16 · dolor ha dejado de ser un problema estricta-mente médico para transformarse en un tema...

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MONOGRAFÍAS DR. ANTONIO ESTEVE

EL TRATAMIENTODEL DOLOR:

DEL LABORATORIOA LA CLÍNICA

R. Carlos • J.E. Baños

FUNDACIÓN H p DR. ANTONIO^ESTEVE

© 1994, Fundación Dr. Antonio EsteveISBN 84-605-1756-XDepósito legal: B-38540-94Coordinación y producción:Ediciones Doyma,S.A.Travesera de Gracia, 17-21 / 08021 BarcelonaImpreso en España por LimpergrafPrinted in Spain

La Fundación Dr. Antonio Estevecontempla como objetivo prioritarioel estímulo del progreso de la terapéuticapor medio de la comunicacióny la discusión científica.La Fundación quiere promoverla cooperación internacional en lainvestigación farmacoterapéutica y, a talfin, organiza reuniones internacionalesmultidiscipíinarias donde gruposreducidos de investigadores discutenlos resultados de sus trabajos.Estas discusiones son recogidasen las publicaciones de los «EsteveFoundation Symposia».Otras actividades de la FundaciónDr. Antonio Esteve incluyenla organización de reuniones dedicadasa la discusión de problemas de alcancemás local, así como las conferenciasperiódicas «Dr. Antonio Esteve» y otrasformas de apoyo a las ciencias médicas,farmacéuticas y biológicas.

El tratamiento del dolor:del laboratorio a la clínica

R. CARLOS Y J.E. BAÑOS

IntroducciónJ.E. BAÑOS Y F. BOSCH

El dolor como problema asistencial 11F. CERVERÓ

Avances en el conocimientode la fisiopatologfa del dolor 2\_J.M. GONZÁLEZ DARDER

Valor predictivo de los modelosexperimentales de dolor crónico 29J.DE PABLO RABASSÓ Y L. DÍAZ DIGÓN

Dolor crónico de etiología desconocida 37M. FERIA

Monoaminas espinales y dolor neuropátlco 41J.M. BAEYENS, M. OCAÑA Y U . ROBLES

Analgesia y flujos iónicos cerebrales 49

C.C. FAURA GIÑER

Metabolitos de morfina y actividadanalgésicaM.M. PUIG RIERA DECOÑÍAS

Bases fisiológicas de los analgésicosno convencionalesJ. FLÓREZ

Beneficios y riesgos de la analgesiaR. CARLOS GARCÍA

El problema del dolor postoperatorioF. VIDAL LÓPEZ Y J.L. AGUILAR SÁNCHEZ

El problema del dolor crónicoJ. MARCO VALLS Y E. HAÑSEN FERRER

Analgesia en pediatría: una asignaturapendiente

57

65

71

79

87

95

Relación de participantes J.L. AGUILARServicio de Anestesiología,Reanimación y Clínica del DolorHospital Germans Trias i PujolCtra. del Canyet, s/n08916 Badalona (Barcelona)

L. ALIAGAServicio de Anestesiología,Reanimación y Clínica del DolorHospital de la Santa Creui Sant PauAvda. San Antonio Ma Claret, 16708025 Barcelona

J.M. BAEYENSDepartamento de Farmacologíay TerapéuticaFacultad de MedicinaAvda. de Madrid, s/n18012 Granada

J.E. BAÑOSDepartamento de Farmacologíay PsiquiatríaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Barcelona08193 Bellaterra(Barcelona)

J. BlGORRAQuímica Farmacéutica Bayer, S.A.Calabria, 26808029 Barcelona

F. BOSCHDepartamento de Farmacologíay PsiquiatríaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Barcelona08193 Bellaterra (Barcelona)

R. CARLOSDepartamento de AnestesiologíaHospital Clínico San CecilioAvda. Dr. Olóriz, 1618017 Granada

M. CAN ELLASServicio de Anestesiología,Reanimación y Clínica del DolorHospital de SabadellConsorci Hospitalari del Pare Taulí08209 Sabadell (Barcelona)

F. CERVERÓDepartamento de FisiologíaFacultad de MedicinaUniversidad de Alcalá de HenaresCtra. Nacional II, km. 3328802 Alcalá de Henares (Madrid)

J. DE ANDRÉSDepartamento de AnestesiaHospital General UniversitarioAvda. Tres Cruces, s/n46014 Valencia

J.DE PABLOÁrea de Medicina Psicosomáticay ConductualHospital Clínic i ProvincialVillarroel, 17008036 Barcelona

S. ERILLFundación Dr. Antonio EsteveLlobet i Vall-Uosera,208032 Barcelona

C. FAURADepartamento de Farmacologíay TerapéuticaFacultad de MedicinaUniversidad de AlicanteCampus de San JuanApdo.374, 03080 Alicante

M. FERIADepartamento de Farmacologíay Medicina FísicaFacultad de MedicinaUniversidad de La LagunaCampus de Otra. Apdo. 5538071 La Laguna (Tenerife)

A.G. FERNÁNDEZDepartamento de FarmacologíaLaboratorios Almtrall, S.A.Cardoner, 68-7408024 Barcelona

J. FLÓREZDepartamento de Fisiologíay FarmacologíaDivisión de FarmacologíaFacultad de MedicinaUniversidad de CantabriaCardenal Herrera Oria, s/n.39071 Santander

A. GÓMEZ LUQUEDepartamento de FarmacologíaFacultad de MedicinaUniversidad de MálagaCampo Universitario de Teatinos29080 Málaga

J.M. GONZÁLEZ DARDERSección de NeurocirugíaHospital General de CastellóAvda, Benicasim, s/n12004 Castellón

E. GOÑALONSUnidad de FisiologíaDepartamento de Biología Celulary FisiologíaFacultad de VeterinariaUniversidad Autónoma de Barcelona08193 Bellaterra (Barcelona)

B. GUTIÉRREZDepartamento de FarmacologíaLaboratorios Dr. EsteveAvda. Virgen de Montserrat, 22108026 Barcelona

M.l. MARTÍNDepartamento de Farmacologíay TerapéuticaFacultad de MedicinaUniversidad ComplutenseCiudad Universitaria28040 Madrid

M.L. MARTÍNServicio de Anestesiologíay ReanimaciónHospital Materno-lnfantil de BadajozFacultad de MedicinaUniversidad de ExtremaduraDamián Téllez Lafuente,s/n06010 Badajoz

F.S. MlRALLESDepartamento de AnestesiologíaHospital Comarcal de la Vega BajaCtra. de Orihuela a Almodariz, s/nPartida de Sant Bartolomé03314 Orihuela (Alicante)

J. MARCOServicio de Anestesiología,Reanimación y Tratamiento del DolorHospital del Nen JesúsBonaigua,s/n08207 Sabadell (Barcelona)

E. PLANASUnidad de FarmacologíaFacultad de OdontologíaPabellón de Gobierno 1? plantaFeixa Llarga s/n08907 L'Hospitalet de Llobregat(Barcelona)

M.M. PUIGServicio de Anestesiología,Reanimación y Terapia del DolorHospital del MarP? Marítim,2508003 Barcelona

F. RUIZDepartamento de Fisiologíay FarmacologíaDivisión de FarmacologíaFacultad de MedicinaUniversidad de CantabriaCardenal Herrera Oria, s/n39071 Santander

F. VIDALServicio de Anestesiología,Reanimación y Tratamiento del DolorHospital Germans Trias i PujolCtra. de Canyet - Can Ruti08916 Badalona (Barcelona)

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Introducción

Una de las paradojas más notables de la me-dicina moderna es la importancia que se con-cede al tratamiento curativo y el desinterés quese ha prestado al alivio de los síntomasque acompañan a la enfermedad. Tal contradic-ción es especialmente inhumana cuando el do-lor es la situación clínica descuidada. Con fre-cuencia, un tratamiento insuficiente conllevasufrimiento innecesario, algo incompatible connuestro deber como médicos y nuestra caridadcomo humanos. A tal situación han colaborado,a la par, factores sociales (temor excesivo al em-pleo de la morfina), religiosos (glorificación delsufrimiento) y personales (asunción del dolorcomo un aspecto inseparable de la enfermedad).

Con los conocimientos actuales, el dolor nopuede considerarse como una entidad clínicaúnica y diversas consideraciones etiológicas, fi-slopatológicas y clínicas permiten establecer supotencial respuesta al tratamiento. Así, desdeel punto de vista terapéutico, el dolor puede cla-sificarse en 2 grupos: el primero engloba las si-tuaciones en que puede aliviarse con los trata-mientos disponibles y el segundo aquelloscuadros clínicos en que no mengua a pesar delos esfuerzos por aliviarlo. Con una lógica razo-nable, el profano en medicina concluiría que elprimero no supone un problema médico, mien-tras que el segundo debería concentrar todoslos esfuerzos para cambiar la situación. Desgra-ciadamente no es así. Numerosos pacientes sonintervenidos quirúrgicamente cada día y otrosmuchos sufren procesos neopláslcos. En am-bos casos, disponemos de fármacos útiles des-de hace mucho tiempo que, sin embargo, noson empleados como se debiera por múltiplesrazones. La más importante de ellas no es,como se ha creído durante mucho tiempo, lafalta de conocimientos, sino más bien la acti-tud negativa al empleo de analgésicos por par-te de médicos, enfermeras, autoridades sani-tarias e, incluso, de los propios pacientes y susfamilias. El cambio de tal situación precisa deuna actuación decidida de los profesionales sa-nitarios.

Los dolores del tratamiento ineficaz suponenun problema mucho más complejo. Cuando losanalgésicos tradicionales son insuficientes,los médicos inician un largo periplo de ensayo/error en búsqueda de un tratamiento que pue-da aliviar al enfermo doliente. Privados del co-nocimiento fisiopatológico, el tratamiento no tie-ne más remedio que orientarse a un empirismoacientíflco más decimonónico que propio delcercano siglo xxi. Salir de este estado de pe-numbra intelectual no puede realizarse más quecon la investigación.

Es una opinión unánime que la investigaciónpuede colaborar de forma decisiva a la soluciónde los problemas médicos. En el campo de laalgología, existe la sensación de que no se haavanzado como se debiera. Por ejemplo, losanalgésicos de referencia siguen siendo la mor-fina y el ácido acetilsalicílico, ambos sintetiza-dos en el siglo pasado. Las técnicas de bloqueonervioso, elemento sustancial de la terapia an-tiálgica, fueron empleadas por primera vez porHalsted hace más de 100 años. ¿Por qué la al-gología no ha progresado al mismo ritmo queotras disciplinas biomédicas? Posiblemente lacausa más importante sea la falta de conoci-mientos sobre los mecanismos fisiopatológicosimplicados en los diferentes tipos de dolor. Talhecho dificulta notablemente el desarrollo deuna terapéutica científica basada en tal cono-cimiento y deja en manos del azar el hallazgode nuevos fármacos o estrategias de tratamien-to. Por ello, la investigación sobre el proceso deactivación de los nociceptores, el mecanismode transmisión de los estímulos y la modula-ción de ambos por interacciones celulares,agentes físicos o químicos, debe constituir el ob-jetivo de cualquier grupo que trabaje en el tema.Sin embargo, sorprende la falta de comunica-ción que existe entre los científicos que reali-zan investigación básica y los que pretendenresponder a los dilemas clínicos mediante laasistencia de los enfermos afectados de dolor.Esta colaboración es indispensable para que lainvestigación básica se dirija a solucionar los

INTRODUCCIÓN

problemas clínicos y los médicos asistenclalesapliquen con rapidez los descubrimientos dellaboratorio.

Hace poco más de 20 años, la creación dela International Association for the StudyofPain(IASP) permitió reducir notablemente tal sepa-ración. En nuestro país, la relación entre Inves-tigadores básicos y clínicos en el campo del do-lor tiene mucha menos tradición. El capítuloespañol de la IASP, la Sociedad Española delDolor, tiene apenas 4 años y su juventud no leha permitido aún consolidar las relaciones en-tre investigadores de ambos campos. Por ello,cualquier actividad que permita adoptar un len-guaje común que facilite la comprensión y la co-laboración en desvelar los problemas que inte-resan a unos y otros ha de ser necesariamentebienvenida. La presente monografía es fruto deun encuentro inusual que, bajo los auspicios

de la Fundación Dr. A. Esteve, reunió a científi-cos básicos, investigadores clínicos y médicosasistenciales que, desde hace años, dedican susesfuerzos al problema del dolor. Sus objetivosprincipales eran crear un puente que facilitarael diálogo, acortara las diferencias conceptua-les entre unos y otros, y estableciera un francointercambio de conocimientos y opiniones so-bre los temas propuestos. La lectura de la pre-sente monografía permitirá juzgar si la reuniónalcanzó tales resultados.

R. Carlos* y J.E. Baños**•Departamento de Anestesiología.

Hospital Clínico San Cecilio. Granada.**Departamento de Farmacología y Psiquiatría.

Facultad de Medicina.Universidad Autónoma de Barcelona.

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El dolor como problema asistencialJ.E. Baños y F. Bosch

Departamento de Farmacología y Psiquiatría. Universidad Autónoma de Barcelona.

Introducción

En 1990 Ronald Melzack, uno de los autoresde la famosa teoría de la puerta de entrada, pu-blicó un artículo en una influyente revista cien-tífica con el impactante título de The tragedy ofneedless pain1. Al año siguiente, Patrick D.Wall, coautor de la teoría citada, escribía un li-bro de divulgación con un título no menos sor-prendente, Defeating pain. The war against asilent epidemic2. Tales hechos sugieren que eldolor ha dejado de ser un problema estricta-mente médico para transformarse en un temaimportante para toda la sociedad, con lo queno es únicamente un drama íntimo sino que seha convertido en una cuestión de repercusiónpública. Parece como si la sociedad moderna,con sus avances científicos y sus progresos tec-nológicos, haya sido incapaz de aliviar el sínto-ma más antiguo y frecuente que aflige al géne-ro humano. ¿Cómo se ha llegado a estasituación?

Para comprender este problema debemos re-montarnos al siglo xix. En éste, la medicina oc-cidental avanzó más deprisa que nunca. Loscambios en las actitudes médicas cristalizaronen las mentalidades anatomoclínica, fisiopato-lógica y etiopatogénica que facilitaron el entra-mado intelectual que permitió los avances delas ciencias médicas3. La tabla I recoge losavances más notables en el campo del trata-miento del dolor en el siglo xix. En el siguientesiglo, la aparición de una terapéutica farmaco-lógica eficaz que permitía actuar sobre la cau-sa de la enfermedad o, al menos, sobre sus me-canismos fisiopatológicos conocidos supuso unacontribución decisiva a la actividad médica.Hasta entonces, la teoría terapéutica más avan-zada era el nihilismo terapéutico. Aunque difí-cil de entender para nuestra época, tal actituddefendía que el mejor tratamiento era no ha-cer nada, con lo que se evitaba la peligrosapráctica de sangrías o la administración indis-criminada de purgantes que aceleraban, cuan-

do no causaban, la muerte del enfermo4. Lasconsecuencias del nihilismo terapéutico fuerontan duraderas que, aun avanzado el siglo xx, eltratamiento siguió constituyendo la parte máspobre de la actuación médica. Por el contrario,en la actualidad se vive el furor therapeuticus,caracterizado por un empleo abusivo de fárma-cos y el tratamiento irreflexivo de muchospacientes5.

La rápida transición de la medicina especu-lativa a la científica tuvo, entre otras consecuen-cias indeseables, el olvido de la terapéutica sin-tomática, cultivada en tiempos pasados por lainexistencia de tratamientos etiológicos realmen-te eficaces (tabla II). La principal función de losmédicos fue el diagnóstico correcto y, secun-dariamente, el intento de curar la enfermedado, al menos, de alterar su fisiopatología. El tra-tamiento paliativo comenzó a constituir una ac-tividad médica de segunda clase y se dejó, amenudo, en manos de otros profesionales sa-nitarios, frecuentemente incapaces de asumir-lo en su integridad. Era inevitable que tal situa-ción repercutiera más pronto o más tarde en eltratamiento cotidiano de los pacientes.

TABLA IPRINCIPALES ACONTECIMIENTOS QUE

INFLUYERON EN EL TRATAMIENTODEL DOLOR DURANTE EL SIGLO XIX

Aislamiento de la morfina (Sertürner, 1806)Descubrimiento del éter como anestésico

general (Morton, 1846)Empleo de la cocaína como anestésico local

en oftalmología (Koller, 1884),odontología (Hall, 1884) y cirugía(Halsted, 1885)

Utilización clínica de la fenacetina (1887)Empleo del paracetamol como analgésico

(Von Mering, 1893)Utilización clínica del ácido acetilsalicílico

(Dreser, 1899)

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EL TRATAMIENTO DEL DOLOR: DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA

TABLA IIALGUNAS CONSECUENCIAS DEL

TRÁNSITO DE LA MEDICINAESPECULATIVA A LA MEDICINA

CIENTÍFICA QUE REPERCUTEN EN ELACTUAL INADECUADO TRATAMIENTO

DEL DOLORExcesiva atención a los aspectos científicos

frente a los asistencialesEstablecimiento del diagnóstico y la curación

como objetivos primordialesConfianza excesiva en las posibilidades

de la medicinaConsideración del tratamiento sintomático

como una actividad secundariaFormación de médicos con una educación

sesgada para la vida

Tras la Segunda Guerra Mundial, John Boni-ca, un médico norteamericano de origen italia-no, constató la frecuente presencia de dolor enmutilados de guerra y la mínima atención quesus quejas suscitaban en los profesionales sa-nitarios, así como las dificultades de éstos paratratarlas adecuadamente. Bonica inició el tra-tamiento de tales enfermos en las denomina-das clínicas del dolor, nuevo concepto de insti-tución sanitaria en la que se aunaba la actividadde diversos especialistas de forma integrada ymultidisciplinaria. A ella acudieron enfermos contodo tipo de dolor, especialmente neoplásico,neuropático y reumático. La publicación del li-

bro The management of pain6 supuso un revul-sivo importante en un mundo complaciente quevivía en la satisfacción derivada de la explosiónfarmacológica y aún ajeno al drama de la tali-domida. Desde entonces, Bonica ha sido un ba-tallador incansable de la necesidad de evitar elsufrimiento a los pacientes.

El número de clínicas de dolor, siguiendo máso menos fielmente la filosofía de Bonica, creciócon inusitada rapidez a partir de los años se-senta, y culminó en 1973 con la creación de laInternational Assoclation for the Study of Pain(IASP) que impulsó de forma espectacular la in-vestigación básica y clínica en dolor. Por ejem-plo, en la década de los ochenta el número depublicaciones sobre este tema creció en un75%7. En nuestro país, el aumento relativo hasido aún más importante (fig. 1), hecho lógicosi se considera el bajo número de publicacio-nes de partida8.

El trabajo de Bonica reveló que un gran nú-mero de pacientes con enfermedades crónicassufría dolor de tal intensidad que limitaba su ac-tividad diaria y menoscababa seriamente su ca-lidad de vida. En muchos de ellos, tal situaciónpodía evitarse si se adoptaban las medidas ade-cuadas: utilización correcta de opioides, aplica-ción de las técnicas analgésicas, evaluación sis-temática del dolor y, sobre todo, consideracióndel dolor como un problema clínico importan-te. Coincidiendo con el nacimiento de la IASP,Marks y Sachar9 publicaron los resultados deuna investigación que revelaba un problemade igual gravedad. Numerosos pacientes hos-

1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990

Fig. 1. Evolución delnúmero de publica-ciones sobre el dolorrealizadas en Españaen el período 1981-1990 y presentes enMEDLINE o ExcerptaMedica (tomada deGuardiola y Baños8)-En abscisas, años depublicación; en orde-nadas, porcentaje deincremento conside-rando 1981=1, añoen el que el númerode publicaciones fuede 14.

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EL DOLOR COMO PROBLEMA ASISTENCIAL

TABLAI t \ \-J I I \ I M

PRINCIPALES ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS REALIZADOS EN LA POBLACIÓN GENERALAutor (año) País Principales resultados

Bonica (1977)39

Sternbach (1986)11

Andersen y Worm-Pedersen(1987)40

Von Korff et al (1988)41

Brattberg et al (1989)42

Bosch et al (199O)13

James et al (1991 )43

EE.UU.EE.UU.

Dinamarca

EE.UU.

Suecia

España

Nueva Zelanda

Prevalencía del 35% de dolor crónicoPrevalencia del 5 0 % de cefalea, lumbalgia,

artralgia o dolor muscularPrevalencía del 3 0 % de dolor crónico, de

localización preferente en extremidades, regiónlumbar, cabeza y cuello

Elevada prevalencia de lumbalgia (41 %),cefalea (26%) y dolor abdominal (17%)

Prevalencia del 6 6 % de dolor, con localizaciónpreferente en cuello, hombros, extremidadesy región lumbar

Prevalencia del 23% de raquialgias y 14%de artralgias en pacientes con dolor, delocalización preferente en extremidades(31 %), espalda (25%) y cabeza (15%)

Prevalencia de! 8 2 % , con localización preferenteen articulaciones, espalda, cabeza y regiónabdominal

pitalizados por enfermedades médicas o quirúr-gicas sufrían dolor intenso, tenían prescripcio-nes de analgésicos a dosis inferiores a las acep-tadas como terapéuticas y, además, recibíandosis mucho más bajas que las prescritas. Esdecir, el dolor agudo constituía, así mismo, unimportante problema asistencial, más grave aúnque el dolor crónico, básicamente por dos ra-zones: la mayor población que podía potencial-mente sufrirlo y la existencia en casi todos loscasos de medios adecuados para aliviarlo.

La magnitud del problema

En años recientes diversos estudios epidemio-lógicos han intentado definir cualitativa y cuan-titativamente el problema del dolor en diversaspoblaciones. Tales estudios son de gran interéspara conocer sus características y preparar lasmedidas adecuadas para revertir una situaciónde tratamiento inadecuado10. Los estudios epi-demiológicos pueden clasificarse en los que serealizan en la población general y los que eva-lúan las características del dolor en pacienteshospitalizados.

El estudio más importante diseñado para eva-luar la prevalencia del dolor en la población ge-neral fue el Nuprin Pain Report11. Recogió grancantidad de información sobre la presencia dedolor, sus características, la repercusión socialy el coste económico; así mismo, reveló que eldolor constituía una experiencia cotidiana en un

gran número de personas, además de su fre-cuente localización en espalda y extremidades.Diversos estudios realizados con posterioridaden los EE.UU., Dinamarca, Suecia y Nueva Ze-landa alcanzaron conclusiones semejantes (ta-bla III). En nuestro país, se dispone de escasainformación al respecto. En 1982 se publicó elLibro Blanco del Dolor dedicado a aspectos so-ciológicos más que médicos12. Un estudio rea-lizado en personas que solicitaban asistenciamédica por dolor en atención primaria mostróque más de la mitad de pacientes aquejabandolores referidos al aparato locomotor13'14.

Sólo un número reducido de investigadoresha explorado la prevalencia del dolor en pacien-tes hospitalizados y sus resultados son sorpren-dentemente similares de un país a otro (tablaIV). Destacan básicamente la elevada inciden-cia de dolor en pacientes de especialidades mé-dicas y quirúrgicas, tanto en niños como enadultos1518. En nuestro país se ha evidenciado,así mismo, la presencia de numerosos pacien-tes con dolor y sin pauta analgésica alguna, asícomo la baja eficacia del tratamiento analgési-co empleado en muchos de ellos18.

Numerosos autores han evaluado las carac-terísticas de dolores específicos. Aunque exis-ten publicaciones sobre la mayoría de ellos, lasmás frecuentes se refieren al postoperatorio yal neoplásico. El dolor postoperatorio constitu-ye una curiosa paradoja. Sus características clí-nicas lo convierten en óptimo para tratarlo ade-

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EL TRATAMIENTO DEL DOLOR: DEL LABORATORIO A LA CLh'CA

TABLA IVPRINCIPALES ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS REALIZADOS EN PACIENTES HOSPITALIZADOS

Autor (año) País Principales resultados

Donovan et a! (1987P EE.UU.

Abbott et al (1992)16 CanadáJohnston et al (1992I17 Canadá

Cañellas et al (1993)18 España

Dolor insoportable en el 5 8 % de los pacientescon dolor

Dolor en el 5 0 % de los pacientesAntecedentes de dolor en el 8 7 % de los pacientes

pediátricosPrevalencia del 5 5 % en pacientes adultos

y del 61 % de pediátricos con patología aguda

TABLA VESTUDIOS PUBLICADOS QUE EVALÚAN EL COSTE ECONÓMICO DEL DOLOR

Año

19811985198619801992

Autores

Bonica44

Sternbach11

Gross"5

Vidal25

Cañellas22

País

EE.UU.EE.UU.

AustraliaEspañaEspaña

Concepto

Coste global (crónico)Costes laborales

Coste globalCoste globalCoste global

Coste anual ím/m) *

65-70 dólares55 dólares (2 ,8% PIB)

7 dólares761 ptas. (2 ,5% PIB)

1.500 ptas. (2 ,5% PIB)

"Valores expresados en miles de millones; PIB: producto interior bruto.

diadamente: es agudo, previsible, tiene una du-ración limitada, no cumple función biológica al-guna, aparece en enfermos bajo estricto con-trol y, con frecuencia, afecta a pacientes sinenfermedades importantes de base. Además,los fármacos opioides lo alivian notablementey, en muchos pacientes, incluso los antünflama-torios no esferoides son eficaces. Sin embargo,esta misma facilidad de tratamiento se vuelveen su contra. Su limitada duración despreocu-pa a los profesionales sanitarios y, con frecuen-cia, hace menos exigentes a los propios pacien-tes. La buena respuesta a los analgésicos limiteel empleo de éstos a situaciones excepciona-les. Finalmente, los opioides se emplean pocopor el temor exagerado a sus efectos indesea-bles o, simplemente, por evitar un mínimo con-trol sobre el paciente. Como fruto de todo ello,el número de enfermos con dolor de modera-do a insoportable se mantiene en torno al 30%desde los años cincuenta hasta la actualidad10.En España la situación no es muy distinta y va-rios estudios realizados en ios últimos 5 añosen un mismo centro hospitalario no han revela-do diferencias sustanciales1821.

El dolor neoplásico es un caso aparte y cons-tituye un motivo de preocupación por sisólo enuna enfermedad tan cruel como ésta. General-mente es de evolución crónica y un apreciableporcentaje de los pacientes con cáncer presentadolor en alguna fase de su enfermedad y este

hecho es, con razón, una de las situaciones mástemidas por los enfermos. Tales razones justifi-can la necesidad de una tarea de prevencióny tratamiento precoces, ya que su control per-mite mejorar la calidad de vida y ayuda a pro-longar la supervivencia22.

El dolor del paciente neoplásico no tiene unafisiopatología única y es consecuencia de diver-sos mecanismos que pueden coincidir en unmismo paciente. Más del 80% de los pacien-tes experimentan dos o más dolores de meca-nismo patogénico distinto y en un tercio de ellosel dolor puede atribuirse a tres mecanismos23.Un tratamiento adecuado del paciente neoplá-sico sólo puede realizarse tras descubrir el pro-blema que lo genera y, por ello, los tratamien-tos analgésicos a ciegas son, con frecuencia,ineficaces. Durante muchos años, un númeroimportante de pacientes con cáncer estaba con-denado a sufrir dolor hasta la muerte. Aunqueeste problema no está ni mucho menos solu-cionado, diversas acciones de la OMS, como lapublicación de monografías o la implantaciónde programas específicos, ha supuesto un no-table revulsivo en este campo24.

El sufrimiento causado por el dolor es inmen-so y difícilmente cuantificable, ya que superacualquier parámetro de medida. Junto a estaterrible vivencia personal, existe una importan-te repercusión económica, resultado de sus cos-tes directos e indirectos. Entre los primeros se

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TABLA VIPREJUICIOS SOBRE EL USO DE LA MORFINA*

La morfina es peligrosa porque causa depresión respiratoriaLa morfina por vía oral es ineficazLa morfina provoca euforiaLa morfina produce farmacodependenciaLa tolerancia a la morfina se desarrolla rápidamenteSi a un paciente canceroso se le prescribe morfina, significa que está murióndoseSi el paciente tiene morfina en casa, se la robaránEl paciente utilizará la morfina para suicidarseEl paciente que recibe morfina es una especie de muerto viviente"Tomada de Cuidados paliativos. Recomendaciones de la Sociedad Española de Cuidados Paliativos3'

encuentra el uso de los recursos sanitarios,como las consultas médicas ambulatorias, losingresos hospitalarios y el consumo de medica-mentos. Entre los segundos, destacan las ba-jas laborales, las ayudas domiciliarias y las pen-siones por invalidez12. Algunos autores hanquerido evaluar tales costes mediante un pará-metro común que permitiera comparar unospaíses con otros (tabla V). Así, el Nuprin PainReport sugirió que el coste del dolor suponía el2,8% del Producto Interior Bruto (PIB) de losEE.UU.11, aunque aproximaciones más conser-vadoras lo sitúan en el 2,212 o 2,5%25. Si seutiliza este último valor, el coste para Españase aproximaría al billón y medio de pesetas para199222. En cualquier caso, los costes son des-mesurados y, por ello, la inversión en preven-ción y tratamiento del dolor supondría a medioplazo ahorros notables del gasto sanitario.

El dolor innecesario y la negligenciaterapéutica

En el principio del presente artículo, se cita-ba el dolor innecesario. Éste podría definirsecomo aquel que persiste a consecuencia de untratamiento inadecuado, insuficiente o inexisten-te, a pesar de disponer de medidas para su ali-vio. Es decir, dolores bien caracterizados, conposibilidades terapéuticas de eficacia demos-trada pero que, por diversas razones, no sonempleadas de forma eficaz26. Melzack haejemplarizado tal situación en el dolor postope-ratorio, el neoplásico y el pediátrico1. Dadoque por negligencia se entiende la actitud ocomportamiento del que descuida algo o se des-cuida de algo27, no es arriesgado denominarasí a aquellas situaciones en las que los pacien-tes no reciben un tratamiento adecuado a pe-sar de que éste existe. Los dolores innecesariosserían ejemplos de la que podría denominarse

negligencia terapéutica. ¿Qué razones podríanexplicarla?

La primera de ellas es el temor desmesura-do a los efectos indeseables de los opioides, loque condiciona notablemente la terapéutica ennumerosas situaciones clínicas y, especialmen-te, en el tratamiento del dolor. Las reaccionesadversas de los opioides son bien conocidasdespués de muchos años de empleo pero, in-cluso así, la farmacodependencia ha causadoun miedo excesivo que limita notablemente elempleo de la morfina28. Lander29 ha denomina-do opiofobia a esta resistencia de los profesio-nales sanitarios para prescribir y administraropioides. De hecho, la preocupación por la gé-nesis de una conducta adictiva ha motivado me-didas legislativas restrictivas en muchos países.Además, gran número de médicos y enferme-ras, temerosos de causar farmacodependenciaa sus pacientes, suministran opioides a dosisinsuficientes para aliviar el dolor30. Este proble-ma ha trascendido incluso a los medios decomunicación. Un artículo publicado reciente-mente por el International Herald Tribune quecomentaba una reunión de la Agency for HealthCare Policy and Research señalaba que la do-sis convencional de los medicamentos analgé-sicos para tratar el dolor postoperatorio eraaproximadamente la mitad de la necesaria paraobtener un alivio adecuado31. Tales datos con-firman los hallazgos más Importantes de los es-tudios realizados en dolor postoperatorio quemuestran un uso limitado de fármacos opioides,su empleo a dosis bajas, el uso frecuente depautas a demanda y la baja administración deios fármacos prescritos10. Sin embargo, los re-sultados son distintos al considerar los analgé-sicos y antiinflamatorios no esferoides. En és-tos, la dosificación y la administración fueroncorrectas en general18'19. La razón del uso in-correcto de los opioides radica en los déficit de

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Desconocimiento de los tratamiento adecuados

« Actitudes del enfermo y del personal sanitario

• Influencia de los factores metodológicos

• Prescripciones inadecuadas

> Incumplimiento de la administración

Reticencia a la solicitud de analgésicos

• Valoración inadecuada del dolor

PRESENCIA Y PERSISTENCIA DEL DOLOR

1 Sufrimiento innecesario

Repercusiones fisiológicas

Fig. 2. Relación entredéficit de conoci-miento, actitudeserróneas, conductasresultantes y conse-cuencias en el dolorinnecesario.

TABLA VilSUGERENCIAS PARA LA MEJORA DEL TRATAMIENTO DEL DOLOR36

Introducir en la historia clínica del paciente un apartado para anotar la intensidad del dolorDesarrollar elementos que ayuden al médico y a la enfermera a tomar decisiones

en el momento de modificar las pautas analgésicasAnimar a los pacientes a comunicar la presencia del dolor para poder recibir la atención

necesariaEstimular la investigación de nuevas posibilidades para la mejora del tratamiento del dolor entre

los médicosCambiar de forma sustancial las disposiciones legales relacionadas con el uso y consumo

de opioides

conocimiento de su farmacología y, sobre todo,en las actitudes erróneas frente al dolor y sutratamiento32. Además, el dolor no supone unaactividad preferente de los cuidados postope-ratorios33. A todo ello se suma un elevado nú-mero de prejuicios presentes en la población so-bre el empleo de morfina (tabla VI), lo quegenera con frecuencia una resignación de losenfermos a sufrir dolor34. Un estudio recientecomunicó que los pacientes se encontraban sa-tisfechos con el tratamiento analgésico en el do-lor postoperatorio a pesar de que muchos de

ellos manifestaron haber sufrido dolor intensoo insoportable35. El resultado final de esta si-tuación es la aparición de dolor innecesario enlos pacientes y, con frecuencia, de repercusio-nes fisiológicas que dificultan la recuperacióndel enfermo (fig. 2).

¿Qué puede hacerse para cambiar la situa-ción? Es evidente que debe incidirse en dos as-pectos primordiales, la mejora de conocimien-tos y el cambio de actitudes. Las intervencioneseducativas dirigidas a estos aspectos han de-mostrado su eficacia para mejorar el tratamiento

16


del dolor a corto plazo20. La dificultad de man-tenerlas a medio plazo si no se realizan actua-ciones periódicas ha invitado a otros autores36

a proponer cambios más profundos (tabla Vil).En esta línea diversas organizaciones, como elgobierno australiano, la American Pain Societyy el Wisconsin Cáncer Pain Initiative han dadosoporte a importantes iniciativas que puedencambiar el tratamiento del dolor en los próxi-mos años37'38. Sin embargo, aún pasará tiem-po para que el dolor deje de ser un motivo desufrimiento en muchas de las personas que lopadecen hoy como parte de su enfermedad.

