, enfermedad renal, trasplante cardaco e hipertensin. En la hipercolesterolemia familiar homocigtica, su eficacia es ms variable porque se aprecia carencia de receptores LDL; dosis muy altas de atorvastatina (80 mg/da) han conseguido reducir el colesterol hasta en un 30%, pero se necesitan otros mtodos complementarios para conseguir un efecto suficiente.

C. MODULADORES DE LA ABSORCIN DEL COLESTEROL1. Molculas fijadoras de cidos biliares1.1. Caractersticas qumicasLa colestiramina, el colestipol y el filicol son resinas catinicas formadas por polmeros, capaces de intercambiar el Clde sus sitios de fijacin al amonio cuaternario con otros productos cidos, como los cidos y las sales biliares. Las resinas son insolubles y no se absorben en el tubo digestivo; de ah que, administradas por va oral, tengan una capacidad de fijar sales biliares, impedir que stas se reabsorban en el yeyuno y facilitar su eliminacin por las heces. El detraxtrn o colextrn es un polisacrido que fija igualmente los cidos biliares en el intestino.

1.2. Acciones farmacolgicas y mecanismo de accin:Aumentan considerablemente la eliminacin de sales biliares, formadas a partir del colesterol. Esto altera el metabolismo del colesterol, ya que debe compensar la prdida diaria de sales biliares. En consecuencia, descienden las concentraciones plasmticas de colesterol a pesar de que aumenta su sntesis en el hgado e intestino, descienden las LDL del plasma, y aumenta su catabolismo en los tejidos, quiz porque, al disponer las clulas de menos colesterol, aumente el nmero de receptores LDL (v. apartado A, 2.3). Disminuyen tambin los depsitos tisulares de colesterol (xantelasma, etc). El descenso de LDL se acompaa a veces de un aumento de VLDL y triglicridos, sobre todo en pacientes con hipertrigliceridemia.

1.3. Caractersticas farmacocinticas e interacciones:No se absorben en el tubo digestivo. Pueden alterar la absorcin intestinal de muchos compuestos, en parte, por su capacidad fijadora de compuestos cidos (cido flico y frmacos como anticoagulantes orales, digoxina, tiroxina, fenilbutazona, tiazidas y, en parte, porque, al faltar las sales biliares, pueden entorpecer la absorcin de compuestos lipdicos como las vitaminas liposolubles (A, D, K) y la digestin de las grasas. Se fijan tambin a las sales de hierro (v. cap. 4, apartado I y cap. 10).

1.4. Reacciones adversas:En primer lugar es preciso vencer la resistencia que puede ofrecer la ingestin de una gran cantidad de polvo con propiedades organolpticas no siempre agradables. Los modernos preparados son ms aceptables; se ingieren mejor en suspensin con zumos de frutas. Adems, pueden producir flatulencia, nuseas, estreimiento (que cede con algn laxante suave), a veces diarrea o esteatorrea. Provocan tambin cuadros carenciales como consecuencia del dficit vitamnico antes indicado. A la vista de la interferencia en la absorcin de otros productos, se debe administrar cualquier otra medicacin 1 h antes de la resina y dar suplementos vitamnicos por va parenteral. Dosis de una o dos tomas al da son aceptables para muchos pacientes y pueden constituir la base de una asociacin eficaz con otros frmacos, como las estatinas.

1.5. Aplicaciones teraputicas:a) En las hipercolesterolemias. Las resinas son tiles en las hiperlipoproteinemias de tipo II. En la hipercolesterolemia familiar heterocigota llegan a reducir el colesterol de lasHDL el 20% con dosis mximas, pero en formas menos graves pueden conseguirse mayores descensos con menos dosis.Pueden darse en combinacin con otros productos. La dosis diaria de colestiramina es de 20-25 g, en dos o tres tomas al da, preferiblemente con las comidas. Conviene empezar con dosis menores. La dosis mxima es de 32 g/da. La dosis diaria de colestipol es de 15 g repartida en tres tomas; la dosis mxima es de 30 g/da. El detraxtrn se emplea a la dosis de 1-1,5 g, dos veces al da.b) En enfermedad digestiva (cap. 45, apartado IV). En algunas hepatopatas biliares, las sales biliares se acumulan en la piel y producen picor que puede llaga a ser muy intenso.Las resinas reducen los depsitos hasta hacer desaparecer el picor o reducirlo de forma sustancial; su accin no es inmediata.Tras resecciones amplias de intestino delgado y ante la ausencia del sitio de reabsorcin de las sales biliares, stas llegan en excesiva cantidad al colon, donde estimulan el peristaltismo y producen diarrea. Las resinas, al fijar las sales biliares, evitan la accin irritante.

