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SNDROME NEFRTICO PEDITRICOElena Romn Ortiz

Servicio de Nefrologa Peditrica. Hospital Universitari i Politcnic La Fe. Valencia

Romn Ortiz E. Sndrome nefrtico peditrico. Protoc diagn ter pediatr. 2014;1:283-301

RESUMEN

El sndrome nefrtico (SN) idioptico es una podocitopata de etiologa desconocida con lesin podocitaria inmunolgica/estructural del diafragma de filtracin glomerular, factor clave de la enfermedad.

El mecanismo fundamental del edema es el disbalance tubular renal, retencin de sodio y agua en el intersticio con/sin activacin del SRAA si coexiste hipovolemia.

La histologa ms frecuente es la ECM, el 90% de casos son corticosensibles pero 30-50% de SN corticorresistentes evolucionan a insuficiencia renal.

Los corticoides son la base del tratamiento, pero alrededor del 50% de los pacientes evolu-cionan a corticodependencia.

La biopsia renal no est indicada en todos los casos pero nios mayores, insuficiencia renal y corticorresistencia son factores de riesgo de lesin histolgica subyacente.

La respuesta a corticoides y la evolucin determinan la necesidad de terapia alternativa en pauta secuencial segn la eficacia y seguridad de los frmacos: ciclofosfamida, micofeno-lato y ciclosporina, en SNCD; ciclofosfamida, tacrolimus y micofenolato en SNCR.

Rituximab se reserva como terapia de rescate ante graves efectos secundarios del trata-miento, en especial en el SNCD.

Es imprescindible la monitorizacin peridica: desarrollo y crecimiento, tratamiento sinto-mtico, correcta dosificacin y asociacin de frmacos y prevencin de efectos secundarios.

1. INTRODUCCIN

El sndrome nefrtico (SN) es la glomerulopata primaria ms frecuente en Pediatra. SN es el trmino clnico que se aplica a enfermedades glomerulares caracterizadas por proteinuria (>40 mg/m2/h), hipoalbuminemia (

Protocolos Sndrome nefrtico peditrico

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frtico congnito se define por la edad de pre-sentacin (nios menores de un ao), la mayo-ra de origen gentico. El SN gentico se define por la presencia de mutaciones genticas en pacientes con SN aislado corticorresistente, generalmente precoz y grave, aunque se pue-de presentar a cualquier edad. Los SN sindr-micos con mutaciones genticas presentan SN asociado a cuadros malformativos caracters-ticos (Tabla 2).

3. PATOGENIA

En el glomrulo normal la barrera de filtracin la conforman la membrana basal glomerular

(MBG) y el diafragma de filtracin entre los procesos pedicelares de los podocitos, clulas epiteliales viscerales que cubren la superficie externa de la membrana basal de las asas ca-pilares glomerulares. La lesin del podocito y el diafragma de filtracin es el factor clave de la proteinuria, bien por mecanismos imunol-gicos o genticos, implicados de forma inde-pendiente o multifactorial.

3.1. Mecanismos inmunolgicos

Las alteraciones de los linfocitos T, B y factores de permeabilidad vascular predominan en SN idioptico corticosensible con histologa de enfermedad de cambios minimos (ECM) gene-

Tabla 2. Sndrome nefrtico con mutaciones genticas

SN AISLADO

Histologa Gen

Congnito Dilatacin radial tbulo proximalECM/ESFEsclerosis mesangial difusa

NPHS1 (SN tipo Finlands)NPHS2, NPHS1WT1, PLCE1

Mayores de 1 ao ECM/ESFEsclerosis mesangial difusa

NPHS2, NPHS1WT1, PLCE1WT1, PLCE1

SN juvenil y adulto ESF Autosmico recesivo/espordico: NPHS2Autosmico dominante: TRPC6/ACTN4/INF2

SN SINDRMICO

Caractersticas Gen

Sndrome de Denys-Drash AD, esclerosis mesangial difusa, pseudohermafroditismo masculino, tumor de Wilms

WT1

Sndrome de Frasier AD, ESF, fenotipo femenino cariotipo 46XY, gonadoblastoma

WT1

Sndrome de Pierson AR, Esclerosis mesangial difusa, microcoria, fallo renal LAMB2

Sndrome de Galloway Mowat

AR, Esclerosis mesangial difusa, microcefalia, retraso mental, hernia hiatal

Gen desconocido

Sndrome de Nail-Patella AD, Displasia esqueltica, ungueal, ocular LMXB1

Sndrome de Schimke AR, ESF, displasia espondilohipofisaria inmunosea, talla baja, procesos oclusivos vasculares

SMARCAL1

AD: autosmico dominante; AR: autosmico recesivo; ECM: enfermedad de cambios mnimos; ESF: esclerosis segmentaria y focal; SN: sndrome nefrtico.


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rando disfuncin y/o desestructuracin y pr-dida de carga negativa de la MBG, aumento de permeabilidad endotelial, alteracin del ba-lance de fluidos, retencin tubular de sodio y edema:

Clulas T: alteraciones de las poblaciones linfocitarias, activacin generalizada de T efectoras por desequilibrio con T regulado-ras (CD4, CD25 y Fox3), secrecin de cito-quinas y anomalas moleculares de los lin-focitos T. IL13 se asocia a sobreexpresin de CD80 en podocitos y proteinuria.

Clulas B: podran estar directamente impli-cadas a travs de la secrecin de inmunoglo-bulinas. A favor de esta hiptesis, algunos casos de SN remiten utilizando anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab) que producen deplecin de clulas B.