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DISCUSIÓN

M.M. PUIG: Me gustaría saber si hay algún es-tudio comparativo entre el tratamiento insufi-ciente del dolor y el tratamiento de otras pa-tologías, por ejemplo, la hipertensión. Losdatos que usted ha presentado indican queel dolor se trata mal en alrededor del 25% delos casos; sin embargo, en mi experiencia esteporcentaje es muy similar a los que ocurre enel tratamiento de cualquier otro tipo de pato-logía crónica. También quisiera comentar queno puedo estar de acuerdo con su afirmaciónde que no ha habido una evolución en el tra-tamiento del dolor; de hecho, existen datos pu-blicados que permiten afirmar que algo hemosavanzado.

J.E. BAÑOS: Respecto a la primera cuestión, po-siblemente a nivel cuantitativo la magnitud delproblema es similar a lo que ocurre en otrasenfermedades. La diferencia es que la hiper-tensión no comporta un sufrimiento a cortoplazo y, por tanto, creo que es menos impac-tante el realizar un tratamiento inmediato. Otracosa muy distinta son, por supuesto, las con-secuencias, tanto vitales como económicas,al cabo del tiempo. Y respecto a la otra cues-tión relativa a si estamos avanzando en el tra-tamiento del dolor quiero señalar que la dia-positiva en la cual se recogían toda una seriede trabajos publicados pertenece a un infor-me del colegio británico de cirujanos y anes-tesistas, realizado hace tan sólo 2 años paraevaluar la situación en sus hospitales y las con-clusiones eran realmente mucho más durasde lo que yo he expuesto. Quizá desde el pun-to de vista de estudios puntuales sí que exis-tan en algunos centros técnicas concretas que

logran un alivio considerable del dolor. De he-cho, es cierto que la introducción de técnicasrelativamente sofisticadas, como puede serla analgesia controlada por el paciente, o al-gunas técnicas de perfusión continua por víaintratecal, pueden aliviar el dolor en algunospacientes. Creo que la mayoría de pacientesintervenidos quirúrgicamente, y que no tienenla suerte de disponer de la bomba de auto-perfusión, sufren dolor. Un estudio recientepublicado en el British Medical Journal 1992;305: 1.187-1.193; revela que las estrategiastradicionales del tratamiento del dolor post-operatorio, administradas adecuadamente,podrían eliminar el dolor de forma considera-ble en la gran mayoría de pacientes. Ello ha-ría innecesario, en muchos casos, el empleode técnicas mucho más sofisticadas.

M.M. PUIG: También me han sorprendido lasafirmaciones atribuidas a la Sociedad de Cui-dados Paliativos respecto al tratamiento conmórficos. Personalmente no creo que se debaa falta de conocimientos.

J.E. BAÑOS: Como decía Perich, hay dos tiposde dolor: el mío, insoportable; el de los demás,exagerado. Quiero decir con ello que la valo-ración subjetiva de un síntoma como el dolorpuede hacer que los médicos no estén pre-dispuestos a emplear fármacos que puedencausar problemas administrativos y legalesconsiderables. Debe recordarse que cuandola Harrison Act prohibió el uso de heroína, seobservó una reducción drástica del consumode morfina, porque el médico que la prescri-bía a dosis altas era considerado casi un de-lincuente. Además, en nuestro país la forma-

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ción de los médicos en el tratamiento del do-lor está bastante descuidada.

F. VIDAL: A grandes rasgos estoy totalmente deacuerdo en lo que aquí se ha expresado, peroquisiera señalar dos aspectos que a mi enten-der son importantes a la hora de analizar losresultados poco satisfactorios en el tratamientodel dolor. El primero de ellos se centra en eldolor postoperatorio y en la necesidad de ad-ministrar el tratamiento de forma inmediata.El segundo se refiere a la enorme variabilidad¡nterindividual; los anestesiólogos, los que es-tamos en una unidad de postoperatorio, sa-bemos que algunos pacientes pueden reque-

rir hasta 150 mg de meperidina intravenosa,que sobre el papel es una dosis extraordina-riamente elevada mientras otro paciente re-quiere 25 mg. Estos dos factores hacen queexista un porcentaje de pacientes que no res-ponde a la terapéutica pautada.Por otra parte la tecnología (bombas de per-fusión, PCA) ha representado un avance, perohasta el momento sólo se han beneficiadounos pocos pacientes. Hay algunos pacientesque están bien tratados, bastantes pacien-tes que están aceptablemente tratados y mu-chos, demasiados pacientes, que todavía tie-nen dolor postoperatorio.

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Avances en el conocimiento de la fisiopatologíadel dolor

F. CerveróDepartamento de Fisiología y Farmacología. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid.

Introducción

No cabe duda de que los avances más im-portantes que han tenido lugar en los últimosaños en el conocimiento de los mecanismos deldolor han sido aquellos relacionados con la fi-siopatología de síndromes dolorosos, especial-mente de tipo crónico. Este cambio de orienta-ción ha sido enormemente productivo por dosmotivos principales. En primer lugar, el estudiode los mecanismos fisiopatológicos del dolor haabierto las puertas de una área de conocimientorelacionada con los aspectos más dinámicos dela sensación dolorosa. Se ha pasado de estu-diar el dolor breve, de laboratorio, producido porestímulos de corta duración y cuyo curso tem-poral se limita a unos segundos, a analizar eldolor más prolongado, clínico, inducido por es-tímulos que producen lesiones tisulares inflama-torias, degenerativas o neurológicas. Ello hapuesto de relieve el dinamismo y la adaptabili-dad de las vías del dolor a los cambios hostilesdel medio ambiente y ha demostrado la capa-cidad reactiva de los sistemas sensoriales do-lorosos al daño tisular o a las lesiones del siste-ma nervioso. Pero, es importante tambiénseñalar que el estudio de los mecanismos fisio-patológicos del dolor, al tener una aplicación in-mediata en la práctica clínica, ha dado una uti-lidad evidente a los avances en este campo, loscuales no sólo ofrecen un interés puramentecientífico sino también un importante elemen-to práctico de utilidad terapéutica. El cambio deénfasis hacia la fisiopatología del dolor ha sido,por lo tanto, beneficioso para el avance de losconocimientos básicos de neurofisiología perotambién para estimular la aplicación clínica deestos conocimientos.

El aspecto más destacado de los estudios re-cientes sobre la fisiopatología del dolor ha sido,sin duda, la puesta de manifiesto de la plastici-dad y dinamismo de los sistemas dolorosos antelos estímulos nocivos prolongados que produ-

cen lesiones tisulares. Estos cambios en las pro-piedades fisiológicas de las vías del dolor se ex-presan tanto a nivel periférico como a nivel cen-tral. En ambos casos las respuestas reactivasde los sistemas del dolor incluyen cambios elec-trofisiológicos de excitabilidad neuronal, altera-ciones neuroquímicas de los sistemas de neu-rotransmisores y reorganización anatómica delas conexiones neuronales. Como consecuen-cia se producen alteraciones profundas de lasensibilidad dolorosa, caracterizadas por cam-bios en el umbral e intensidad de las sensacio-nes dolorosas y por la aparición de sensacionesnuevas tales como la alodinia o dolor evocadopor el tacto.

En este artículo quisiera resaltar algunosaspectos de los avances recientes en el cono-cimiento de la fisiopatología del dolor, especial-mente por lo que se refiere a los cambios fun-cionales expresados por las vías del dolor comoconsecuencia de la aplicación de estímulos no-civos prolongados. Estos cambios son respon-sables de la aparición de sensaciones hiper-algésicas, por lo cual conviene repasarbrevemente las propiedades sensoriales de lahiperalgesia, lo que ayudará a situar los nuevosdatos fisiopatológicos en el contexto adecuado.

Hiperalgesia: definición y propiedades

La hiperalgesia es la consecuencia sensorialmás inmediata del daño tisular. La manera másadecuada de definir la hiperalgesia es como unadesviación a la izquierda de la función psicofí-sica que relaciona a la intensidad de un estímulocon la magnitud de la sensación dolorosaevocada1 (fig. 1). Como consecuencia de estadesviación, las zonas hiperalgésicas muestranun umbral al dolor más bajo y los estímulos do-lorosos producen sensaciones más intensas queen las zonas normales. Esencialmente la hiper-algesia se caracteriza por la presencia de do-

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HIPERALGESIA

DOLOR

Hiperalgesia

Alodinia

inocuo nocivo w-INTENSIDAD DEL ESTÍMULO

Fig. 1. Definicionesde hiperalgesia y alo-dinia sobre la curvapsicofisica que rela-ciona la intensidadde un estímulo con lapercepción del dolor.

lor evocado por estímulos normalmente nodolorosos y por respuestas dolorosas aumenta-das a estímulos normalmente dolorosos.

La hiperalgesia aparece, en sujetos norma-les, como consecuencia de lesiones tisulares cu-táneas, musculares o viscerales, en este últimocaso generalmente referida a una zona somáti-ca superficial. En algunos procesos neuropáti-eos, especialmente en aquellos ocasionados porlesiones de nervios periféricos, pueden apare-cer sensaciones hiperalgésicas en zonas norma-les de la superficie corporal, lo que indica uncomponente central importante en la etiologíade estas formas de hiperalgesia. En el caso dela hiperalgesia debida a lesiones periféricas oinflamatorias, es evidente que esta sensaciónproporciona un mecanismo protector al orga-nismo, evitando el contacto y estimulación dela zona afectada y, por lo tanto, ayudando al pro-ceso curativo.

La zona de hiperalgesia producida por unalesión periférica comprende dos áreas bien de-terminadas. La primera es la zona que incluyey rodea inmediatamente a la lesión tisular (h¡-peralgesia primaria); la segunda abarca unazona mucho más amplia que se extiende másallá de la lesión e incorpora zonas normales dela superficie corporal (hiperalgesia secundaria).En la zona de hiperalgesia primaria todo tipo deestimulación —mecánica, térmica, química-produce dolor mientras que en la zona de hi-peralgesia secundaria sólo se evoca dolor me-

diante estimulación mecánica (dolor evocadopor el tacto).

Los mecanismos neurofisiológicos responsa-bles de estas dos formas de hiperalgesia son di-ferentes. La hiperalgesia primaria se debe prác-ticamente en su totalidad, a la sensibilizaciónde nociceptores periféricos. La hiperalgesia se-cundaria es el resultado de alteraciones centra-les del procesamiento de la información senso-rial por las cuales mecanoceptores de bajoumbral, que normalmente evocan sensacionesde tacto, pasan a evocar sensaciones de dolor.A ello se añade una segunda alteración centralpor la cual la activación normal de mecano-nociceptores produce sensaciones exageradasde dolor.

Hiperalgesia primaria: sensibilizaciónde nociceptores

La aplicación repetitiva de estímulos nocicep-tivos evoca cambios importantes en las respues-tas funcionales de los nociceptores periféricos.Tanto los nociceptores conectados a las fibrasaferentes A-6, como aquellos conectados a fi-bras C sufren alteraciones similares. Éstas se ca-racterizan por una reducción en los umbralesde excitación y un incremento en las respues-tas evocadas por estímulos supraumbrales, demodo que los nociceptores se hacen progresi-vamente más excitables, empiezan a descargarante estímulos normalmente inocuos y respon-

22

AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA FISIOPATOLOGlA DEL DOLOR

den con más intensidad a través de todo su ran-go de activación13. Esta propiedad, conocidacomo sensibilización de nociceptores, es la res-ponsable de la aparición de hiperalgesia prima-ria en las zonas de lesión tisular4.

Estudios recientes sobre las propiedades fun-cionales de nociceptores en tejidos inflamadoso lesionados han aportado nuevos datos sobreel proceso de sensibilización de nociceptores.Se ha descubierto una nueva categoría de no-ciceptores periféricos, denominados nocicep-tores durmientes o, menos adecuadamente,silentes, caracterizados por un alto umbral a es-tímulos nocivos y una gran capacidad de sen-sibilización a estímulos lesivos o inflamato-rios56. Ello significa que el organismo estáinervado por nociceptores que responden prin-cipalmente a estímulos flsiopatológicos una vezque se ha establecido una lesión tisular. Estetipo de nociceptor ha sido descrito en las arti-culaciones, especialmente durante la inducciónde artritis experimentales, en la vejiga de la ori-na inflamada y en el uréter hipóxico así comoen la piel lesionada o inflamada7.

La sensibilización de nociceptores, clásicos odurmientes, es un proceso inducido por la libe-ración de una serie de factores tisulares que al-teran las propiedades de transducción de lamembrana de los nociceptores. Entre estas sus-tancias se encuentran la histamina, sustancia P,bradicinina, prostaglandinas, leucotrienos, H \K+, todas ellas liberadas como resultado de ladestrucción tisular. Algunas se liberan por lasmismas terminaciones nerviosas mientras queotras son secretadas por células cebadas comoconsecuencia de la activación nociceptiva. Elefecto combinado de estas sustancias es doble:por un lado la sensibilización de los nocicepto-res clásicos y la activación de los nociceptoresdurmientes, lo que a su vez evoca hiperalgesiaprimaria. Por otro, la inducción de una vasodi-latación local y un aumento de permeabilidadcapilar que ayudan a iniciar la reacción inflama-toria y con ello el proceso curativo8'9.

Hiperalgesia secundaria: cambiosen el sistema nervioso central

Las alteraciones de excitabilidad producidasen los nociceptores periféricos por el daño ti-sular repercuten claramente en las propiedadesfuncionales de las vías centrales de la sensibili-dad dolorosa. Sin embargo, los cambios que seobservan en las neuronas centrales no son sóloun reflejo pasivo de las alteraciones periféricassino que representan reacciones activas del sis-

tema nervioso central al aumento de las des-cargas aferentes en nociceptores sensibilizados.

Los cambios que pueden observarse a nivelcentral incluyen elevaciones de la excitabilidadneuronal, ya sea mediante lazos de retroallmen-tación positiva o mediante aumento de eficaciasináptica, alteraciones en la capacidad de co-dificación de descargas aferentes, descensos delos umbrales de excitación y, sobre todo,aumento del tamaño de los campos receptoresperiféricos.

Se han descrito expansiones de los camposreceptores de neuronas nociceptivas medula-res como consecuencia de la aplicación deestímulos nocivos de naturaleza mecánica y tér-mica, de la inducción de reacciones inflamato-rias localizadas e, incluso, de la estimulación no-ciceptiva prolongada de órganos internos10'11.En este último caso, se trataría de observacio-nes relacionadas con la hiperalgesia cutánea deorigen referido, un síntoma que a menudo seobserva en la clínica en enfermos que padecenlesiones de órganos internos.

Sin embargo, es necesario hacer hincapié enque estos aumentos de excitabilidad no repre-sentan alteraciones inespecíficas de las neuro-nas centrales sino que obedecen a un patrónde respuesta altamente selectivo y bien organi-zado. Por ejemplo, aplicaciones de estímulosnocivos poco intensos pueden evocar cambiosen las propiedades funcionales de las neuronasconvergentes o de la clase 2, pero no alteranlas propiedades de las neuronas nocispecíflcaso de la clase 3. En el caso de los modelos dela hlperalgesia referida, como consecuenciade la estimulación nociva visceral prolongada,los cambios se expresan sólo en aquellas neu-ronas excitadas de antemano por el estímulocondicionante pero no en neuronas insensiblesa la estimulación visceral1011 (fig. 2). Valgan es-tos dos ejemplos como indicación del alto gra-do de selectividad y organización de los meca-nismos de sensibilización central a estímulosnociceptivos de larga duración.

Por otro lado, es importante resaltar tambiénque los cambios centrales inducidos por lesio-nes tisulares periféricas dependen de las des-cargas aferentes generadas en nociceptores, yasean producidas por el estímulo nocivo inicialo por estímulos inocuos aplicados en zonas pre-viamente sensibilizadas. Ello quiere decir queel proceso de sensibilización central no tienevida propia independientemente de las descar-gas aferentes periféricas, sino que está mante-nido y aumentado por los impulsos que lleganprocedentes de la zona dañada.

23


Cambios en el campo receptor cutáneoGB~7] I GB-

100:

o"Q.

ES

Inicial Espinal Inicial Trasestimulación

GBociase 2 «Clase 3

Inicial Espinal Inicial Trasestimulación

GB

Fig. 2. Cambios en eltamaño de los cam-pos receptores somá-ticos de neuronas vis-cerosomáticas de lamédula espinal delgato con (GB+) o sin(GB—) inputs aferen-tes de la vesícula bi-liar. Las neuronas hansido divididas por suscaracterísticas somáti-cas (clases 2 y 3). Nin-guna de las neuronasGB— cambiaron suscampos receptorescomo consecuenciade la estimulación dela vesícula biliar aun-que la mayoría expre-só plasticidad de cam-po receptor cuandose espinalizó a los ani-males (tomada deCerveró F, Laird JMA,Pozo MA").

Esta dependencia de los procesos de sensi-bilización central de las descargas aferentespuede ponerse de manifiesto de muy diversasmaneras. Por ejemplo, se ha podido demostrarque es posible inducir áreas de hiperalgesia se-cundaria en sujetos normales a los que se lessomete a estímulos cuya intensidad se mantie-ne inmediatamente por debajo del umbraldoloroso12. Esta forma de estimulación produ-ce descargas de baja intensidad en los nocicep-tores cutáneos, Insuficientes para evocar dolorpero claramente suficientes para disparar loscambios centrales que resultan en hiperalgesiasecundaria. Sin embargo, en cuanto cesa la es-timulación y las descargas en nociceptores—que no están sensibilizados— disminuyen, lahlperalgesia desaparece.

Igualmente, en experimentos en animales, seha podido ver que los aumentos en el tamañode los campos receptores de neuronas de se-gundo orden son proporcionales a la magnitudde las descargas de los nociceptores periféri-cos que disparan la alteración central13. Cuan-to más intensas sean estas descargas, másgrandes son las expansiones de los campos pe-riféricos neuronales. Ello indica una estrecha re-lación entre las descargas aferentes noclcepti-vas y la magnitud de la sensibilización central.

Finalmente, también es importante señalar laobservación de cambios en las propiedades fun-cionales de neuronas centrales como conse-

cuencia de lesiones experimentales neurológi-cas en modelos animales de dolor neuropático.Las lesiones suelen inducirse mediante ligadu-ras o secciones de nervios periféricos, lo queinduce actividad espontánea en las fibras afe-rentes lesionadas. Esta actividad es responsa-ble de las sensaciones parestésicas y de dolorque caracterizan al dolor neuropático y pone enmarcha una serie de cambios neuroquímlcos yelectroflsiológicos en las neuronas de segundoorden que amplifican y mantienen estas sensa-ciones anormales14.

Modelos fisiopatológicos del dolor

En un reciente artículo hemos propuesto10

que los mecanismos neuroflslológlcos del dolorson diferentes dependiendo de la naturaleza delestímulo nocivo originario. Intentando una apro-ximación racional y sistemática al estudio de losmecanismos del dolor hemos identificado tresfases principales de la sensación dolorosa, me-diadas a su vez por tres tipos distintos demecanismos.

El dolor de la primera fase, es decir, aquelproducido por un estímulo nocivo breve y nomuy Intenso, señala la presencia de una ame-naza a la integridad del organismo y está me-diado por un sistema relativamente simple queretiene una relación estrecha entre estímulo yrespuesta. Este mecanismo puede contemplar-

24


Fig. 3. Modelos neu-rofisiológicos de lasdistintas fases del do-lor (tomada de Cer-veró F, Laird JMA10).

FASE1

Lesiónbreve

SNC DOLOR

se como una simple cadena de transmisión, conalgunas posibilidades de modulación, entre laperiferia y la corteza cerebral {fig. 3).

El dolor de la segunda fase es el producidopor estímulos nocivos de más larga duración,capaces de producir lesiones tisulares inflama-torias. En estos casos, las propiedades del sis-tema nociceptivo, tanto periféricas como cen-trales, cambian, de tal modo que se empiezaa perder la relación estrecha que existía entreestímulo y respuesta. La lesión inflamatoria pro-duce sensibilización de nociceptores y ¡as des-cargas evocadas en éstos provocan a su vezcambios centrales. El dolor de la segunda fasese caracteriza por la presencia de un compo-nente centra! importante, disparado y mante-nido por la actividad aferente de la zona lesio-nada (fig. 3).

Finalmente, el dolor de la tercera fase es elproducido por lesiones del mismo sistema ner-vioso, bien a nivel periférico, bien a nivel cen-tral. Se trata de dolores neuropáticos en los quea menudo falta totalmente una correlación en-tre estímulo y respuesta como, por ejemplo, do-lores en ausencia de estímulos nocivos, espon-táneos o inducidos por estímulos inocuos. Estasformas de dolor neuropático están mantenidasenteramente por actividad central anormal, biendisparada mediante impulsos en receptores debajo umbral (alodinia) bien generada espontá-neamente (dolor central) (fig. 3).

Esta aproximación teórica al estudio del do-lor ofrece una visión nueva, basada en la plas-ticidad y adaptación de los sistemas nocicepti-vos y enfoca dos áreas importantes de posibleactuación terapéutica. En primer lugar, la pre-vención o reducción de la sensibilización de no-ciceptores debe considerarse como la línea dedefensa inicial contra el dolor, especialmente encasos de dolor agudo de tipo inflamatorio y dedolor postraumático. Con ello se evitaría el do-lor evocado por nociceptores sensibilizados, asícomo la inducción de cambios centrales media-da por las descargas aferentes aumentadas.

Por otra parte, la prevención del desarrollode cambios centrales ofrece un posible segun-do lugar de actuación terapéutica. En estos ca-sos la intervención farmacológica estaría orien-tada a prevenir la aparición de alteracionescentrales o, en su caso, a retornar la actividadaumentada de las vías del dolor a valores nor-males. Los estudios actuales cuyo objetivo esla identificación de los mediadores y transmi-sores responsables de la sensibilización perifé-rica y central están precisamente orientados aldesarrollo de nuevos métodos farmacológicospara combatir el dolor.

Conclusiones

1. Los avances más recientes en el conoci-miento de la fisiopatología del dolor han pues-

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to de manifiesto la plasticidad y dinamismo delos sistemas nociceptivos centrales y periféricosy la capacidad reactiva de los mismos ante le-siones tisulares, inflamatorias y neurológicas.

2. La expresión sensorial del dolor prolonga-do es la hiperalgesia, caracterizada por una dis-minución del umbral del dolor, de modo que es-tímulos inocuos producen dolor, y un aumentode la intensidad de las sensaciones dolorosas.

3. La sensibilización de los nociceptores pe-riféricos es responsable de la hiperalgesia pri-maria, que aparece inmediatamente alrededorde una lesión periférica. Este tipo de mecanis-mo es especialmente importante en casos dedolor postraumático o inflamatorio.

4. La hiperalgesia secundaria, o dolor evoca-do por el tacto en zonas extensas centradas enun área lesionada, está mediada por alteracio-nes neurofisiológícas centrales. Estos cambiosestán altamente organizados y muestran pro-piedades de selectividad y especificidad. Asímismo, las alteraciones centrales se ponen enmarcha y están mantenidas por las descargasaferentes inducidas en nociceptores normaleso sensibilizados.

5. El dolor debe ser considerado como unasensación cambiante y dinámica, mediada pormecanismos funcionales diferentes dependien-do del estadio reactivo del sistema nervioso antelesiones periféricas. Hemos propuesto una se-rie de modelos funcionales que presentan dis-tintos mecanismos en relación con distintas fa-ses del dolor. Estos modelos ofrecen una nuevaaproximación al estudio de la fisiología del do-lor, así como nuevas posibilidades de actuaciónterapéutica.

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DISCUSIÓN

M.M. PUIG: ¿Sería posible producir alguna al-teración de la sensibilidad dolorosa por esti-mulación medular a este nivel? Me refiero con-cretamente a la hiperalgesia contralateral quese produce por estímulo de una pata delanimal.

F. CERVERÚ: Efectivamente, esta hiperalgesiacontralateral se produce en situaciones en lasque lesiones de un miembro o de una partedel cuerpo producen sensaciones hiperalgé-

sicas en el otro lado del cuerpo. Obviamente,al igual que ocurre en la hiperalgesia referida,se trata de situaciones en las que no podemosimplicar un mecanismo periférico, puesto queel dolor proviene ahora de una zona teórica-mente normal. La cuestión es si es exclusiva-mente espinal o supraspinal. La respuesta eneste momento es incierta, y los datos disponi-bles indicarían que existen alteraciones con-tralaterales ya en la médula espinal, de tal ma-

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ñera que descargas aferentes en una parte dela médula espinal pueden afectar la excitabi-lidad de neuronas localizadas en la otra partede la médula espinal, pero no se puede des-cartar totalmente la participación de un lazoque incluya mecanismos supraspinales.

F. VIDAL: Me ha llamado la atención el hecho deque los cambios centrales, como ha señaladoel Dr. Cerveró, requieran que siga existien-do un estímulo periférico sostenido. Esto meparece una aportación importante. Quisieraademás hacer una pregunta concreta, ¿creeusted que se puede prevenir la fase III me-diante algún procedimiento? y, si es así, ¿pue-de esta prevención ser mantenida, o sólo seconsigue un efecto breve?

F. CERVERÓ: Por supuesto, pienso que se pue-de prevenir. Si no partiéramos de la base deque podemos mejorar la situación terapéuti-ca del dolor, no tendríamos ningún incentivopara seguir trabajando. La cuestión es a quénivel se tiene que intervenir. El elemento máspositivo de las ideas de analgesia preventivaes que cuanto más precoz sea la intervenciónmejor serán los resultados. Por ejemplo, nohay que esperar para prevenir el dolor post-operatorio que el paciente vuelva del quirófa-no para empezar a instaurar una terapéuticaanalgésica. Cuanto antes se empiece, mejor,incluso antes de la intervención, teniendo encuenta además que lo que hay que hacer escontinuar durante todo el proceso hasta el mo-mento en el que las alteraciones periféricashayan desaparecido completamente. En elcaso del tratamiento del dolor neuropático esmucho más difícil, puesto que normalmentesuele ser por procesos traumáticos, o por pro-cesos degenerativos en los que el paciente sepresenta una vez que la lesión se ha instau-rado. Pero también en estas circunstanciascuanto antes se empiece mejor. Mi impresiónen los enfermos neuropáticos de larga evolu-ción es que el dolor más insidioso y más difí-cil de tratar se presenta en aquellos pacien-tes que lo llevan sufriendo durante muchosaños. Es decir que el proceso de cronificacióntambién contribuye.

A.G. FERNÁNDEZ: Al hilo de su bien conocido tra-bajo sobre uréter e hipoxia y tomando en con-sideración que en el síndrome del intestino irri-table coexisten dolor y fuertes contracciones,¿se dispone de datos o, al menos, sería ade-cuado especular que una hipoxia puntual perorepetida producida por estas contraccionespodría estar en el origen del proceso doloro-so que acompaña a este síndrome?

F. CERVERÓ: Aquí tendríamos que diferenciar loque es la hipótesis más atractiva para expli-car el síndrome de irritación intestinal de loque son los datos experimentales. Desde elpunto de vista de mecanismos posibles, lasensibilización de nociceptores viscerales concambios periféricos de tipo menor, que seanpoco detectables, es una hipótesis atractiva,que podría explicar el motivo por el que estospacientes sienten dolor con los procesos nor-males de tipo digestivo. Ahora bien, desde elpunto de vista experimental no tenemos nin-guna prueba de que esto sea así, si bien escierto que existen pruebas de lo contrario. Esdecir, estamos ante una hipótesis de trabajoposible y atractiva pero no probada debido en-tre otros factores a la dificultad de reproducireste tipo de condiciones en animales de ex-perimentación.

J.L. AGUILAR: Me gustaría su opinión sobrecómo solventar los problemas de saturaciónque conlleva la utilización de técnicas psicofí-sicas de estimulación periférica pero no en vo-luntarios sanos, sino en los pacientes en lapráctica clínica, cuando existe un componen-te psicológico añadido por su propia enfer-medad, ¿cómo pueden evaluarse los resul-tados?

F. CERVERO: Evidentemente, es más fácil estu-diar el dolor en voluntarios normales que enpacientes puesto que al voluntario normal sele puede hacer un examen más riguroso y pordefinición no presenta otras patologías rele-vantes. Al explorar a pacientes con dolor, nor-malmente para aplicar este tipo de técnicasutilizo una regla muy simple para tratar de es-tablecer un baremo con el que posteriormen-te evaluar las respuestas. La técnica simplees preguntarle al paciente cuál es el dolor másintenso que ha sufrido en toda su vida, y a esedolor le asignamos la intensidad del 100%.Sorprende comprobar que, especialmente enla época actual, en la que vivimos en una so-ciedad mucho más libre del dolor, muy pocaspersonas han sufrido algún tipo de dolor in-tenso, normalmente en las mujeres que hantenido hijos suele ser el dolor del parto, y enpersonas que no han tenido ningún trauma-tismo suele ser un dolor muy poco importan-te. Este tipo de baremo es útil para situacio-nes de dolor clínico ya que permite evaluar eldolor actual en relación con este máximo do-lor sufrido a lo largo de la vida.

J.L. AGUILAR: Me gustaría matizar mi preguntaanterior; me refería al hecho de mantener unestímulo térmico a lo largo del tiempo, y a si

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la sensibilización existente podría conllevarque las mediciones ulteriores estuviesen sa-turadas y alteradas respecto a los valores quese obtendrían si el estímulo no fuera tan man-tenido.

F. CERVERÓ: Para ello lo más fácil es ver si sedesarrolla hiperalgesia secundaria, es decir,dolor evocado por el tacto. Si aparece dolorevocado por el tacto alrededor del punto quese estimula, significa que ya está cambiandola respuesta de los nociceptores.

M. FERIA: En relación con la hiperalgesia secun-daria, ésta puede depender del tipo de estí-mulo aplicado y a veces aparece frente a es-tímulos térmicos, pero no frente a estímulosmecánicos, o viceversa, depende de la expan-sión de campos específicos en nociceptores

para una u otra sensibilidad o de cambios ce-lulares.

F. CERVERÓ: Hasta hace muy poco, esta cues-tión me tenía muy preocupado porque en lahiperalgesia secundaria al cambio sensorialparecía desarrollarse sólo ante estímulos me-cánicos, pero no ante estímulos térmicos. Re-cientemente asistí a una reunión de neurocien-cias en los EE.UU. en donde diversos autoresdemostraron que cuando se estudia la cues-tión con cierto detalle se observa que hay tam-bién alteraciones en la sensibilidad térmica,es decir, que esa disociación parece que noes tan clara, lo cual, desde nuestro punto devista, es muchísimo más fácil de explicar a ni-vel espinal, que si hay disociación de las sen-sibilidades mecánica y térmica.

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Valor predictivo de los modelos experimentalesde dolor crónico

J.M. González DarderSección de Neurocirugía. Hospital General de Castellón.

Concepto de dolor crónico

El dolor es definido por la International Asso-ciation for the Study of Pain (IASP) como unasensación desagradable asociada a una lesióntisular real o supuesta, o descrita en los térmi-nos de dicho daño. Aunque se acepta desde unpunto de vista clínico que el dolor crónico esaquel que se mantiene más de 6 meses, no estáclaro cuánto tiempo debe persistir el dolor enun modelo animal para que sea consideradocomo crónico.

En la conceptuación del dolor crónico en laclínica, más importante que la duración pare-ce ser la respuesta conductual que se desarro-lla en el ser humano ante una situación de do-lor mantenido. En pacientes con dolor de másde 6 meses de causa orgánica identificada seencuentran altas puntuaciones en la 'tríada neu-rótica' del MMPI (hipocondriasis, depresión ehisteria) y somatización, compulsión-obsesión,depresión, ansiedad y hostilidad en el test SCL-90. Se presentan cambios en los patrones se-xuales, de alimentación, del sueño, de la acti-vidad física y de las relaciones familiares ylaborales1. La recogida de estos datos se hacea través de la anamnesis y se cuantifica por me-dio de tests o encuestas. Sin embargo, en el ani-mal de experimentación la evaluación de estoscambios conductuales se ve limitada por la im-posibilidad de comunicación lingüística, lo queobliga a la atenta observación de determinadospatrones de comportamiento.

En el presente trabajo revisaremos somera-mente las características y tipos más utilizadosde modelos de dolor crónico en animales pe-queños. A la hora de trasladar los resultados delos estudios animales a la clínica nos centrare-mos en una sugestiva forma de tratamiento deldolor, concretamente en la posibilidad de suprevención. Esta «analgesia profiláctica» es uncampo científico de gran novedad, aunque yafue intuido por autores clásicos a principios desiglo, como G.W. Crile2.

Características de los modelos de dolorcrónico

Básicamente, los modelos experimentales tra-tan de reproducir patologías clínicas para el es-tudio de alternativas terapéuticas o mejor co-nocimiento de las mismas. Pueden considerarseuna serle de características que deberían cum-plir los modelos de dolor crónico:

1. El modelo ha de tener utilidad clínica: cual-quier modelo de dolor debe reproducir situacio-nes de dolor clínico, para estudiar su fisiopato-logía o posibilidades de tratamiento farmaco-lógico o quirúrgico.

2. El modelo debe ser cuantíficable: el even-tual efecto antiálgico de los tratamientos se va-lora midiendo en qué forma son capaces de re-ducir la intensidad del dolor que sufre el animal,lo que implica la cuantificación del mismo. Esun principio reconocido que cuanto más senci-llo es el estímulo aplicado más fácil es la cuan-tificación de la respuesta y, consecuentemen-te, de las variaciones inducidas por la técnicaanalgésica. En el caso de los modelos de dolorcrónico se ha valorado la hipervocalización,cambios en la ganancia de peso, actividad mo-tora, alimentación, patrón sexual, de sueño ysocial, aprendizaje, hiperventilación, o autoagre-sión en forma de rascado, mordisqueo o auto-tomía, como formas de cambio conductual re-lacionadas con el dolor.

3. El modelo debe ser fácilmente reproduci-ble: con lo que se garantiza la fiabilidad de losresultados permitiendo la comparación delos diversos tratamientos.

