GUÍA CLÍNICA:CRIBADO DE ANEUPLOIDÍAS

Coordinador de Comité: Dr. Mauro Parra C.

Miembros Comité: Dr. Jorge Hasbún H.

Dr. Hugo Salinas P.

Dr. Enrique Valdés R.

Gustavo Kiekebusch Hurel

Objetivos de la guía clínica:

1.- Explicar en qué consiste el cribado de aneuploidías.

2.- Explicar modelo de cribado que se aplica en Hospital Clínico Universidad de Chile

3.- Conocer las pruebas diagnósticas invasivas que se utilizan en Hospital Clínico Universidad de Chile

¿A quién va dirigida la presente Guía Clínica? La siguiente Guía va dirigida a matronas, estudiantes de medicina,

becados/residentes de Ginecología y Obstetricia, becados/residentes de Medicina Materno-Fetal, obstetras que se desempeñan en hospitales de 2° y 3° nivel y especialistas en Medicina Materno-Fetal, con el fin de actualizar los conocimientos en el cribado de aneuploidías que se realiza en Hospital Clínico Universidad de Chile (HCUCH).

Nivel de evidencia y grado de recomendación. En la presente guía se utilizará la clasificación de nivel de evidencia y grado de

recomendación propuesta por Harbour et al (ver anexo 1).

Introducción:

Las aneuploidías constituyen una de las causas relevantes de mortalidad y morbilidad perinatal e infantil en Chile. Dentro de las aneuploidías la de mayor frecuencia e impacto social y económico la constituye la trisomía 21 (Síndrome de Down). En Chile, de acuerdo a los datos publicados, la prevalencia al nacimiento del síndrome de Down está, en la actualidad, por sobre 2,2 por 1.000 nacimientos (1) (nivel de evidencia 2+). La frecuencia de Trisomía 21 al nacimiento varía entre los distintos países o incluso entre las distintas regiones de un mismo país; lo cual está en estrecha relación a la edad materna y la capacidad de diagnóstico prenatal seguido de aborto electivo, en los países en los cuales está permitido (2) (nivel de evidencia 2+).

En Chile se produjo un cambio en la edad materna, con un incremento significativo y sostenido en el tiempo en la edad materna; el promedio de la edad materna ha ido incrementándose desde alrededor de 23 años en la década de 1970-79, a 26 años en los

años 1980-89, 28 años en 1990-99 y sobre 29 entre el año 2000 – 2005 (2) (nivel de evidencia 2+).

En Publicación del Hospital Clínico de Universidad de Chile (HCUCH), el promedio de la edad materna de los pacientes afectados con síndrome de Down fue 35,5 años, versus 28,8 años de las madres de los niños controles sin malformaciones congénitas. En el análisis de las madres de hijos nacidos en HCUCH, el 18,7 % de las mujeres mayores de 35 años, fueron las madres del 53,8% de los niños con síndrome de Down. Las mujeres de 40 años o más representan el 3% de las embarazadas, pero tienen el 30,8% de los niños afectados (2) (nivel de evidencia 2+).

El hecho de que más del 90% de las trisomías 21 son producto de la no-disyunción cromosómica en la primera mieosis materna y que existe un incremento significativo en los errores meióticos con el incremento de la edad materna, (3) nos hacen pensar que una medida efectiva para reducir la incidencia de casos de síndrome de Down, en un país en el cual no existe aborto electivo, sería incentivar el embarazo a menor edad materna. (2)

(nivel de evidencia 2+)

Dado lo anterior debemos enfocarnos en ser capaces de identificar aquellos embarazos de mayor riesgo, con el objetivo de realizar una asesoría perinatal eficiente y minimizar el número de procedimientos invasivos diagnósticos, las complicaciones y costos derivados de ellos.

Qué entendemos por cribado?

El cribado en medicina materno-fetal, corresponde a la selección rigurosa, mediante marcadores específicos, de aquellos individuos de alto riesgo de presentar algún evento de interés en una población determinada.

El cribado se aplica a la población y la prueba diagnóstica se aplica al individuo seleccionado por el cribado. Los marcadores usados deben ser lo suficientemente sensibles para identificar una proporción significativa de los afectados (sensibilidad), con un mínima identificación errónea de no afectados (falsos positivos); además debe existir una prueba diagnóstica que determine si las personas con cribado positivo están afectados o no, por el evento de interés (4).