Factores circulantes de permeabilidad pro-puestos: factor de crecimiento vascular en-dotelial, IL-8, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y xido ntrico producido por las clulas T y B.

3.2. Mecanismos genticos

Subyacen en la mayora de los SN congnitos y familiares y en el 10-20% de los SN resistentes espordicos. Se identifican mutaciones en los genes que codifican las protenas podocitarias a distintos niveles: a) protenas podocitarias: nefrina (gen NPHS1), podocina (gen NPHS2), protena que interacta con el dominio cito-plasmtico de la molcula de adhesin CD2 (CD2AP), Receptor transitorio de potencial de canal de cationes subfamilia C, miembro 6 (gen TRPC6); b) protenas de adhesin que co-nectan la base de los podocitos a la membrana

basal: laminina b2 (gen LAMB2); c) protenas del citoesqueleto: -actinina-4 (gen ACTN4), y d) factores de transcripcin: gen del tumor de Wilms (WT1) y LAMX1B (Tabla 2).

Sndrome Nefrtico Gentico

La lesin estructural glomerular justifica sus tres caractersticas: presentacin precoz, au-sencia de respuesta a tratamiento y baja recu-rrencia postrasplante. Las manifestaciones clnicas son graves, comprometen la supervi-vencia y la mayora precisan dilisis en el pri-mer ao de evolucin. Las mutaciones de los genes NPHS1, NPHS2, WT1 y LAMB2 explican el 90% de los SN de comienzo en los tres pri-meros meses de vida y dos tercios de los SN con comienzo entre los 4 y los 12 meses de edad; no obstante, se han detectado a cual-quier edad.

SN congnito tipo finlands (AR, cromoso-ma 19q13.1): la mayora de SN congnitos.

Mutaciones del gen NPHS2 (cromosoma 1q25-q31): causa ms frecuente de SN cor-ticorresistente (SNCR) precoz autosmico recesivo y de ms del 40% de SNCR familiar.

Mutaciones en el gen PLCE1 (NPHS3) (AR cromosoma 10q23): codifica la fosfolipasa C psilon, enzima podocitaria (PLCe1) cau-sa de esclerosis mesangial difusa en el pri-mer ao de vida y herencia autosmica recesiva.

Esclerosis segmentaria focal familiar. Gru-po heterogneo con esclerosis segmentaria y focal (ESF) corticorresistente en la adoles-cencia o adulto joven.


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Sndromes nefrticos sindrmicos

La Tabla 2 muestra las manifestaciones carac-tersticas:

Sndrome de Denis-Drash y sndrome de Frasier (cromosoma 11p13): por mutacin en factor WT1 crtico en el desarrollo renal y gonadal.

Sndrome de Pierson (cromosoma 3p21): alteraciones en laminina b2 expresada en membrana basal glomerular, retina, crista-lino y sinapsis neuromusculares. Rpida evolucin a insuficiencia renal.

Sndrome de Nail-Patella, sndrome de Ga-lloway-Mowat y sndrome de Schimke.

3.3. Fisiopatologa del edema

La retencin de sodio y el edema tradicional-mente se ha considerado secundario a la hipo-volemia y activacin del sistema renina-angio-tensina-aldosterona (SRAA) (Teora Underfill). Sin embargo, en la mayora de los pacientes el mecanismo fundamental es la alteracin del balance tubular renal (Teora Overflow) que condiciona la retencin del sodio, la expansin del volumen plasmtico y la transudacin de agua y solutos al intersticio. Adems, existe un incremento en la conductividad hidrulica de la pared capilar y del coeficiente de reflexin de las protenas que influye en el flujo transca-pilar. Por tanto, el edema es consecuencia de una asimetra en la expansin del volumen extracelular y retencin de agua y sodio en el intersticio con o sin alteracin del volumen vascular. En los pacientes con hipovolemia, la activacin del SRAA contribuye adems a man-tener estas alteraciones (Tabla 3).

4. MANIFESTACIONES CLNICAS

La sintomatologa del SN de cualquier causa es comn: edema, proteinuria e hipoalbumine-mia. En el SN idioptico la distribucin del ede-ma predomina en zonas de declive, significativo en cara y genitales. Signos menos frecuentes son hematuria (25%), hipertensin arterial (20%) e insuficiencia renal (3%), que se asocian con lesion renal subyacente. La mayora presen-tan derrame pleural sin disnea. La presencia de polipnea y/o hipoxemia obliga a descartar tromboembolismo pulmonar. No es comn el edema pulmonar pero s en pacientes que han recibido tratamiento con albmina IV (en gene-ral contraindicada). Son muy frecuentes la asci-tis, la hepatomegalia y el dolor abdominal que precisa una cuidadosa valoracin para descartar peritonitis primaria, que puede estar presente al debut. El edema intestinal puede provocar diarrea. Los pacientes son ms susceptibles a infecciones (especialmente neumococo) por disfuncin inmune de clulas T y B, prdida uri-naria de inmunoglobulinas, complemento y properdina, con mayor riesgo de peritonitis pri-maria, celulitis, neumona, meningitis y sepsis. Las alteraciones secundarias son dislipemia, hi-percoagulabilidad y alteraciones tiroideas. Los nios pequeos tienen mayor riesgo de hipovo-lemia. La asociacin de hipovolemia, diurticos, infecciones, punciones venosas e inmovilizacin contribuyen al riesgo de fenmenos tromboem-blicos en miembros inferiores, renal, seno lon-gitudinal o pulmonar (2-8%). Un 15% de los pa-cientes en recada pueden mostrar signos de tromboembolismo pulmonar en la gammagra-fa de ventilacin-perfusin. La hipertensin arterial (HTA) (por hiper- o hipovolemia) y la hi-perlipidemia confieren riesgo cardiovascular. La enfermedad, las complicaciones y el tratamien-to contribuyen a la desnutricin y el hipocreci-


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miento. En nios que responden al tratamiento, la funcin renal se mantiene normal a largo plazo; sin embargo, los pacientes con SN cong-nito y el 50% de los SNCR evolucionan a enfer-medad renal terminal.