4. El modelo debe tener coherencia interna:con lo que significamos que debe existir unaconcordancia entre los aspectos conductuales,neuroquímicos, neurofisiológicos y anatomopa-tológicos. Esto lleva a una línea de investigaciónque consiste en estudiar el propio modelo ex-perimental, sin tratar de hacer interpretacionesterapéuticas.

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5. El modelo debe cumplir ciertas condicio-nes éticas: la utilización de los modelos de do-lor animal sólo es justificable en el caso de quela información que se obtenga con su estudiosuponga un beneficio relevante para la salud3.Ello implica tener en cuenta una serie de con-sideraciones éticas, recogidas por la IASP en for-ma de un lista de recomendaciones para los in-vestigadores en modelos animales de dolor4.

6. El modelo ha de estar validado: los mode-los pueden ser validados de una de las siguien-tes formas, utilizando tratamientos de eficaciareconocida en la clínica, buscando en el animalcambios conductuales semejantes a los que clí-nicamente presentan los pacientes con ese tipode dolor crónico, o identificando cambios con-ductuales que puedan modificarse con trata-mientos analgésicos y que, consecuentemen-te, sean indicativos de dolor.

Modelos de dolor crónico

Test del formol

La inyección en el dorso de la pata de la ratade una solución de formol produce una respues-ta dolorosa en el animal, de forma que tiendea evitar el apoyo de la pata o la somete a lame-teo o rascado. Esta respuesta conductual es detipo bifásico. Hay una fase precoz o de doloragudo de unos 3-5 min, seguida de una fasequiescente de 10-15 min y una fase tardía o dedolor tónico de entre 20 y 40 min y que persis-te hasta los 80 min5. Estos cambios conduc-tuales se corresponden con una respuesta ex-citatoria bifásica en la neuronas del astaposterior lumbar, con un inmediato aumentocon pico a los 10 min y una segunda fase tóni-ca, que empieza 10 min más tarde y se extin-gue a los 45 min6. El test fue diseñado por Du-buisson y Dennis7 se supone que la fase inicialcorresponde a la respuesta vehiculada por lasfibras C, mientras que la segunda fase estaríarelacionada con una facilitación inducida en lamédula como consecuencia de esas aferenciasiniciales. Así, mientras que la anestesia gene-ral del animal al inyectar el formol suprime lafase inicial pero no la segunda, la morfina ad-ministrada antes del test suprime ambas fasesaunque se revierta con naloxona, y la aneste-sia local previa del lugar donde se inyecta el for-mol anula ambas fases.

Este test produce un dolor de duración limi-tada y con una buena correlación neurofisioló-gica y neuroquímicaB. Por su duración se leconsidera un dolor fásico, entre el dolor tónico

de los modelos agudos del tail-flik o hot píatey el dolor crónico de los modelos que describi-mos a continuación. Las características del mo-delo, basado en la lesión tisular, lo asemejanal dolor postoperatorio.

Modelo de artritis

El modelo se consigue por la inoculación enla base del rabo de la rata de una solución oleo-sa de Mycobacterium butyricum, con lo que sedesarrollan una serie de cambios bioquímicosy anatomopatológicos semejantes a los de lasenfermedades reumáticas. El cambio clínicomás evidente es el desarrollo de un edema ytumefacción de múltiples articulaciones, espe-cialmente de las patas traseras. Dicha tumefac-ción comienza entre los días 11 y 16 de la ino-culación y persiste unas 2 semanas, pudiendoparmanecer crónicamente durante meses9. Enla práctica pueden obtenerse comercialmenteratas artríticas de las casas habituales de críade animales, lo que asegura la homogeneidaddel modelo.

El modelo se cuantifica midiendo las variacio-nes de volumen de la pata o del diámetro dela articulación tlbiotarsiana. Más objetivo es eltest de presión (paw pinch testóe Shillito), queconsiste en realizar una presión progresiva dela articulación del animal hasta que éste retirala pata o produce una vocalización. Otros estu-dios han demostrado que, de entre todos loscambios conductuales que puede desarrollar larata artrítica, parece que sólo debe ser valora-do como signo de dolor el rascado10.

Dolor por lesión del sistema nerviosoperiférico

La lesión del sistema nervioso periférico se si-gue de una serie de cambios a lo largo del mis-mo que pueden desembocar en una situaciónde dolor crónico.

La situación extrema es la sección de los axo-nes, donde esquemáticamente los cambios sonlos siguientes:

En las fibras nerviosas: aumento de la pre-sión endoneural y disminución del flujo endo-plasmático, que en casos de lesión axonal mássevera llegan a la degeneración walleriana yaparición de abundantes macrófagos portado-res de sustancias algógenas.

En los brotes axonales: evidencia de actividadeléctrica espontánea, mecanosensibilidad yaumento de la sensibilidad a las catecolaminas

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VALOR PREDICTIVO DE LOS MODELOS EXPERIMENTALES DE DOLOR CRÓNICO

CARACTERÍSTICAS

Trastorno motorHiperestesia/AlodiniaHiperalgesiaAnestesiaDolor espontáneoAutotomíaCambios en espejoEfecto simpatectomía

TABLA 1DE LOS MODELOS ANIMALES DE DOLORSección del

ciático'2

+ + +--

+ (inmed.)+

+ + + (1s)-

+ 1-

Rizotomía Secciónposterior'3 parcial'8

+ + +- + (¡nmed.)— + (¡nmed.)

+ (¡nmed.) -+ +

+ + (1 s)+ +

+

CRÓNICOLigaduramúltiple"

++ (1s)- (1s)

-++--

NEUROPATICOLigadura de

' raíces20

++ (Id)+ (3d)

-+

++

Inmed.: ¡nmedialo.

(especialmente agonistas alfa-1), cininas y pros-taglandinas. También aumentan los canales deNa+, K+ y C a + \ lo que explica el aumento dela actividad espontánea.

En las células ganglionares: aumento de la ac-tividad espontánea y aumento del ARNm, aun-que más importante es el aumento de la iner-vación con terminaciones simpáticas de lascélulas ganglionares tipo B.

En el asta posterior de la médula: se produ-cen importantes cambios con aumento de la ac-tividad espontánea, aumento de las respuestasa las aferencias por fibras C y A-beta o sensibi-lización, cambio de los campos receptivos yaumento del ARNm específico de determinadasproteínas, como la dinorfina y encefalinas.

Existen un serie de modelos que han permi-tido estudiar todos estos acontecimientos (ta-bla I), y que podemos clasificar en dos grandesgrupos:

Modelos de desaferentación. Se caracterizanpor producir un déficit motor severo, abolicióntotal de la sensibilidad y conducta de autoto-mía". Los dos modelos más estudiados son elde sección del nervio ciático12 y el de la rizoto-mía cervical posterior13. Sin embargo, hay unadiferencia básica entre ambos modelos, ya queel primero supone el desarrollo de un neuromaterminal, que no se forma en la rizotomía, y quees sustrato de algunos cambios descritos ante-riormente y que pueden ser causa de dolor14.Como en ambos modelos se produce una pa-rálisis y anestesia completas, la valoración dela intensidad del dolor se hace con la cuantifi-cación de la autotomía de la extremidad dener-vada. En la actualidad se acepta que la autoto-mía no es consecuencia de la anestesia de laextremidad denervada y que probablemente se

debe a las sensaciones anómalas (disestésicaso nocíceptivas) que sufre el animal y que refie-re especialmente sobre la zona denervada. Sinembargo, no está aclarado si la intensidad dela autotomía puede correlacionarse con la in-tensidad de las sensaciones anómalas que sien-te el animal1517.

Estos modelos pretenden reproducir la situa-ción de dolor crónico que puede aparecer conel desarrollo de un neuroma o tras la avulsióndel plexo braquial, rizotomía o lesiones radicu-lares, o bien en los amputados. Son fácilmentereproducibles, aunque las condiciones ambien-tales influyen considerablemente sobre la auto-tomía, y éticamente están aceptados. Un grannúmero de estudios muestran una clara corre-lación entre los cambios neurofisiológicos y neu-rohumorales con la distribución temporal de laautotomía16.

Modelos de alodinia o hiperestesia. Se carac-terizan por producir un déficit motor discreto,respuestas nociceptivas a estímulos inocuos nodolorosos (hiperestesia o alodinia), respuestasexageradas a los estímulos táctiles y térmicosnociceptivos (hiperalgesías táctil y térmica) yautotomía, y en donde la participación del sis-tema nervioso vegetativo parece evidente. Selt-zer et al describieron un modelo por secciónparcial del tronco del nervio ciático en la rata18,mientras que Bennett y Xie describen otro mo-delo en el que se realizan cuatro ligaduras pocoapretadas sobre el nervio ciático de la rata19.Un tercer modelo, descrito por Kim y Chung,consiste en la ligadura de las raíces L5 y L6 anivel posganglionar extra:raquídeo20.

Todos estos modelos tratan de reproducir lasituación clínica de la causalgia. En los mode-los de sección parcial del ciático y de las raí-ces, las anomalías dolorosas se presentan «en

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espejo» y la denervación simpática reduce larespuesta hiperestésica, dos características muytípicas de la causalgia, mientras que en el mo-delo de ligadura se asiste con el tiempo a unatotal denervación simpática periférica, de for-ma que el bloqueo simpático tiene efectos va-riables según el momento en el que se realiza.La ventaja de estos modelos sobre los anterio-res reside en que la cuantificación es más fácil,ya que se hace sobre las respuestas a estímu-los controlados, aunque el animal exhibe, ade-más, patrones de comportamiento indicativosde dolor espontáneo.

Modelos de tratamiento crónico

Uno de los planteamientos terapéuticos másrevolucionarios en el tratamiento del dolor cró-nico ha sido la posibilidad de administrar cróni-camente fármacos con acción analgésica, comola morfina, cerca de sus receptores en el siste-ma nervioso. En los últimos años se ha desa-rrollado la tecnología suficiente como para ase-gurar la administración crónica de fármacos enel espacio epidural o subaracnoideo espinal oa nivel intraventricular, bien de forma continuao mediante la administración de bolos.

Experimentalmente se han descrito diferen-tes técnicas para la colocación de catéteresespinales2122, mientras que la administraciónse puede hacer de forma continua por mediode bombas osmóticas implantables tipo ALZET,que aseguran un flujo de entre 0,5 y 10 ¿il/h yuna duración de entre una y 4 semanas. La ad-ministración crónica de fármacos puede hacer-se sobre modelos de dolor crónico o bien repi-tiendo periódicamente estímulos nociceptivos.Esto es interesante a la hora de valorar resulta-dos, ya que no puede considerarse un dolor cró-nico a la simple repetición de situaciones de do-lor agudo. Otro factor a considerar es que a nivelepidural se produce una importante reacción fi-brosa a cuerpo extraño contra el catéter y el ma-terial inyectado, lo que puede dificultar la difu-sión del fármaco. Esto no sucede a nivelsubaracnoideo, por lo que los resultados expe-rimentales son más fiables23.

Muy recientemente, se ha planteado a nivelexperimental la posibilidad de realizar el fras-plante de la médula suprarrenal al espacie su-baracnoideo espinal, con el fin de aprovecharla acción analgésica de la liberación continuade catecolaminas y metencefalina a partir de lamédula trasplantada, actuando como una es-pecie de «bomba biológica». El trasplante hasido testado con resultados esperanzadores en

varios modelos animales de dolor, tanto agudoscomo crónicos2425, y ha sido empleado de for-ma puntual en la clínica humana2627.

Prevención del dolor

La evolución de los conocimientos fisiopato-lógicos del dolor ha permitido plantear la posi-bilidad de prevenir el desarrollo del dolor queaparece tras situaciones previsibles, como es elcaso del dolor postoperatorio y del dolor queeventualmente se desarrolla tras la lesión del sis-tema nervioso periférico. Es una observación clí-nica clásica que el dolor postamputación desa-rrolla más frecuentemente en pacientes que hansufrido un dolor severo y duradero antes de laamputación. Esto se explicaba por la existen-cia de una «memoria del dolor», cuyo sustratofisiopatológico empieza a entreverse en la ac-tualidad.

Analgesia preventiva

El dolor postoperatorio es posiblemente elacontecimiento de hiperalgesia secundaria auna situación de nocicepción que es más pre-visible y consecuentemente más fácilmente evi-table. Las aferencias por las fibras C desenca-denan en el asta posterior de la médula unaserie de fenómenos que acaban facilitando laentrada de nuevas aferencias hacia las neuro-nas del asta posterior, exagerando su respues-ta o aumentando su campo receptivo periféri-co. El bloqueo de estas aferencias iniciales através de las fibras C sería eventualmente ca-paz de prevenir el desarrollo de la fase hiperal-gésica tardía. Esto ha sido estudiado por Abramy Yaksh en el modelo de dolor por inyección deformol, demostrando que la morfina adminis-trada en la primera fase suprime la segundafase, aun cuando se revierta con naloxona28.Otros tratamientos, no necesariamente anal-gésicos, que actuarían sobre la cadena de acon-tecimientos que son causa de la hiperalgeslatardía, tendrían potencialmente este mismoefecto. Tal es el caso de los anestésicos loca-les, agonistas alfa-2, los antagonistas NMDA ylos AINE.

Diversos estudios clínicos han sido diseñadosapoyándose en estas ideas, existiendo eviden-cias de que los niveles de dolor y las necesida-des de analgesia postoperatorios son menorescuando a la anestesia general o espinal se aso-cia la administración de diferentes agentes anal-gésicos, de anestésicos locales u opioides es-pinales antes de la incisión quirúrgica, frente a

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VALOR FREDICTIVO DE LOS MODELOS EXPERIMENTALES DE DOLOR CRÓNICO

placebos o a la administración postoperatoriade los mismos agentes por las mismas vías2932.

Prevención del dolor por lesión del sistemanervioso periférico

Algunas veces, como en las amputaciones, ri-zotomías y otras técnicas neuroquirúrgicas lesi-vas, el traumatismo del sistema nervioso estáprogramado de antemano y constituye otra si-tuación clínica donde la prevención de eventua-les situaciones de dolor crónico puede ser inte-resante. Concretamente, e! miembro fantasmadoloroso supone un problema crónico en el 7%de los amputados, siendo las sensaciones fan-tasma no dolorosas, pero generalmente desa-gradables, prácticamente la norma en el ampu-tado. En este sentido, se han desarrollado variasvías de investigación clínica a partir de estudiossobre modelos animales de dolor crónico.

Prevención de las aferencias nociceptivas. Lasección de un nervio periférico se sigue de unaabundante descarga de aferencias que duraunos segundos o minutos y que se denominainjury discharge. En 1986 demostramos que elbloqueo anestésico del nervio ciático previo ala sección del mismo reduce la conducta deautotomía en un 50%33, resultados reproduci-dos más tarde por otros grupos34. Esta descar-ga inicial pondría en marcha los mecanismospara el desarrollo del dolor neuropático. Otrosestudios demuestran que la presencia de do-lor previo a la sección del nervio o el manteni-miento de aferencias después de la sección delnervio ciático aumentan la conducta de auto-tomía34.

La estrategia clínica para prevenir el dolorpostamputación de acuerdo a estos presupues-tos sería bloquear las aferencias en el momen-to de la sección de los nervios mayores median-te el uso de anestésicos locales, así comoreducir en lo posible el dolor previo a la ampu-tación. En este sentido Bach et al35 demues-tran que el bloqueo epidural preamputaciónpreviene la aparición de miembro fantasma,mientras que en los pacientes no tratados apa-rece en un 27% de los casos.

Prevención de la actividad eléctrica anóma-la. El sustrato neurofisiológico de estos cambiosse concreta en la aparición de una serie de des-cargas eléctricas espontáneas de característi-cas epüeptiformes a lo largo de las vías ascen-dentes nociceptivas, concretamente en el astaposterior de ia médula y núcleos talámicos. La

actividad medular sería consecuencia de la de-saferentaclón, mientras que la encontrada a ni-veles más altos sería favorecida pero no crea-da por la desaferentación36. En una serie detrabajos experimentales hemos estudiado elefecto de la administración de antiepilépticos enla prevención de la conducta de autotomía trasla sección del ciático o rizotomía cervical, de-mostrando que el fenobarbital administrado apartir del día de la intervención reduce signifi-cativamente la conducta de autotomía. Esta re-ducción es más significativa en el modelo derizotomía, probablemente porque no existe laactividad anómala generada en el neuro-ma37-38.

Dado que en enfermos con dolor crónico seha detectado esta misma hiperactividad duranteregistros peroperatorios39, desde un punto devista clínico podría sugerirse la administraciónde anticonvulsionantes tras las amputaciones uotro tipo de cirugía ablativa para prevenir el de-sarrollo de esa actividad eléctrica anómala y desu consecuencia clínica en forma de dolor.

Prevención del desarrollo del neuroma. Cuan-do se trata de la sección de un nervio periférico,además del componente de desaferentación, seañade la actividad espontánea generada en elneuroma y en las células ganglionares del astaposterior40. Hemos demostrado que las técni-cas que previenen la formación del neuromatambién reducen el comportamiento de auto-tomía, concretamente la anastomosis centro-central4142, mientras que si el desarrollo delneuroma no se detiene la conducta de autoto-mía se mantiene sin cambios43, La anastomo-sis centrocentral impide el desarrollo del neu-roma y protege a los brotes axonales delambiente tisular y humoral extraño que es elneuroma, al crecer en el seno del mismo un fas-cículo nervioso.

Desde un punto de vista clínico, la forma deprevenir el dolor postamputación es evitar el de-sarrollo del neuroma terminal, En este sentido,Sunderland44 describía una larga lista de téc-nicas que hasta el momento han sido utilizadas,todas ellas sin éxito reconocido. Sugería que lamejor forma de evitar el desarrollo de un neu-roma doloroso es realizar una técnica quirúrgi-ca limpia y cuidadosa. Ante un neuroma termi-nal doloroso, la simple extirpación del mismova seguida de la remisión del dolor en un ciertoporcentaje de casos, aunque la norma es el fra-caso o la recidiva. La anastomosis centrocen-tral sería una técnica a considerar, para preve-nir la formación de un neuroma terminal, tanto

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profilácticamente tras la realización de una am-putación mayor, como en el tratamiento del neu-roma doloroso terminal de amputación. Muy re-cientemente, Barbera y Albert-Pampló45 handescrito la remisión completa de la clínica do-lorosa en pacientes con dolor por neuroma, trassu exéresis y realización de una anastomosiscentrocentral.

Conclusiones

Dado que la experimentación animal sebasa en modelos, el desarrollo de los conoci-mientos fisiopatológicos y de los ensayos tera-péuticos en el dolor crónico se ha hecho en par-te gracias al estudio de los modelos de dolorcrónico. La justificación del uso de estos mo-delos se basa en su beneficio para la especiehumana, lo que implica tener en cuenta una se-rie de normas éticas. Este beneficio se ha plas-mado en el desarrollo de nuevos procedimien-tos para el tratamiento del dolor y en mejoraren el conocimiento de la fisiopatología del do-lor. En este sentido, desde la proposición deMelzack y Wall46 en 1965 de su teoría de lacompuerta medular, como uno de los mecanis-mos moduladores del dolor, se han abierto nue-vas posibilidades terapéuticas. Una línea es laprofilaxis del dolor en aquellas circunstanciasdonde el episodio lesionante sea programado,como es el caso del dolor postoperatorio y al-gunas formas de dolor neuropático.

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DISCUSIÓN

J. FLÓREZ: Aparte del fenobarbital, ha mencio-nado también al ácido valproico y la fenitoí-na, ¿qué efectos producían?

J.M. GONZÁLEZ DARDER: El valproato no teníaprácticamente ningún efecto en el cambio dela conducta de la autotomía. Con la fenitoínano había una relación dosis-efecto, y tampo-co el efecto era muy brillante. El fenobarbitalse utilizaba en dosis que evidentemente no al-teraran la actividad motora, que también eravalorada.

F. CERVERÓ: Quisiera hacer un comentario quecreo que es importante desde el punto de vistafisiopatológico, en relación con los modelos deneuropatía periférica que ha presentado. Sibien es cierto que en todos estos modelos losautores describen que hay pocas alteracionesmotoras, creo que eso refleja básicamente loque se denomina wishful thinking. Estamoshablando de modelos animales en los que sesecciona el nervio ciático o raíces de nerviosespinales, o se produce una degeneración de

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hasta el 90% de fibras mielínicas en el nervioperiférico. Por otro lado, la única manera devalorar la presencia de alteraciones de con-ducta en esos animales es por lo que hacen,no por lo que dicen, por lo tanto si empeza-mos a plantear el problema de que alguna delas cosas que hacen pueden estar relaciona-das con un fallo motor, el modelo en sí mis-mo sufre un poco, Me sorprende que se ha-ble de poca alteración motora, aun cuando seha seccionado el nervio ciático. El segundoproblema es el de la anestesia. Un territorioque no está inervado es por definición anes-tésico, lo que ocurre es que si el procesoneuropático produce actividad espontánea delneuroma o de las fibras nerviosas que estánalteradas, obviamente se van a producir sen-saciones parestésicas que el animal las refie-re a esa zona, pero creo que este tipo de sen-sación aberrante producida en la lesión delnervio no permite afirmar que el animal tienealodinia o sensaciones anormales de la parteque está denervada.

J.M. GONZÁLEZ DARDER: En relación a la actividadmotora, es posible que no haya quedado biendefinida la separación entre los 2 grupos; enel caso de la sección del nervio periférico hayuna parálisis motora total con atrofia comoconsecuencia de una lesión del nervio perifé-rico. Cuando hablamos de la rizotomía poste-rior se produce alteración motora que es dis-tinta, no existe atrofia muscular porqueevidentemente la raíz anterior funciona y, sinembargo, hay un trastorno motor como con-secuencia del fallo del arco reflejo. En el casode los otros modelos, personalmente sólo ten-go experiencia con el de ligadura. Se produ-ce un trastorno motor, pero en relación al quese observa con los otros modelos es práctica-mente despreciable. Por otra parte, al hablarde anestesia quizás estoy aplicando un térmi-no clínico; otra cosa es lo que el animal o elpaciente noten y refieran a una zona cutáneadenervada existente o no existente.

E. PLANAS: Ha comentado un modelo consisten-te en la inyección de formol en la pata de larata, ¿cómo valoran el dolor en este caso?

J.M. GONZÁLEZ DARDER: Administramos formolcon la idea única y exclusivamente de aumen-

tar las aferencias nociceptivas para ver si estomodifica la autotomía. Hay una serie de gra-dos bien conocidos en lo que concierne a laactividad motora, pero muchas veces más quevalorar grados, que es una situación un tantosubjetiva, lo que se hace es valorar o contaractitudes, que es algo más objetivo, contar la-meteos, contar rascados, contar vocalizacio-nes en un determinado tiempo. El diseño dela cuantificación del modelo es importante ala hora de evaluar los resultados.

M.l. MARTÍN: Usted ha hablado de mecanismosde producción crónica del dolor, pero ha pa-sado muy por encima los tratamientos cróni-cos de este dolor: querría saber qué tipos detratamiento y qué vías de administración hanutilizado para prevenir autotomías, porejemplo.

J.L. GONZÁLEZ DARDER: Formamos una secciónde neurocirugía y siempre tratamos de repro-ducir situaciones clínicas, pero al diseñar losprocedimientos siempre hablamos con los far-macólogos. Generalmente cuando se ha utili-zado un fármaco, se ha administrado de for-ma crónica mediante inyección por la víaadecuada, generalmente intratecal en boloso mediante bombas de infusión continua quees la forma más segura y más fiable de ase-gurar una dosis de forma continua.

M.l. MARTÍN: En el caso de la administración in-tratecal, quisiera saber si han utilizado caté-teres implantados, porque aunque no se re-fiere en la literatura, en mi experiencia y enla de otros grupos esto induce una alodiniabastante importante que puede alterar casi to-das las respuestas dolorosas. A veces se olvi-da que el tratamiento que estamos aplicandopuede alterar por sí mismo la percepción do-lorosa independientemente de la lesión quese intente tratar. Lo que quería saber es si ensu experiencia habían hecho algún tipo de va-loración sobre las posibles diferencias en fun-ción de las técnicas utilizadas para el trata-miento.

J.M. GONZÁLEZ DARDER: Efectivamente, hemosobservado esta situación, por eso a la hora demedir los valores básales debe hacerse no an-tes de la implantación del catéter, sino des-pués de la misma.

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Dolor crónico de etiología desconocidaJ. de Pablo Rabassó y L. Díaz Digón

Área de Medicina Psicosomática. Hospital Clínic ¡ Provincial de Barcelona.

Introducción

El dolor de etiología desconocida supone unporcentaje muy alto de los enfermos que con-sultan por dolor crónico {entre el 20 y el 30%,dependiendo del tipo de centro asistencial). Loscuadros clínicos en los que el síntoma funda-mental es el dolor mantenido a lo largo del tiem-po y en los que no se encuentra lesión orgáni-ca que lo justifique han recibido muy diversasdenominaciones a lo largo de la historia de lamedicina y en la tabla I aparecen las que hangozado de mayor predicamento.

Las manifestaciones clínicas del trastorno sonbien conocidas y se centran en una queja man-tenida de dolor en determinada parte del cuer-po. La localización del dolor es especialmentefrecuente en las zonas cervical, dorsal y lum-bar, pero puede darse en cualquier otra partedel cuerpo. Suele presentar un inicio más o me-nos brusco y una evolución crónica e insidiosacon historia de múltiples consultas médicas. Eldolor tiende a presentar cierto ritmo circadia-no, con empeoramiento vespertino, y se incre-menta con los estados emocionales negativos(ansiedad o tristeza). Es muy frecuente la apa-rición secundaría de síntomas depresivos. Eltrastorno suele aparecer a partir de ia cuarta dé-cada de la vida, a menudo en relación a algúnacontecimiento que con frecuencia puede jus-tificar un dolor (traumatismo, esfuerzo físico,etc.) pero que se cronifica tras remitir las alte-raciones locales. Se diagnostica con mucha ma-yor frecuencia en mujeres, pero no existen da-tos fiables de la prevalencia del trastorno.

Sorprende la poca atención que tradicional-mente se ha dedicado a este tema en ios pro-gramas de formación de los profesionales de lasalud que, en general, se han limitado a men-cionar que existen formas de dolor crónico cuyaetiología no es «orgánica» y se relaciona con va-riables psicológicas más o menos pintorescas.La medicina ha mostrado reiteradamente unamarcada tendencia a considerar de causa psi-cológica todo lo que no tenía explicación cono-

cida y como muestra basta revisar cualquier tra-tado de medicina de principios de siglo para en-contrar enfermedades como la neurosífilis en loscapítulos de psiquiatría bajo el epígrafe de en-fermedad de etiología psicológica. En conse-cuencia, cuando a lo largo de las últimas déca-das el rigor metodológico de la biología ha idotransmitiéndose a la psicología, se ha hechonecesario reconsiderar el tema deforma cuida-dosa para decidir si hay argumentos para sos-tener que existe dolor cuyo origen pueda califi-carse de psicógeno o si, por el contrario,simplemente existe un dolor de etiología des-conocida al que habrá que calificar con una delas expresiones al uso como «criptogenético»,«esencial» o «idiopático». En este texto se utili-zará el término «idiopático» por ser el que hatenido más difusión en la literatura reciente so-bre el tema.

Dolor somatoforme o idiopático

Cuando se impone el rigor en el estudio deldolor crónico de etiología desconocida, se com-prueba que existen pocos argumentos para sos-tener un origen psicógeno, pero aun así exis-ten algunas observaciones que merecen sercomentadas. En primer lugar, hay que desta-car que la sintomatología depresiva es prácti-camente constante, variando desde la simplepresencia de síntomas aislados (insomnio, fati-ga o apatía) hasta un cuadro clínico completo

TABLA IDENOMINACIONES DEL DOLORDE ETIOLOGÍA DESCONOCIDA

Míelastenia (Beard, 1880)Síndrome de fibrositis (Gowers, 1904)Dorsalgia benigna (Rotes, 1962)Dolor psicógeno (DSM III; APA, 1980)Dolor idiopático (Williams y Spitzer, 1982)Dolor somatoforme (DSM Ill-R; APA, 1987)

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TABLA IIDOLOR SOMATOFORME (DSM III R)

Dolor de más de 6 meses de duraciónLas exploraciones médicas no objetivan

causa orgánica o, si existe, el dolor esdesproporcionado en relación a la lesióndetectada

de depresión mayor. Esta observación, unida ala demostración de alteraciones más o menosespecíficas de la neurotransmisión serotoninér-gica observadas tanto en estudios sobre la neu-roquímica de la depresión como en trabajos so-bre la fisiopatología del dolor, ha llevado aproponer que el dolor idiopático podría apare-cer como una manifestación depresiva más enpacientes depresivos predispuestos a este tipode manifestaciones clínicas1.

En favor de la posibilidad de considerar el do-lor como una manifestación depresiva, se hanaportado datos sobre la latencia del sueño REMque se encuentra alterada tanto en el dolorcomo en la depresión. En el mismo sentido, sehan señalado alteraciones de la secreción decortisol y de su supresión mediante el test condexametasona, comunes en ambos trastor-nos2. En cualquier caso, ambas alteracionesson muy inespecíficas y los estudios no ofrecenresultados concluyentes.

Los estudios sobre las características psico-lógicas de los sujetos con dolor idiopático tam-poco aportan información definitiva3. Se haobservado que se trata de sujetos con una bio-grafía particularmente dura: infancia difícil, es-colaridad incompleta, incorporación precoz altrabajo físico y vida laboral muy activa con grandedicación al trabajo. Desde el punto de vistapsicológico se ha descrito a estos sujetos comonormativos, negadores de conflictos, con difi-cultades para la expresión de las emociones(alexitimia) y tendencia a reprimir los sentimien-tos de hostilidad. En resumen, son característi-cas que apuntan a individuos con dificultad parala introspección que tienden a responder a losconflictos emocionales desarrollando actividadfísica.

En conjunto, los estudios efectuados desdeel rigor metodológico no han proporcionado ar-gumentos sólidos para poder calificar de psicó-geno al dolor de etiología desconocida. Por ello,resulta más prudente hablar de dolor idiopáti-co, como proponen Williams y Spitzer4, o dedolor somatoforme, como dispone la AsociaciónAmericana de Psiquiatría (APA) en el manual

DSM III R5. El dolor somatoforme definido enel DSM III R (tabla II) se caracteriza de formaateórica y puramente descriptiva, como corres-ponde hacer cuando en el ámbito científico seaborda un fenómeno del que no se dispone deinformación suficiente.

Origen del dolor idiopático

Una vez claro que no existen argumentospara calificar de psicógeno al dolor idiopáticopuede ser interesante reflexionar sobre su ori-gen a partir de algunos conocimentos de quese dispone en relación al dolor de etiología máso menos conocida. Se puede definir el dolorcomo un fenómeno psicológico caracteriza-do como una experiencia subjetiva desagrada-ble, primariamente asociada a daño tisular lo-cal. Se trata, pues, de una percepción generadaen el sistema nervioso central (SNC) desenca-denada, en principio, por una alteración en eltejido periférico donde se localiza el dolor, peroque en algunas circunstancias puede persistirtras la desaparición de la causa inicial.

La percepción dolorosa está controlada y mo-dulada por la acción coordinada de diversas es-tructuras córtico-subcorticales, por lo que resul-ta razonable pensar que alteraciones en algunode estos niveles del SNC podrían generar per-cepciones de dolor. Este es el planteamientosostenido por uno de los autores fundamenta-les en el estudio del dolor, Ronald Melzack, ensus estudios sobre dolor en el miembrofantasma67. Este tipo de dolor resulta un exce-lente modelo de dolor idiopático puesto que elpunto doloroso ni siquiera existe en el mundoreal sino únicamente en la representación men-tal del órgano perdido. Según Melzack el dolorpuede aparecer como consecuencia de altera-ciones neurobiológicas en el SNC en cuyo casono traduce ninguna lesión en el punto doloro-so. En concreto, este autor defiende la existen-cia de una unidad funcional que denomina«neuromatriz» que configuraría una imagen ce-rebral del cuerpo y que estaría encargada demúltiples funciones relacionadas con la percep-ción del esquema corporal. Esta neuromatriz dela percepción corporal sería el resultado de lainteracción de tres sistemas de circuitos neu-rales:

Sistema somatosensorial, integrado por cir-cuitos talamoparietales.

Sistema límbico (amígdala, núcleos del rafe,giro cingulado y tálamo).

Sistema cognitivo (redes corticales).

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DOLOR CRÓNICO DE ETIOLOGÍA DESCONOCIDA

En algunas circunstancias, la neuromatriz se-ría capaz de generar, o al menos perpetuar, per-cepciones de dolor aun en ausencia de estfmu-los periféricos. Estas percepciones generadasdirectamente en el SNC explicarían el síndro-me del miembro fantasma.

A partir de estos planteamientos, resulta muysugerente pensar que el dolor idiopático podríaser consecuencia de una alteración especial dela neuromatriz propuesta por Melzack. Así, esposible proponer que el dolor idiopático consti-tuye un trastorno en que la explicación del do-lor no se encuentra a nivel del punto dolorososino en el SNC. No se conoce con exactitud quéalteraciones serían las responsables del dolorsomatoforme, pero no sería descabellado suge-rir que algunas variables psicológicas podríandesempeñar un papel en su aparición. En estesentido, se hace interesante recordar las si-guientes cuatro observaciones que resumen lascaracterísticas psicosociales de los enfermoscon dolor idiopático:

El dolor idiopático se suele iniciar con un de-sencadenante a menudo asociado a un dolorjustificado por una lesión periférica, pero el do-lor persiste tras resolver esta lesión.

Los pacientes con dolor idiopático han vividouna biografía peculiar (vida difícil ligada a tra-bajo físico precoz).

Los pacientes con dolor idiopático muestranun estilo conductual especial (proclive a la ac-ción y alejado de la introspección).

El dolor idiopático se asocia a manifestacio-nes de depresión.

A partir de estas observaciones y de los tressistemas neurales propuestos por Melzack enla génesis del dolor fantasma, se puede pensarque algunas variables psicológicas podrían ac-tuar sobre estos sistemas, especialmente en elsistema límbico y en su interacción con las re-des corticales. Las aportaciones de Melzack re-sultan de gran Interés para la comprensión delsíndrome del miembro fantasma y son muy in-dicativas en relación a todos los cuadros de do-lor idiopático pero no disponemos de informa-

ción suficiente que permita extrapolar sus ha-llazgos de forma concluyente.