2. Inhibicin especfica de la absorcin intestinal de colesterol: ezetimiba:2.1. Acciones farmacolgicas y mecanismo de accin:Es una 2-azetidinona insoluble en agua y soluble en disolventes de las grasas. Tiene la capacidad de blo-quear la absorcin de colesterol de manera muy especfica en el tubo digestivo, sin inhibir la absorcin de cidos biliares, ni grasas. Al llegar menos colesterol al hgado induce la sntesis de receptores de las LDL con el consiguiente aumento en la captacin de colesterol sanguneo en la manera ya descrita, disminuyendo la concentracin plasmtica de colesterol a dosis tan bajas como 1 mg. Es capaz de inhibir hasta un 54% de la absorcin, comparado con placebo, a las 2 semanas de su uso. Reduce el colesterol LDL entre el 15 y el 25%, dependiendo de la dosis. No inhibe la sntesis de colesterol en el hgado ni la esteroidognesis. No altera las concentraciones de vitaminas liposolubles A y D.

2.2. Caractersticas farmacocinticas e interacciones:Despus de su ingestin se localiza en las microvellosidades intestinales, donde acta. Sufre una rpida absorcin, que no es modificada por la ingestin simultnea de alimentos.En el intestino delgado y en el hgado se conjuga con un glucurnido fenlico en un 80-90%. El conjugado ezetimiba- glucurnido, que es farmacolgicamente activo, es segregado en la bilis al intestino, de donde es nuevamente absorbido dando origen a la circulacin enteroheptica, lo que hace alargar la semivida de eliminacin hasta aproximadamente 20 h. Se une en un 99% a las protenas plasmticas y el glucurnido en un 88-92%. Se metaboliza fundamentalmente en el intestino delgado. Aproximadamente un 78% de la ezetimiba radioactiva aparece en las heces y un 11% en laorina. La concentracin de ezetimiba en sujetos con insuficiencia renal grave aparece vez y media aumentada pero no requiere ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia renal.Las concentraciones en sujetos ancianos son comparables a la de sujetos jvenes. La administracin de las mismas dosis de ezetimiba produce concentraciones plasmticas ligeramente mayores en mujeres que en hombres.La administracin simultnea de ezetimiba e inhibidores de la HMG-CoA reductasa no altera las concentraciones de stos; la administracin simultnea de colestiramina reduce los niveles ezetimiba en un 50-80%; la administracin de fibratos puede aumentar la concentracin de ezetimiba pero sin trascendencia clnica.

2.3. Dosificacin y reacciones adversas:Se administra a la dosis de 10 mg cada 24 h; puede administrarse conjuntamente con otros hipolipoproteinemiantes, sumndose las acciones; pero en el caso de la colestiramina, la administracin ha de ir separada por un espacio de 2-4 h.Las reacciones adversas son leves e infrecuentes. Puede producir dolor abdominal y diarrea, cefalea y astenia.