5. DIAGNSTICO

Proteinuria (>40 mg/m2/h), hipoalbuminemia ( sntesis heptica

Descenso de P. onctica plasmticaFuga de liquido vascular a espacio intersticial

Hipovolemia. Estmulo SRAA y ADHRetencin agua y sodio

Edema

Hipoalbuminemia

FORMACIN DEL EDEMA TEORA UNDERFILL

Alteracin del balance tubular renal

Hipervolemia. Supresin SRAA

Aumento de la P. hidrosttica capilarAlteracin de las fuerzas de Starling

Edema

Retencin renal de sodio y aguaIncremento reabsorcin en zona de unin tubulo contornado distal con colector cortical por hiperactividad de canales

epiteliales del sodio en borde luminal y de bomba Na-K-ATPASA en borde basal

FORMACIN DEL EDEMA TEORA OVERFLOW


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informacin pronstica valiosa en casos selec-cionados (ver indicaciones en la Tabla 5).

6. HISTOLOGA DEL SNDROME NEFRTICO IDIOPTICO

La histologa ms frecuente del SN idioptico es la enfermedad de cambios mnimos (ECM),

definida por la ausencia de anomalas glo-merulares al microscopio de luz y fusin difusa de los pedicelos de los podocitos en la micros-copa electrnica. Esta lesin ultraestructural del podocito subyace en pacientes con SN tpi-camente corticosensible. Es la causa de SN en el 90% de los nios menores de diez aos, el 50-70% de nios los mayores de esa edad y el 10-15% de los adultos. SN corticosensible es el trmino utilizado para describir la enfermedad que ocurre en nios con SN que responde a corticoides, en los que no se realiza biopsia re-nal y, por tanto, sin diagnstico histolgico. La inmunofluorescencia en la ECM suele ser ne-gativa o con mnimos depsitos y la presencia de IgM o C1q empeora el pronstico. La ECM se solapa con otras formas histolgicas que tienen tendencia a ser menos corticosensi-bles: esclerosis segmentaria focal (ESF), nefro-pata IgM, proliferacin mesangial y ms rara-mente glomerulonefritis membranosa y mesangiocapilar. No obstante, la clasificacin histolgica descriptiva del SNI en ECM y ESF no se asocia con un curso clnico determinado. Algunos autores consideran la proliferacin mesangial como estado intermedio entre ECM y ESF y algunos casos de ESF pueden tener apariencia inicial de ECM y desarrollar lesio-nes esclerosantes con el tiempo. Por tanto, se debate si ECM y ESF representan un conti-nuum de la misma enfermedad, ms que dos etiologas distintas, donde los pacientes muestran distinto comportamiento y respues-ta al tratamiento.

La mayora de los nios entre los dos y los ocho aos presentan SNI por ECM, pero la pre-sentacin en nios mayores (sin lmite bien definido, en general 10-12 aos), la afectacin de la funcin renal y la respuesta desfavora-ble a los corticoides se asocian con otra lesin

Tabla 4. Diagnstico del sndrome nefrtico peditrico

OBJETIVOS Confirmar el diagnstico de SN idioptico Descartar complicaciones: infeccin, trombosis vascular, embolia pulmonar, insuficiencia renal

VALORACIN INICIAL Anamnesis: Antecedentes familiares de sndrome nefrtico, otras

nefropatas o enfermedad renal crnica Antecedentes personales: atopia, infeccin viral,

bacteriana o parasitaria, vacunacin reciente Examen fsico: Incremento de peso, talla, temperatura, presin arterial,

grado y localizacin de edemas Signos clnicos de complicaciones (disnea, fiebre, dolor

abdominal, ascitis, taquicardia), infecciones (celulitis, peritonitis, sepsis)

Manifestaciones extrarrenales de SN secundario (exantema, prpura, signos articulares)

Laboratorio: Hemograma, plaquetas, fibringeno, urea, creatinina,

iones, calcio, protenas totales y albmina Serologa CMV, EBV, parvovirus B19, Herpes 6, virus

varicela-zoster, HVB, HVC En situaciones de riesgo infeccioso especfico HIV, gota

gruesa Mantoux. Frotis farngeo Proteinuria 24 horas, ndice protena/creatinina (miccin

aislada), urianlisis , urinocultivo Valorar radiografa de torax si edemas importantes,

ecografa renal si hematuria, ecografa abdominal si dolor abdominal-ascitis

Antitrombina III, fibringeno, Dimeros D, Factor VIII, protena C, protena S (si riesgo de trombosis: hipovolemia, ascitis, anasarca, hipoalbuminemia


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histolgica, constituyendo los factores princi-pales para la recomendacin de biopsia renal (Tabla 5).