Conclusión

En conclusión, cabe afirmar que mientras noexistan pruebas definitivas no es adecuado ha-blar de dolor psicógeno y resultan más correc-tos los términos de dolor idiopático o dolor so-matoforme. A pesar de ello, existen algunasevidencias que apuntan ciertas característicaspsicológicas especiales en estos pacientes, loque unido a algunos planteamientos teóricos so-bre la génesis de las percepciones de dolor, su-giere que es posible que algunas variables psi-cológicas estén implicadas en la etiología dealgunas formas de dolor de causa desconoci-da. Es seguro que futuras investigaciones acla-rarán las dudas actuales y permitirán una me-jor comprensión del dolor en todas sus formas.

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DISCUSIÓN

J.DE ANDRÉS: ¿Cuál es su valoración sobre lostests que se aplican normalmente a los pacien-tes? A mí me preocupa especialmente la du-ración de estas pruebas y también la cuestiónde cuál sería el momento más adecuado para

su presentación. Me pregunto si el momentoen que el paciente llega a una consulta condolor es el momento más adecuado, ya quegeneralmente existe una crispación asociadaa la dificultad de la respuesta. En segundo lu-

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gar me gustaría conocer su valoración sobrela aplicación del biofeedback en la estrategiadel tratamiento de la ansiedad en los pacien-tes con dolor crónico. Por último, quisiera sa-ber si trabajan de forma coordinada con unaunidad de dolor que pueda proporcionar unsoporte físico del paciente.

J. DE PABLO: Después de utilizar diversos tests,mi actitud es en general desconfiar de la utili-dad de este tipo de instrumentos para la clí-nica, aunque pienso que son imprescindiblespara la investigación ya que es la única formaque tenemos de medir aunque sea de una for-ma un tanto rudimentaria variables psicológi-cas. Con respecto al biofeedback creo queprobablemente es la mejor técnica para en-señar a los pacientes a relajarse y las técnicasde relajación son útiles para estos pacientes.En cuanto a su última cuestión, atendemos pa-cientes remitidos por diferentes servicios, es-pecialmente el de reumatoiogía. Algunos delos pacientes que tratamos son atendidos si-multáneamente en la clínica del dolor de nues-tro centro. Suele tratarse de pacientes con sin-tomatología depresiva importante añadida aldolor crónico.

J. FLÓREZ: En primer lugar quiero resaltar la¡dea de que los antidepresivos que inhiben se-lectivamente la captación de serotonina nohan resultado mejores que el resto de antlde-presivos. Lo que quería preguntar es si la efi-cacia de los antidepresivos en este tipo de pa-cientes es mayor, igual o menor que la eficaciade los antidepresivos en otros tipos de dolorcrónico no somatoforme.

J. DE PABLO: YO diría que los antidepresivos In-hibidores de la recaptación de serotonina sonmejor tolerados que los antidepresivos clási-cos e igualmente eficaces en los pacientes conslntomatología depresiva asociada a dolor cró-nico. En este sentido, mi experiencia sugiereque estos fármacos son útiles tanto en los pa-cientes con depresión asociada a dolor de etio-logía conocida, por ejemplo, a artritis reuma-toide, como en los enfermos con doleridlopático o somatoforme. Quizás en estos úl-timos pacientes puede obtenerse una mejo-ría más marcada de la calidad de vida al noexistir las limitaciones funcionales objetivasque en ocasiones producen enfermedadescomo la artritis reumatoide.

M.M. PUIG: Cuando el origen del dolor es lacorteza y el tálamo, quisiera preguntarle al Dr.Cerveró si existe alguna alteración fisiológicaen niveles de integración inferiores de la sen-sibilidad dolorosa, porque el dolor en este tipo

de pacientes es real y lo refieren a la piel, ala articulación, etc.

J. DE PABLO: NO conozco ninguna evidencia nen un sentido ni en otro y las hipótesis exis-tentes son meramente especulativas.

M.M. PUIG: Pienso que el dolor de origen cen-tral requiere un abordaje terapéutico especial,que los analgésicos convencionales no pue-den proporcionar. Imagino que en animalesdebe ser imposible reproducir un dolor de estetipo.

F. CERVERÓ: Efectivamente, evidencia experi-mental no hay ninguna. Quisiera añadir que,por definición, la percepción final del sistemadel dolor depende de tener una corteza cere-bral intacta y unos núcleos superiores intac-tos. Es difícil averiguar si estos pacientes tie-nen alteraciones fisiopatológicas a nivelsubcortlcal, lo que sí presentan obviamentees una alteración de la percepción.

J.L. AGUILAR: ¿Cree usted que existe el cuadrollamado fibromialgia, o esto es simplementeuna forma de dolor somatoforme?, porquecuanto más comenta usted el cuadro, más si-militudes le encuentro.

J. DE PABLO: Pienso que la fibromialgia es unaforma más de dolor idiopátlco.

S. ERILL: ¿Existen datos acerca de los potencia-les evocados somatosensorlales en estos pa-cientes?

J. DE PABLO: NO los conozco, pero en cualquiercaso su idea me parece muy buena, es decir,la idea de ver si los estudios sobre hiperalge-sia son distintos en población sana o en po-blación con dolor ¡diopático. Cabe la posibili-dad de que estas personas tengan una formapeculiar de responder a las diversas técnicasexperimentales.

S, ERILL: Ciertamente un potencial evocado so-matosensorial recoge tanto vías de transmisióncomo integración central.

J. DE PABLO: Exacto.J. GONZÁLEZ DARDER: Quisiera también comentar

que aunque es excepcional pueden existirtambién lesiones focales del sistema nervio-so central que cursen con dolor.

J. DE PABLO: ES excepcional que alguna lesiónfocal produzca dolor, aunque hay tumores pa-rietales que cursan con dolor periférico, peroes muy raro. Creo que más que en términostopográficos hay que pensar en términos defuncionalismo especial, de funcionalismo anó-malo en este sujeto al igual que ocurre en cual-quier trastorno mental, como la depresión, laesquizofrenia, etc., donde más que lesionestopográficas se trata de una mala función.

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Monoaminas espinales y dolor neuropáticoM. Feria

Departamento de Farmacología. Universidad de La Laguna.

Introducción

El dolor neuropático se define como aquel de-bido a una lesión o disfunción del sistema ner-vioso central o periférico, sin que sea necesa-riamente mediado por vías ascendentes quetransmiten información nociceptiva. Cabe dife-renciarlo, aunque existen situaciones mixtas, deldolor «nociceptivo», especie de redundanciaque califica al dolor producido por la activaciónde nociceptores y la transmisión de señales no-ciceptivas a través de vías espinales ascenden-tes. Los pacientes con dolor neuropático cons-tituyen una mayoría entre aquellos cuyo dolorpermanece intratable a las terapias estándar.Entre las causas más comunes de dolor neuro-pático se encuentran1 las neuropatías asocia-das a diabetes, quimioterapia oncológica, infec-ción por virus que causan inmunodeficiencia,herpes zoster, compresión de raíces nerviosascervicales o lumbares, lesiones malignas de ner-vios, plexos o raíces, trauma nervioso (incluyen-do amputación) y lesiones de vías centrales deldolor (incluyendo el tracto espinotalámico, tá-lamo o radiaciones talámicas)2'3.

Mecanismos periféricos y centralesen el dolor neuropático

Se han propuesto diversos mecanismos pe-riféricos y centrales para explicar el dolor neu-ropático. En virtud de la diversidad de síndro-mes dolorosos englobados bajo el término«neuropático», el predominio de unos u otrosmecanismos, así como la adscripción centralfrente a periférica, será variable.

En las tablas I y II se ofrece un resumen delos mecanismos sobre los que existe un consen-so más amplio.

Origen y distribución de las monoaminasespinales

En el cordón espinal se detecta un abundan-te contenido de noradrenalina (400 ng/g) y se-rotonína (500-1100 ng/g). La dopamina se en-cuentra presente en cantidades más exiguas(20-40 ng/g). Su distribución rostrocaudal y por

láminas es variable según la monoamina queconsideremos.

Noradrenalina y dopamina

Ambas parecen proceder casi exclusivamentede fuentes supraspinales. La noradrenalina pro-

TABLA IMECANISMOS PERIFÉRICOS EN EL DOLOR

NEUROPÁTICO2

Descarga anormal de los nervios lesionadosNeuromas o microneuromas, que se

comportan como verdaderos marcapasosneurales ectópicos con capacidadde descarga repetitiva rítmica

Excitación cruzada entre neuronaslesionadas

Acoplamiento fisíopatológico entre axoneseferentes simpáticos y aferentessensoriales

Acoplamiento eléctrico directo entre axones(acoplamiento efáptico)

TABLA IIMECANISMOS CENTRALES EN EL DOLOR

NEUROPÁTICO3

Hiperexcitabilidad de neuronas de las astasdorsales (debido a cambiosneuroquímicos, funcionamiento de lamembrana, liberación de aminoácidosexcítatenos y cambios en la actividad,dependientes de los flujos de calcio dedeterminadas enzimas intracelulares)

Degeneración de neuronas centralesAbolición de inhibiciones

pre y postsinápticasAlteración en el transporte axonal de

sustancias de muy diversa cualidad(neuropéptidos, factor de crecimientonervioso, etc.)

Muerte de células de ganglios de la raíz dorsalInestabilidad de los mecanismos de control

41


cede del locus coeruleus, núcleos parabraquia-lesy áreas asociadas, mientras la dopamina pro-cede del núcleo hipotalámico Al 1, La noradre-nalina se halla en las láminas I, lio (en las cualeslas neuronas noradrenérgicas constituyen unplexo denso de determinaciones y varicosida-des), IV-VI y X, en tanto la dopamina se locali-za en áreas superficiales de las astas dorsales.El contenido de noradrenalina es ligeramentesuperior en áreas caudales que rostrales, inver-samente a lo que se observa con la dopanina.La evidencia actual sugiere que las neuronasnoradrenérgicas actúan sobre las neuronas deorigen de los tractos espinotalámico y trigemi-notalámlco a través de neuronas de circuito lo-cal en las astas dorsales. La actividad de lasneuronas noradrenérgicas produce la inhibicióny, posiblemente, la excitación de neuronas delas astas dorsales.

Serotonina

Es la monoamina mejor estudiada en el cor-dón espinal. Alrededor de un 85-98% procedede las neuronas serotonérglcas descendentes,desde los núcleos bulbopontinos del rafe, comohan demostrado estudios de transección. Apro-ximadamente entre el 2 y el 15% puede prove-nir de neuronas intraspinales situadas en la lá-mina X y capas marginal y gelatinosa, siendomás controvertida su presencia en alguna sub-población de neuronas aferentes primarias. Elcontenido caudal de serotonina es el doble queen áreas rostrales.

La mayoría de las terminaciones serotonér-gicas espinales establecen sinapsis axosomáti-cas, axoaxónicas y axodendríticas con neuronasde las astas dorsales, especialmerte en las lá-minas I y II, aunque existe alguna evidencia deun control serotonérgico presináptico sobre afe-rencias primarias.

La administración de serotonina por icntofo-resis inhibe la respuesta de neuronas de las lá-minas I y V, pero excita neuronas de capas másprofundas (lámina VI), no estando muy claro siesta respuesta se debe a la acción sobre diver-sos subtipos de receptores serotonérgicos o ala inhibición de interneuronas excitadoras encomparación con inhibidoras.

Monoaminas espinales en el dolorneuropático experimental

En comparación con la ingente cantidad dedatos, a veces contradictorios, que existen enrelación al papel de las monoaminas espinales

(noradrenalina, dopamina y serotonina) en elcontrol y procesamiento de la información no-ciceptiva relativa a los acontecimientos de nues-tra vida cotidiana, sorprende la escasa atenciónque ha merecido este tema cuando hablamosde dolor crónico de origen neuropático. A elloha contribuido, sin duda, el hecho de no dispo-ner hasta los últimos años de modelos anima-les de dolor neuropático.

Los modelos experimentales de dolor neuro-pático más utilizados actualmente consisten enla ligadura constrictiva unilateral de la mitad delciático4, de los nervios espinales L5 y L65 o lacolocación no constrictiva de cuatro ligadurassobre el ciático6, que reproducen, aunque condiferencias entre ellos, una situación que se pos-tula extrapolable a la causalgia en humanos. Porotro lado, existen dos modelos basados en ladesaferenciación de una parte del organismo,que consisten en la sección de 5 raícesdorsaies7 o en la neurectomía periférica de losnervios ciático y safeno8, que inducen compor-tamientos de automutilación (denominadosautotomía) hacia las áreas denervadas. La va-loración de la conducta de autotomía en esteúltimo modelo se realiza, durante las 8-10 pri-meras semanas posneurectomía, a través de laasignación de 1 punto por el ataque a las uñasde la extremidad denervada, más 1 punto porcada medio dígito amputado (puntuación má-xima de 11), valorándose, así mismo, el perío-do de latencia hasta la aparición de la primeralesión y el porcentaje de animales desaferen-ciados que al final de la experiencia han desa-rrollado una conducta de intensidad moderada-grave (puntuación > 6). Tales modelos han sidodesarrollados como correlato experimental deotro tipo de dolor crónico neuropático, el miem-bro fantasma doloroso.

El papel que desempeñan las monoaminasespinales en estos modelos de dolor neurqpá-tlco crónico se ha enfocado desde dos vertien-tes muy diferentes. Por un lado, se ha analiza-do la influencia que estas situaciones dolorosascrónicas ejercen sobre las monoaminas espi-nales (fundamentalmente sobre sus concentra-ciones en relación a la duración o intensidadde las conductas indicativas de dolor crónico).Por el otro, se ha estudiado el papel protectoro intensificador del dolor crónico neuropáti-co por la manipulación de las influenciasmonoaminérgicas espinales (activación o blo-queo de receptores, destrucción por neuroto-xinas de terminales monoaminérgicos, trasplan-tes subaracnoideos de células cromafinesadrenales).

42

MONOAMINAS ESPINALES Y DOLOR NEUROPÁTICO

En relación al primer enfoque, se ha demos-trado9 que la rizotomía dorsal produce una dis-minución espinal generalizada del contenido denoradrenalina (NA) y dopamina (DA), mientrasque la serotonina (5-HT) y el ácido 5-hidrcxiin-dolacético (5-HIAA) sólo disminuyen ipsilateral-mente en los segmentos espinales desaferen-ciados. Tales cambios se correlacionarontemporalmente con los máximos de autoagre-slón. En nuestro laboratorio10, sin embargo, uti-lizando la neurectomía unilateral de nervios ciá-tico y safeno y un protocolo experimentaldiferente (en et cual se tuvo en cuenta tanto eltiempo transcurrido tras la neurectomía comola intensidad de las conductas de automutila-ción) obtuvimos resultados algo divergentes. Así,1) en todos los animales desaferenciados se de-tectó un incremento espinal generalizado delmetabolismo serotonérgico; 2) los animales queno se lesionaron a lo largo del experimento(8 semanas) poseían unas concentraciones de5-HT y 5-HIAA significativamente mayores quelos animales control, y 3) las concentracionesde DA fueron significativamente menores en lossegmentos espinales denervados de las ratasque se atacaron intensamente al final de la ex-periencia. La plasticidad monoaminérgica, enconcreto del sistema serotonérgico, también seha puesto en evidencia11 tras sección de lasraíces dorsales L2-S1, excepto la L5. Estos auto-res demostraron un incremento en la inmu-norreactividad serotonérgica ipsilateral a lalesión exclusivamente en los segmentos espina-les denervados, pero no en el correspondientea L5.

Por tanto, parece claro que la desaferencia-ción, cualquiera que sea el procedimiento, in-duce cambios marcados en las monoaminas es-pinales que, de acuerdo con nuestros datos,parecen desempeñar un papel importante endeterminar la susceptibilidad frente al dolor cró-nico neuropático.

El segundo enfoque del problema ha demos-trado la posibilidad de modulación de las con-ductas de dolor crónico neuropático a través dela manipulación de los sistemas monoaminér-gicos espinales. Si consideramos el sistema nor-adrenérgico espinal, tanto la administración in-tratecal crónica de clonidina12, agonista dereceptores alfa-2, como el implante de fragmen-tos de médula adrenal de rata en el espaciosubaracnoideo13, produjeron una disminuciónmarcada de las conductas de automutilacióntras sección de nervios periféricos. En clínica,se ha comprobado, así mismo, la eficacia de laadministración de clonidina epidural en dolores

TABLA IIISELECTIVIDAD RECEPTORIAL

DE FÁRMACOS SEROTONÉRGICOS8-OH-DPATCGS-12066BmCPPDOIKetanserina2-metil-5-HT5-HT

AgonistaAgonistaAgonistaAgonistaAntagonistaAgonistaNeurotransmisor

5-HT1,5-HT1E5-HT1E5-HT2/5-HT2/5-HT3

i

i/1c1c1c

neuropáticos asociados a lesiones en el cordónespinal"1 o tras desaferenciación de miembrosinferiores15. Por otro lado, se han obtenido re-sultados opuestos tras lesiones electrolíticas enel locus coeruleus16, uno de los lugares de ori-gen de las proyecciones noradrenérgicas haciala médula espinal, lo cual demuestra la capaci-dad del sistema noradrenérgico espinal de mo-dular la expresión del dolor crónico neuropático.

La participación del sistema serotonérgicoespinal se revela igualmente importante y, encierta forma, más compleja. En nuestro labo-ratorio17, utilizando ratas con neurectomía deciático y safeno, hemos demostrado que la le-sión selectiva del sistema serotonérgico lumbo-sacro induce cambios relevantes en la conduc-ta de autotomía, expresión de este dolor cróniconeuropático. Así, la administración intratecal de5,6-dihidroxitriptamina no induce cambios enla conducta de autotomía si es administrada2 dfas antes de la neurectomía (depleción lum-bosacra de 5-HT en un 68%), tiende a incre-mentarla si es administrada 7 días antes (de-pleción del 90%) y, por último, prácticamentela abóle si se administra 14 días antes (deple-ción del 94%). Dado que no existían diferenciassignificativas entre los grados de depleción se-rotonérgica detectados a los 7 frente a los 14días, los efectos opuestos sobre la autotomíafueron interpretados como reflejo del curso tem-poral de mecanismos adaptativos activados porla lesión neurotóxica. Parte de estos mecanis-mos son receptoriales (up o down regulations)y, quizá, revelan la predominancia en un deter-minado momento de las influencias serotonér-gicas mediadas a través de alguno de los dife-rentes subtipos de receptores serotonérgicosespinales.

Estos resultados demuestran claramente laimportancia del nivel, cuali y cuantitativo, de lasinfluencias serotonérgicas espinales en el mo-mento de la llegada masiva de impulsos, como

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E_ 'RATAMIENTO DEL DOLOR: DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA

O—O ControlA-^A8-OHDPAT 100 ^g• — • 8-OHDPAT 200 Lig

Control 8-OHDPAT100 Lig 200 LL@

6 0 l40-

20-

0-1 1IControl 8-OHDPAT

100 LLg 200 Lig

O—oControlA - ^ A C G S 100 |ig

• — • CGS 200 Lig

3 4 5 6Semanas

(días)40-

30-

20-

10-

0-Control CGS

100 Lig 200 Lig

>ioo-I 80-; 60-

40-o

<0 J

*

ControlI

CGS

100 j¿g 200 Lig

F/g. 1. Curso temporal de la conducta de autotomia, latericia hasta la presentación de lesiones y porcentaje deanimales que, en cada grupo, desarrollan una conducta de autotomia intensa (score ^6). El 8-OH-DPAT y elCGS 12066B fueron administrados por vía intratecal 5 min antes de la neurectomía de ciático y safeno; *p<0,05frente a grupo control (n=12).

consecuencia de la neurectomía, y su papel enla modulación del dolor neuropático que se ini-cia semanas más tarde. Por otro lado, sugierennuevas formas de tratamiento preventivo delmismo a través de la activación o bloqueo delos diferentes subtipos de receptores serotonér-gícos espinales.

A fin de profundizar en esta hipótesis hemosrealizado otras experiencias consistentes en ac-tivar, mediante agonistas serotonérgicos, dife-rentes subtipos de receptores a nivel lumbosa-cro 5 min antes de llevar a cabo la neurectomía

periférica. En la tabla III se muestran los fárma-cos utilizados y sus selectividades receptoriales.Los resultados de estas experiencias, expresa-dos como curso temporal de la conducta deautotomia, período de latencia hasta la apari-ción de las primeras lesiones y porcentaje deanimales que, en cada grupo, se autolesionancon intensidad moderada o grave, se recogenen las figuras 1-3 y se resumen en la tabla IV.

Nuestros resultados sugieren que la activa-ción de diferentes subtipos de receptores sero-tonérgicos contribuye a intensificar o inhibir las

44

MONOAMINAS ESPINALES V DOLOR NEUROPÁTICO

O—O ControlA—AmCPP 100 ng

—• mCPP200|ig

1 2 3 4 5 6 7Semanas

g (días)o 40-,

30-

20-

10-

ControlI

-ir

rnCPP100 Lig 200 ug

60n , ,

c 40-

20- I IControl mCPP

100 ng 200 |ig

O—oControlA—AKetanserina 100 nmol

10-| A - ^ A D O I 100 ng

—•DOI 200 ,ug

Semanas

0 (días)| 40-

s 30-•Si

- 20-

1 10-0-

Control DOI KET100Lig200|j.gl00nm

I 80-1

40-

0 J

Controf DOI100ng200|igl00nm

f/g. 2. Curso temporal de la conducta de autotomía, latencia hasta ¡a presentación de lesiones y porcentaje deanimales que, en cada grupo, desarrollan una conducta de autotomía intensa fscore > 6). El mCPP, DOI y ketan-serina fueron administrados por vía intratecal 5 min antes de la neurectomia de ciático y safeno; *p<0,05 frenteal grupo control (n=12).

consecuencias de la aferencia masiva de impul-sos, desencadenada por la sección de nerviosperiféricos, lo que repercute posteriormente enla disminución o en el incremento de la conduc-ta de autotomía, expresión en este modelo deldolor crónico neuropático.

El mecanismo íntimo de la acción del siste-ma serotonérgico en este modelo de dolor neu-ropático es aún oscuro, aunque no puede des-cartarse una interacción entre el sistemaserotonérgico espinal y los aminoácidos excita-torios. Así, la evidencia más reciente indica que

la descarga aferente evocada por la sección ner-viosa (injury discharge) libera masivamente ami-noácidos excítatenos en la médula espinal, locual condiciona decisivamente el comienzo y laintensidad de la conducta de autotomía18. Porotro lado, los efectos facilitadores e inhibidoresde la serotonina en diversas regiones cerebra-les han sido asociados con las respuestas me-diadas por receptores para aminoácidosexcitatorios19'20.

Cabe esperar que futuras investigaciones eneste campo contribuyan a mejorar nuestro co-

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O—oControl2m-5HT 100 MÍ2m-5HT 200 |ig E

2-

~i 1 1 1 11 2 3 4 5 6 7

Semanas

O—oControl¿-HTlOO.ug5-HT 200 |j,g

0 1 2 3 4 5 6 7Semanas

(días)40-,3 ° -20-

10-

0- I IControl

100 [ig5-HT

100 Lig 200 fig

60i

40-

20-

0 J I80

60-

I ¡404

Control 2-Me-5-HT100 ng 200 n

20-

0- IControl 5-HT

100 ug 200 ng

Fig. 3, Curso temporal de la conducta de autotomia, latenaa hasta la presentación de lesiones y porcentaje deanimales que, en cada grupo, desarrollan una conducta de autotomía intensa (score^6). El 2m-5HTy la 5H1fueron administrados por vía intratecal 5 min antes de la neurectomía de ciático y safeno-, *p<0,05 frente aigrupo control (n=12).

TABLA IVRESUMEN DE LOS EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN PREVIA DE FÁRMACOS

SEROTONÉRGICOS SOBRE LA CONDUCTA DE AUTOTOMlA

8-OH-DPATCGS-12066BmCPPDOlKetanserina2-metil-5-HT5-HT

Conducta deautotomía global

1T1t11l -

Latencia hastaautotomía

—4T——í

Porcentaje deautotomía intensa

l -í1í1ii -

46

MONOAMINAS ESPINALES V DOLOR NEUROPÁTICO

nocimiento de la participación de las monoami-nas espinales en el dolor crónico neuropático,así como la prevención y tratamiento del mismo.

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DISCUSIÓN

F. M[RALLES: Me ha impresionado el proceso ex-perimental pero me gustaría descender unpoco a la realidad clínica. ¿Qué sugeriría us-ted para aplicar este tipo de profilaxis cuan-do se va a efectuar una amputación?

M. FERIA: Aunque no soy clínico, creo que loque se recomienda en la actualidad es el blo-queo previo de la zona con anestésico local.En las series que conozo, con el bloqueo anes-tésico analgésico se consigue disminuir muysignificativamente el dolor crónico por miem-bro fantasma.

F. MIRALLES: Mi pregunta se refería más bien ala posibilidad de actuar sobre los receptoresserotoninérgicos. ¿Tendría usted alguna suge-rencia al respecto?

M. FERIA: En estos momentos, no se dispone deun gran número de agonistas de los recepto-res serotoninérgicos en terapéutica. Entre losantagonistas, el que con mayor probabilidadpodría utilizarse en esta indicación, aunquepreviamente serían necesarios muchos másestudios, es la ketanserina, antagonista de re-ceptores 5HT2/5HTlc.

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EL TRATAMIENTO DEL COLOR: DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA

M.l. MARTIN: Entiendo que en todos los estudiosque se han presentado el tratamiento seadministró antes de la lesión. ¿Existen datosrelativos a lo que ocurre cuando el tratamien-to se aplica inmediatamente después de la le-sión?

M. FERIA: NO, según mi información no se ha in-vestigado esta posibilidad ya que sabemosque una vez que se secciona un nervio un30% de las neuronas de la raíz dorsal mue-ren y actualmente no hay posibilidades de re-paración. Hemos intentado tratamientos de 21días, por ejemplo, con antidepresivos tricícli-cos y lo cierto es que retrasan estas conduc-tas, contribuyen un poco a lo que sería la ca-lidad de vida del animal, pero no eliminan lasconductas,

M.M. PUIG: ¿No podría ser que el animal mos-trara la conducta de morderse la pata comoconsecuencia de la estimulación de un deter-minado tipo de fibra que libera serotonina enla médula espinal?

M. FERIA: Una vez producida la desaferencia-ción no, porque el hecho de que muerda lapata debe atribuirse en principio a otros me-canismos que sean capaces de poner en mar-cha elementos centrales, ya que el animal tie-ne la pata insensible.

J.M. GONZÁLEZ DARDER: Quisiera insistir en los2 grupos de modelos radicalmente distintosde lesión del sistema nervioso periférico: losmodelos de desaferenciación con anestesia,parálisis motora, etc., como el modelo en elque está trabajando el Dr. Feria y otros mo-delos donde hay una lesión parcial del nervio.En el primer caso no existe vía nerviosa haciao de vuelta desde la zona donde se está pro-duciendo la autotomía. En los otros modeloscon lesión parcial del nervio, etc., sí que exis-ten estas vías nerviosas. Esto es importanteporque precisamente el fenómeno de la auto-tomía se detiene en la zona donde el animalempieza a tener sensibilidad.

M. FERIA: Efectivamente, la autotomía se detie-ne ahí donde empieza a haber otra vez sensi-bilidad. De todas maneras, situaciones de h¡-perexcitabilidad condicionan hiperalgesiacontralateral, eso sí que se produce, lo queocurre es que generalmente no prestamosatención a la hiperalgesia contralateral, a noser que observemos fenómenos extraños,como en la actualidad estamos viendo que elanimal no sólo se ataca la extremidad ¡nerva-da, sino que está atacando la extremidad conla inervación Intacta; eso podría ser conse-cuencia de un exceso de hiperexcitabilidad.

F. CERVERÓ: Entiendo que la única justificaciónposible de este tipo de modelos animales esque reproduzcan o tengan alguna aplicaciónen circunstancias que se ven en la clínica. Yno conozco ninguna justificación clara para elmodelo de autotomía cuando existen otrosmodelos aparentemente más útiles.

M. FERIA: Estoy de acuerdo en las causalgiaspero no en los modelos de desaferenciación,es decir, la desaferenciación no se puede es-tudiar con los nervios intactos.

F. CERVERÓ: Pero la desaferenciación en huma-nos no produce autotomía, existe una casuís-tica enorme que demuestra que una secciónde nervio tratada quirúrgicamente en la queel nervio se vuelve a poner en contacto rege-nera al cabo de algunos meses. Con el mo-delo de autotomía no creo que estemos abor-dando una situación clínica experimental yaque los problemas neuropaticos se presentancon lesiones de nervios. La desaferenciaciónen humanos produce pocas situaciones de do-lor crónico.

M. FERIA: NO puedo estar de acuerdo con estaafirmación. Según los datos de que dispongosobre desaferenciación en humanos en casosde amputaciones de miembros entre un 80y un 90% de los amputados presenta dolordel miembro fantasma poco después de laamputación. En la mayoría de los casos éstedesaparece, pero persiste aproximadamente,según las series, entre un 5 y 10% con dolorincoercible e intratable, para lo cual se hanintentado unos 250 tratamientos, ninguno deellos idóneo. Nuestra experimentación se di-rige a esa situación clínica para la que no exis-ten modelos, lo que ocurre es que la reacciónante esta situación es muy distinta en anima-les q en humanos. La rata reacciona con auto-tomía mientras que el ser humano puede reac-cionar comunicándose verbalmente,deprimiéndose, pero la neurofisiología básicaes similar.

J.M. GONZÁLEZ DARDER: Creo que única y exclu-sivamente se debe considerar la autotomíacomo una forma de medir lo que está pasan-do, no hay necesidad de inferir que eso signi-fique dolor. No existe ninguna seguridad deque realmente la intensidad de la autotomíarefiera intensidad de dolor, aunque los datosdisponibles sugieran que algo tiene que verporque con sistemas diseñados para modifi-car determinados mecanismos fisiopatológicosse puede modificar la autotomía, es decir, hayuna relación pero no puede afirmarse que laautotomía sea dolor.

48

Analgesia y flujos iónicos cerebralesJ.M. Baeyens, M. Ocaña y L.l. Robles

Departamento de Farmacología. Universidad de Granada.

Introducción

Los canales iónicos constituyen una importan-te clase de proteínas que atraviesan la mem-brana plasmática y controlan el flujo de ionesa través de ésta. Atendiendo a su selectividadiónica se puede diferenciar entre canales ióni-cas selectivos (para Na+, Ca++, K+, Ch) y noselectivos para un determinado tipo de ion(p. ej., el canal iónico activado por NMDA per-mite el paso de Ca++, Na+ y K+)1. En la mayo-ría de las células la apertura de los canales ióni-cos es regulada por estímulos eléctricos(cambios en el potencial de membrana) y/o quí-micos, tanto extracelulares (neurotransmisores,hormonas) como intracelulares (segundos men-sajeros); en algunas células los canales iónicostambién pueden activarse por estímulos mecá-nicos (presión o estiramiento)1. En las célulasexcitables, incluyendo las neuronas, el trasie-go de iones a través de canales desempeña unpapel esencial en los cambios rápidos en el po-tencial de membrana que se producen duran-te el potencial de acción. La apertura de cana-les selectivos para Na+ y Ca++ permite el inicioy mantenimiento de la despolarización neuro-nal, mientras que la activación de canales deK+ y Ch facilita la repolarización1.

Una primera aproximación, desde luego muyindirecta, al posible papel de los flujos iónicostransmembrana en el control de las sensacio-nes dolorosas consiste en analizar si fármacoscuyo mecanismo de acción implica modificacio-nes de flujos iónicos producen analgesia. En estesentido los datos de la tabla I resultan indicati-vos. Como puede observarse en ella existen fár-macos que facilitan la apertura de canales ióni-cos neuronales selectivos para K+ (opiáceos,clonidina)2 y Ch (benzodiacepinas, muscimol)3

y que producen analgesia en humanos y/o enanimales de experimentación46. Igualmente,fármacos que bloquean canales iónicos selecti-vos para Na+ (anestésicos locales)7 y Ca++ (an-tagonistas del calcio)8, producen una disminu-ción de las sensaciones dolorosas910. Porúltimo, es interesante que también produzcananalgesia agentes que bloquean el trasiego ióni-co a través de canales iónicos no selectivos (ke-tamina, MK-801, memantina)1U2. Consideran-do globalmente estos datos parece que esposible conseguir analgesia mediante la admi-nistración de sustancias que modifican los flu-jos iónicos transmembrana; ahora bien, el he-cho de que un fármaco dado produzca uncambio en un determinado flujo iónico y anal-

TABLAIEJEMPLOS DE FÁRMACOS QUE PRODUCEN ANALGESIA Y MODIFICAN DIRECTA

O INDIRECTAMENTE FLUJOS IÓNICOS TRANSMEMBRANATipo decanal iónicoSelectivo para

K +

c i -Na +

Ca + +

No selectivoCanal delreceptor NMDA*

Fármacos activosen el canal

Opiáceos, clonidinaBenzodiacepinas, muscimolAnestésicos localesAntagonistas del calcio

Ketamina, fenciclidina,MK-801

Efecto del fármacosobre el canal

AperturaAperturaBloqueoBloqueo

Bloqueo

*Este canal permi te el paso de Ca + ' , N a * y K*.

49

EL TfWAM ENTO DEL DOLOR: DE_ LABORATORIO A LA CLÍNICA

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0,40,81,62,5 5 10204080

Sulfonilureas (^g/ratón)

Fig. 1A y B. Antagonismo por sulfonilureas (administradas i.c.v.) de la analgesia inducida por morfina en un testde retirada de la cola de un foco calorífico en el ratón. A: efectos de la administración i.c.v. de glibenclamida 10O . 20 (O) y 40 (9) yglratón en la analgesia inducida por morfina (1-8 mg/kg, s.c). Cada punto representa laX±EEM de 8-12 animales. Diferencias estadísticamente significativas en comparación con morfina+vehículo (U):"p<0,05; "p<0,01 (test de Newman-Keuls); B: efectos de la administración i.c.v. de diferentes dosis degliqui-dona (M), güpizida (•), glibenclamida (9) y tolbutamida (O) en la analgesia inducida por morfina (4 mg/kg, s.c).El área sombreada_representa la X± EEM de la analgesia inducida por morfina+vehículo. Cada uno de los pun-tos representa la X±EEM de 8-12 animales. Todos los puntos muestran diferencias estadísticamente significati-vas (p<0,01) con respecto al grupo tratado con morfina + vehículo (test de Newman-Keuls). Datos tomados deOcaña et al20.

gesia no implica necesariamente que exista unarelación causa/efecto entre ambas acciones.