El riesgo absoluto del marcador evaluado es dividido por la mediana específica para la edad gestacional del estándar y es expresado en múltiplos de la mediana (MoM), lo que permite comparar los resultados entre los distintos programas (4).

El cribado será positivo cuando el riesgo esté por encima del valor de corte designado como significativo, el cual dependerá de la tasa de detección deseada, falsos positivos o la combinación de ambos.

Se debe tener presente que el riesgo entregado al momento del examen, es diferente al riesgo al momento del nacimiento, dado que, existe un porcentaje de los fetos con aneuploidías, que fallecen durante el embarazo (30% de las trisomías 21 y el 80% de las trisomías 18 fallecen entre las 12 semanas y el término del embarazo) (5) (nivel de evidencia 2++).

Es imprescindible que el proceso de cribado esté dentro de un programa, que entregue información en forma oportuna y permita la toma de decisiones, con consentimiento de la paciente (4).

El cribado debe además incluir auditoria clínica en forma regular y permitir la incorporación de nuevas tecnologías que mejoren la capacidad del programa.

(Anexo 2)

¿Cuáles son las bases del cribado de aneuploidías, que se aplica en la Unidad de Medicina Materno Fetal (UMMF) del HCUCH?

El cribado de aneuploidías en la UMMF del HCUCH, se basa en el cálculo de riesgo basal, dado por la edad de la paciente, edad gestacional y antecedentes previos de aneuploidías; y el riesgo ajustado se calcula en base a multiplicar el riesgo basal por la razón de verosimilitud, de los diferentes marcadores ecográficos evaluados entre las 11 y 13+6 semanas (5, 6) (nivel de evidencia 2++).

La evaluación de la translucidez nucal, hueso nasal, ductus venoso y regurgitación tricuspidea, se realiza siguiendo los criterios establecidos por la Fundación de Medicina Fetal (FMF) y todos los integrantes de la UMMF que efectúan cribado de aneuploidías están certificados por FMF.

Este esquema de evaluación fundamentalmente ecográfica del primer trimestre es avalado por modelo publicado por Kagan et al, en el cual la utilización de edad materna más translucidez nucal, hueso nasal, ductus venoso o regurgitación tricuspidea logra una tasa de detección de 85% con 2,7% de falsos positivos (7) (nivel de evidencia 2+).

La tasa de detección de trisomía 21 en la UMMF HCUCH entre los años 2000 – 2004, utilizando la edad materna asociada e la medición de translucidez nucal alcanzó a un 84%, con 5% de falsos positivos; posteriormente en estudio local hasta 2009 y en 4618 pacientes, se utilizó el modelo combinando de edad materna, translucidez nucal y

regurgitación tricuspidea, logrando tasa de detección de 80%, con 2,3% de falsos positivos.

En todas las pacientes que se efectúan cribado de aneuploidías se efectúa asesoría y en aquellas en las cuales el cribado es considerado positivo, (riesgo > 1%) se ofrece la posibilidad de efectuar prueba diagnóstica invasiva (biopsia de vellosidades coriales o amniocentesis genética).

En las pacientes en las cuales el cribado de aneuploidías es considerado negativo, (riesgo < 0,1%) se cita a control ecográfico entre las 20 -24 semanas.

En aquellas pacientes con riesgo intermedio, (riesgo entre 1% y 0,1%), se ofrecen dos alternativas.

La primera opción consiste en efectuar seguimiento ecográfico y evaluar la presencia de marcadores de aneuploidía del segundo trimestre (edema nucal o prenasal, hipoplasia de hueso nasal o malformación cardíaca mayor) que permiten ajustar el riesgo entregado en el primer trimestre, recalificando a la paciente y decidir, si se realiza prueba diagnóstica invasiva (amniocentesis genética). Esta opción está avalada en estudio Europeo del año 2006 en el cual el cribado ecográfico combinado de primer y segundo trimestre logra tasa de detección de 90% con 4% de FP (8) (nivel de evidencia 2+).