D. CIDO NICOTNICO (NIACINA):Es una vitamina hidrosoluble que, a dosis suprafisiolgicas, posee efectos vasodilatadores y acta sobre las lipoprotenas plasmticas. Su empleo se ha ido restringiendo ante la aparicin de frmacos ms eficaces y menos molestos. An se sigue utilizando en algunos pases, pero en Espaa ya no se emplea a excepcin del nicotinato de inositol con fines vasodilatadores. Derivado suyo es el acipimox, que tampoco est comercializado en Espaa.A dosis elevadas, el cido nicotnico reduce los triglicridos del plasma y el colesterol de las VLDL el 40%, disminuye el colesterol de las LDL el 20% y eleva el colesterol de las HDL el 20%. En conjunto, pues, disminuye tanto los triglicridos como el colesterol. El cido nicotnico reduce la produccin y la secrecin hepticas de VLDL y, por consiguiente, la produccin de LDL. Esto se debe, al parecer, a los siguientes mecanismos: a) inhibicin del sistema lipasa intracelular en el tejido adiposo, lo que reduce el flujo de cidos grasos hacia el hgado; b) disminucin de la incorporacin de aminocidos en las apolipoprotenas de las VLDL; c) aumento del aclaramiento de las VLDL por accin de la lipoproteinlipasa; d) al movilizarse el colesterol de los tejidos, aumenta su eliminacin por la bilis, pero, adems, parece que existe una inhibicin directa de la sntesis heptica de colesterol, lo que estimula la captacin heptica de LDL, y e) reduccin de la velocidad catablica de HDL, con aumento de las HDL2 y del colesterol HDL. A dosis de 200 mg puede reducir la concentracin de apo-B en un 16% y aumentar la de apo-A en un 8% y reducir la Lp(a) en un 27%.Presenta una buena absorcin oral. El efecto biolgico comienza a las 2 h y dura unas 4 h, seguido de rebote con aumento de cidos grasos libres, por lo que debe administrarse de forma que el efecto permanezca constante. La semivida plasmtica es de unos 45 min. Se elimina por orina en forma libre y en forma metabolizada. Algunas de estas caractersticas son diferentes con los compuestos homlogos, ya que se retrasa la absorcin y se alarga la vida.Puesto que se requieren dosis altas y mantenidas para conseguir un buen efecto hipolipoproteinemiante, son frecuentes las reacciones adversas que obstaculizan el buen cumplimiento terapetico. La ms frecuente es la vasodilatacin cutnea con sensacin de oleada de calor; esta reaccin se debe a la liberacin de prostaglandinas, por lo que se previene con cido acetilsaliclico, 300 mg/da; se produce taquifilaxia a este efecto. Produce tambin prurito, erupciones cutneas, sequedad de boca, pigmentacin de la piel, nuseas y molestias gastrointestinales(dolor gstrico y diarrea), que disminuyen si se toma con alimento. Puede provocar alteraciones hepticas con leve aumento de transaminasas y fosfatasas; este efecto es reversible y evitable si se aumenta la dosis paulatinamente (unos 2,5 g/mes). En ocasiones produce hiperglucemia y agravamiento de la diabetes e hiperuricemia de escasa trascendencia clnica, excepto en casos de gota. Est contraindicado si existe lcera pptica, gota, diabetes o enfermedad heptica. Es eficaz en el tratamiento de las hipercolesterolemias puras o combinadas (tipos II, III, IV y V), como complemento de una dieta apropiada.En ocasiones puede completar la accin de un secuestrador de cidos biliares. En la hipercolesterolemia familiar heterocigota la dosis es de 6-7,5 g/da por va oral, mientras que en las otras hipercolesterolemias hipertrigliceridemias la dosis es de 1,5-3,5 g/da. Se debe empezar la dosis de 100 mg, tres veces al da con las comidas, para aumentar de forma gradual hasta unas dosis de 1 g, tres veces al da; la dosis mxima es de 3 g.Acipimox. Es un derivado del cido nicotnico que posee una actividad antilipoltica muy elevada en el adipocito, por lo que reduce la liberacin de cidos grasos libres. Carece de actividad sobre la lipoproteinlipasa.Se absorbe bien por va oral y tiene una semivida de eliminacin ms prolongada que la del cido nicotnico. Es excretado por la orina sin modificar

E. DERIVADOS DEL CIDO FENOXIISOBUTRICO (FIBRATOS):1. Caractersticas qumicas:El primero de la serie fue el clofibrato, ster etlico del cido clorofenoxiisobutrico, que es hidrolizado por esterasas en cuanto se absorbe para liberar el cido fbrico activo. El binifibrato, libera, igualmente, clofibrato una vez absorbido; es un ster con molculas de cido nicotnico. Compuestos de estructura anloga, pero diferentes de la del cido fbrico son el bezafibrato, el fenofibrato y el gemfibrozilo.