Analgesia y canales de K+ neuronales

En nuestro laboratorio, durante los últimosaños nos hemos dedicado a investigar sistemá-ticamente la posible relación entre la actividadanalgésica de distintos fármacos y la apertura decanales de K+ neuronales como un ejemplode la implicación en el control del dolor de cam-bios en el trasiego iónico neuronal. Desde fina-les de los setenta diversos estudios electrofisio-lógicos han demostrado que los agonistas denumerosos tipos de receptores (opioides ¡x y 5,adrenoceptores <x2, GABAB, 5-HT1A, adenosíni-cos Aj) producen una apertura de canales deK+ a nivel neuronal2. Todos estos receptoresestán acoplados a proteínas Go/G¡13, y tanto laanalgesia como la apertura de canales de K+

originada por agonistas de estos receptores, esbloqueada por toxina pertúsica, lo que indicaque ambos efectos son mediados directa o in-directamente por la activación de proteínasGo/G¡. Considerando estos antecedentes nosplanteamos la siguiente hipótesis: si la apertu-ra de canales de K+ está implicada en la anal-gesia inducida por agonistas de receptores aco-plados a proteínas Go/G¡ sería de esperar quebloqueadores de los canales de K+ antagoni-cen el efecto analgésico de estos agonistas.

Como quiera que los agonistas de receptoresopioides tipo n son el prototipo de agente conmarcada actividad analgésica, nos pareció in-teresante valoraren primer lugar la implicaciónde la apertura de canales de K+ en la analge-sia morfínica. Los resultados que obtuvimosmostraban que la administración intracerebro-ventricular (i.c.v.) de glibenclamida, un bloquea-dor selectivo de los canales de K+ ATP sensi-bles (KATP)14, antagonizaba la analgesiamorfínica; mientras que bloqueadores de otrostipos de canales de K+ como 4-am¡nopiridina(4-AP) y tetraetilamonio (TEA) no afectaban a di-cha analgesia-. Estos datos eran concordantescon los de los estudios electrofisiológícos pues-to que ni 4-AP ni TEA antagonizan la corrientede K+ inducida por agonistas de receptores n,mientras que cesio y bario (productos que blo-quean canales KATP, aunque de forma no selec-tiva) sí que antagonizan dicha corriente16'17. Es-tudios posteriores de nuestro grupo y otros auto-res han confirmado el antagonismo por gli-benclamida de la analgesia morfínica utilizandodistintos modelos experimentales de dolor1821.Además se ha demostrado que todas las sul-fonilureas estudiadas antagonizan la analge-sia morfínica, aunque existen diferencias encuanto al orden de potencia: gliquidona>glipi-zida>glibenclamida>tolbutamida20 (fig. 1).Este orden de potencia es exactamente el mis-mo que muestran estas sulfonilureas para blo-

50

ANALGESIA Y FLUJOS IÓNICOS CEREBRALES

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B

2 4 8 16Badofeno (mg/kg)

F/g. 2/1 y fi. Efectos de la administración i.c.v. de 4-aminopiridina (4-AP) y tetraetilamonio (TEA) en la analgesiainducida por badofeno (2-16 mg/kg, s.c.) en un test de retirada de la cola de un foco calorífico en el ratón. A: efectosde baclofeno+ vehículo (0), baclofeno+4-AP 2,5 ng/ratón (O) y badofeno+4-AP 25 ng/ratón (M); B: efectosde badofeno+vehículo (9), baclofeno±TEA 10 ng/ratón (M) y baclofeno+TEA 20 ng/ratón (•). En ambas partesde la figura cada punto representa la X±EEM de 8-12 animales. Diferencias estadísticamente significativas encomparación con badofeno+vehículo: *p<0,05; **p<0,01 (test de Newman-Keuls). Datos tomados de Ocañay Baeyens22.

quear canales KATP en neuronas del sistemanervioso central14, lo que sugiere que el anta-gonismo de la analgesia morfínica por sulfoni-lureas se debe al bloqueo de canales KATP.Además, el efecto de las sulfonilureas sobre laanalgesia morfínica parece muy específico,puesto que ninguna sulfonilurea antagoniza laanalgesia inducida por agonistas de receptoresopioides x (U50488H, U69593)18-2022, lo queera de esperar ya que los agonistas x produ-cen un cierre de canales de Ca++ pero no unaapertura de canales de K+23<24.

Los canales de K+ acoplados a los recepto-res opioides tipo ix y a los adenoceptores a2

son idénticos desde el punto de vista de sus ca-racterísticas electrofisiológicas y su sensibilidadfarmacológica17'25. Puesto que tanto los agonis-tas ii como los <x2 producen analgesia y abrenigual tipo de canales de K+, sería de esperarque la analgesia producida por agonistas de es-tos receptores fuera igualmente sensible a blo-queadores de canales de K+. En efecto, la ad-ministración i.c.v. de sulfonilureas antagonizala analgesia inducida por clonidina, un agonis-ta a2, y el orden de potencia de las distintassulfonilureas para bloquear dicha analgesia esigual que el que muestran para bloquear cana-les KATP en neuronas22. En cambio, la adminis-tración de 4-AP y TEA no modifica la analgesiadebida a clonidina22. Estos datos sugieren quela apertura de canales KATP desempeña un pa-

pel importante en la expresión de la analgesiainducida por clonidina.

Los agonistas de receptores GABAB, como elbadofeno, también producen analgesia y aper-tura de canales de potasio neuronales; ambosefectos son antagonizables por toxina pertúsi-ca lo que sugiere la implicación de proteínasGo/G¡. No obstante, los estudios electrofisiológi-cos muestran que los agonistas de receptoresGABAB promueven la apertura de canales deK+ que son antagonizados por 4-AP y TEA26'27,lo que los diferencia de los canales de K+ aco-plados a receptores /¿ y «2. Teniendo en cuen-ta estos hechos sería de esperar que si la aper-tura de canales de potasio está implicada en laanalgesia inducida por agonistas GABAB, esteefecto fuera sensible a bloqueadores de cana-les de potasio diferentes de los que antagoni-zan la analgesia inducida por morfina y clonidi-na. Pues bien, al valorar los efectos de distintosbloqueadores de canales de K+ en la analge-sia inducida por badofeno encontramos que lassulfonilureas no modifican tal analgesia mien-tras que tanto 4-AP como TEA la antagonizan22

(fig. 2). Estos resultados ponen de manifiestoque la analgesia no sólo se produce mediantela apertura de canales KATP (sensibles a sulfo-nilureas), sino que también se puede conseguirmediante la apertura de otros tipos de canalesde K+ (sensibles 4-AP y TEA). Además, estosdatos refuerzan la idea de la selectividad del

51


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0,5 1 2 4 8R-PIA (mg/kg)

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0,125 0,25 0,59-0H-DPAT

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1 2(mg/k

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4

Fig. 3A y B. Efectos de la administración i.c.v. de cromakalim en la analgesia inducida por R-fenilisopropiladenosina(R-PIA) (0,25-8 mg/kg, s.c.) y 8-hidroxidipropilaminotetrolina (8-OH-DPAT) (0,125-4 mg/kg, s.c). A: efectos deR-PIA + vehículo (%) y R-PIA+cromakalim 32 ¡ig/ratón (•) en un test de retirada de la cola de un foco caloríficoen el ratón. B: efectos de 8-OH-DPAT+vehículo (9) y 8-OH-DPAT+cromakalim 64 ng/ratón (o)_en el test de laplaca caliente a 50± 1 °C en el ratón. En ambas partes de la figura cada punto representa la X±EEM de 8-12animales. Diferencias estadísticamente significativas en comparación con el grupo control: *p < 0,05; * *p < 0,01(test de la t de Student). Datos tomados de Ocaña y Baeyens28 y Robles y Baeyens29.

efecto de las sulfonilureas, pues éstas no sólono antagonizan la analgesia de agentes que noabren canales de K+ (agonistas opioides x)sino que tampoco antagonizan la analgesia in-ducida por productos que abren canales de K+

sensibles a 4-AP y TEA (agonistas GABAB).Puesto que morfina, clonidina y baclofeno re-

presentan prototipos de agonistas de recepto-res acoplados a proteínas Go/G¡, podría suce-der que la analgesia inducida por agonistas deotros receptores acoplados a estas proteínasfuera igualmente sensible a bloqueadores de ca-nales de K+. Para evaluar esta hipótesis estu-diamos el efecto de sulfonilureas, TEA, y 4-APen la analgesia inducida por un agonista de re-ceptores adenosínicos A1( R-PIA (R-fenilisopro-piladenosina) y un agonista de receptores5-HT}A, 8-OH-DPAT (8-hidroxi-dipropilamino-tetralina). La analgesia inducida por R-PIA y8-OH-DPAT no se modifica por 4-AP ni por TEA,en cambio, es antagonizada por distintas sul-fonilureas2829. La única diferencia entre elefecto de las distintas sulfonilureas es la poten-cia para antagonizar la analgesia inducida pordichos fármacos (gliquidona > glipizida >gliben-clamida). Como fue comentado anteriormente,este es el orden de potencia que muestran lassulfonilureas como bloqueadores de canalesKATP en neuronas14. Por tanto, estos datos su-gieren que en la analgesia inducida por R-PIAy 8-OH-DPAT probablemente está implicada

una apertura de canales KATP. Esta posibilidadse ve reforzada por el hecho de que un activa-dor de canales KATP, el cromakalim, es capazde incrementar de un modo dosis-dependientela analgesia inducida por R-PIA y 8-OH-DP/\j28,29 (f¡g 3) jales resultados eran de es-perar teniendo en cuenta que los canales deK+ abiertos por agonistas de receptores Ai y5-HTIA son idénticos desde un punto de vistaelectrofisiológico30 y que los receptores adeno-sínicos Aj cardíacos están acoplados a canalesKATP 3 1 .

Finalmente, es interesante señalar que la sen-sibilidad a bloqueadores de canales de K+ seha utilizado como un método para diferenciarsubgrupos dentro de grupos de fármacos acti-vos aparentemente sobre un único tipo de re-ceptor. Los agonistas de receptores opioidestipo 5 abren canales de K+ neuronales32; portanto, su analgesia debería ser sensible a blo-queadores de estos canales. De hecho, la anal-gesia inducida por el agonista de receptoresopioides 5 (D-Pen25) encefalina es antagoniza-da por glibenclamida pero no por TEA; en cam-bio, la analgesia debida a (D-Ala) deltorfina II,otro agonista de receptores 6, es antagonizadapor TEA pero no por glibenclamida18. Estudiosde fijación de radioligandos y de antagonismopor bloqueadores selectivos de distintos subti-pos de receptores 5, permiten pensar que (D-Penw) encefalina es un agonista de receptores

52

ANALGESIA Y FLUJOS IÓNICOS CEREBRALES

TABLA IIEFECTOS DE BLOQUEADORES DE CANALES DE POTASIO SOBRE LA ANALGESIA INDUCIDA

POR FÁRMACOS AGONISTAS DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS Go/G¡

FármacoTipo de

receptoractivado

Receptoracoplado a

canal K+

Analgesia antagonizable por

Sulfonilureas

SíSíSíSíSí

NoNo

NoNo

4-AP

NoNoNoNo(?)

Sí(?)

NoNo

TEA

NoNoNoNoNo

SíSí

NoNo

Referencias

15, 18-2122282918

2218

19, 20, 2218

MorfinaClonldlnaR-PIA8-OH-DPATDPDPE

BaclofenoDeltorfina II

U-50, 488HU-69, 593

V-« 2

A,5-HT,

6i

GABA62

X

X

SíSíSíSíSí

SíSí

NoNo

5i, mientras que (D-Ala) deltorfina II es un ago-nista de receptores 52, por lo que los resulta-dos anteriores sugieren que los agonistas de re-ceptores Sj producen analgesia por aperturade canales KATP, y los agonistas de receptores62 activan otro/s tipo/s de canales de K+.

En resumen, como se puede apreciar en latabla II parece evidente que la apertura de ca-nales de K+ está implicada en la producciónde analgesia por los agentes activos en recep-tores acoplados a proteínas Go/G¡, ya que laanalgesia inducida por agonistas de todos losreceptores estudiados (opioides ¡i y 5, adreno-ceptores a?, GABAB, 5-HTiA, adenosínicos Ai)es antagonizada por bloqueadores de canalesde K+; la única excepción es la de los agonis-tas de receptores opioides tipo x cuya analge-sia no es antagonizada por bloqueadores de ca-nales de K+, pero ello es lógico teniendo encuenta que estos receptores no están acopla-dos a canales de K+ sino a canales de Ca+ + .Por otra parte, la sensibilidad a bloqueadoresde canales de K+ permite diferenciar 3 grupos defármacos dentro de la familia de agonistasde receptores acoplados a proteínas GJG¡. Elgrupo I constituido por fármacos cuyo efectoanalgésico es antagonizado por sulfonilureaspero no por 4-AP ni por TEA; el grupo II forma-do por sustancias cuya analgesia no es antago-nizada por sulfonilureas pero sí lo es por 4-APy TEA, y el grupo III que incluye fármacos cuyaanalgesia no es sensible a bloqueadores de ca-nales de K+. En cualquier caso, esta clasifica-ción debe ser considerada como provisionalpues como veremos a continuación comienzana existir evidencias de fármacos activos en re-ceptores acoplados a proteínas Go/S¡ que

abren canales de K+ y que producen analge-sia, pero que se comportan de un modo dife-rente a los 3 grupos anteriores en cuanto a susensibilidad a bloqueadores de canales de K+.En este sentido, recientemente, teniendo encuenta las diferencias entre distintos agonistasde receptores opioides tipo /¿ en cuanto a su ac-tividad intrínseca, tolerancia cruzada a sus efec-tos analgésicos, reversión de su analgesia porhiperglucemia e interacciones con agonistas dereceptores opioides 5 y x, nos planteamos la po-sibilidad de que no todos los agonistas de re-ceptores opioides tipo /* estuvieran ligados deigual manera a canales de K+ y consecuente-mente nos planteamos que quizá la actividadanalgésica de distintos agonistas /¿ fuera modu-lada de diferente forma por agentes bloquea-dores y activadores de canales de K+. Lo queobservamos fue que la analgesia inducida pormorfina, metadona y buprenorfina es anta-gonizada por sulfonilureas y potenciada porcromakalim (lo que sugiere que se debe a laapertura de canales KATP), mientras quela analgesia inducida por fentanilo y levorfanolno es modificada por sulfonilureas ni por cro-makalim33. Además, ni 4-AP, ni TEA modificanla analgesia inducida por los agonistas de re-ceptores n estudiados33. Estos datos indicanpor un lado que no todos los agonistas de re-ceptores opioides tipo \i actúan del mismomodo, y por otro que fentanilo y levorfanol se-rían representantes de un grupo de fármacosque producirían analgesia mediante la activa-ción de receptores acoplados a un tipo de ca-nales de K+ insensible a sulfonilureas, TEA y 4-AP, o bien mediante mecanismos no relaciona-dos con la apertura de canales de K+.

53

EL TRABAMIENTO DEL DOLOR: DEL JVBORATORIO A LA CLÍNICA

Conclusión

Los datos anteriores muestran que la aper-tura de canales de K+ neuronales tiene un pa-pel importante en la analgesia Inducida por di-ferentes agonistas de receptores acoplados aproteínas Go/G¡, lo que sugiere que la modifica-ción selectiva de determinados flujos Iónicos ce-rebrales está implicada en el control de las sen-saciones dolorosas.

Agradecimientos

Parte de los experimentos descritos en esteartículo han sido financiados por la CICYT me-diante los proyectos FAR 89/0410 y SAF93/0559.

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DISCUSIÓN

R. CARLOS: En relación a lo que ha dicho del an-tagonismo de los efectos de la morfina por laglucosa ¿conoce usted alguna referencia so-bre los efectos de los analgésicos en pacien-te diabéticos, en el contexto de la mayor o me-nor sensibilidad al dolor de este tipo depacientes?

J.M. BAEYENS: En general los datos con gluco-sa en animales de experimentación se han ob-tenido no sólo con una hiperglucemia aguda,sino también en modelos de diabetes experi-mental. Me parece que la diabetes humanase comporta de un modo parecido ya que engeneral parece que las condiciones de hiper-glucemia aguda o crónica pueden generar unaumento de la sensibilidad dolorosa y una pér-dida de eficacia analgésica. Sin embargo, elestudio de estos efectos es complejo ya queno es lo mismo una hiperglucemia agudaque una situación de hiperglucemia crónica,donde por ejemplo puede existir una glucosi-dación de proteínas.

M.M. PuiG: ¿Qué test emplean en analgesia?J.M. BAEYENS: Todos los datos presentados co-

rresponden a tests con estímulo térmico. Losresultados de 8-OH-DPAT se han obtenido conel test de hot píate y el resto con tail flick.

M.M. PUIG: Otra pregunta que quería hacerlees la siguiente: ¿qué efectos tienen las sulfo-nilureas sobre la liberación de transmisores ex-citatorios?

J.M. BAEYENS: En el sistema nervioso central yfundamentalmente en las neuronas de la sus-tancia negra, que es donde se encuentra elmayor número de receptores para sulfonilu-

reas, se ha demostrado que estos fármacosaumentan la liberación de GABA. Hay algúnestudio con liberación de noradrenalina en si-naptosomas de corteza frontal y también seobserva un aumento de la liberación de nor-adrenalina, pero no se ha observado nada encuanto a liberación de aminoácidos excitato-rios.

J. FLÓREZ: Creo haber oído alguna vez al Dr.Baños comentar que en niños, la glucosa esun buen analgésico, lo cual iría en contra delo que aquí se ha expuesto. Tengo la impre-sión de que los efectos de la glucosa son con-trovertidos. La segunda cuestión, más relacio-nada con su trabajo es: ¿cómo explica lasdiferencias entre tres tipos de opiáceos ago-nistas y. y el fentanilo?

J.M. BAEYENS: LO que sabemos por el momen-to es cuáles son las razones que no explicanlas diferencias, más que cuál puede ser la ra-zón que explique las diferencias. Estas dife-rencias podrían deberse a las distintas activi-dades intrínsecas; fentanüo es el producto conmás actividad intrínseca, buprenorfina es elque tiene menos y podría ser que el grado deactividad intrínseca dependiera de que seabrieran más o menos canales o que hubieradiferencias en la sensibilidad de los canalesde potasio. No es así porque no existe corre-lación entre la actividad intrínseca y la sensi-bilidad a las sulfonilureas. Nuestros datos tam-poco se pueden explicar por la diferenciaclásica entre receptores ^ y ¡i2 porque laanalgesia de todos estos productos parece de-bida a estímulo de receptores n¡. Es intere-

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sante señalar que se han descrito pequeñasdiferencias en cuanto a la sensibilidad de laanalgesia inducida por distintos agonistas n ala toxina pertúsica. Esto de algún modo sugie-re que podría haber diferencias en las proteí-nas G acopladas al receptor y mi idea es queprobablemente la diferencia entre los agonis-tas fi no se encuentre en el receptor, sino des-pués del mismo. En este sentido, hay algunosdatos muy interesantes no relacionados concanales de potasio, sino con canales de cal-cio, Por ejemplo, según datos del grupo delDr. Flórez la analgesia inducida porsufenta-nilo es revertida por Bay k 8644, lo cual indu-ciría a pensar que interviene un canal de cal-cio; sin embargo, la analgesia por morfina esuna analgesia bastante difícil de revertir conun agonista de canales de calcio. Por otrolado, dentro del receptor GABAB está clara-mente establecido que dependiendo de queel receptor sea pre o postsináptico pueda es-tar acoplado a una proteína Go que va a ce-rrar un canal de calcio o a un determinado tipode proteína G, que va a abrir un canal de po-tasio; pienso que las diferencias entre los ago-nistas fi pueden estar ahí.

F.S. MIRALLES: Querría dar una pincelada clínicaen cuanto a la utilidad o no utilidad de la mor-fina en pacientes diabéticos. La experiencia enla unidad del dolor de Murcia, es que las per-

fusiones durante un tiempo corto, entre 2 y3 semanas, de dosis bajas de morfina, 2-6 mgpor vía epídural, en pacientes con neuropatíadiabética establecida, consiguen un alivio deldolor durante meses, y lo que es más impor-tante, después del cese de las perfusiones.

F. VIDAL: Otro comentario clínico. Hay trabajospublicados donde el dolor de la neuropatíadiabética aumenta en el paciente con cifrasde glucemia más altas, y se alivia cuando lastasas de glucosa se normalizan.

M.l. MARTÍN-. ¿Cuál es el efecto de las sulfonilu-reas en la percepción del dolor?

J.M. BAEYENS: Las sulfonilureas no modifican enabsoluto la percepción del dolor.

M.l. MARTÍN: ¿Han utilizado solamente un tipode test para cada prueba?, ¿no se ha hechoun estudio cruzado con diferentes tipos de testde analgesia?

J.M. BAEYENS: NO, entre otras cosas porque enprincipio el objetivo era estudiar un mismotest, de tal modo que pudieran ser compara-bles los datos obtenidos con agonistas de dis-tintos tipos de receptores que funcionan deun modo similar. Obviamente, una continua-ción del trabajo es tratar de ver qué ocurrecuando se utilizan otros tests diferentes, perono lo hemos hecho todavía ni tampoco hay da-tos de otros grupos que empleen estímulos do-lorosos no térmicos.

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Metabolitos de morfina y actividad analgésicaC.C. Faura Giner

Departamento de Farmacología y Terapéutica e Instituto de Neurociencias. Universidad de Alicante.

Introducción

En el tratamiento del dolor severo, la morfinacontinúa siendo en la actualidad la alternativafarmacológica de elección1. Ningún otro anal-gésico potente, opiáceo o no, ha demostradoclaramente ser más eficaz o seguro que morfi-na en aquellas situaciones en las que su usoestá indicado2. Sin embargo, y a pesar de ello,su utilización en clínica no siempre es sencillay fácil. Además de sus inherentes efectos se-cundarios, no es excepcional que en ocasionessea difícil encontrar la dosis óptima, por la granvariabilidad en la relación dosis-efecto de unospacientes a otros3-5 y, por otro lado, el posibledesarrollo de tolerancia al efecto analgésico delos opiáceos podría complicar la utilización cró-nica, aunque este hecho en la clínica suele serdifícil de distinguir de la propia progresión dela enfermedad neoplásica2.

La diferencia en las dosis analgésicas entrepacientes (de 10 a más de 200 mg/día) podríadeberse, además de a las diferencias en la per-cepción e intensidad del dolor, a diferencias enla farmacocinética de morfina. Un aspecto im-portante dentro de esta última causa podría serla variabilidad en el metabolismo de morfina oen las concentraciones plasmáticas de sus me-tabolitos.

En el humano, la morfina puede metabolizar-se por conjugación con ácido glucurónido en lasposiciones 3-fenólica o 6-alcohólica de la mo-lécula, originando respectivamente los metabo-litos mayoritarios de morfina, morfina-3-glucu-rónido (M3G) y moríina-6-glucurónido (M6G)6.Se ha sugerido que la producción de estos me-tabolitos se realiza por vías e isoenzimas dife-rentes7'8.

La importancia de estos compuestos, M3G yM6G, radica en que a pesar de ser metabolitosglucuronoconjugados, tradicionalmente asumi-dos como compuestos farmacológicamenteinactivos, han demostrado actividad farmaco-lógica y ser capaces de cruzar la barrera hema-toencefálica913.

Morfina-6-glucurónido se encuentra en elplasma de pacientes tratados con morfina enuna concentración cuatro-nueve veces superioral fármaco no alterado514, y ha demostrado seranalgésico y más potente que morfina (de dosa 20 veces, dependiendo de la vía de adminis-tración) tanto en roedores9'1516, como en hu-manos17'18.

Por otro lado, morfina-3-glucurónido, meta-bolito mayoritario de morfina, está desprovistode actividad analgésica19, pero estudios recien-tes sugieren que podría ser el antagonista fun-cional de los efectos depresores de morfina yM6G sobre la ventilación, y que incluso es ca-paz de antagonizar la analgesia inducida por1̂ 5912,20,21 y pOr morfina12, aunque este últimoantagonismo no se ha demostrado sobre losefectos antinociceptivos espinales de morfina22.

Portante, existen evidencias de la posible im-portancia que los metabolitos glucuronoconju-gados de morfina podrían tener en el efecto glo-bal clínico de morfina, y esta puede ser la razónde que no se haya podido establecer una rela-ción entre dosis o concentraciones plasmáticasde morfina y su efecto analgésico23. Sin em-bargo, sería necesario clarificar de qué facto-res depende la concentración de estos meta-bolitos en plasma y, por otro lado, si dichasconcentraciones son determinantes en el efec-to analgésico obtenido con morfina.

Factores implicados en la variabilidad delas concentraciones plasmáticas de morfinay metabolitos glucuronoconjugados

Una causa posible de la importante variabili-dad en la dosis analgésica de morfina en pa-cientes con dolor crónico podrían ser las dife-rentes concentraciones plasmáticas de morfinay metabolitos que se alcanzan con una dosisdada en distintos pacientes.

En el paciente con dolor oncológico, un grannúmero de factores podrían contribuir a esta va-riabilidad: la existencia de alteración renal mo-

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E!. TRATWIENTO DEL DOLOR: DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA

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Fig. 1. Correlación para todos los pacientes ',n=151)entre A: concentración plasmática de M3G y M6G;ecuación de la recta: y=0,23x-67 (r=0,955), y B: do-sis diaria de morfina e índice de concentraciones plas-máticas M6G: M.

difica la eliminación de los metabolitosglucuroconjugados2425, y cabría suponer que laalteración hepática influyera en la tasa de me-tabolismo de morfina. Las interacciones farma-cológicas podrían ser también una causa poten-cial de la variabilidad en las concentracionesplasmáticas; estudios in vitro han mostrado queel metabolismo de morfina puede ser inhibidopor oxazepam y diazepam26'27, y otras interac-ciones sugeridas incluyen a los antidepresivostricíclicos28 y a ranitidina29.

Estos factores, junto con otros, suelen con-fluir en la clínica y por ello no sería improbableque la realidad fuese incluso más compleja quelo que se sugiere en estudios in vivo o in vitroencaminados a observar la influencia de facto-res aislados.

Algunos resultados obtenidos en un estudiorealizado en 151 pacientes con dolor oncológi-co, y recibiendo morfina oral de forma crónica,confirman dicha complejidad5. En este estudio,se determinaron las concentraciones plasmáti-cas de morfina, M3G y M6G por RÍA y RÍA

diferencial30; se calcularon los índices morfina:metabolitos, y se analizó conjuntamente porGLIM (generalised linear ¡nteractive mode-lling)31-, la influencia de factores como edad,sexo, función renal, función hepática, y el tra-tamiento concomitante con benzodiacepinas,antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, cime-tidina y ranitidina.

Se pudo observar que existía una gran varia-bilidad, no sólo en las concentraciones plasmá-ticas determinadas, sino incluso en los índicesmorfina: metabolitos, con rangos de valorespara M3G:M que oscilaban entre 0,84 y 117,y para M6G:M entre 0,11 y 60,8. Es decir, quecon una dosis de morfina la concentración delos metabolitos que aparece en plasma es muyvariable de unos pacientes a otros. Sin embar-go, la tasa de producción de uno podría ser pro-porcional a la tasa de producción del otro, taly como sugiere la excelente correlación(r = 0,955) entre las concentraciones plasmáti-cas de M3G y M6G (fig. 1A), aunque ello noquiere decir que la vía metabólica sea comúnpara ambos7. Algunos factores implicados enla variabilidad de la tasa de metabolismo de al-gunos fármacos, tales como la saturación delsistema metabólico o el polimorfismo genético,no parecen ser los responsables de esta varia-bilidad con morfina. La distribución de los índi-ces M6G:M y M3G-.M no está relacionada conla dosis administrada de morfina, incluso con elamplio rango de dosis utilizado en este grupode pacientes (fig. IB), lo que sugiere que el sis-tema de glucuronoconjugación no se satura, in-cluso a dosis altas (2.540 mg/día). Por otro lado,la distribución del índice M6G:M en el subgru-po de pacientes con función renal normal(n = 95), aunque sigue siendo amplia (1,5-21,5),es mucho menor que el rango descrito paradebrisoquina32, y presenta una distribuciónnormal de la población, sin confirmar la presen-cia de grupos diferentes (fig. 2), con lo que noes probable que exista un polimorfismo genéti-co para morfina.

Otros factores estudiados sí parecen estar im-plicados en la variabilidad de las concentracio-nes plasmáticas de morfina y metabolitos. Jun-to con la dosis, que lógicamente determina encierta medida la concentración en plasma demorfina alcanzada (r=0,594) y metabolitos(r = 0,740 para M6G), y que se ha confirmadoen otros trabajos33, la presencia de insuficien-cia renal favorece que las concentraciones deM3G y M6G para una dosis dada sean más deldoble que en ausencia de esta enfermedad, in-fluencia que se ha sugerido en otros estu-

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METABOUTOS DE MORFINA Y ACTIVIDAD ANALGÉSICA

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M6M:M

Fig. 2. Distribución del índice de concentraciones pias-máticas M6G: M en 95 pacientes con función renaly hepática normal.

TABLA IFACTORES IMPLICADOS EN LA

VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL DE LASCONCENTRACIONES PLASMÁTICAS

DE MORFINA, M3G y M6G

dMdM.sexmdM.RnCRTdM.edadíCRt y ATCCRT y Rn

Concentracionesplasmáticas

Morfina M3G M6G+ + +—+

+ ++ ++

+dM: dosis diaria de morfina; sexm: sexo masculino;Rn: tratamiento con ranitidina; CR\: creatinina plas-mática > 150/¿mol/1; edadV. edad >70 años; ATC:tratamiento con antidepresivos tricíclicos; (+): incre-menta la concentración plasmática; ( —) disminuyela concentración plasmática.

dios25'34. Y por otro lado, estudios de regresióninteractiva lineal múltiple (GLIM), permitierondetectar que otros factores, además, como laedad superior a 70 años, el sexo masculino, yel tratamiento concomitante con ranitidina o an-tidepresivos tricíclicos, influían en las concen-traciones plasmáticas de morfina y metabolitos,de forma que podían explicar alrededor del 70%de la variabilidad en las concentraciones plas-máticas (tabla I).

En términos prácticos, la variabilidad de lasconcentraciones plasmáticas de morfina y me-tabolitos y, por tanto, la importancia de los fac-tores implicados, adquiriría especial relevanciade existir una relación entre concentracionesplasmáticas y efecto farmacológico, es decir, unrango terapéutico, puesto que permitiría modu-lar las dosis en función de las variables previs-tas con el objetivo de alcanzar las concentra-ciones que aseguraban una óptima eficacia.Hasta el momento, no ha podido establecersedicho rango terapéutico para las concentracio-nes plasmáticas de morfina23.

Concentraciones plasmáticas de morfinay M6G y rango terapéutico

Si bien es cierto que existen evidencias far-macológicas experimentales de la posible con-tribución de los metabolitos al efecto global dela morfina1216, así como evidencia clínica direc-ta del efecto analgésico de M6G1718, sería muy

importante dilucidar la contribución precisa yreal de M6G y/o M3G al efecto analgésico glo-bal obtenido en pacientes que reciben morfina.

En un estudio realizado en 39 pacientes condolor oncológico y en tratamiento crónicocon morfina oral, se intentó clarificar dichacontribución35. En estos pacientes que recibíandosis estables (al menos en las últimas 48 h)e individualizadas de morfina según el efectoanalgésico (20-1.560 mg/día), se determinaronlas concentraciones plasmáticas de morfina ymetabolitos por RÍA y RÍA diferencial30 en losmomentos posdosis y justo antes de la siguien-te dosis de morfina, y en esos mismos tiemposse valoró el efecto analgésico (intensidad y ali-vio del dolor) mediante escala categórica (CAT),visual análoga (VAS) y test de McGill. La con-centración plasmática de morfina se incrementade modo proporcional a la dosis administrada(3,5 nmol/l/mg) y también la de los metaboli-tos, y paralelamente, tras la administración demorfina el alivio del dolor era significativamen-te mayor que antes de la administración(p<0,001). Esta relación temporal concentra-ción plasmática-efecto no es sencilla de detec-tar en términos estadísticos. Sin embargo, pudoobservarse que en los pacientes con un valorbueno o moderado de alivio medio entre dosis,el alivio aumenta al incrementarse la suma deconcentraciones predosis de morfina y M6G. Enlos pacientes con alivio medio moderado,lasuma de ambas concentraciones fue menor de

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Fig, 3. A: dosis diariade morfina frente aconcentración plas-mática valle demorfina+M6G en 17pacientes que obtu-vieron diferente aliviomedio entre dosis,bueno (CATr > 3;n= 7), moderado(CATr>2y <3;n=7)y malo (CATr<2;n=3), y B-. concen-traciones plasmáticasde morfina+M6G ydosis diaria de mor-fina en pacientesque obtuvieron ali-vio medio entre do-sis (CAT) moderado(>2 y <3; n = 7) ybueno (>3; n=7):"p<0,05.

la mitad (276 ± 111 nmol/l) que en los pacien-tes con alivio bueno (751 + 513 nmol/l), y esta-dísticamente diferentes (p<0,05). Ningún pa-ciente con al iv io moderado alcanzóconcentraciones superiores a 405 nmol/l ni re-cibió dosis de morfina mayores de 150 mg/día(fig. 3). Todo ello permite sugerir la implicaciónde M6G en la analgesia producida por morfi-na, bien como responsable, bien como excelen-te indicador de ella. Dicha implicación, aunqueno con la relación estadística del estudio ante-rior, se ha sugerido también en un estudio ex-perimental en humanos que recibieron una in-fusión de morfina, ya que los pacientes coníndices de concentración molar M6G:M mayo-res obtenían un alivio medio también mayor du-rante la infusión36. Por otro lado, parece con-firmarse la importancia de la dosis: paraasegurar eficacia podrían ser necesarias do-sis/día de al menos 150 mg. Sin embargo, hayque tener presente la variabilidad farmacociné-tica de morfina y, portante, la conveniencia deconfirmar que no se ha alcanzado el probablelímite inferior del rango terapéutico de morfina+ M6G (400 nmol/l) antes de seguir aumentan-do la dosis.