7. HISTORIA NATURAL

La mayora de los nios con SN idioptico res-ponde al tratamiento, pero alrededor del 20% son corticorresistentes, ms de dos tercios de los casos presenta recadas de la enfermedad en los primeros dos meses y hasta el 60% de-pendencia de los corticoides. Los nios ms pequeos tienen mayor riesgo de recadas y duracin de la enfermedad, relacionada inver-samente con la edad de presentacin. La au-sencia de recadas en los primeros seis meses de evolucin se asocia con periodos largos de remisin, mientras que las recadas durante el tratamiento o inmediatas a la suspensin se asocian con corticorresistencia tarda. Se con-sidera enfermedad en remisin completa tras 7-10 aos sin recadas. La mayora de nios con SNCS y ECM alcanzan la edad adulta en remisin completa; sin embargo, hasta en una cuarta parte puede persistir la actividad des-

pus de los 18 aos y hasta un 40% puede pre-sentar alguna recada en la edad adulta. La necesidad de tratamientos prolongados con-fiere morbilidad por los efectos secundarios de los frmacos. La mayora de los nios que recaen continan siendo corticosensibles y mantienen una funcin renal normal. Por con-tra, el SNCR est asociado con fallo renal a los cinco aos entre un 30 y un 50%. Sin trata-miento, la mortalidad del SN alcanza el 40% por complicaciones infecciosas y trombticas.

La respuesta a corticoides y la evolucin define las siguientes categoras de SN:

Segn la respuesta a corticoides en la pri-mera manifestacin:

SN corticosensible: desaparece la protei-nuria y se normaliza la albmina plas-mtica en respuesta al tratamiento.

SNCR: persiste el SN clnico y/o bioqu-mico de SN a pesar de ocho semanas de tratamiento.

Segn el curso evolutivo:

SN corticosensible con brote nico o re-cadas infrecuentes: mximo de dos re-cadas en seis meses tras la manifesta-cin inicial, o menos de tres en un ao en cualquier momento evolutivo.

SN recadas frecuentes: ms de dos re-cadas en seis meses tras la manifesta-cin inicial, o ms de tres en un ao en cualquier momento evolutivo.

SN corticodependiente: dos o ms reca-das al rebajar la dosis de prednisona a

Tabla 5. Recomendaciones de biopsia renal

En la primera manifestacin: Insuficiencia renal, hematuria macroscpica, hipertensin

arterial Edad menor de 1 ao (o mayor de 10) Sndrome nefrtico familiar SN corticorresistente

En la evolucin: Respuesta a tratamiento desfavorable, corticorresistencia

tarda Previa a la indicacin de tratamiento inmunosupresor con

anticalcineurnicos o tratamiento prolongado (>24 meses) con anticalcineurnicos

En SN con recadas frecuentes o corticodependencia, la indicacin de biopsia renal ha de ser valorada individualmente


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das alternos o recada en las dos sema-nas siguientes a la supresin.

SN corticorresistente tardo: tras una de las recadas no existe remisin, habien-do sido corticosensible en su manifesta-cin inicial.

8. TRATAMIENTO DEL SNDROME NEFRTICO

8.1. Introduccin

El curso clnico del SN idioptico es altamente variable, difcil de predecir en el momento de la primera manifestacin y precisa un segui-miento prolongado para determinar el pro-nstico y la terapia adecuada. Por ello, todos los nios con SN en su primera manifestacin deben ser valorados por el nefrlogo infantil para adecuar la estrategia de tratamiento, se-guimiento e indicacin de diagnstico histol-gico en su caso. Los pacientes con SN cortico-dependiente o corticorresistente, los lactantes menores de un ao y los pacientes con mani-festaciones de hipovolemia, peritonitis, ede-ma grave, hematuria, hipertensin arterial, dificultad respiratoria, complicaciones infec-ciosas, tromboemblicas y resistencia al trata-miento deben ser remitidos a Servicios de Ne-frologa Infantil en centros hospitalarios de referencia con experiencia en patologa renal compleja.

El tratamiento general es fundamental para mejorar la sintomatologa y prevenir compli-caciones. La base del tratamiento farmacol-gico son los corticoides, indicados en la prime-ra manifestacin en todos los pacientes, excepto en SN congnito, familiar y sindrmi-co. Los inmunosupresores estn indicados en

casos de resistencia, dependencia o efectos secundarios de los corticoides, siendo los fr-macos con mejores resultados y perfil de se-guridad la ciclofosfamida (CFM), los anticalci-neurnicos (ciclosporina [CsA] y tacrolimus [TAC]) y el micofenolato mofetilo (MMF) (Ta-bla 6).

En el SN corticodependiente, el objetivo es disminuir el nmero de recadas, prolongar el periodo de remisin y minimizar la toxi-cidad de los frmacos. Algunos pacientes pueden mantener remisin con dosis bajas de PRD alterna (


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proteinuria para revertir o enlentecer la evolucin a insuficiencia renal. Su mal pro-nstico dejado a la evolucin espontnea justifica la inmunosupresin, excepto en los SN con mutaciones genticas, donde, en general, no es eficaz. La terapia inmunosu-presora inicial se basa en pulsos de metil-prednisolona IV (MP) y/o CFM oral asociada a PRD sin que existan estudios comparati-vos de eficacia. Sin embargo, la desventaja de la MP es su alta toxicidad frente a la toxicidad controlada de CFM si no se supe-ra la dosis total de 168 mg/kg. En nuestra experiencia, un ciclo de CFM durante 12 semanas induce remisin completa o par-

cial en el 37% de los pacientes. Los antical-cineurnicos se utilizan en segunda lnea alcanzando remisin en pacientes resisten-tes a CFM en un 44%. La CsA ha sido utiliza-da ms ampliamente, si bien el tacrolimus es, al menos, tan eficaz con menores efec-tos estticos secundarios aunque similar incidencia de HTA y mayor de diabetes far-macolgica. La mayora de los pacientes que responden lo hacen al 3.er-6. mes de tratamiento y se recomienda biopsia renal para valorar nefrotoxicidad subclnica al menos a los dos aos de tratamiento. La siguiente opcin es el MMF en monotera-pia o asociado a PRD o anticalcineurnicos