2. Acciones farmacolgicas y mecanismo de accin:Todos estos frmacos reducen principalmente los triglicridos del plasma, entre el 10 y el 40%, y en mucho menor grado y de forma ms inconstante, el colesterol. Esto se aprecia en un notable descenso de las VLDL, una disminucin menor o nula de las LDL (segn el tipo de hiperlipoproteinemia) y, a veces, un aumento de las HDL. Existen algunas diferencias entre ellos. El bezafibrato y el fenofibrato consiguen mayores reducciones de las VLDL y las LDL, y el bezafibrato y el gemfibrozilo mayores aumentos de las HDL; los efectos de estos compuestos pueden ser ms pronunciados que los del clofibrato.Los fibratos se caracterizan por estimular el llamado receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-), un receptor nuclear de tipo II que pertenece a la familia de los receptores de hormonas tiroideas, del cido retinoico y de la vitamina D (v. cap. 3, apartado II, E). La estimulacin del PPAR- consigue la regulacin de genes de varias enzimas implicadas en el metabolismo de lipoprotenas ricas en triglicridos, como son las VLDL, incrementando la hidrlisis de triglicridos y el catabolismo de las VLDL.En efecto, los fibratos estimulan el gen y la consiguiente actividad de la lipoproteinlipasa (v. apartado I, 2) que hidroliza los triglicridos de los quilomicrones y VLDL, incrementando as su catabolismo; inhibe la expresin del gen de la apo-CIII, una apoprotena que inhibe la hidrlisis de triglicridos. Adems, los fibratos estimulan la expresin de los transportadores de cidos grasos FATP y FAT y, por consiguiente, la captacin de dichos cidos grasos por parte del hepatocito, al mismo tiempo, los fibratos incrementan la actividad de acil-CoA-sintetasa que regula la esterificacin intracelular de los cidos grasos libres; dificulta, por lo tanto, su salida, y les permite ser utilizados en procesos catablicos (-oxidacin) y anablicos. En consecuencia, quedan menos steres acil-CoA-carboxilasa y de la sintasa de cidos grasos y su disponibilidad para la sntesis de triglicridos. Por ltimo, los activadoresde peroxisomas estimulados por los fibratos no slo aumentan la -oxidacin y reducen la sntesis de triglicridos, sino que tambin reducen la produccin de apo-B y VLDL. En consecuencia, se suman la menor produccin de VLDL con el aumento del catabolismo en las prticulas ricas en triglicridos.La accin de los fibratos sobre el PPAR tiene una ltima consecuencia: aumentar en grado variable las concentraciones plasmticas de HDL y sus principales constituyentes, las apo-AI y apo-AII.Adems de actuar sobre las lipoprotenas del plasma, el clofibrato reduce el fibringeno y la viscosidad del plasma, mejora la fibrinlisis y reduce la adhesividad plaquetaria; adems, el bezafibrato mejora la tolerancia a la glucosa y el fenofibrato reduce el cido rico. Todos ellos favorecen la eliminacin de colesterol en la bilis e incrementan el ndice litognico, con aumento potencial en la incidencia de litiasis biliar.

3. Caractersticas farmacocinticas:El clofibrato y el bezafibrato son profrmacos que se hidrolizan por esterasas originando, respectivamente, el cido clofbrico y el cido fenofbrico. La absorcin de los productos activos por va oral es buena, con alta biodisponibilidad. Destacan su intensa unin a protenas y su capacidad para desplazar otros frmacos (p. ej., anticoagulantes orales). Aunque todos sufren cierto grado de metabolizacin heptica, son excretados por orina en forma activa en proporcin diversa, suficiente para que sus semividas de eliminacin aumenten si existe insuficiencia renal.

4. Reacciones adversas e interacciones:Las ms corrientes son las molestias gastrointestinales. Est comprobada la capacidad litognica, que hace duplicar la incidencia de la enfermedad biliar. Esta capacidad fue demostrada particularmente en el caso del clofibrato, ya que se realizaron estudios de duracin muy larga para comprobar su capacidad preventiva de la cardiopata coronaria; con los dems preparados, aunque se tiene menos experiencia, tambin se aprecia un incremento del ndice litognico y se han descrito casos de litiasis biliar (en el mencionado estudio de prevencin se observ tambin una mayor mortalidad por causas no cardiovasculares, de origen muy diverso, no necesariamente biliar). Su uso ha decado notablemente a favor de los nuevos derivados.Aunque infrecuente, todos ellos pueden producir rabdomilisis, ms frecuente en pacientes con insuficiencia renal; el riesgo aumenta en caso de asociacin con estatinas; el cuadro es reversible. Puede provocar otras reacciones, como manifestaciones alrgicas, debilidad, impotencia y alopecia. Pueden potenciar las acciones de los anticoagulantes orales y de las sulfonilureas.

5. Aplicaciones teraputicas:Siempre como accin complementaria a la dieta, son particularmente tiles en las hiperlipoproteinemias de los tipos III y IV, y en ocasiones en las del tipo II. No son tiles en las hipertrigliceridemias que cursan con quilomicronemia primaria por dficit congnito de lipoproteinlipasa.las dosis son: bezafibrato, 600-800 mg/da, o una o dos tomas diarias de la forma retardada; binifibrato, 600 mg tres veces al da, o 550 mg de la forma retardada en una sola toma; clofibrato, 1,5-2 g/da en una o dos tomas; fenofibrato 300 a 400 mg/da en tres tomas o 145 o 160 mg/da en una sola toma de las preparaciones modificadas; genfibrocilo, 600 a 1.800 mg/da. El bezafibrato y el genfibrozilo parece que son ms eficaces si se toman despus de la cena.

NEGRO Rossy AZUL Enderson AMARILLO Anny ROJO Jose