Quizás estos datos permitan acortar el tiempopara control, bien al ajustar las dosis en funciónde la concentración plasmática, o bien al des-cartar a los pacientes que no responden a mor-fina, incluso a dosis altas y concentraciones plas-máticas adecuadas, al intentar antes otrasestrategias terapéuticas.

Contribución de M3G a los efectosfarmacológicos de la morfina

Sin embargo, la causa de ese relativo controlno se conoce, así como tampoco la razón dela resistencia de algunos tipos de dolor (noci-ceptivos y neuropáticos) a la morfina37.

Como posibles causas de estos problemas an-teriormente expuestos y de forma hipotética sepodría considerar, por un fado, el estado de losreceptores opiáceos y, por otro, los factores quemodificaran la farmacocinética de morfina y susmetabolitos. En este último aspecto, el papel deM3G debería clarificarse más puesto que, ex-perimentalmente, este metabolito es capaz deantagonizar algunos efectos de morfina yM6G12'202-. En un estudio realizado en 39

60

METABOUTOS DE MORFINA Y ACTIVIDAD ANALGÉSICA

pacientes35, no pudo detectarse ninguna rela-ción entre concentraciones plasmáticas de M3Gy ausencia o disminución del efecto analgési-co, pero datos experimentales recientes sugie-ren que el metabolito M3G producido tras laadministración de morfina podría estar antago-nizando el efecto analgésico del metabolito M6Gproducido al mismo tiempo. Al administrar M6Ga un ratón que está siendo tratado con morfi-na, se produce un descenso del efecto analgé-sico de más del 40% del esperado con esa do-sis de M6G, y el pretratamiento con M3G a dosiscapaces de reproducir en plasma las concen-traciones de M3G obtenidas metabólicamentetras la dosis de morfina empleada habitualmen-te en estos estudios, desplaza la curva dosis-efecto de M6G paralelamente hacia la derecha,requiriéndose dosis un 30% superiores para ob-tener el mismo efecto analgésico21. Hasta quépunto estos resultados reproducen la realidad,es decir, en qué medida el M3G producido en-dógenamente a partir de morfina antagoniza elefecto analgésico de M6G de producción tam-bién endógena no se conoce, y desde luego re-querirá profundizar en ello.

Conclusión

Aun en nuestros días, la predicción de la do-sis eficaz de morfina y la eficacia analgésica conella obtenida continúan siendo en cierta medi-da desconocidas. La actividad farmacológica delos metabolitos glucuronoconjugados y su pasoa través de la barrera hematoencefálica rompelas teorías farmacológicas tradicionales. Aunquese han demostrado algunos aspectos de la ac-tividad analgésica de morfina y estos metaboli-tos, muchos otros permanecen aún poco cla-ros; existen evidencias, tanto experimentalescomo clínicas, de la contribución de M6G a laacción analgésica del fármaco, y de que esteefecto podría estar modulado por M3G; así, elefecto analgésico de morfina sería probable-mente el resultado no sólo del estado funcionan-te de los receptores opiáceos y las vías analgé-sicas, y del tipo de dolor, sino también deinteracciones complejas del fármaco y sus dosprincipales metabolitos. Pero, por ahora, la im-plicación real de M6G y el efecto modulador deM3G en la analgesia y efectos secundariosde morfina siguen sin estar claramente definidos.

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DISCUSIÓN

J.E. BAÑOS: LOS resultados que ha presentadoson interesantes porque como usted acaba dedecir rompen con uno de los dogmas clásicosde la farmacología, es decir, la glucuronocon-jugación como un sistema de destoxificación,de eliminación de fármacos, y no de activa-ción. Respecto a los aspectos clínicos, quiero

comentar un par de evidencias interesantesque pueden apoyar el posible papel del M6Gy del M3G. Algunos pacientes que no respon-den a la morfina y lo hacen en cambio a otrosagonistas de los receptores n como metado-na o hidromorfona. Existen, además, casospublicados de lo que podría considerarse do-

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METABOLITOS DE MORFINA Y ACTIVIDAD ANALGÉSICA

lor paradójico inducido por morfina. Concre-tamente en un caso de dolor paradójico el pa-ciente tenía concentraciones muy bajas deM6G al tiempo que mostraba concentracio-nes muy altas de M3G. Las dosis de morfinaque recibía eran muy altas, incluso se le ad-ministraba también heroína sin que el pacienteno mostrara ningún alivio. La administraciónde M6G resolvió su dolor. A pesar de que noexisten evidencias farmacogenéticas, cabe laposibilidad de que algunos pacientes metabo-licen la morfina más a M3G y no produzcanM6G y, de hecho, el caso descrito sería unaprueba, aunque anecdótica, de la importan-cia de este metabolito en la acción final de lamorfina.

C.C. FAURA: Estoy de acuerdo con lo que ha co-mentado. Creo que es muy interesante la in-teracción de los dos metabolitos en el efectoanalgésico, y merece un estudio más detalla-do, especialmente en pacientes con doloresrefractarios.

J.M. BAEYENS: Creo que intentar establecer unacorrelación entre las concentraciones plasmá-ticas de morfina y sus metabolitos y el efectoanalgésico puede tener sentido en una situa-ción aguda, pero en una situación de trata-miento crónico, donde existe desarrollo de to-lerancia de tipo farmacodinámico, creofrancamente que no tiene mucho sentido.

C.C. FAURA: SÍ, ese es un aspecto que nos plan-teamos al principio, pero de todas formas se-guiríamos interesados en establecer un hipo-tético rango terapéutico, independientementedel también hipotético desarrollo de toleran-cia en pacientes con dolor oncológico, pues-to que en estos casos no se sabe muy bienhasta qué punto es tolerancia y hasta qué pun-to es progresión de la enfermedad neoplásica.

S. ERILL: La glucuronoconjugación es ¡nducible.¿Se sabe si la administración de inductoresenzimáticos modifica de manera distinta la for-mación de morfina 6-glucurónido y de morfi-na 3-glucurónido?

C.C. FAURA: SÍ, se han publicado datos en ani-males de experimentación, pero en roedoresla metabolización es aparentemente bastan-te distinta de lo que ocurre en humanos, fun-damentalmente parece que las proporcionesson distintas.

S. ERILL: Pero sería relativamente fácil hacer unestudio en humanos, en tanto que se puedeutilizar como inductor enzimático rifampicina,que es un producto relativamente inocuo, ymedir por RÍA la formación del metabolito glu-curonado.

J. DE ANDRÉS: En los trabajos de cinética que yohabía leído, creo que las determinaciones demetabolitos plasmáticos se habían efectuadocon cromatografía líquida (HPLC) pero en susproyecciones he visto que ustedes han utili-zado radioinmunoanálisis (RÍA). ¿Afecta a losresultados el tipo de método empleado?

C.C. FAURA: Hay trabajos que correlacionan losdatos por RÍA y los datos por HPLC; de he-cho en la actualidad estamos trabajando conHPLC.

J. DE ANDRÉS: Me ha parecido entender queeste rango terapéutico lo obtuvo con pacien-tes ingleses.

C.C. FAURA: Efectivamente.J. DE ANDRÉS: Teniendo en cuenta que yo estu-

ve en la misma unidad que usted en el ReinoUnido, quisiera comentar el uso de dosifica-ciones realmente muy elevadas en Inglaterra,que yo nunca he llegado a utilizar en pacien-tes españoles. Tengo la impresión de que ennuestro medio con dosis de 250 mg tenemosefectos secundarios mucho antes de alcanzarun techo terapéutico como el que ustedplantea.

C.C. FAURA: Creo que la aparición de efectossecundarios en el paciente oncológico es muysubjetiva. Hay pacientes que no toleran 60 mgal día y pacientes como una señora incluidaen mi serie que recibe más de 2,5 g al día.Creo que en España somos un poco temero-sos a la hora de utilizar la morfina. Se ha pro-puesto que no existe, en principio, dosis má-xima de morfina, y que el techo viene dadopor los efectos secundarios no tratables.

F. VIDAL: Hay pacientes que no responden adosis relativamente altas de morfina o inclu-so a la administración de morfina por vía epi-dural y, sin embargo, responden bien a la me-tadona. Esto puede ocurrir también con otrosfármacos; se sabe, por ejemplo, que cuandoel dolor no responde a tramadol puede queuna dosis equivalente de buprenorfina seaefectiva. Evidentemente en este último casohay claras diferencias farmacológicas perocuesta mucho más explicar porqué algunospacientes responden a la metadona y no res-ponden a la morfina. Me gustaría saber si hayalguna explicación coherente.

J. FLÓREZ: Creo que hay diferencias sutiles encuanto a la distribución en el sistema nervio-so central de la metadona, la morfina y otrosfármacos que podrían explicar las diferenciasen cuanto a sus efectos, por no hablar de losdistintos receptores como se ha sugerido an-teriormente. Pequeñas diferencias en los dis-

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tintos núcleos tanto espinales como supras-pinales, o incluso en los receptores periféri-cos podrían explicar esas diferencias detec-tadas en la clínica, lo que ocurre es que estoes muy difícil de demostrar. Creo que hay as-pectos muy interesantes en los datos que us-tedes han aportado, aunque hay enormesdificultades para establecer un rango terapéu-tico en el caso de ios opiáceos debido a fac-tores exógenos, la tolerancia que es real y queademás es muy variable de una persona a otray el factor dolor que es también extraordina-riamente variable.

M.L. MARTÍN: Con respecto a la metabolizaciónde la morfina sabemos que los neonatos, y es-pecialmente los recién nacidos prematuros tie-nen una inmadurez en los sistemas enzimáti-cos hepáticos. ¿Influye esto de alguna maneraen la proporción de M6G y de M3G? y, si esasí, ¿qué efectos cabría esperar sobre la de-

presión respiratoria si la proporción de M3Gfuera inferior a la del adulto?

C.C. FAURA: Efectivamente, el metabolismo esbastante distinto del adulto y las proporcionesentre metabolitos son muy diferentes. El por-centaje de M3G es bastante menor. De todasformas, no existen estudios que relacionen lasproporciones de metabolitos con efecto anal-gésico y la depresión respiratoria.

J.M. BAEYENS: Quisiera hacer un comentario enrelación con la morfina y la metadona; desdeel punto de vista experimental la metadonamuestra en cuanto a efecto analgésico muchí-sima más variabilidad que cualquier otro ago-nista y además tiene una pendiente en la cur-va dosis-respuesta mayor que los demásagonistas. Me gustaría saber si estas obser-vaciones experimentales tienen implicacionesen la clínica.

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Bases fisiológicas de los analgésicosno convencionalesM.M. Puig Riera de Conías

Unidad de Investigación de Anestesiología. IMIM. Barcelona.

Introducción

A pesar de la amplia información disponiblesobre la fisiología y la farmacología del dolor, sutratamiento representa un problema no resuel-to en la medicina actual. La investigación de losmecanismos fisiológicos que participan en latransmisión/modulación de los impulsos noci-ceptivos tiene especial Importancia como basepara el desarrollo y el uso racional de nuevosanalgésicos, evitando la utilización empírica defármacos y modalidades terapéuticas. En el pre-sente trabajo se hará referencia exclusivamen-te al tratamiento farmacológico del dolor, revi-sando las bases fisiológicas de la transmisiónnociceptiva, con el fin de establecer los posibleslugar(es) y mecanlsmo(s) de acción de los anal-gésicos. La mayoría de analgésicos utilizados enla práctica clínica pertenecen a dos grandes gru-pos cuyo(s) mecanismo(s) de acción, aunqueaparentemente conocidos, están en constanterevisión; de esta forma podríamos considerar«analgésicos convencionales» a aquellos que ac-túan bien por un mecanismo opiáceo (unión areceptores y alteración de la permeabilidad ióni-ca) o por inhibición enzimática del metabolis-mo del ácido araquidónico (AINE). Sin embar-go, la reciente demostración de lugares deacción periféricos para los opiáceos, y centra-les no relacionados con la síntesis de prostaglan-dinas (AINE), abre nuevas perspectivas en el tra-tamiento del dolor. Revisaremos con especialdetalle las posibilidades terapéuticas de dos mo-dalidades analgésicas «no convencionales»: laanalgesia periférica con opiáceos y la produci-da por activación del sistema antinociceptivonoradrenérgico a2.

Bases neurofisiológicas __

La transmisión nociceptiva conlleva, por lo ge-neral, la activación de terminaciones periféricas(nociceptores) de neuronas aferentes pri-

marias (bipolares) cuyos cuerpos celulares for-man los ganglios de las raíces dorsales. La ter-minación central sinapsa en el asta posterior dela médula (láminas I, II y V) con neuronas deproyección, cuyos axones (haces espinotalámi-co, reticular y mesencefáüco) transmiten la Infor-mación nociceptiva a centros superiores(tálamo-corteza, formación reticular, pons, ce-rebro medio, sustancia gris del periacueducto,etc.). En las sinapsis, la transmisión se realizapor medio de la liberación de neurotransmlso-res (pre) que actúan sobre receptores especí-ficos de membrana (post). Las neuronas afe-rentes primarias contienen transmisoresexcítatenos (SP, CGRP, AAE) que son transpor-tados en ambas direcciones, es decir, hacia laperiferia y hacia la médula. El transporte neu-ronal en sentido periférico podría tener impor-tancia en la respuesta fisiológica frente a la le-sión tisular, mientras que la liberación centraltiene como función la transmisión de la Infor-mación o estímulo nociceptivo hacia centros su-periores. Los neurotransmisores implicados a ni-vel supraspinal no están bien definidos, sinembargo, se acepta que tanto AAE como pép-tidos y aminas pueden actuar como transmiso-res excitatorlos. La información aferente noci-ceptiva es modificada, a su paso, por lasdistintas estructuras neuronales, por mecanis-mos moduladores/reguladores situados a nivelperiférico, espinal y supraspinal. Entre los sis-temas inhibitorios endógenos implicados en lamodulación de la transmisión sensorial, men-cionaremos como más relevantes y mejor co-nocidos el opioide endógeno (SOE), a2-adrenérgico, serotoninérgico, GABÁ, y colinér-gico. En los mamíferos, la percepción del doiorse produce, por tanto, como consecuencia dela activación simultánea de los sistemas excita-torios e inhibitorios, que determinan la magni-tud e Intensidad del dolor. Desde un punto devista teórico, la transmisión nociceptiva puedeser modificada con el fin de producir analge-

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EL ÍRATAMIEMO DEL DOLOR: DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA

Concentraciones plasmáticas

Sedación

Analgesia

Dolor

O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Horas

Fig. 3. Esquema dela evolución de lasconcentracionesplasmáticas de unanalgésico adminis-trado por vía i.m. ypor autoanalgesiapor el paciente(PCA).

gesia y la aparición de efectos adversos de for-ma gradual, facilitando así su prevención. Tam-bién la vía epidural permite la técnica de PCAbasándose en los mismos principios que cuan-do se hace por vía intravenosa, lo que permiteque el paciente tenga el autocontrol sobre sudolor.

Para disminuir el riesgo de efectos secunda-rios y potenciar la calidad de la analgesia, losopiáceos, por esta vía epidural, se han asocia-do a distintos fármacos, particularmente a anes-tésicos locales y agonistas a2-adrenérgicos. Laadministración conjunta de anestésicos localesdel tipo de la bupivacaína a bajas concentra-ciones obtiene buenos resultados, disminu-yendo las dosis necesarias de morfínicos y conello la posibilidad de aparición de los efectos in-deseables propios de estos fármacos. La aso-ciación de agonistas a2-adrenérgicos se funda-menta en que estos fármacos producenanalgesia al remedar las acciones del sistemanoradrenérgico descendente, y actúan presi-nápticamente inhibiendo la liberación de sus-tancia P y postsinápticamente inhibiendo la ex-citación neuronal de la sustancia gelatinosa deRolando. Aunque los agonistas a2-adrenérgicospueden también tener una acción periférica, lamayoría de los autores opinan que su acción espredominantemente espinal. La clonidina hasido el fármaco más estudiado a este respecto.La administración de esta sustancia durante elperíodo intraoperatorio redujo la cantidad de

morfina necesaria para producir analgesia du-rante las primeras 12 h del postoperatorio20.

En los últimos tiempos se han propugnado víaspara administrar opiáceos distintas a las utiliza-das clásicamente. La vía transdérmica es la téc-nica más reciente de administración de opiáceosy puede tener un gran interés en el tratamientodel dolor agudo postoperatorio con fármacos decarácter liposoluble como fentanilo y sulfenta-nilo. Las ventajas de esta vía de utilización in-cluyen la menor biodegradación gastrointestinaly hepática, la estabilidad en las concentracionesplasmáticas, el mejor cumplimiento en la pres-cripción y la disminución del riesgo infecciosoque siempre conllevan otras vías. La mayor des-ventaja es la incapacidad del sistema de adap-tarse con prontitud a cambios en la demandade analgésicos y probablemente el potencial deabuso será grande. En general después de apli-car el parche con fentanilo las concentracionesplasmáticas ascienden progresivamente hastalas 12-18 h en que se alcanza un máximo quese mantiene hasta que el sistema es retirado. Es-tas concentraciones máximas pueden dar lugara una analgesia eficaz para distintas situacionesde dolor postoperatorio incluso en casos de do-lor Intenso (postoracotomía)21. La aplicación deparches con fentanilo antes de la intervencióndisminuye el consumo de morfina en el períodopostoperatorio22.

Otro concepto que se ha desarrollado última-mente es el de analgesia preventiva o preanal-

EL TRATAMIENTO DEL DOLOR: DEL LABORATORIO A LA CL'NICA

sia por dos mecanismos: inhibición de la trans-misión excitatoria (antagonistas NMDA, inhibi-dores NO sintetasa, antagonistas SP, AINES1,etc.) o mediante la estimulación o activación delos sistemas moduladores Inhibitorios (opiáceos,a2). Puesto que ambos mecanismos estánpresentes en cada uno de los niveles (periféri-co, espinal, supraspinal) donde se procesa lainformación nociceptiva, ambos son, o debie-ran ser, susceptibles de manipulación farma-cológica.

Mecanismos de la acción analgésica

Los analgésicos pueden modificar la transmi-sión sináptica actuando a nivel pre y/o postsi-náptico, sin que se conozcan de forma precisalos mecanismos moleculares implicados. La ac-tivación (despolarización) de una terminaciónnerviosa (pre) induce un incremento de caldointracelular a través de canales voltaje-dependientes, indispensable para la liberacióndel transmisor excltatorlo. Cualquier mecanis-mo que limite o impida el influjo de calcio a lacélula disminuirá la liberación del neurotrans-misor y, por tanto, impedirá la transmisión si-náptica (bloqueadores del calcio, agonistas opiá-ceos, a2-adrenérgicos). A nivel postsináptico,los transmisores excitatorios se unen a recep-tores específicos que están directa o indirecta-mente (Gs, adenilato clclasa) acoplados a ca-nales Iónicos; su activación Induce ladespolarización de la membrana neuronal y latransmisión del impulso. La hiperpolarización dela membrana postsináptica, al elevar el umbralde activación, dificulta/Impide la transmisión delimpulso nociceptivo y, como consecuencia, seproduce analgesia. La hiperpolarización es con-secuencia de un Incremento en la conductan-cia al potasio que provoca su salida de la célu-la; este fenómeno requiere la movilización decalcio intracelular a partir de retículo endoplas-mático (inositol trifosfato, IP-3).

Las características de la transmisión nocicep-tiva (excitación/inhibición) en cada uno de losniveles de integración, así como los posibles me-canismos de Incidir sobre ella, serán revisadasbrevemente.

En la periferia, la lesión tlsular/inflamaclónproduce la liberación de mediadores químicosque actúan directa o indirectamente sobre1:1) las terminaciones sensoriales, produciendoexcitación (a) y/o sensibilización (b) del nocicep-tor, a la vez que liberación de transmisoresexcitatorios (c), y 2) las fibras simpáticas post-gangllonares Induciendo la liberación de pros-

taglandinas (PG), purinas, neuropéptido Y, nor-adrenalina (NA), etc. (d); estas sustancias (PG),al actuar sobre la terminación sensorial, favo-recen y perpetúan la liberación de transmiso-res excítatenos (neuropéptidos) y/o la sensibili-zación de los nociceptores.

Siguiendo el planteamiento Inicial, podríamosproducir analgesia periférica, por Inhibición delos mecanismos excltatorios, es decir: impedirla síntesis/liberación de mediadores (AINE, de-xametasona, capsaicina, inhibidores NO-sintetasa), antagonizar su efecto sobre la ter-minación sensorial (antagonistas receptores,bradiclna, serotonina), impedir la excitación delos nociceptores (anestésicos locales, AL) o bienantagonizar la acción de los neuropéptidos so-bre las células efectoras (antagonistas SP,CGR P). Debido a la cantidad de mediadoresImplicados y a la complejidad de los mecanis-mo/s) de transmisión nociceptiva a este nivel,sólo se ha utilizado con más o menos éxito laaplicación local de AL, AINE, capsaicina y esfe-roides1.

Recientemente se ha demostrado que la le-sión tisular/inflamación activa también periféri-camente sistemas endógenos moduladores dela noclcepción, cuya Importancia y función fi-siológica no están totalmente establecidos2. Deesta forma, se ha observado la liberación localde péptidos opioldes endógenos (POE) a par-tir de células inmunes (línfocitos, macrófagos,etc.) así como la expresión de receptores opiá-ceos y «2-adrenérgicos en las terminacionessensoriales y simpáticas. La activación de es-tos receptores de nueva aparición por agonis-tas endógenos (POE, NA) o exógenos (morfina,clonldina) inhibe la liberación de transmisoresnociceptivos (c), la sensibilización de los nocl-ceptores (b) y la liberación de mediadores dela terminación simpática (d). Utilizando méto-dos farmacológicos, hemos podido demostraren dos modelos de inflamación en animales (ar-tritis inducida por carragenina y diarrea inflama-toria) la liberación local de POE, así como una«sensibilización» de los receptores opiáceos(RO), lo que sugiere un papel importante de lossistemas antinoclceptlvos endógenos en la mo-dulación de la respuesta fisiológica a la lesióntisular. Estos hallazgos abren nuevas perspec-tivas para diversas modalidades terapéuticas«no convencionales»: 1) la Introducción de ago-nistas opiáceos y/o a2-adrenérgicos con accio-nes exclusivamente periféricas (es decir que noatraviesen la BHE); 2) la aplicación tópica deagonistas, en forma encapsulada o no, como al-ternativa en el tratamiento de los procesos in-

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BASES FISIOLÓGICAS DE LOS ANALGÉSICOS NO CONVENCIONALES

flamatorios periféricos, y 3) la aplicación localde inhibidores de las enzimas que ¡nactivan lostransmisores inhibitorios putativos (POE, NA),liberadas como parte de la respuesta fisiológi-ca a la inflamación.

El asta dorsal de la médula espinal es el ni-vel de procesamiento sensorial mejor estudia-do. Las fibras aferentes primarias liberan en suterminación central neuropéptidos (SP, CGRP,CCK, angiotensina II) y AAE (glutamato, aspar-tato) que, al actuar sobre receptores específi-cos (primera sinapsis), transmiten la informaciónnociceptiva a centros supraspinales3. Un he-cho curioso es la coexistencia de transmisoresen la misma terminación, lo que podría tenerimportancia en codificación del mensaje espe-cífico de un determinado axón. La posibilidadde'producir analgesia espinal por medio de an-tagonistas (competitivos o no) de los transmi-sores excitatorios es motivo de investigación ex-haustiva. Entre los mejor estudiados tenemoslos antagonistas del glutamato (receptoresIMMDA, ketamina) y de la CCK que a nivel espi-nal producen analgesia moderada en distintosmodelos experimentales. Sin embargo, no sedispone de momento de antagonistas específi-cos y selectivos que puedan ser utilizados enla clínica humana como analgésicos espinales.En el asta dorsal de la médula, el estímulo no-ciceptivo activa simultáneamente sistemas in-trínsecos espinales y de proyección bulbospi-nal capaces de modular/inhibir la transmisiónnociceptiva4. Ambos sistemas actúan de formacoordinada y probablemente simultánea sobredistintas estructuras produciendo inhibición delas neuronas de proyección y/o de las interneu-ronas y excitación de las neuronas inhibitoriaslocales. Los sistemas de intrínsecos espinalesy los de proyección ejercen su acción inhibito-ria por medio de la liberación (espinal) de neu-rotransmisores (opiáceos, NA, 5HT) que actúana través de receptores específicos situados a ni-vel pre y/o postsináptico5'6. Aparentemente, lossistemas moduladores noradrenérgicos y sero-tonlnérgicos espinales son interdependientes,mientras que la relación funcional con el siste-ma opiáceo no está establecida de forma defi-nitiva.

La localización y la función de los distintos gru-pos celulares situados en el tronco del encéfa-lo que constituyen el origen de los sistemas deproyección espinal no están bien establecidos.Sin embargo se acepta, que la mayor parte defibras descendentes opiáceas, serotoninérgicasy noradrenérgicas tienen su origen en la forma-ción reticular mesencefálica, el rafe magno y el

¡ocus ceruleus, respectivamente. Estas fibrasterminan en el asta dorsal de la médula dondeinhiben (directa o indirectamente) la transmisiónde las neuronas de proyección talámica. Aun-que desde un punto de vista fisiológico la mo-dulación de la nocicepción espinal no puede se-pararse de la supraspinal, en la práctica clínicautilizamos la administración espinal de agonis-tas específicos de los receptores implicados enla modulación de la nocicepción (opiáceos, u2)con el fin de producir analgesia. La administra-ción de analgésicos cerca de su lugar de acción(espinal) pretende una mejor calidad de la anal-gesia y, a la vez, una disminución de los efec-tos indeseables observados por vía sistémica.

A nivel supraspinal los conocimientos actua-les sobre los circuitos encargados de la trans-misión/modulación nociceptiva, así como de lostransmisores implicados, no son completos nide momento definitivos. Su estudio está limita-do por la complejidad de los circuitos neurona-les, sus conexiones, la multiplicidad de sinap-sis y transmisores y por la posibilidad deactivar/inhibir células (on/off) que, a su vez,transmiten información estimulatoria/inhibitoria.Aparentemente, existen tres lugares anatómi-cos en el tronco del encéfalo que participan enla modulación inhibitoria de la transmisión no-ciceptiva: la sustancia gris del periacueducto(GPA), el locus ceruleus (LC) y núcleos especí-ficos de la médula oblongada que incluyen elrafe magno (RM) y el núcleo reticular giganto-celular (RGC). Entre los transmisores que par-ticipan en la transmisión/modulación nocicep-tiva mencionaremos el GABA-A (excitatorio),opioides (inhibitorios), 5-HT (inhibitorio), AAE(excitación/inhibición), neurotensina (inhibitoria),NA (excitatorio/inhibitorio), etc. Estos hechos po-nen de manifiesto la dificultad de producir anal-gesia selectiva relacionada con un determina-do transmisor o sistema, por manipulaciónfarmacológica de las sinapsis centrales.

Desde un punto de vista terapéutico, podría-mos pensar que la activación de cada uno delos sistemas moduladores endógenos presen-tes en el SNC produciría analgesia efectiva. Sinembargo, en la práctica, los agonistas opiáceosy a¿ son analgésicos, mientras que la estimu-lación del sistema serotoninérgico no tiene, demomento, relevancia terapéutica. La reciente in-troducción de agonistas a2 como analgésicosabre un nuevo campo en el tratamiento del do-lor. El prototipo de agonista a2-adrenérgico esla clonidina que fue introducida y es utilizadaen la clínica humana en ei tratamiento de lahipertensión arterial. La presencia de recepto-

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EL TRATAMIENTO DE. DOLOR-, DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA

res a2-adrenérgicos fue demostrada por prime-ra vez al establecer que la NA liberada de lasterminaciones simpáticas actuaba sobre recep-tores a presinápticos inhibiendo su propialiberación7. Actualmente se conoce que existendiversos subtipos de receptores genéticamen-te independientes (A, B, C y D) situados a nivelpre, post y extrasináptico8. Los receptores a2-adrenérgicos están ampliamente distribuidos enel organismo y el único transmisor endógeno co-nocido es la NA. Respecto a su distribución, des-taca su presencia en el SNC tanto a nivel su-praspinal (LC, tálamo, hipotálamo, sistemalímbico, corteza) como espinal9. Este sistemaparticiparía, entre otras funciones fisiológicas,en el control de la presión arterial, el estado devigilia, la transmisión sensorial, la función hipo-fisaria, etc. Su participación en ¡a modulacióninhibitoria de la transmisión sensorial ha permi-tido su introducción terapéutica como analgé-sicos. De esta forma se ha demostrado que losagonistas a2 (clonidina, dexmedetomidina) pro-ducen analgesia dosis-dependiente tanto en ani-males de experimentación10 como en huma-nos. Sin embargo, el estudio y la caracterizaciónde sus propiedades analgésicas están dificulta-dos por la sedación/hipotonía que producen (en-mascara la respuesta al dolor) y el bloqueo dela respuesta simpaticoadrenal frente al estímu-lo nociceptivo, lo que dificulta la evaluación desu acción analgésica/anestésica. La clonidina,tras su administración sistémica se une a recep-tores a2 espinales y supraspinales para produ-cir analgesia. En el asta posterior de la médu-la, disminuye la liberación de transmisoresexcitatonos (SP, CGRP) y a la vez hiperpolarizalas membranas neuronales (post), inhibiendo deesta forma la transmisión sensorial. En huma-nos, la clonidina produce analgesia dosis-depen-diente cuando se administra por vía intraveno-sa, intramuscular, subaracnoidea y epidural. Seha utilizado a distintas dosis (1-15 /¿g/kg) enbolo, infusión y PCA, en el tratamiento del do-lor postoperatorio de moderada intensidad, cró-nico (benigno y maligno) y dolor resistente a losopiáceos (desaferenciación). Aparentemente, in-crementa el efecto analgésico de los opiáceossiendo la interacción sinergística cuando ambosfármacos se administran por vía espinal. Sin em-bargo, los agonistas a2 no producen liberaciónde POE, no interaccionan con receptores opiá-ceos, ni su efecto es reversible por naloxona,¡o que sugiere una interacción a nivel desistema11. La analgesia va acompañada de se-dación, hipotensión y bradicardia y no afecta ala respiración. La clonidina espinal se ha aso-

ciado, de forma tentativa, a anestésicos loca-les y AINE administrados por la misma vía.

Conclusión

A nuestro entender, el concepto de «analge-sia balanceada» utilizando asociaciones medi-camentosas es el que mejor resume las posibi-lidades del tratamiento del dolor en el futuro.Como posibilidades relacionadas con la presen-te revisión sugerimos la estimulación simultáneade dos o más sistemas antinociceptivos endó-genos (SOE y u2) o la asociación de fármacoscapaces de inhibir la transmisión excitatoria (an-tagonistas del NMDA, bloqueadores de los ca-nales del Ca) junto a otros que estimulan los sis-temas endógenos inhibitorios (opiáceos, a2).

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3ASES FISIOLÓGICAS DE LOS ANALGÉSICOS NO CONVENCIONALES

DISCUSIÓN

A.G. FERNÁNDEZ: ¿Dispone de alguna evidenciade que son los receptores p. los implicados eneste efecto?

M.M. PUIG: En el intestino podemos compararlos efectos de la morfina con diarrea o en elanimal sin diarrea. Allí hemos estudiado dife-rentes agonistas, y antagonistas específicos yvemos que el efecto es fundamentalmente enlos receptores ¡x. En la actualidad estamos in-tentando utilizar la autorradiografía intestinalpara localizar estos receptores y caracteri-zarlos.

M.l. MARTÍN: ¿Existe alguna posibilidad de de-terminar qué peptidos son los que se estánliberando en esa inflamación?

M.M. PUIG: Hay datos publicados de que se li-bera betaendorfina. En un principio se creíaque era betaendorfina hipofisaria, pero en rea-lidad está dentro de los macrófagos y demáscélulas inmunes,

S. ERILL: En sus estudios, ¿han incluido inhibi-dores de la degradación de los peptidos en-dógenos?

M.M. PUIG: Todavfa no.

S. ERILL: LO decía porque hay algunos investi-gadores que se están desarrollando en distin-tas indicaciones: antidiarreica, antihipertensi-va, etc., y evidentemente esto podría tenertrascendencia terapéutica.

M.M. PUIG: A pesar de que el componente pe-riférico puede que no sea muy importante, unposible enfoque sería evaluar la analgesia lo-cal producida por un agonista ¡i. Aunque se-ría desaprovechar los efectos centrales, qui-zá de esta manera se evitarían efectosindeseables como la somnolencia. Esta seríauna opción. Otra opción sería la aplicación deopiáceos o agonistas a2 liposomados, a finde favorecer el paso a través de la piel. Estolo están estudiando actualmente la Dra. Pla-nas y su equipo para comprobar si este tipode agentes podrían tener una acción local pro-longada y producir una analgesia efectiva. Encuanto a los inhibidores de la inactivación en-zimática pienso que si lo que se libera real-mente es betaendorfina las peptidasas tardanya cierto tiempo en inactivarla porque el ta-maño de la molécula es considerable.

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Beneficios y riesgos de la analgesiaJ. Flórez

Departamento de Fisiología y Farmacología. Universidad de Cantabria. Santander.