Tabla 6. Frmacos Inmunosupresores alternativos a prednisona

Ventajas Problemas Comentarios Dosis

CFM Eficaz en ciclo cortoNo nefrotxico

Dosis acumulativa limitada (168 mg/kg)Toxicidad gonadalCistitis hemorrgicaLeucopenia

Igual eficacia oral o IVControlar dosis total Contraindicada en pubertadControl leucopenia y garantizar diuresis

CD: 2 mg/k/da 8 semanasCR: 2,5 mg/k/da 12 semanasAdministrar solo 1 ciclo

MMF Ms eficaz en CDNo nefrotxicoNo toxicidad gonadal

MielosupresinEn CD: MMF dependenciaEn CR: Menos eficaz que CsA/TACConveniente realizar niveles (2-5 ng/ml)

En CD: alternativa a CsA/TACEn CR: renoprotector en terapia combinada con CsA/TAC

400-600 mg/m2 cada 12 h1 ao y retirada lenta 3-6 meses

CsA Eficaz en CD y CR CsA dependenciaNefrotoxicidad.Precisa niveles (75-150 ng/ml)

tiles a baja dosis en terapia combinada. Pocos estudios en SN genticoEn CD: monoterapiaEn CR: asociar a PRD 0,5 mg/kg/2 d

5-6 mg/kg/da por 6-12 meses con retirada lenta

TAC Eficaz en CD, CRy CsA- resistenteMenos txico que CsA

TAC dependencia.NefrotoxicidadDiabetes.Precisa realizar niveles (5-10 ng/ml)

0,15 mg/kg/da por 6-12 meses con retirada lenta

RTX Eficaz en CD y recidivas post-TR

Toxicidad: fibrosis pulmonar InfeccionesLeucoencefalopata multifocalPrecisa control de subpoblaciones linfocitarias

En CD: eficacia por tiempo corto. Escasos estudios en CRUtilizar slo como rescate de CR o CD graves con toxicidad otros frmacos

375 mg/m2 dosis IV semanal total 2-4 dosis


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para minimizar la dosis. Actualmente, la experiencia de tratamiento de rescate con RTX en el SNCR est limitada a casos selec-cionados aunque con resultados promete-dores.

En cuanto al tratamiento del SN gentico, el SN gentico, sindrmico y la mayora de los SN familiares no responden a trata-miento. Sin embargo, se han comunicado algunos pacientes con mutaciones genti-cas y formas tardas que han respondido a inmunosupresores. En el SN de presenta-cin precoz o con mutaciones en homoci-gosis o doble heterocigosis para NPHS1 y NPHS2, resistente a corticoides y ciclofosfa-mida, la inmunosupresin no va a suponer beneficio teraputico. Por el contrario, en el SN de presentacin tarda, mutaciones y polimorfismos con dudoso significado pa-tognico o en heterocigosis de NPHS2, TRCP6, CD2AP, lesin histolgica leve o mo-derada, funcin renal normal y lenta evolu-cin, dado que la remisin completa o par-cial mejora el pronstico de los pacientes, se puede considerar el tratamiento inmu-nosupresor alternativo en casos selecciona-dos. La decisin de tratamiento inmunosu-presor del SN gentico se ha de tomar con cautela e individualizada en funcin de la presentacin, tipo y gravedad de la muta-cin, condicin de homocigosis/heteroci-gosis, respuesta clnica e histologa.

Tratamiento del sndrome nefrotico cong-nito: la mayora de los nios con SN cong-nito desarrollan una enfermedad grave, resistente a tratamiento mdico, depen-diente de infusiones de albmina, compli-caciones tromboemblicas en el 25% de los casos y respuesta variable a tratamiento

antiproteinrico asociado a indometacina, por lo que precisan nefrectoma o binefrec-toma para el control de la enfermedad y terapia renal sustitutiva. La recidiva pos-trasplante es poco frecuente. En poblacio-nes no europeas, se identifican diversas mutaciones NPHS1 distintas a mutaciones Fin-major y Fin-minor caractersticas del SN finlands o, con menor frecuencia, muta-ciones en otros genes (NPHS2, LAMB2, WT1). Pueden presentar fenotipos menos graves, histologa de ESF o ECM, SNCR de presentacin ms tarda, parcial sensibili-dad a esteroides e inmunosupresores y mas lenta evolucin a fallo renal en segunda o tercera dcada de la vida.

Tratamiento de ESF recurente postrasplan-te: entre el 30 y el 50% de los nios con SNCR sin mutaciones genticas muestran recurrencia de la proteiuria postrasplante y desarrollo de ESF en el injerto. La proteinu-ria puede aparecer en las 24 horas postras-plante en ausencia de lesin histolgica. La recidiva en el injerto se presenta a pesar del tratamiento inmunosupresor postrasplan-te, con riesgo de prdida del injerto en un 50%. Los factores de riesgo de recidiva son la rpida progresin a fallo renal del SNCR inferior a tres aos, edad inferior a seis aos en la primera manifestacin, prolife-racin mesangial en la biopsia renal de ri-n nativo y sndrome nefrtico activo en dilisis.