En estudio longitudinal de cribado de trisomía 21, en ecografía de rutina del segundo trimestre efectuado en HCUCH, la presencia de al menos uno de 4 marcadores sutiles (ausencia de hueso nasal, edema nucal, fémur corto, foco ecogénico) y /o defectos cardiacos estuvieron presentes en el 77,8% de los síndromes de Down y el 3,1% de los fetos normales; además usando una tasa de FP de 1% la tasa de detección, usando el modelo combinado de marcadores ecográficos y edad materna fue de 72% (9) 8nivel de

evidencia 2+). Un metanálisis reciente de 48 estudios que evalúan la utilidad de marcadores

ecográficos de segundo trimestre, en la evaluación de riesgo de trisomía 21, plantea que la presencia de ellos aumenta el riesgo de trisomía 21 y la ausencia de ellos disminuye el riesgo. La presencia de ventriculomegalia, edema nucal y arteria subclavia derecha aberrante aumenta el riesgo de trisomía 21 en 3 a 4 veces y la presencia de hueso nasal hipoplásico incrementa el riesgo de trisomía 21 en 6 a 7 veces (10) 8nivel de evidencia 1+).

La segunda opción, que está disponible y validada recientemente es efectuar una prueba de cribado secundario, consistente en estudio de ácido desoxirribonucleico fetal libre (DNAf) en sangre materna, el cual tiene sensibilidad de 99,5%, 97% y 79% para trisomía 21, trisomía 18 y trisomía 13, con 0,1% de falsos positivos y en aquellos casos en que el cribado secundario sea positivo, se ofrece prueba diagnóstica invasiva (11) (nivel de evidencia 2++).

Ver algoritmo de manejo en anexo 2

¿Cuáles son las pruebas diagnósticas que utilizamos?

Luego de efectuar cribado de aneuploidías se efectúa consejo en torno a los riesgos de aneuploidía, aquellas con cribado positivo, pueden optar en forma libre e informada, por algún procedimiento invasivo.

Las alternativas de procedimientos invasivos son determinados por la edad gestacional y la necesidad del diagnóstico con premura.

Los procedimientos empleados en la UMMF del HCUCH son la biopsia de vellosidades coriales, amniocentesis y cordocentesis.

La biopsia de vellosidades coriales (BVC) se efectúa entre las 11 -13+6 semanas, por vía transabdominal y consiste en introducir un trocar 17-18 gauge, bajo visualización ecográfica, en el espesor de la placenta; posteriormente se conecta a una jeringa de 20 ml con 5 ml de medio de transporte, para la obtención de la muestra mediante presión negativa.

La amniocentesis se efectúa luego de las 16 semanas, con aguja 20 gauge, bajo visión ecográfica lejos de los anexos y el feto; se extraen 15- 20 ml de líquido amniótico.

La cordocentesis se realiza sobre las 20 semanas, con aguja 20 gauge y se extrae 1 ml de sangre fetal en aguja de tuberculina con baño de heparina previo.

Las Muestras se envían a laboratorio y se puede efectuar test rápidos mediante reacción de polimerasa en cadena (PCR) con resultado en menos de 24 horas (estudio de trisomía 21, 13, 18 y cromosomas sexuales) y/o cultivo celular tradicional.

En estudio descriptivo local acerca de la prevalencia de procedimientos invasivos, en 17906 pacientes usuarias de cribado ecográfico de aneuploidías y malformaciones congénitas, durante el primer y segundo trimestre. La prevalencia de procedimientos invasivos fue de 0,45%, lo cual es 10 veces menor que en los países en los cuales el aborto es legal. Las principales indicaciones fueron malformaciones congénitas en un 48% y aumento de riesgo de aneuploidías en un 40%; en aproximadamente la mitad de los procedimientos efectuados se encontró cariotipo alterado (12) (nivel de evidencia 2+)

La utilización de métodos invasivos requiere de una adecuada asesoría, en donde se respete la autonomía de la paciente y se entregue información acabada sobre los beneficios y desventajas de procedimiento, en especial en Chile, en donde el aborto no es una opción; sin embargo, la información acerca de condiciones de alta letalidad como trisomía 18 o 13, permiten mejorar el manejo obstétrico y orientar el apoyo sicológico hacia los padres.

Recomendaciones:1.- Se debe realizar asesoría, sobre rol del cribado de aneuploidías, los

eventuales resultados y conductas a seguir según ellos previo a efectuarlo, a todas las pacientes que acuden a UMMF HCUCH (Grado de recomendación A).

2.- No debe ofrecerse prueba diagnóstica invasiva basado sólo en la edad materna. (Grado de recomendación B).

3.- La ecografía de cribado de aneuploidías deber ser efectuada por personal entrenado y con certificación por la UMMF HCUCH (Grado de recomendación D).