Introducción

El beneficio primordial de toda analgesia esel alivio o, si es posible, la supresión del sufri-miento. Este término abarca, claro está, a todoel espectro de respuestas que se originan en elser humano frente al agente causante del do-lor físico; es decir, la percepción dolorosa, comoexperiencia íntima e intransferible, la reacciónpsicológica y las reacciones fisiológicas. La su-presión de ia percepción dolorosa supone enla inmensa mayoría de los casos la evitaciónde la reacción psicológica que, de forma agudao crónica, va a acompañar al acontecimiento do-loroso en su peripecia. En cambio, el mero he-cho de no percibir el dolor no supone necesa-riamente la evitación de las respuestasfisiológicas que se generan; como tampoco seasegura que con ello se interrumpan los proce-sos capaces de crear un nuevo equilibrio neu-roquímico que pueda ser origen de un eventualfoco de acción nociceptiva. La evitación de lasrespuestas fisiológicas y la prevención de la ins-tauración del nuevo equilibrio exige, por partede la acción analgésica, no sólo la supresión dela percepción sino además la evitación o la eli-minación de los mecanismos neurales que, enlos diversos segmentos del neuroeje, originantales respuestas o promueven la reestructura-ción funcional que acaba siendo fuente de nue-vo dolor o de hiperalgesia.

La acción analgésica, por tanto, para que seaplenamente beneficiosa ha de ser capaz de blo-quear o de distorsionar hasta anularla la progre-sión de impulsos nerviosos que ascienden des-de el foco originario, se hagan o no conscientes.

Una acción tan rotunda como la que exigimosconlleva, como cabe esperar, un conjunto deriesgos. En el caso de la analgesia de naturale-za farmacológica, ninguno de los fármacos queutilizamos puede por sí mismo y de forma uní-voca abarcar todo el conjunto de acciones queteóricamente exigimos en cualquier circunstan-cia, a menos que utilicemos dosis que suponen

riesgos inaceptables. Pero es cierto que, con-forme conocemos mejor los procesos fisiopato-lógicos desencadenados en cada forma y cir-cunstancia nociceptiva y los mecanismos de laacción analgésica de los fármacos, sabemos uti-lizarlos, solos o en sabia combinación, de for-ma que cada vez se cumplen mejor los objeti-vos de alcanzar el máximo beneficio con elmínimo riesgo. Y si asumimos el riesgo, lo ha-cemos conscientemente y preparados para pre-venirlo, reducirlo o suprimirlo.

No se trata de convertir esta exposición enun listado y discusión de todos los beneficiosy riesgos asociados a cada uno de los diversosfármacos analgésicos expuestos en otro artícu-lo1. Voy a abordar sólo algunos aspectos muyconcretos que no siempre son tenidos en cuen-ta, o que por su importancia exigen que les pres-temos particular atención.

La analgesia como supresora de reaccionespatológicas

Con independencia de la causa del dolor agu-do intenso, como el producido por traumatis-mos, quemaduras, intervenciones quirúrgicasy diversa patología visceral, se generan en el or-ganismo respuestas parecidas, si bien son muyvariables de un individuo a otro2.

Estas respuestas son de diverso tipo (tabla I).Las respuestas fisiológicas, de origen espinal ysupraspinal, pueden ser consideradas norma-les, e incluso ser apreciadas como una reacciónde defensa que actúa beneficiosamente. El pro-blema radica en que los diversos componentesde estas respuestas operen de un modo exce-sivo e inicien círculos viciosos que desencade-nen un estado crecientemente patológico; obien que, aun siendo moderados, operen sobreun terreno ya patológico al que perjudiquen. Porejemplo, una respuesta simpática cardiovascu-lar puede, en principio, ser una reacción nece-saria para mejorar el gasto cardíaco y el flujo,-pero si es excesiva, o aparece en un corazón

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EL TRATAM ENTO DEL COLOR: DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA

TABLA IRESPUESTAS DEL ORGANISMO AL DOLOR

AGUDOFisiológicasDe origen espinal, mono o plurisegmentario

VegetativasMotóricas (cambios de tono muscular)

De origen supraspinalTronco cerebral (vasomotoras,

respiratorias, etc.)Diencéfalo (respuesta neuroendocrina)Centros superiores (corteza, sistema límbico)

PatológicasEfectos respiratorios: disfunción respiratoriaEfectos cardiovasculares: predominio

de actividad simpáticaEspasmo muscularEfectos gastrointestinales y urinariosRespuesta general al estrés

isquémico, el resultado se convierte en perju-dicial.

Entre las respuestas patológicas destacan, enlos dolores de origen torácico o abdominal, losefectos respiratorios que se caracterizan por unestado de disfunción respiratoria secundaria alespasmo muscular, voluntario y reflejo, de lamusculatura respiratoria. El aumento de la ac-tividad simpática queda reflejado en el aparatocirculatorio como cambios de flujo que puedenresultar críticos en territorios previamente com-prometidos. La respuesta general al estrés, decarácter hormonal y metabólico, se suma a laprovocada por el origen mismo del dolor (trau-matismo, intervención quirúrgica, etc.). Final-mente, las reacciones psicológicas originadastanto por el dolor agudo como por el crónicoson, en la mayoría de los casos, perjudicialese inútiles y provocan enorme sufrimiento. La an-gustia, la ansiedad, el temor y el miedo, el in-somnio, contribuyen con frecuencia al agota-miento del paciente y a que la persona tengamenor capacidad de utilizar sus propios recur-sos, incluso psicológicos.

La buena analgesia, además de evitar un su-frimiento innecesario, rompe la secuencia demecanismos que generan estas respuestas, yevita la aparición de una patología «añadida»a la causa productora de dolor.

¿Existe una analgesia preventiva?

Conocemos cada vez mejor los mecanismospor los que una influencia nociceptiva periféri-

ca puede, con el tiempo, modificar el ambien-te neural y el sistema de equilibrio en los cir-cuitos nerviosos, de manera que pueden sur-gir varias consecuencias: a) amplificación delcampo receptivo; b) fenómenos de hiperalge-sia, y c) mantenimiento de dolor aun despuésde desaparecer la causa que lo originó.

No es posible describir aquí los mecanismospor los que aparecen tales fenómenos39; perodado que todos ellos se deben, en definitiva, ala penetración de impulsos nerviosos por las víasnociceptivas, no sorprende que se postularaque, si se interrumpe o se frena dicha penetra-ción aun cuando el paciente no esté conscien-te, se prevendrá la aparición de todas esas con-secuencias. Es decir, se trata de utilizar técnicasde analgesia antes de que se realice la manio-bra que va a provocar el bombardeo nocicepti-vo capaz de incrementar o incluso perpetuar lapercepción dolorosa. Esto es lo que la literatu-ra inglesa llama pre-emptive treatment, y quelógicamente tendrá su máxima oportunidad deutilización durante el acto quirúrgico: la anal-gesia administrada antes de o durante la inter-vención quirúrgica impediría o, al menos redu-ciría, la «memoria» de dolor y sus mecanismosde mantenimiento, con lo que mejoraría el tra-tamiento del dolor postoperatorio (p. ej., redu-ciendo la necesidad de analgésicos), e inclusobloquearía las consecuencias que se originana largo plazo (p. ej., dolores de tipo neuropáti-co como es el miembro fantasma).

Existen datos experimentales que sugierenque la intervención sobre el dolor, realizada an-tes de que se aplique el estímulo nociceptivo,es más eficaz que cuando la intervención an-tiálgica se realiza después de aplicado elestímulo45-7. La cuestión clave en la clínica hu-mana es comprobar si la intervención analgé-sica realizada antes de la cirugía es más o me-nos eficaz que la misma intervención realizadainmediatamente después de la cirugía.

Recientemente, McQuay8, uno de los princi-pales proponentes de esta forma de interven-ción analgésica, ha analizado críticamente losresultados clínicos obtenidos en estas circuns-tancias en relación con la administración deanalgésicos antiinflamatorios no esferoides(AINE), la aplicación de anestésicos locales enforma de infiltraciones y de bloqueos nerviosos,y la administración de opiáceos por diversas vías(epidural, intravenosa). En su análisis, McQuaydestaca el hecho de que la mayoría de los es-tudios realizados para demostrar fa eficacia dela intervención analgésica prequirúrgica, com-paran el valor de esta terapéutica frente a nin-

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BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA ANALGESIA

guna terapéutica, con lo que los resultados sonfalsamente positivos. Pero cuando los estudioscomparan correctamente la analgesia preope-ratoria con la analgesia inmediatamente post-operatoria, los resultados son ambiguos o inclu-so negativos. Concretamente, los AINE no sonmás eficaces cuando se administran antes dela operación que después de la operación. Tam-poco lo son los opiáceos a las dosis y vías con-vencionales, si bien por vía espinal los resulta-dos parecen positivos. Los anestésicos localesadministrados por vía epidural o en bloqueo decampo no son más eficaces en la fase preope-ratoria que en la postoperatoria, y sólo mues-tran tener mayor eficacia cuando se administranen forma de infiltración.

Estos datos indican que el factor tiempo pue-de ser crítico tanto para la instauración de losmecanismos de amplificación de los impulsosnociceptivos como para la posibilidad de quelos agentes analgésicos los bloqueen. En cual-quier caso, la aplicación de analgésicos en pe-ríodos próximos a la realización de una manio-bra lesiva y eventualmente dolorosa (pre o post)resulta claramente eficaz para prevenir compli-caciones posteriores de carácter doloroso. Esde destacar el hecho de que los anestésicos vo-látiles no parecen impedir la facilitación de latransmisión nociceptiva, por lo que resulta con-veniente adicionar correctas dosis de analgési-cos o anestésicos locales en algún momentopróximo a la Intervención quirúrgica9.

¿Son perjudiciales los opiáceos?

Si atendemos a la opinión y la praxis —aúnvigentes— de algunos colegas sanitarios, losopiáceos son elementos especialmente peligro-sos a los que conviene tener lo más lejos posi-ble. No se trata de ocultar las múltiples y, a ve-ces, graves reacciones adversas que puedenoriginar (tabla II). Pero conviene no perder laobjetividad y saber juzgar con equilibrio una ac-ción terapéutica en la que la relación benefi-cio/riesgo tantas veces se decanta en favor delprimero. La depresión respiratoria, las conse-cuencias que se derivan de la ocultación del do-lor (es decir, de su causa), la sedación, las náu-seas y vómitos, la atonía gastrointestinal yurinaria y el riesgo de iniciar la farmacodepen-dencia son los fantasmas que más frecuente-mente se agitan por quienes recelan de la utili-zación rutinaria y pautada de los opiáceos.

Sin embargo, ni todos estos efectos adversosocurren siempre, ni todos aparecen conjunta-mente; algunos son fácilmente prevenibles o

TABLA IIREACCIONES ADVERSAS MÁS

FRECUENTES DE LOS OPIÁCEOS

Sedación y somnolenciaNáuseas y vómitosSequedad de bocaDiaforesisDepresión respiratoriaInestabilidadConfusiónEstreñimientoPruritoReacciones cutáneasDisforia, seudoalucinacionesIntolerancia

Estasis gástricaSedación exageradaAlucinacionesEstimación vestibularLiberación de histamina: broncospasmo,

prurito

tratables1. No se debe olvidar que, en todocaso y si el riesgo es excesivo, disponemos deexcelentes antagonistas que contrarrestan la ac-ción del opiáceo con eficacia y rapidez.

En lo que se refiere a la depresión respirato-ria, su presencia es constante cuando el opiá-ceo llega en cantidad suficiente y rápida a lasproximidades de los núcleos respiratoriosbulboprotuberanciales10, apareciendo una re-ducción de la frecuencia respiratoria con o sindisminución del volumen corriente, y una de-presión de la sensibilidad al CO2 y a la hipoxia(fig. 1). Así, aparece en pocos minutos cuandose utiliza la vía intravenosa, mientras que pue-de aparecer varias horas después de la admi-nistración espinal; en cambio no se apreciacuando se utiliza crónicamente la vía oral. Estosugiere que, por vía oral, se alcanzan concen-traciones capaces de perturbar los mecanismosde nocicepción sin afectar al centro respirato-rio, lo cual concuerda con los datos experimen-tales que demuestran que las dosis de opiáceosnecesarias para inducir analgesia suelen ser in-feriores a las que se necesitan para deprimir larespiración. A ello hay que añadir la rapidez conque se desarrolla tolerancia a la depresión res-piratoria, al menos con la morfina. El caso dela metadona parece algo diferente: puedenapreciarse fenómenos acumulativos con riesgode depresión respiratoria en situaciones en quela persistencia del dolor obliga a dar dosis re-petidas del opiáceo. Finalmente, cuando a la ac-

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EL TRATAMIENTO DEL DOLCR: DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA

Control

Superficie bulbar ventral

DADLE (7,0 nmol)

40120

NAL (0,1 mg/kg)

Control

Superficie protuberancia: dorsal

DADLE (7,0 nmol)5 30

NAL (0,1 mg/kg)120

200 r

BP

mmHgO

320HR

bpm160 •co, co, co,

Fig. 1 Efectos dei péptido opioide DADLE sobre la respiración (trazado superior), presión arterial (trazado medio)y frecuencia cardiaca (trazado inferior), tras apiicación directa sobre la superficie ventral del bulbo y superficiedorsal de la protuberancia del gato; R: condiciones básales; C02; respuesta al CO2 5 %; Nal: naloxona i.v. Losnúmeros incorporados en los registros corresponden a tos minutos transcurridos después de la administraciónde DADLE. V,: volumen corriente en mi; BP: presión arterial en mmHg; HR: frecuencia cardíaca (lat/min). To-mada de Flórez J, Pozos A, Hurlé MA, Mediavilla A?o, con autorización.

ción opiácea se añaden otras acciones que pue-den contribuir a la analgesia, bien por el fárma-co en sí o por sus enantiómeros, como pareceser el caso del tramadol, es posible ver reduci-da su acción depresora de la respiración paradosis equianalgésicas.

El peligro de aparición de la farmacodepen-dencia merece ser también analizado porque

es otro de los temores constantes que limitanel empleo de opiáceos aun cuando éstos sonnecesarios. Conviene distinguir las situacionesde utilización aguda y de utilización crónica. Enla primera el riesgo es prácticamente nulo pordos motivos fundamentales: a) la administraciónde unas pocas dosis de opiáceo no da tiempoa que se generen los mecanismos moleculares

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BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA ANALGESIA

reactivos que son considerados en la actualidadcomo el sustrato bioquímico responsable de lageneración de farmacodependencia, y b) lascondiciones personales y ambientales en quese administra el opiáceo se encuentran en losantípodas de las que concurren para activar ysensibilizar los mecanismos neurales dopami-nérgicos responsables de la drogadicción y, muyespecialmente, convertir los estímulos relacio-nados con la droga en fenómenos de incitaciónpermanente11.

Cuando la administración es crónica, convie-ne hacer algunas precisiones. En primer lugar,en un paciente con dolor oncológico y una es-peranza limitada de vida el problema de la dro-gadicción se hace irrelevante. Además, la ex-periencia clínica indica que: a) el desarrollo detolerancia es en general lento y altamente va-riable de un individuo a otro, siendo numero-sos los casos en que la dosis de opiáceo se man-tiene estable durante largos períodos de tiempo;b) la dependencia física, demostrable por laaparición de un síndrome de abstinencia cuan-do se suspende el opiáceo o se aplica un anta-gonista (o un agonista/antagonista mixto), es unhecho real, y en tanto en cuanto la sintomato-logía de la abstinencia induce a mantener la ad-ministración del opiáceo para evitarla, es un fac-tor (pero no el factor primordial) que promuevela adicción. Pero, de nuevo, esto es irrelevanteen el tratamiento del dolor crónico, porque esel mismo dolor y no el miedo a la abstinencia elque obliga a mantener la administración delopiáceo, y c) la conducta compulsiva que ex-presa el deseo o ansia de droga, y que es la quedefine en verdad a la drogadicción, no apare-ce como tal en el enfermo oncológico. En el do-lor, su situación actual y sus expectativas sonlas variables psicológicas que condicionan suconducta, y no los factores hedónicos, lúdicos,ambientales y otros que suelen ser los que deverdad condicionan y refuerzan la conductaadictiva.

Buena parte de lo expuesto teniendo en cuen-ta el dolor oncológico sigue siendo válido, a mijuicio, para el llamado dolor crónico benigno (¡esun decir!) que requiere opiáceos. El temor enesta condición surge del hecho de que la espe-ranza de vida es mucho más larga y que los con-dicionantes «aversivos» no son tan marcados.Sin embargo, un dolor crónico que requiereopiáceos es un elemento que protagoniza la vidade una persona lo suficiente como para alterarsu comportamiento (y el de quienes le rodean)de forma altamente traumática. Por consiguien-te, me parece que su alivio real es obligado, y

que tampoco se dan las circunstancias ambien-tales que facilitan la instauración de una con-ducta compulsiva.

¿Son perjudiciales los analgésicosantitérmicos y antiinflamatoriosno esteroides?

No está de más que nos detengamos un mo-mento a pensar en el extraordinario beneficioque proporciona este grupo de fármacos, al ali-viar las infinitas molestias que surgen en la vidadiaria. La naturaleza ordinaria de muchas de es-tas molestias y la relativa inocuidad de estos fár-macos son factores esenciales para que conellos, como con ningún otro grupo de fármacos,surja el fenómeno de la autoprescripción y dela utilización repetida y constante. De ahí nacesu principal riesgo cuyo análisis exige la aplica-ción rigurosa de las técnicas farmacoepidemio-lógicas. Entre nosotras, el grupo de Laporte1214

las está aplicando y, aunque sus resultados nosiempre coinciden con los de otros autores1516,tienen la ventaja de que se ajustan mejor a lascaracterísticas de consumo propias de nuestromedio.

Entre las reacciones adversas de los antün-flamatorios no esteroides (AINE) destacan las re-lacionadas con el aparato gastrointestinal, lasdiscrasias hemáticas, la toxicidad renal aguday crónica, las reacciones alérgicas y seudoalér-gicas, las reacciones cutáneas y la hepatotoxi-cidad1. Es importante resaltar que, conformemuchas de ellas pueden aparecer con dosis es-trictamente terapéuticas, otras como la hepa-totoxicidad del paracetamol sólo se aprecian condosis marcadamente supraterapéuticas o en pa-cientes con riesgo hepático previo debido a pa-tología previa o a hábito alcohólico.

No es este el sitio para describir las caracte-rísticas y patogenia de todas estas manifesta-ciones tóxicas, que son analizadas en otraspublicaciones1'17. Me limitaré a destacar lasmagnitudes del riesgo de aparición de los prin-cipales efectos indeseables en Cataluña, talcomo se desprende de los trabajos yacitados14. El valor de probabilidad relativa (OR)para la asociación entre hemorragia gastrointes-tinal y diversos AINE fue de 7,1 para el ácidoacetilsalicílico, 7,7 para el diclofenaco, 15,7para el piroxicam, 5,1 para la indometacina,5,3 para el naproxeno, y 7,2 para el resto delos AINE. Para el paracetamol fue de 1,1, parael metamizol 1,5 y para la propifenazona 1,0.En caso de antecedentes de enfermedad ulce-rosa, la OR para los AINE es de 29,9.

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TABLA IIIINCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS

DE AINE*

Reacción

Hemorragia gastrointestinalÁcido acetilsalicílicoDiclofenacoPiroxicamIndometacinaNaproxeno

AgranulocitosisMetamizol

Anemia aplásicaButilpirazolidinas

Insuficiencia renal terminal(por cada mil pacientesque consumen durante1.000 días)Ácido acetilsalicílicoPirazolona

Número de casospor millónde días detratamiento

7,610,713,48,76,6

0,44

0,07

0,140,18

"Tomada de Laporte JR1'

De todos los analgésicos antitérmicos y AINEcon mayor prevalencia de uso en nuestro me-dio, sólo el metamizol dio un valor de OR esta-dísticamente significativo de 16,6 para la agra-nulocitosis; para la anemia aplásica existe unriesgo significativo asociado al uso previo de bu-tilpirazolidinas (fenilbutazona y oxifenbutazona:5,8).

Las reacciones renales agudas a los AINE, es-pecialmente manifiestas en situaciones en lasque existe compromiso de flujo renal (insuficien-cia cardíaca, hepática o renal) no han sido es-tudiadas epidemiológicamente, a pesar de quesu incidencia en la clínica ordinaria es proba-blemente mayor que el riesgo de nefropatía cró-nica. En cuanto a la incidencia de insuficienciarenal terminal por el uso crónico de analgési-cos, el riesgo relativo asociado con la fenaceti-na fue de 21,6, para el salicilato de 3,2, paralas pirazolonas de 2,6 y para la asociación sali-cilatos más pirazolonas de 1,8. Recuérdese queuno de los primeros signos clínicos de nefropa-tía crónica por AINE es la incapacidad para con-centrar la orina.

A partir de los datos de incidencia de la en-fermedad, de los valores de riesgo atribuiblepara la asociación fármaco-enfermedad y de losdatos de consumo del fármaco en una regióny en un período de estudio, Laporte14 obtuvo el

número de casos de cada enfermedad atribui-ble a cada uno de los fármacos asociados conellas (tabla III). Estos valores tienen, lógicamen-te, un valor meramente orientativo ya que exis-ten grupos de población con mayor riesgo enrazón de sus circunstancias como son la edad,la patología asociada, o la ingestión de otros fár-macos.

Los mecanismos por los que el paracetamolresulta hepatotóxico se encuentran bien carac-terizados1819, así como la secuencia con la quela sintomatología aparece en relación con la evo-lución que sigue la concentración plasmática.Pese al riesgo de esta reacción tóxica, el para-cetamol sigue siendo considerado por todos losautores como el analgésico menor no opiáceode elección, con actividad moderada. Debe te-nerse en cuenta que su eficacia máxima antiál-gica está en los 4-6 g/día; es decir, es inútil ad-ministrarlo por encima de esta dosis, por lo quesi el dolor no cede adecuadamente, se cambiade analgésico o se combina con un opiáceo me-nor. Pues bien, en condiciones normales esa do-sis produce concentraciones plasmáticas clara-mente inferiores a los que inducen toxicidadhepática, hecha la salvedad de los enfermos he-páticos o de los que consumen habitualmenteproductos potencialmente hepatotóxicos comoel alcohol.

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DISCUSIÓN

M. FERIA: Estoy totalmente de acuerdo en la ne-cesidad de abolir ciertas reacciones fisiológi-cas en el acto quirúrgico, pero ¿en qué medi-da se puede diferenciar aquelio que esbeneficioso de aquello que no lo es?

J. FLÓREZ: ES obvio que las reacciones de tiporespiratorio son claramente perjudiciales. Lasreacciones de carácter simpático, corro la ac-tivación del eje nebrohpofisariocortical, oadrenal es, en parte,, beneficiosa, pero en si-tuaciones ext'ernas, como es en definitiva unaintervención quirúrgica c un traumatismo im-portante, se pasa muy •"acimenté ce lo quees una estricta reacción fisiológica adecuaday útil a una reacción patológica. Por tanto, su-perada esta diferenciación un tanto filosófica,yo iría a suprimir las respuestas en su conjuntoy a controlar al máximo.

M.M. PUIG: Usted se ha referido a la analgesiapreventiva. Sin embargo, cuando en el actoquirúrgico administramos una anestesia pro-funda, por ejemplo, una neuroleptoanalgesiaantes de la incisión quirúrgica por vía sistémicao por vía epidural combinada, producimos unaanalgesia total, que produce anestesia antesde la lesión. Entonces, ¿cómo se puede valo-

rar la analgesia preventiva, cuando durante laanestesia hemos eliminado cualquier posibi-lidad de que se transmita o se produzca la ex-citación?

J. FLÓREZ: Efectivamente, creo que las diferen-cias hay que buscarlas en la analgesia pre yperioperatoria frente a la postoperatoria.

A. GÓMEZ LUQUE: Tenía entendido que la utiliza-ción de dosis bajas de un fármaco analgésicoen ei período p'equirúrgico permitía, básica-mente, disminuir el consumo total de fárma-cos analgésicos ¡ntraoperaxrios, constituyen-do esto una ventaja indepencientemente desu posible efecto profiláctico del dolor posqui-rúrgico. En este sentido, quisiera preguntar alDr. Flórez si tiene referencias sobre la utiliza-ción preoperatoria de clonidina, y si este fár-maco presenta algún efecto sobre el consu-mo de analgésicos en el período intra oposquirúrgico.

J. FLÓREZ: NO tengo experiencia personal en lautilización de clonidina con esta finalidad, peroquizá la Dra. Puig pueda contestarle.

M.M. PUIG: Nosotros tenemos experiencia conla administración de clonidina por vía epidu-ral a una dosis de 300 ^g y observamos que

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EL TRABAMIENTO DEL DOLOR: DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA

esta pauta reduce significativamente el con-sumo intraoperatorio de fentanilo y de isoflu-rano. Además, la cionidina triplica el tiempode rescate farmacológico en el postoperatorio.

J. FLÓREZ; ¿Ocurre lo mismo con otras vías deadministración?

M.M. PUIG: No, por vía intramuscular se obser-va el mismo efecto en cuanto al consumo in-traoperatorio de opiáceos y de inhalatorios, sinembargo no hay analgesia postoperatoria, loque sugiere que la cionidina tiene un efectolocal a nivel espinal, ya que consigue que lospacientes no soliciten analgesia hasta los 12C

min mientras que los demás pacientes pidenanalgesia a los 25 min.

R. CARLOS: ¿Cómo valoran las necesidades deanalgésicos intraoperatorios y de anestésicosinhalatorios?

M.M. PUIG: Pues igual que en otros tipos deanestesia, es decir, por medio de la frecuen-cia cardíaca y los cambios en la presión arte-rial. Sin embargo, la cionidina bloquea de porsí la respuesta simpática, por lo que la valo-ración de la profundidad de la anestesia es to-talmente deficiente y no existe un método al-ternativo.

78

El problema del dolor postoperatorioR. Carlos García

Hospital Clínico San Cecilio. Granada.

Introducción

A pesar de los avances en el conocimiento far-macológico de los analgésicos y de la introduc-ción de nuevos fármacos y técnicas diversas enel campo de la terapéutica antiálgica, el dolorconsecuente de las intervenciones quirúrgicassigue siendo un problema no completamenteresuelto. Los pacientes operados e incluso lospropios médicos que les atienden, siguen aso-ciando cirugía con dolor aceptando, unos yotros, que aunque se administren analgésicos,esta terapéutica no tendrá una eficacia plenaen la mayoría de los casos1. Por ello no sor-prenden los resultados de numerososestudios25, que revelan que entre un 40 y un75% de los pacientes postoperados presentandolor moderado o intenso, algunos de ios cua-les lo manifiestan como la peor experiencia hos-pitalaria. Seguramente éstos y otros datos re-ferentes a la relativa eficacia de su tratamientohan servido para despertar un renovado inte-rés para resolver este problema. Así, la publi-cación de artículos científicos referentes al do-lor postoperatorio se ha incrementadoprogresivamente de forma considerable en los

últimos años (fig. 1). Además, ha aumentado laconciencia del público respecto a sus esperan-zas de alivio del dolor y es probable que lo hagaaún más con el énfasis puesto sobre la garan-tía de calidad asistencial al paciente. A pesarde que los profesionales sanitarios demuestrancon ello un mayor interés, las conductas tera-péuticas con respecto al dolor en general se rec-tifican con lentitud y, por ello, los resultados delproceso aún no son los deseables. El hecho deque todavía un número importante de pacien-tes manifieste tener dolor tras las intervencio-nes quirúrgicas supone, aparte del sufrimientoy la angustia que produce, una posibilidad ma-yor de padecer distintas complicaciones orgá-nicas: respiratorias, cardiocirculatorias, diges-tivas, metabólico-endocrinas, además del mayorcoste económico que conllevan.

Factores condicionantes del dolorpostoperatorio

Cabe preguntarse, en primer lugar, dónde ra-dica la dificultad para tratar con efectividad eldolor postoperatorio. Diversas razones pueden

Fig. 1. Número depublicaciones cien-tíficas sobre dolorpostoperatorio entre1986 y 1990. Basede datos MEDLINE.

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EL TRATAMIENTO DEL DOLOR: DEL LABORATORIO A LA C L ( \ ¡ C A

justificar esta falta de éxito en la resolución deun problema aparentemente sencillo porque, apriori, se trata de un dolor agudo y, por tanto,de relativa corta duración con la particularidad,además, de que se conoce previamente el mo-mento de su comienzo y de que, habitualmen-te, su intensidad disminuye conforme se com-pleta la cicatrización de las heridas quirúrgicas.Ello presupone que se pueden emplear analgé-sicos potentes con escasa probabilidad de queaparezcan los fenómenos de tolerancia y depen-dencia. Por otra parte, en muchos casos, sepuede identificar en el dolor un mayor o menorcomponente somático o visceral, lo que tambiénfacilita la indicación de analgésicos de uno u otrotipo. Sin embargo, en la práctica, el tratamien-to del dolor postoperatorio no es tarea fácil, por-que intervienen múltiples circunstancias quemodulan la intensidad y la manifestación dolo-rosa en cada individuo, así como la respuestaa los distintos fármacos analgésicos. El primerhecho que llama la atención es que tras inter-venciones quirúrgicas que tienen el mismosustrato lesional, unos pacientes sienten másdolor y necesitan una mayor cantidad de anal-gésicos que otros de similares características fí-sicas. Es decir, existe, como en otros tipos dedolor, una variabilidad interindividual en la per-cepción del dolor, condicionada probablemen-te por una serie de factores inherentes o aje-nos al propio paciente que lo padece. Distintosestudios han pretendido establecer una asocia-ción entre factores étnicos y culturales con va-riaciones en la intensidad del dolor, así comocon las actitudes, emociones y comportamien-tos asociados con el dolor. Se ha observado, porejemplo, que la población de raza blanca ne-cesitaba más analgésicos que los pacientes chi-nos, japoneses o filipinos6. No está bien deter-minada, en este tipo de dolor, la influencia defactores socioculturales, aunque observacionespersonales, no suficientemente contrastadas,nos indican que personas con un nivel culturaly estrato social bajos lo soportan peor que otrascon niveles más aítos; también determinadasideas religiosas pueden originar que el enfermotenga más o menos disposición a mostrar el do-lor. Por otra parte, factores como la ansiedady los distintos aspectos que componen la per-sonalidad, tales como el grado de neurotlcismoy de extroversión se han correlacionado de for-ma directa y significativa, con la intensidad deldolor, tanto en varones como en mujeres, des-pués de cirugía abdominal alta7. Sin duda, laexpectativa de cualquier intervención genera an-siedad: el hecho mismo de la hospitalización,

el miedo a la intervención y sus resultados y alpropio miedo a tener dolor tras la operación qui-rúrgica son causas de la misma. Y se ha com-probado una correspondencia entre ansiedadpreoperatoria y dolor después de la interven-ción8. Aunque algunas de las causas de ansie-dad citadas desaparecen tan pronto como el pa-ciente se recupera del estado anestésico, eneste momento aparecen otras que generan estesentimiento: el malestar, la desorientación, lasensación de desamparo y quizá la incapacidadpara afrontar la situación de poner fin a la sen-sación dolorosa predominan ahora y, sin duda,todo ello origina más dolor y disminuye la res-puesta a los analgésicos. La diferencia de edadde los pacientes también puede determinarcambios interindividuales en la situación del um-bral doloroso. La capacidad para distinguir dis-tintas intensidades de dolor es menos precisaconforme aumenta la edad, y quizá por ello lamayoría de los estudios indican que en el pa-ciente anciano se puede conseguir un alivio efi-caz del dolor, durante períodos más prolonga-dos y con menores dosis de analgésicos que enel paciente joven9. Esta reducción en los re-querimientos analgésicos observada en sujetosde edad avanzada puede ser debida, por unlado, a que en los ancianos disminuye la sensi-bilidad al dolor y la capacidad de discrimina-ción y, por otro, a que ocurren en ellos una seriede modificaciones funcionales que determinana su vez cambios farmacocinéticos y fármaco-dinámicos que modifican la efectividad de losanalgésicos. En la otra parte de la escala de lavida se planta el dolor en niños. Existe una opi-nión bastante generalizada y errónea de que es-tos pacientes de corta edad (neonatos y lactan-tes) no sienten dolor y si lo tienen no lorecuerdan. Como ocurre en ancianos, la capa-cidad de diferenciación y discriminación estádisminuida, pero se ha comprobado que exis-te una respuesta estresante (metabólica-endocrina) ante estímulos dolorosos10. Es pre-ciso, por tanto, llevar a cabo una terapéuticaadecuada, para evitar las repercusiones noci-vas del mismo.

Se han realizado pocos trabajos acerca de lasdiferencias entre varones y mujeres en cuantoal dolor postoperatorio y no se ha podido esta-blecer una relación entre el sexo y el dolor ex-perimentado tras la intervención.

Por otra parte, la respuesta a los analgésicosmorfínicos puede verse alterada en algunas si-tuaciones patológicas: la insuficiencia hepáticaen fases terminales incrementa la actividad deestos fármacos al igual que ocurre con la insu-

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EL PROBLEMA DEL DOLOR POSTOPERATORIO

ficiencia respiratoria crónica, especialmente enlo que se refiere a los efectos indeseables pordepresión del sistema nervioso central.

El grado de información que tenga el pacien-te sobre este tipo de dolor puede modular tam-bién su respuesta al mismo. Se ha demostradoque una información previa acerca del dolorpostoperatorio, tanto si se basa en experienciaspersonales pasadas como si es aportada por elmedio, dio lugar a una disminución de las do-sis de analgésicos necesarias para comba-tirlo11.

Otros factores que pueden condicionar el do-lor postoperatorio son ajenos al propio individuo.Así, el ambiente en la sala de hospitalización;el paciente se encuentra en contacto con otrosque también tienen dolor, lo que puede influiren su propia respuesta. Pero existen otros as-pectos de tipo ambiental que resultan curiosos;por ejemplo, se ha referido12 que pacientesoperados de colecistectomía que se encontra-ban en una sala desde cuyas ventanas se do-minaba un paisaje natural se recuperaron másrápidamente y precisaron menos dosis de anal-gésicos que otros que sufrieron la misma ínter-vención pero estaban hospitalizados en otra saladesde la que sólo se veía una pared de ladri-llos. La influencia ambiental hospitalaria sobrelos pacientes con dolor postoperatorio tiene aúnunos límites más amplios que los puramente ar-quitectónicos y es responsabilidad del personalsanitario hacer todo lo necesario para crear unclima que contribuya a facilitar la terapéuticay reducir el dolor postoperatorio.