Existen pocas dudas de que ESF recurrente postrasplante es una entidad clnica rela-cionada con un factor circulante adquirido que rpidamente afecta a la biologa del podocito provocando proteinuria. Otros au-tores argumentan que la disfuncin del po-


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docito podra ser secundaria a la falta de un factor normal circulante. Una citokina deri-vada de linfocitos T podra actuar como fac-tor circulante pero tambin podra ser de-pendiente de linfocitos B, como queda documentado por la eficacia del tratamien-to con Anti CD20 (rituximab) en el SN recu-rrente postrasplante. Ms recientemente se han implicado el TNF- y el receptor uroquinasa-soluble del activador de plas-mingeno (suPAR), que induce activacin de b3 integrina en la superficie del podoci-to, como mecanismo de la proteinuria.

El tratamiento se basa en plasmafresis, inmunoglobulinas IV, rituximab, ciclofosfa-mida y ciclosporina a altas dosis en distin-tos regmenes con tasas de remisin varia-ble entre el 30 y el 70%.

8.2. Esquema teraputico inicial

Objetivos

Tratar las complicaciones agudas y obtener remisin completa del SN.

Prevenir las recadas y las complicaciones secundarias a la enfermedad y al trata-miento a largo plazo.

Tratamiento sintomtico

Se inicia en fase aguda y se mantiene hasta que se alcanza remisin del SN. Es indispensa-ble para prevenir las complicaciones, enlente-cer la prdida de funcin renal en el SN corti-corresistente, evitar las complicaciones tromboemblicas y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Actividad fsica diaria. Evitar el reposo en cama por aumentar el riesgo de trombosis y movilizar pacientes encamados.

Dieta normoproteica (1-2 g/kg/da).

Restriccin de sodio y moderada de lqui-dos para alcanzar balance negativo hasta remisin de edemas. ClNa


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rosemida en dosis de 0,5-1 mg/kg IV des-pus de la perfusin.

Tratamiento y prevencin de las complicaciones

Profilaxis de osteoporosis por corticoides: suplementos de calcio (500-1200 mg/da) y vitamina D3 (400-800 UI/da).

Hipertensin arterial. Frmacos de eleccin IECA y/o ARAII: enalapril 0,1-0,6 mg/kg/da en dos tomas (mximo 20 mg/da); losar-tan 0,8-1 mg/kg/da cada 24 horas (mxi-mo 50 mg/da).

Complicaciones tromboemblicas:

Medidas generales: evitar el reposo, co-rregir la hipovolemia, contraindicar pun-ciones arteriales o venosas profundas, catteres centrales y perfusiones IV in-necesarias.

Tratamiento antiagregante (cido acetil-saliclico [AAS] 50-100 mg/da) y/o anti-coagulacin con heparina de bajo peso molecular (0,5-1 mg/kg/12 horas) en pacientes de alto riesgo trombtico: gra-ve anasarca, tromboembolismo previo, corticorresistencia, corticoterapia pro-longada y GN membranosa, especial-mente si coexiste hipovolemia o inmovi-lizacin prolongada. La presencia de alguna de las siguientes alteraciones justifican tratamiento anticoagulante: hipoalbuminemia 6 g/l, antitrombina III 1000 ng/ml. Objetivo: INR entre 2 y 3 hasta alcanzar albmina >2 g/dl.

Infecciones bacterianas: no indicados anti-biticos profilcticos. Tratar precozmente las infecciones bacterianas ms frecuentes: celulitis (Staphylococcus aureus), peritonitis espontnea (Streptococcus pneumoniae) y sepsis (S. pneumoniae, E. Coli, H Influenzae).

Infecciones vricas: en pacientes no inmu-nes a varicela, profilaxis postexposicin a varicela o herpes zster del adulto con gammaglobulina varicela-zster hiperin-mune en las primeras 72-96 horas, tratan-do con aciclovir si padecen la enfermedad durante el tratamiento o ha sido suspendi-do en menos de 1-2 meses.

Hiperlipemia: limitar el consumo de grasas. Simvastatina o lovastatina en SNCR o SNCD con dislipemia mantenida (LDL-C >160 mg/dl o >130 mg/dl si ERC, HTA, obesidad o an-ticalcineurnico).

Calendario vacunal: asegurar el cumpli-miento del calendario vacunal general ms vacunacin antivaricela, antigripal y neu-mococo (antineumoccica conjugada hasta los cinco aos ms antineumoccica poli-sacrida p23 a partir de los tres aos) y an-tigripal anual al paciente y contactos fami-liares. Pueden recibir las dosis de vacunas en fase de remisin con dosis de corticoides inferiores a 1 mg/kg/da. Contraindicadas vacunas de virus vivos (triple vrica y varice-la) en las recadas, tratamiento con inmu-nosupresores (hasta tres meses despues de CFM, un mes despus de anticalcineurini-cos y MMF) y si ha sido tratado con predni-sona en dosis de 2 mg/kg/da durante 14 das hasta cuatro semanas despus de sus-pendida. Pueden ser administradas en pa-cientes en remisin bajo prednisona en


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dosis inferiores a 1 mg/kg cada dos das. Si la tasa de anticuerpos antivaricela no es protectora, administrar una dosis de re-cuerdo. Especialmente si est contraindica-do vacunar al paciente, se recomienda va-cunar a los contactos familiares para disminuir el riesgo de transmisin al pa-ciente inmunodeprimido.

Tratamiento especfico: corticoterapia

Primera manifestacin

Prednisona oral en dosis de 60 mg/m2/da (2 mg/kg/da) durante 4-6 semanas (mximo 60 mg si peso 60 kg), se-guido de 40 mg/m2/das alternos (1,5 mg/kg) durante 4-6 semanas (mximo 40 mg 60 kg). Toma nica matinal o repartida en dos dosis en las siguientes situaciones: ni-os menores de tres aos, edema grave, dia-rrea, hiperglucemia o falta de respuesta a las dos semanas de tratamiento bajo dosis nica. La dosificacin de prednisona por kilo de peso subestima la dosis total comparada con dosis por superficie corporal especialmente en ni-os pequeos.