4.- La presencia o ausencia de marcadores sutiles o malformación cardíaca mayor en ecografía de segundo trimestre, modifican el riesgo entregado en cribado de aneuploidías efectuado en el primer trimestre. (Grado de recomendación C).

5.- La utilización de estudios de DNAf libre en sangre materna constituye un examen de cribado que, dado su alto costo actual, debe utilizarse como segunda línea en la evaluación de riesgo de aneuoploidías. Su utilización permite disminuir en número de procedimientos invasivos diagnósticos. (Grado de recomendación C).

6.- Se debe ofrecer, luego de asesoría, la utilización de procedimiento invasivo diagnóstico a aquellas mujeres con cribado de aneuploidías positivo. (Grado de recomendación B).

Anexos:

Anexo 1. Clasificación de Nivel de Evidencia y Grado de Recomendación.1

NIVEL DE EVIDENCIA GRADO DE RECOMENDACIÓN

1++: Meta-análisis de alta calidad, revisiones sistemáticas

de ERC, o ERC con riesgo muy bajo de sesgo.

1+: Meta-análisis bien diseñados, revisiones sistemáticas

de ERC, o ERC con riesgo bajo de sesgo.

1-: Meta-análisis, revisiones sistemáticas de ERC, o ERC

con alto riesgo de sesgo.

A: Al menos un meta-análisis, revisión sistemática o ERC

en categoría 1++, y directamente aplicable a la población

objetivo, o

Una revisión sistemática de ERC o un nivel de evidencia

consistente principalmente de estudios en categoría 1+

directamente aplicable a la población objetivo y

2++: Revisiones sistemáticas de estudios caso-control o

cohorte de alta calidad, o estudios de caso-control o

cohorte de alta calidad con riesgo muy bajo de factores

confundentes o con alta probabilidad de que la relación sea

causal.

2+: caso-control o cohortes bien desarrollados con bajo

riesgo de factores confundentes, y una probabilidad

moderada de que la relación sea causal.

2-: Estudios caso-control o cohorte con alto riesgo de

factores confundentes, y riesgo significativo de que la

relación no sea causal.

3: Estudios no analíticos, por ej: reporte de casos o serie de

casos.

4: Opinión de expertos.

demostrando consistencia global en los resultados.

B: Cantidad de evidencia que incluya estudios en categoría

2++ directamente aplicable a la población objetivo y

demostrando consistencia global de los resultados o

Evidencia extrapolada de estudios en categoría 1++ o 1+.

C: Cantidad de evidencia que incluye estudios en categoría

2+ directamente aplicable a la población objetivo y

demostrando consistencia global de los resultados, o

Evidencia extrapolada de estudios en categoría 2++.

D: Evidencia nivel 3 o 4, o

Evidencia extrapolada de estudios 2+

Anexo 2:Definiciones OperacionalesCribado: Es la selección rigurosa, mediante marcadores específicos, de aquellos individuos de presentar algún evento de interés, en una población determinada. Marcador: Señal o medición que en su ausencia/presencia, o medición anormal puede indicar la presencia de enfermedad (evento de interés).Prevalencia: Número de casos de un evento en particular presentes en un punto o periodo determinado. Se expresa en tasa por 1000.Incidencia: Número de casos nuevos de un evento en particular que aparecen en un periodo de tiempo, habitualmente un año. Se expresa en tasa por 1000.Tasa de detección (TD) o Sensibilidad: Proporción de individuos afectados con evento de interés, con cribado positivo.Especificidad: Proporción de individuos no afectados con evento de interés, con cribado negativo.Falsos positivos (FP): Proporción de individuos no afectados con evento de interés, con cribado positivo.Razón de verosimilitud: se define como la razón entre la probabilidad de un resultado de una prueba en sujetos enfermos y la probabilidad del mismo resultado en sujetos no enfermos. Para una población es la tasa de detección dividida por los falsos positivos. Es independiente de la prevalencia de la enfermedad.Múltiplo de la Mediana (MoM): Corresponde al valor observado de un marcador determinado dividido por la mediana del marcador para la edad gestacional en cuestión, en una población determinada.Tasa positivos: corresponde a la suma de los verdaderos y falsos positivos. En los sistemas de cribado la tasa de positivos corresponde a los falsos positivos.

Anexo 3

Bibliografía:

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