Estado clnico en respuesta al tratamiento

Estado de remisin: desaparicin de la pro-teinuria (2+ durante cinco das consecuti-vos en cualquier momento evolutivo.

Resistencia: persistencia de proteinuria en rango nefrtico tras ocho semanas de tra-tamiento.

Estrategia de seguimiento

Remisin: retirada progresiva de la predni-sona en 4-6 semanas (tiempo mnimo de tratamiento, tres meses) con reduccin de dosis 5 mg/semana.

Resistencia y remisin parcial: bolus IV de metilprednisolona a 1 g/1,73 m2 (600 mg/m2, mximo 1 g) hasta tres dosis en das alternos a la corticoterapia oral. Diluir en 100 ml de suero salino al 0,9%, a pasar en un periodo de cuatro horas, con dosis nica de furosemida oral 2 mg/kg, al inicio de la perfusin.

Tratamiento de las recadas

Prednisona oral a 60 mg/m2/da hasta protei-nuria negativa durante cinco das, seguido de 40 mg/m2/das alternos durante 4-6 semanas con retirada progresiva en 4-6 semanas.

8.3. Estrategia teraputica en los distintos estados clnicos

Objetivos

Evitar los efectos secundarios de los corti-coides.


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Terapias alternativas en SN corticodepen-diente y corticorresistente.

Evitar o retrasar el desarrollo de insuficien-cia renal.

Asegurar la continuidad de los cuidados del nio al adulto.

SN recadas infrecuentes

Tratamiento de las recadas con prednisona oral (vase ms arriba el epgrafe Tratamien-to de las recadas).

SN recadas frecuentes o corticodependiente

En recadas frecuentes, corticodependencia (dosis >0,5-1 mg/kg en das alternos) o efec-tos secundarios de los corticoides se reco-mienda terapia alternativa a los corticoides con frmacos inmunosupresores en adminis-tracin secuencial tras inducir remisin con prednisona.

1. Ciclofosfamida: dosis de 2-2,5 mg/kg/da durante oxho semanas, va oral, realizando una retirada progresiva de la prednisona en las cuatro primeras semanas (dosis total mxima 168 mg/kg).

2. Micofenolato:

Micofenolato mofetilo en dosis de 400-600 mg/m2/12 horas durante 6-12 me-ses, asociado durante el primer mes a prednisona oral, disminuir dosis de for-ma progresiva a lo largo del seguno mes y retirar al inicio del tercer mes, para in-tentar mantener remisin con monote-rapia (micofenolato mofetil). Ajustar

dosis para niveles (C0) entre 2,5 y 5 ng/

ml. Retirada progresiva en 3-6 meses.

Micofenolato sdico si intolerancia di-gestiva al anterior. Dosis: 288-432 mg/m2/12 horas (equivalencia 1000 mg de micofenolato mofetilo con 720 mg de micofenolato sdico). Ajustar las dosis para mantener niveles (C

0) entre 2,5 y 5

ng/ml.

3. Ciclosporina A: dosis inicial de 100 mg/m2/da (2,5 mg/kg/da) en dos tomas. Aumen-tar cada 15 das 10-20 mg/m2/da para al-canzar niveles en sangre (C

0) entre 75 y 150

ng/ml (dosis mxima 200 mg/m2/da o 5 mg/kg/da). Mantener seis meses y retirar progresivamente en 3-6 meses.

4. Rituximab: rescate de pacientes con alto grado de dependencia a tratamientos con corticoides asociados a otros inmunosupre-sores (MMF, CsA) y con severos efectos se-cundarios de los mismos. Dosis de 375 mg/m2 IV administrada con una periodicidad semanal y un mximo de dos dosis.

Levamisol: incluido en algunos protoco-los, su eficacia es controvertida tanto en la reduccin de recadas durante el tra-tamiento como en el mantenimiento de la remisin al retirarlo. Dosis: 2,5 mg/kg en das alternos durante 6-12 meses.

Actitud en las recaidas durante el tratamiento inmunosupresor

Prednisona oral segn pauta habitual de re-cada (vase ms arriba el epgrafe Trata-miento de las recadas) asociada al trata-miento inmunosupresor prescrito.


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Actitud posterior al tratamiento inmunosupresor

Respuesta favorable (remisin o recadas infrecuentes): tratamiento de las recadas con prednisona.

Persistencia de corticodependencia:

Corticodependencia a dosis de predniso-na igual o menor a 0,25 mg/kg/das al-ternos: mantener prednisona oral 12 meses.

Corticodependencia mayor de 0,25 mg/kg/das alternos o yatrogenia por corti-coides: mantener el frmaco efectivo MMF o CsA (ante igualdad de eficacia preferentemente MMF).

Valorar asociacin de MMF o CsA ms prednisona a dosis bajas o MMF ms CsA.

Tratamiento del SN corticorresistente

Pauta de tratamiento secuencial: ciclofosfa-mida en primera linea, anticalcineurnicos en segunda y micofenolato en tercera. Alternati-va: bolus de metilprednisolona IV previos al frmaco inmunosupresor.

Tratamiento coadyuvante: antiproteinricos/hipotensores/ hipolipemiantes.

1. Ciclofosfamida: dosis oral de 2,5 mg/kg/da durante 12 semanas, asociado a predniso-na 0,2 mg/kg en das alternos.

2. Anticalcineurnicos:

Ciclosporina: dosis inicial y ajuste de ni-veles como en apartado anterior. Asocia-da a prednisona 0,2 mg/kg/das alter-nos durante seis meses. Si remisin retirar progresivamente en seis meses. Suspender a los 4-6 meses en caso de no respuesta o empeoramiento de la fun-cin renal.

Tacrlimus: dosis de 0,05-0,1 mg/kg/da para alcanzar niveles (C

0) entre 5 y 8 ng/

ml. Asociado a prednisona 0,2 mg/kg en das alternos durante seis meses. Si re-misin retirar progresivamente en seis meses. Suspender a los 4-6 meses en caso de no respuesta o empeoramiento de la funcin renal.

3. Micofenolato mofetilo: dosis de 600 mg/m2/12 horas durante 12 meses asociado a prednisona 0,2 mg/kg/das alternos. Ajus-tar dosis para niveles (C

0) entre 2,5-5 ng/ml.

Si intolerancia digestiva sustituir por mico-fenolato sdico 432 mg/m2/12 horas.

4. Rituximab: si persiste la corticorresistencia valorar rituximab en dosis de 375 mg/m2 IV, mximo cuatro dosis con periodicidad semanal.

Alternativa: bolus de metilprednisolo-na: dosis de 30 mg/kg en perfusin IV durante 2-4 horas. Pauta en intervalos crecientes: seis dosis en das alternos, una dosis semanal durante ocho sema-nas, una dosis cada dos semanas durante dos meses, una dosis mensual durante ocho meses y una dosis cada dos me-ses durante seis meses. Asociar predni-


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sona oral 2 mg/kg en das alternos. Si no se alcanza remisin en cuatro semanas de tratamiento o si tras remisin reapa-rece proteinuria al aumentar el intervalo de los pulsos, se aade ciclofosfamida oral 2-3 mg/kg/da durante ocho sema-nas manteniendo los pulsos semanales o seis pulsos alternos ms, en SN refrac-tario. Si tras cuatro a seis meses no se alcanza al menos remisin parcial, se suspende el protocolo.

Actitud posterior al tratamiento inmunosupresor

Respuesta favorable: remisin, recadas in-frecuentes o corticodependencia. Pautas ms arriba reseadas en los epgrafes SN recadas infrecuentes y/o SN recadas fre-cuentes o corticodependiente.

Remisin parcial: mantener la estrategia teraputica intentando suspender cortico-terapia y optimizar tratamiento antiprotei-nrico (IECA y/o ARAII).

SN persistente despes de CFM y anticalci-neurnico: nuevo ciclo de tratamiento con prednisona oral a 60 mg/m2/da durante cuatro semanas y valorar tres bolus IV de metilprednisolona, ya que hasta un tercio de los pacientes cambia la resistencia a cor-ticoides despus de recibir CFM y anticalci-neurnicos.

SN resistente a corticoides y a terapia alter-nativa: tratamiento antiproteinrico, hipo-lipemiante y antiagregante y vigilar estre-chamente la evolucin de la funcional renal. Valorar el riesgo-beneficio de mante-ner inmunosupresin prolongada si se ha

obtenido respuesta clnica o bioqumica parcial.

8.4. Vigilancia de efectos secundarios a frmacos

Informar a los padres de los efectos secunda-rios de los frmacos y obtener consentimien-to. Control peridico de toxicidad:

Corticoides: obesidad, sndrome de Cush-ing, retraso de talla, osteoporosis, aplasta-miento vertebral, fracturas patolgicas, necrosis avascular cabeza femoral, catara-tas, glaucoma, hipertensin, hiperlipemia, diabetes mellitus.

Ciclofosfamida: leucopenia, alopecia, este-rilidad, infecciones, cistitis hemorrgica. Control de leucocitos semanal/quincenal. Adecuada ingesta de lquidos. No superar dosis mxima acumulada de 168 mg/kg.

Micofenolato mofetilo y sdico: control de nivel de cido micofenlico para no superar 5 ng/ml. Vigilar alteraciones gastrointesti-nales, anemia, neutropenia, trombopenia e infecciones (CMV).

Anticalcineurnicos (CsA/tacrlimus): ne-frotxico. Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (FG


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transaminasas, infecciones vricas graves, neurotoxicidad y diabetes. Otros efectos: hipertrofia gingival e hirsutismo, menos efectos estticos con tacrolimus, mas fre-cuente diabetes farmacolgica.

Rituximab: fiebre, vmitos, diarrea, rash, broncoespasmo, fibrosis pulmonar. Preven-cin de sndrome de liberacin de citoqui-nas con administracin previa de paraceta-mol, hidrocortisona y dexclorfeniramina. Monitorizacin de CD19, inmunoglobulinas y vigilancia de manifestaciones infecciosas y neurolgicas (neumona por pneumocis-tis, riesgo de Leucoencefalopata multifo-cal). Tras la supresin, eficacia limitada por reaparicin en sangre perifrica de CD19 en un tiempo promedio de seis meses.

AGRADECIMIENTOS

A la Dra. Antonia Pea y al Dr. Santiago Mendi-zbal, autores del primer protocolo de consen-so del tratamiento del SN en la edad Peditrica para la Asociacin Espaola de Pediatra.

Mencin especial a la Dra. Antonia Pea Carrin, que ha realizado la revisin externa de este captulo.

Los criterios y opiniones que aparecen en este captulo son una ayuda a la toma de decisiones en la atencin sanitaria, sin ser de obligado cumplimiento, y no sustituyen al juicio clnico del personal sanitario.

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