Otras circunstancias que pueden determinarla diferente magnitud del dolor experimentadopor los pacientes durante el período postope-ratorio y en la respuesta a los analgésicos sonel tipo de intervención quirúrgica y la técnicaanestésica empleada en la misma. Las opera-ciones q ue genera n más dolor suelen ser las q uese practican en la región torácica y abdominalalta, debido al movimiento provocado por losmúsculos respiratorios. Después de intervencio-nes torácicas algunos pacientes valoran sepa-radamente dos tipos de dolor, uno de los cua-les está presente de forma continua y el otro sóloaparece con las excursiones respiratorias pro-fundas o con los accesos de tos. La cirugíaprotésica de grandes articulaciones (cadera yrodilla), también motiva intenso dolor postope-ratorio. Pero incluso ante una misma interven-ción, la respuesta dolorosa puede variar osten-siblemente según el tipo de incisión practicada;así, por ejemplo, en una operación de abdomensuperior la incisión subcostal produce menos

dolor en el período postoperatorio que una he-cha sobre la línea media.

Por otra parte, la técnica anestésica determi-na la intensidad y la iniciación más o menos rá-pida del dolor postoperatorio. Así, la infiltracióno el bloqueo nervioso de la zona operatoria conanestésicos locales de gran duración (bupiva-caína) retrasa considerablemente la aparicióndel mismo. Hechos similares se registran conla administración de opiáceos antes y duranteel acto anestésico: en el caso de que se admi-nistren estos fármacos, el dolor tarda más enaparecer que cuando se emplea una técnicaanestésica de mantenimiento basada en el em-pleo exclusivo de anestésicos inhalatorios. Ló-gicamente el tipo de opiáceo y su forma de ad-ministración peroperatoría también puedeinfluenciar la Intensidad y duración del dolor trasla intervención. Obviamente, los de larga dura-ción proporcionan una analgesia más dura-dera y la infusión continua determina menosdolor que cuando se emplean en dosis fraccio-nadas.

Por tanto, el dolor postoperatorio se manifies-ta de una forma muy desigual de unos pacien-tes a otros dependiendo ello de una serie de fac-tores de diversa índole. Esta variabilidad es laque impide establecer pautas homogéneas parasu tratamiento y exige una atención individuali-zada en cada caso. Pero aun así, y asumiendotal dificultad, resulta difícil comprender el por-qué, incluso en la actualidad, existe un núme-ro elevado de pacientes que padecen dolor mo-derado o intenso en los días siguientes a laintervención quirúrgica si, al mismo tiempo,pensamos que disponemos de fármacos capa-ces de producir una completa y eficaz analge-sia. La respuesta a esta cuestión exige analizarlos conocimientos y las actitudes del personalsanitario con respecto al dolor postoperatorio.En primer lugar, hay que referirse a la escasainformación que dichos profesionales tienenacerca de este tema, En general los médicos,y más concretamente los cirujanos, no le hanprestado la atención suficiente, A este respec-to es ilustrativo el hecho descrito después derevisar cinco grandes tratados de cirugía quecomprendían entre todos más de 10.000 pági-nas de texto, sólo siete de ellas se dedicabanal tratamiento del dolor postoperatorio13. Ellopuede ser un simple indicador de la poca in-formación «oficial» que se nos ofrece al respec-to, máxime si pensamos que hasta hace pocotiempo los cirujanos eran los principales respon-sables del tratamiento de este tipo de dolor.Pero, además, existen numerosos estudios en

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EL TRATAMIENTO DEL DCLOR: DEL LABORATORIO A LA CLÍN CA

los que se pone de manifiesto que la inadecua-da prescripción de medicamentos analgésicosy los fallos en su cumplimiento son los motivosfundamentales de la mala terapéutica del do-lor en el período postoperatorio, En uno de ellos,que es referencia obligada para analizar las cau-sas del deficiente tratamiento del dolor14, sedescribe que sólo un 1% de los médicos refie-re que el objetivo de la terapéutica es aliviarcompletamente el dolor. En otro mucho más re-ciente este porcentaje sólo se eleva a un18%15. Por otra parte, estos trabajos revelanque el médico muestra reticencia para utiliza1"las dosis adecuadas de morfinices por miedoa la depresión respiratoria y al desarrollo de de-pendencia, y quizás es un temor no bien justifi-cado, a tenor de los resultados obtenidos en unamplio estudio retrospectivo sobre usos y com-plicaciones de los analgésicos morfínicos14. Elmédico al mismo tiempo que conoce estos efec-tos adversos, debe recordar que el dolor agu-do intenso es el mejor antagonista de la depre-sión respiratoria y que el fenómeno del «olvido»de respirar puede solucionarse vigilando unpoco más al paciente e invitándole a que respi-re y en último extremo se puede recurrir a lospropios antagonistas narcóticos. También es di-fícil que en un enfermo sin antecedentes de dro-gadicción se induzca la dependencia en el cur-so de un tratamiento del dolor agudo. Estasobreestimación de efectos adversos promue-ve una conducta errónea al prescribir estos fár-macos a dosis inferiores a las necesarias y conintervalos mayores a los teóricamente correc-tos. La consecuencia de ello es que los enfer-mos no llegan a sentirse libres de dolor per com-pleto y hay períodos de tiempo en que aquéladeulere la máxima severidad. También sedebe culpar, en parte, al personal de enferme-ría que tiene reticencias a la hora de acminis-trar anaigéscos, incluso cuando e médico haceuna presenpelón correcta de los mismos; exis-te una conducta bastante generalizada por calede las enfermeras de administrar les analgési-cos sólo cuando el enfermo se los pide, sin aten-der a las órdenes de prescripción médica15.Por otra parte, es bastante frecuente que e:anestesiólogo o el cirujano ¡nterviniente prescri-ban analgésicos al finalizar la intervención y losadministre la enfermera de la sala. Sin embar-go, el seguimiento del paciente, Incluido su do-lor, lo hace, generalmente, el médico rnás jo-ven y, por ello, el de menos experiencia delequipo quirúrgico. Esta dispersión de la respon-sabilidad entre 3 grupos de profesionales, queprobablemente no habrán recibido una forma-

ción adecuada en el alivio del dolor agudo, con-duce inevitablemente a la confusión y determi-na que el patrón de asistencia al paciente seamalo y contradictorio. Obviamente, en estas cir-cunstancias la atención prestada a la evaluaciónde los resultados del tratamiento analgésico es-tablecido es muy escasa o nula. Es poco usualdesarrollar un protocolo de seguimiento para va-torar el grado de dolor, analgesia y satisfaccióndel paciente, práctica restringida casi siemprea los ensayos clínicos; esta falta de control enla práctica clínica ha sido otro de los factoresque han motivado que el tratamiento del dolorpostoperatorio permaneciera invariable duran-te muchos años.

Abordaje actual del dolor postoperatorio

E! problema, por tanto, persiste y es necesa-rio abordarlo en toda su extensión para mejo-rar ei tratamiento del dolor postoperatorio. Estanecesidad argüida en múltiples ocasiones an-teriores, parece ahora convertirse en un objeti-vo prioritario. A raíz de las recomendaciones es-tablecidas por un comité formado en The RoyalCollege of Surgeons of England and The Colle-geof Anaesthetics, que se hicieron publicasen199016, se ha reavivado el interés por el temay se han publicado numerosos artículos y edi-toriales con comentarios favorables hacia lasmismas que incluyen esencialmente la mejoraen la formación del personal sanitario, en lo querespecta a la concepción, evaluación y trata-miento del dolor. La creación de unidades dedolor agudo en centros hospitalarios debe ser-vir para facilitar ei cumplimiento de estos obje-tivos. Efectivamente, estas unidades surgen porla necesidad de cooroinar y unificar la respon-sabilidad del tratamierto diario de los pacien-tes con este tipo de doJor, desarrolla neo, almis-mc :ienpo, la docencia y la investigación clínicafundamentales en el área del dolor oostopera-torio17. Desde aquí se pod'á ¡mpuisar y desa-rrollar mejor ur cambio de actitudes y compor-tamientos de médicos y enfermeras. Los datosque tenemos al respecto, en nuestro país y enotros de nuestro entorno18'19, justifican plena-mente el que haya que desterrar definitivamentela idea, inclusive la de los propios pacientes, deque «algo tiene que doler» y sustituirla por otraconsistente en que este tipo de dolor es Indesea-ble e innecesario. Ello ayudará, por otra parte,a cambiar os hábitos de prescripción y admi-nistración de fármacos analgésicos. Efectiva-mente, es muy frecuente aún encontrar pautasde tratamiento como la siguiente: «analgésicos

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E. PROBLEMA DEL DCLOR POSTOPERATORIO

si tiene dolor», dejando al arbitrio del personalde enfermería el tipo de fármaco a administrar,las dosis y el intervalo entre ellas. Será precisocorregir éste y otros errores en el tratamientodel dolor. La indicación de analgésicos sin in-tervalos fijos debería dar como resultado unabuena analgesia, pero aparte de que los reque-rimientos de analgésicos por el paciente son in-terpretados de modo muy conservador por par-te de enfermería, el proceso iniciado desde lapetición del enfermo hasta que el fármaco seabsorbe y ejerce su efecto analgésico es dema-siado lento (fig. 2). Por ello, es preferible la ad-ministración de opiáceos de forma regular, evi-tando la indicación «si precisa». Sin embargo,dada la gran variabilidad a la que hemos he-cho referencia, la aplicación de esta pauta deforma general dará lugar a que algunos pacien-tes reciban una dosis superior a la que necesi-tan y, contrariamente, otros tendrán dolor pordosificación insuficiente. Por lo tanto, para me-jorar el régimen terapéutico se hace necesario,además, evaluar en períodos cortos de tiempoel tipo de dolor y el grado de analgesia conse-guida y ajustar en cada caso las dosis a emplear.Para evitar las fluctuaciones en las concentra-ciones plasmáticas o los «valles y picos» de anal-gesia es recomendable la infusión continua porvía intravenosa de analgésicos regulando la ve-locidad de infusión hasta conseguir una anal-gesia eficaz.

Por otro lado, hay que promover y aprovecharnuevas técnicas y vías de administración de fár-macos analgésicos. La analgesia controlada porel paciente (PCA) constituye un concepto nue-vo y valioso en la terapéutica del dolor. Con estemétodo el paciente recibe los analgésicos cuán-do y cuántas veces los precise, dentro de unoslímites establecidos, ya que la técnica consisteen la administración intermitente de fármacocon una bomba de infusión que el médico pro-grama de antemano marcando una dosis má-xima y un intervalo mínimo de disparo siendoel paciente el que activa el mecanismo. Los be-neficios de la autoanalgesia comprenden la dis-minución entre tiempo de percepción del dolory el inicio del tratamiento, reduce la ansiedadde los pacientes, evita oscilaciones en las con-centraciones plasmáticas fuera de los límites mí-nimo y máximo eficaz, y de esta forma procurauna analgesia más efectiva y continua (fig. 3).Al mismo tiempo se libera al personal de enfer-mería de una responsabilidad y una tarea queconllevan cierto tiempo. Sin embargo, el equi-po es caro y ciertamente complicado para al-gunos pacientes; es preciso asegurarse bien del

Dolor

El fármacohace efecto

El fármacose absorbea

Pone lainyección

El pacientelo pide

La enfermeraresponde

Valora el dolor

tPrepara lainyección

Compruebalas órdenesde prescripción

Fig. 2. Proceso de administración de un analgésicoa demanda del paciente.

funcionamiento, porque a veces se producenerrores mecánicos o de programación de labomba.

La administración espinal (subaracnoidea yepidural) de fármacos analgésicos es, sin duda,uno de los métodos más efectivos para tratarel dolor postoperatorio; se consigue de esta for-ma una analgesia sin afectación motora ni ve-getativa contrariamente a la obtenida tras la ad-ministración de anestésicos locales. Ello, unidoal hecho de que pequeñas dosis de opiáceosproducen unos efectos analgésicos superioresen cuanto a intensidad y duración que los quese consiguen con las mismas dosis administra-das por vía parenteral, lo que junto a una me-nor afectación de la conciencia y de las funcio-nes digestivas, hacen que esta técnica tenga unespecial atractivo y explica el gran desarrollo ex-perimentado en los últimos años. Sin embargono está exenta de algunas desventajas comoson la aparición de prurito, la retención urina-ria y depresión respiratoria tardía, efectos inde-seables que, en parte, justifican el que la técni-ca no se aplique de forma universal. Se hanutilizado por esta vía diversos morfínicos, losmás liposolubles (fentanilo, sufentanilo) lle-gan más rápidamente al LCR y también se eli-minan antes. Los menos liposolubles (morfina)permanecen más tiempo en el LCR y puedenalcanzar estructuras rostrales con mayor facili-dad, dando lugar a la depresión respiratoria tar-día antes citada. El fentanilo, por ello, tiene unefecto más metamérico que la morfina y me-nos duradero. La implantación de un catéterpermite la perfusión continua de opiáceos, loque posibilita una mejor localización de la anal-

83

EL PROBLEMA DEL DOLOR POSTOPERATORIO

gesia. Efectivamente, se ha comprobado quetras la incisión quirúrgica y después de otros es-tímulos nociceptivos diversos, se inducen cam-bios en el SNC que a su vez determinan unestado hiperexcitable que da lugar a un incre-mento en la respuesta a distintos estímulos pro-venientes de la zona de lesión operatoria,aumentando y perpetuando así el dolor post-operatorio. Por ello la administración, previa ala Incisión, de analgésicos como fentanilo por víaepidural reduce considerablemente la necesidadde analgésicos en el período postoperatorio23.Lógicamente otras sustancias, actuando bien anivel periférico, impidiendo la génesis de estí-mulos (anestésicos locales, AINE, otros antiin-flamatorios) o bien central (opiáceos, clonidina,ketamina) pueden aumentar el umbral de exci-tabilidad y con ello pueden disminuir la respues-ta dolorosa tras las intervenciones cuando se ad-ministran previamente a la intervención.

Finalmente, en el tratamiento del dolorpostoperatorio, siempre hay que considerar laposibilidad de usar otros fármacos (analgésicosmenores, anestésicos locales, antiinflamatorios,sedantes-hipnóticos), u otras técnicas farmaco-lógicas (bloqueos nerviosos, anestesia interpleu-ral) o no farmacológicas tales como la electroes-timulación nerviosa, transcutánea o percutánea,la crioanalgesia o la acupuntura, como formasalternativas o coadyuvantes de la terapéuticafarmacológica al igual que los métodos psico-lógicos tales como la hipnosis y sofrosis.

De todas formas, la aplicación de cualquiertécnica analgésica no conducirá a ningún resul-tado positivo si no se hace a! mismo tiempo unseguimiento cercano de la intensidad y carac-terísticas del dolor y de la analgesia consegui-da en cada paciente, al igual que se efectúa elcontrol de otros signos o síntomas clínicos.

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85

EL TRATAMIENTO DEL DO-OR: DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA

DISCUSIÓN

L. ALIAGA: POCO hay que añadir a la magníficaexposición del Dr. R. Carlos, pero creo que laclave está en una simple pregunta, ¿quere-mos o no queremos realmente tratar el dolorpostoperatorio? Bonica afirmó que los tresgrandes fallos en el tratamiento del dolor sonlos fallos en los conocimientos, en la aplica-ción impropia de los mismos y en la falta desensibilidad y creo que en España estamos fa-llando en este tercer elemento. Para mejorarla situación sería necesario, a mi entender, ac-tuar a varios niveles. En primer lugar, hay quededicar el tiempo suficiente para estableceruna pauta analgésica adecuada y controlar eldolor. Segundo, hoy día no es admisible quelos pacientes pasen directamente del quiró-fano a la sala de hospitalización. Los analgé-sicos se pautan entonces por vía ¡ntramuscu-lar, y hasta que no han transcurrido tres ocuatro vidas medias no se alcanza la analge-sia. Y tercero, debe existir una persona res-ponsable, que siga el protocolo y administreel analgésico de rescate y que consulte conla unidad de dolor sólo en un 5 o 10% de loscasos. Por tanto, creo sinceramente que esun problema de sensibilidad en el 90% de loscasos.

R. CARLOS-. Estoy totalmente de acuerdo, tene-mos que sensibilizarnos todos y también la Ad-ministración sanitaria. Ante estas instancias,en muchas ocasiones, hay que emplear el ar-gumento de que tratando bien el dolor post-operatorio se pueden reducir la estancia enel hospital y, con ello, los costes de hospitali-zación. Y, lamentablemente, esta argumenta-ción es la más efectiva para poner en marchaunidades de tratamiento del dolor en nuestros

hospitales ya que no sólo los gestores sinotambién el conjunto del personal sanitario noreconoce los beneficios que para el propio en-fermo suponen no padecer dolor y, aun confrecuencia, se sigue pensando que algo tieneque doler después de una operación, e inclu-so que este dolor puede ser signo de norma-lidad del curso postoperatorio.

J.M. GONZÁLEZ DARDER: Soy cirujano y diaria-mente observo una secuencia de aconteci-mientos que me gustaría exponer aquí; los pa-cientes, en especial los de cirugía de columna,reciben mucha analgesia durante la interven-ción, básicamente fentanilo, y en cuanto el pa-ciente sale de la intervención el anestesistasuele revertir con naloxona, debido al temora que el paciente sufra una depresión respi-ratoria como consecuencia de las dosis tan al-tas que se han dado durante la intervención.Inmediatamente el paciente aqueja dolor y seempieza una analgesia, generalmente con tra-madol. ¿Es lógica esta secuencia? ¿Sería po-sible lograr una secuencia de liberación deanalgesia más suave sin riesgo de depresiónrespiratoria en lugar de tener que pasar poresta reversión que es realmente violenta?

R. CARLOS: Por supuesto, pero yo diría que estaes una secuencia totalmente ilógica. En la ac-tualidad se dispone de medios suficientes paracombatir la posible depresión respiratoria quepudiera presentar el enfermo tras recibir gran-des dosis de morfínicos durante el acto ope-ratorio, y esta situación se puede mantenermás tiempo en el postoperatorio, hasta quelos efectos depresores de la respiración remi-ten espontáneamente sin necesidad de tenerque antagonizar la analgesia.

El problema del dolor crónicoF. Vidal López y J.L. Aguilar Sánchez

Hospital Universitario Germans Trias i Pujo:. Badalona. Barcelona.

Introducción

El dolor crónico es aquel que persiste muchomás que el tiempo normal de curación previs-to, no habiéndose resuelto con los tratamien-tos efectuados cuando se tiene una expectati-va de que esto ocurra1.

También se define, arbitrariamente, como eldolor que dura más de 3 o 6 meses, aun ha-biéndose realizado los tratamientos adecuados.

Es más frecuente en ia edad media de la vida(30-60 años), no distingue sexo, y no siemprehay un sustrato físico que !o justifique. Es cau-sa de graves problemas para la sanidad y la eco-nomía de los países industrializados, en los quesu coste ¡lega a ser el 2,5% del PIB2. Sus sín-tomas, de difícil tratamiento, se acompañan desufrimiento y alteraciones de la vida del indivi-duo en todos sus ámbitos.

Para muchos expertos sólo se debería hablarde dolor crónico cuando altera la función labo-ral y la actividad social y obliga con frecuenciaa la utilización de los servicios sanitarios.

Stembach3 habla de «síndrome del dolorcrónico», cuando con el dolor coexisten depre-sión, estrés, alteración de actividades persona-les, laborales, familiares, etc., y el pacienteadopta el papel de enfermo crónico.

Ante su dificultad terapéutica, de las medi-das preventivas deberían esperarse grandes be-neficios para el individuo y la sociedad.

En estudios epidemiológicos se debería dife-renciar el dolor recurrente del dolor persisten-te, ya que provoca alteración funcional y del in-capacitante, lo que hace valorar al dolor crónicocomo algo dinámico con cambios individualesen el tiempos

En la tabla I aportamos unos datos orientati-vos. Bonica5 cree que afecta a un tercio de lapoblación de ¡os países industrializados.

Para otros autores la prevalencia es inclusomayor, pero si nos referimos sólo a dolor cróni-co persistente de gran intensidad e incapacitan-te en algún grado, éste afecta entre el 1 y el 12%de la población14'6'7.

Esos pacientes, en su mayor parte en la edadmedia de su vida, sufren de dolores articulares,lumbalgias, cervicalgias, dolores musculares,cefaleas, etc., sin diferencia de sexos ni derazas.

Las patologías que más incapacidad o disfun-ción producen a la población general por su in-tensidad son las lumbalgias y las cefaleas.

El dolor que produce disfunción se da másen trabajadores o empleados y más en ambien-tes de nivel cultural bajo.

Von Korff4, en su estudio sobre dolor cróni-co en el Estado de Washington, relaciona losmás altos grados de dolor y disfunción con dis-tintos indicadores sociosanitarios (tabla II).

El dolor es más intenso, persistente y limitantecuando más indicadores (cuatro o más) están

Prevalencia del dolor crónicoen la población general

Los datos sobre prevalencia de dolor crónicoson escasos y muy variables, ya que se utilizandiferentes definiciones y diferentes métodos devaloración. Con frecuencia sólo se tiene encuenta la duración (más de 3-6 meses), sin va-lorar la intensidad ni la repercusión funcional1.

Al mismo tiempo hay estudios sobre entida-des patológicas aisladas en países diferentes,lo que nos da una información fragmentada eincompleta.

TABLAPREVALENCIA DEL DOLOR CRÓNICO

EN LA POBLACIÓN GENERALPaís

EE.UU.SueciaCanadáEE.UU.EE.UU.Dinamarca

Autor 1 AñoBonica/1984Brattberg/1989Crook/1984Nuprin/1985Van Korff/1988Andersen/1987

Porcentaje3340115-10

12-4130

87


TABLA IIINDICADORES DE DOLOR/DISFUNCIÓN

Bajos ingresos o desempleoEstrés en vida familiarMala salud en generalUso frecuente del sistema sanitarioMás de 10 prescripciones

de analgésicos/año

TABLA IIIPACIENTES REFERIDOS A CLÍNICAS

DEL DOLORGran afectación emocionalAccidentes laboralesUtilizan mucho el sistema de saludDolor constante e intensoActitudes negativas de futuroGran trastorno funcional

presentes. En este estudio sufren más dolor cró-nico los separados, divorciados y deprimidos,siendo más frecuentes entre los tipos de dolorinvestigados la lumbalgia y la cefalea. Los gra-dos IV y V que englobarían a dolor intenso y per-sistente con limitación de actividad afectaron al4,5% de la población encuestada.

Resumiendo, la prevalencia de dolor crónicointenso con alteraciones funcionales afectaría aun 1-12% de la población, que requeriría tra-tamientos especializados.

El dolor crónico en clínica del dolor

Sólo un 3% de los pacientes con dolor sonremitidos a un especialista (Nuprin Pain Re-port)6.

Algunos son remitidos a clínicas del dolor, ge-neralmente muy tardíamente, con independen-cia de la duración o de la localización del dolor.

Los pacientes que son referidos por los mé-dicos a las unidades de tratamiento del dolorresponden a un perfil que exponemos en la ta-bla III8, con cambios fisiológicos y de conduc-ta de difícil solución.

Los diagnósticos son diversos pero puedenser agrupados bajo distintas categorías.

1. Dolor nociceptivo, por estímulos periféricossostenidos se producen alteraciones en el noci-ceptor y en las vías aferentes periféricas, espi-nales y supraspinales, persistiendo el dolor aun-que pueda haber desaparecido la causa inicial.

2. Dolor neurogénico, consecutivo a lesioneso alteraciones periféricas o centrales del siste-ma nervioso.

3. Dolor mixto, que englobaría ambas etiolo-gías.

4. Dolor psicógeno o ¡diopático, cuando noexiste ninguna causa objetiva que lo justifique.

Un porcentaje importante, superior al 10%s,llega sin diagnóstico, desconociéndose la cau-sa del dolor.

Los diagnósticos más frecuentes, excluido eldolor del cáncer, son dolores de origen verte-bral, cuadros postraumáticos o posquirúrgicos,neuralgias postherpéticas, etc.

Ektor-Andersen7 evalúa al paciente con do-lor crónico que llega a su clínica del dolor y en-cuentra que el dolor es en un 48% de origennociceptivo y en un 31,5% neurogénico; mixtoen un 8,2%; psicógeno en un 1,8%, y de ori-gen desconocido en un 6,7%.

Revisando nuestros últimos 100 pacientes, un18% presenta dolor por cáncer, un 28% dolorneurogénico, un 14% de pacientes cefaleas, do-lor psicógeno o sin diagnóstico, y un 40% dolorpredominantemente nociceptivo o mixto (síndro-me poslamJnectomía).

A destacar que un 30% de los pacientes sonposquirúrgicos.

Evaluación del paciente

La prioridad es establecer un diagnóstico, sino lo hubiera, o confirmarlo.

Historia

Habitualmente el paciente presenta dolor delarga duración, frecuentemente tras trauma ocirugía.

De los muchos tratamientos recibidos ningu-no fe ha aliviado.

El dolor es como antes o peor y más incapa-citante.

Su vida está organizada alrededor del dolor,con excesiva atención; asimismo, tiene trastor-nos emocionales y del sueño.

Ante escalas o cuestionarios demuestra unaintensidad de dolor sobreestimada.

Con frecuencia consume analgésicos y sedan-tes y está de baja laboral.

Exploración física

Hay que explorar al paciente meticulosamen-te, para confirmar o no el diagnóstico. Es posi-

EL PROBLEMA DEL DOLOR CRÓNICO

ble el hallazgo de causas orgánicas, a veces in-curables, pero pueden encontrarse hallazgos novalorados, ya que no es siempre lo más evidentelo que provoca el dolor. Se deben marcar la lo-calización del dolor y su intensidad en un mapade dermatomas.

El paciente suele tener una tolerancia al do-lor disminuida, lo que puede apreciarse duran-te ¡a exploración.

Valoración psicológica

Existe gran número de cuestionarios, algunosmuy complejos que, interpretados por personalespecializado, nos informan del perfil psicoló-gico.

Nos encontraremos con pacientes ansiosos,deprimidos y con trastornos emocionales y deconducta.

Algunos expertos abogan por cuestionariosbreves que puedan ser interpretados por el mé-dico (no necesariamente por el psicólogo) quele visita, y reservan los tests y cuestionarios máscomplejos para trabajos de investigación o parapacientes especialmente difíciles.

Exploraciones complementarias

El paciente suele ser remitido con las explo-raciones adecuadas (laboratorio, radiología yEMG, etc.) que no conviene repetir innecesa-riamente en una escalada muchas veces inútil.

Consulta plurídisciplinaria

Las unidades españolas responden en gene-ral al modefo monodisciplinario. En su mayorparte dependen de anestesiología, y en menosocasiones de neurocirugía u otra especialidad.Estas unidades cuentan con consultores: psicó-logos, neurólogos, rehabilitadores, etc., que par-ticipan ocasionalmente. Esto hace difícil la con-sulta pluridisciplinaria, salvo para casos difícilesy un número limitado de pacientes. Una con-sulta pluridiscipllnaria no puede ver más de3-4 casos/día10, lo que sería incompatible conel gran número de consultas que genera unaclínica del dolor.

Tratamiento del dolor crónico en clínicadel dolor

Las unidades de tratamiento del dolor em-plean un buen número de terapéuticas que vandesde el tratamiento farmacológico hasta la im-

TABLA IVFÁRMACOS EMPLEADOS EN EL

TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICOAnalgésicosAntidepresivos tricíclicosAnticonvulsionantesNeurolépticosFenotiacinasGuanetidinaBaclofenoDantrolenoBenzodiacepinas

plantación de sofisticados aparatos de perfusióno neurostimulación.

Tratamiento farmacológico

Casi el 100% de los pacientes que son remi-tidos a una clínica del dolor ya ha recibido tra-tamiento farmacológico y/o se han automedi-cado.

Bernd11 investigó en 109 pacientes remitidosa una clínica del dolor el tratamiento recibidoantes de su admisión: 90 (82%) recibían 2 me-dicamentos/día de media (rango 1-8) especial-mente (53%) analgésicos y psicotropos (32%).Un 38% (41 pacientes) consumían más de3 medicamentos/día.

Un 21% ocultaron el consumo de fármacosno prescritos (benzodiacepinas, codeína, yotros), que utilizaban de forma abusiva.

Los fármacos más empleados en las clínicasde dolor son expuestos en la tabla IV, y es fre-cuente que se asocien dos o más de ellos, Enel tratamiento del dolor neurogénico: antidepre-sivos tricíclicos, anticonvulsionantes y analgési-cos. En el dolor nociceptivo: AINE, analgésicosy antidepresivos tricíclicos. De modo excepcio-nal en ambos grupos, se utilizan opiáceos encasos rebeldes. Un porcentaje importante de-sobedece las órdenes médicas, con peores re-sultados.

Los tratamientos farmacológicos se empleanen casi todos los pacientes y se asocian con fre-cuencia a infiltraciones con anestésicos y/o cor-ticoides y otras terapéuticas.

Infiltraciones epidurales en lumbalgias(low back pain)

Las infiltraciones epidurales con anestésicosy/o corticoides han sido empleadas con distin-


tos resultados en low back pain. Dependiendode la cronicidad, etiología del dolor, etc., se ob-serva mejoría en un 17 a 70% de los pacientestratados.

Recientemente, Hopwood12 analiza 32 facto-res clínicos en 209 pacientes con dolor de ori-gen vertebral tratados con infiltraciones epidu-rales de trlamcinolona diacetato, asociándosecon fracaso del tratamiento los siguientes fac-tores:

1. Pacientes desempleados al inicio del tra-tamiento, pero ¿están sin trabajo por dolor másintenso, por incapacidad o por alteraciones psi-cológicas?

2. Bajo nivel de educación. A más nivel deeducación, acostumbran a desempeñar traba-jos menos duros físicamente que pueden con-tinuar realizando.

3. Tabaquismo, peor salud en general. Dis-minución del flujo sanguíneo. La tos produciríacompresiones repetidas de la raíz.

4. Duración del dolor. Con cronicidad, peorrespuesta.

5. Diagnóstico. El dolor no radicular (osteoar-ticular) muestra una peor respuesta.

6. Ante varios factores asociados recomien-dan abstenerse del tratamiento.

Otros factores que empeoran el pronósticoson: dolor constante, trastornos del sueño, le-sión laboral o posquirúrgica y consumidores deanalgésicos. No afectan al pronóstico la edad,el sexo ni la raza.

Las indicaciones de las infiltraciones epidu-rales deberán hacerse según esos factores pre-dictivos y teniendo en cuenta la causa etioló-gica13. Pero, además y sobre todo, lossíntomas poslaminectomía con su componen-te neurogénico exigirán un enfoque terapéuti-co global: farmacológico, de rehabilitación, etc.

Tratamientos mulfímodaleso muitidisciplinaríos

Con frecuencia, el dolor crónico supera unaúnica terapéutica y puede exigir programas quecombinan técnicas de clínica del dolor con te-rapéutica física, rehabilitación y tratamientospsicológicos y psicosomáticos:

Técnicas de relajación y biofeedback.Técnicas cognitlvas, facilitando y reforzando

estrategias de enfrentamiento al dolor y no desumisión.

Modificación de conducta y hábitos en sus as-pectos familiar y social.

TABLA VPROGRAMAS DE TRATAMIENTO

Criterios de exclusiónEstado médicoPendiente de tratamiento medicoquirúrgicoDolor inferior a 3 mesesIncapacidad física

DemográficosEdad (18-60)Sólo el 23 % de más de 50 años vuelve

al trabajoEl 55 % de los menores de 50 años

sí vuelvenSituación familiarPsicopatología

Tendencias suicidasDrogodependencia

Méd¡co-¡egalLitigación pendienteFa¡ta de motivaciónActitud negativa

Los objetivos son reducir el dolor, la medica-ción analgésica y la dependencia de los servi-cios sanitarios, así como reforzar el apoyo fa-miliar y social, con el objetivo fundamental quees la vuelta a la actividad laboral1415.

Los programas de tratamiento son muy va-riables en sus planteamientos, número de se-siones, etc., y se exigen unas condiciones paraentrar en ellos. Turk14 considera como criteriosde exclusión (tabla V) que el paciente esté pen-diente de estudio o de tratamiento o que su es-tado físico le impida seguir los rigurosos ejerci-cios del programa.

No aceptan pacientes mayores de 60 años,.ya que sólo en el 23% de los mayores de 50años se consigue el objetivo de la vuelta al tra-bajo. Se exige una situación familiar estable,emocional y económicamente.

No se aceptan psicópatas ni pacientes contendencias suicidas, drogodependientescon litigación pendiente, o con actitudes nega-tivas.

Los resultados de estos tratamientos sondifíciles de evaluar y cuestionables por la va-riedad de criterios de buen resultado, la diver-sidad de métodos y el corto seguimiento (ta-bla V).

En general completan el programa un 30-60% de pacientes, siendo el porcentaje de bue-nos resultados un 30-50%16. La eficacia del

90


tratamiento debería compararse con otros gru-pos de pacientes tratados con otros programas.

Otros tratamientos

En ocasiones, el paciente con dolor crónicoal que no hemos conseguido aliviar, debe servalorado para incluirlo en procedimientos másagresivos: opiáceos, bombas implantables paraperfusión intratecal de mórficos y/o anestésicoslocales o neurostimulación medular.

En la utilización de mórficos y anestésicos lo-cales debe tenerse en cuenta que se deberánadministrar durante años, valorando los riesgosy beneficios17.

Antes de la utilización de implantes para per-fusión o neurostimulación medular, deben serrealizados tests de efectividad y una selecciónmuy rigurosa de los pacientes.

La neurostimulación medular puede obtenerbuenos resultados a largo plazo en 30-40% depacientes con dolores Intratables tras cirugía re-petida de columna18. Las bombas implantadasprogramables para perfusión ¡ntratecal de fár-macos pueden solucionar el dolor rebelde al tra-tamiento con neurostimulación. Pero estos cos-tosos procedimientos deben ser muy selectivos.

Valoración de los resultados

La valoración de resultados es difícil y se hancomunicado datos diversos.

J. Lahuerta9, en una revisión de 1.000 pa-cientes de clínica del dolor, consigue un aliviocompleto en el 11,7% y parcial en el 18,5%.Un 30,2% de sus pacientes se alivian. Otrosautores consiguen alivio en porcentajes algo ma-yores (35-40%).

En el dolor de origen vertebral, los bloqueosepidurales alivian de un 15-70% de los pacien-tes según un gran número de variables1213.

En programas multldisciplinarios mejoran deun 25-70% de los pacientes que los com-pletan1419.

Los pacientes no incluidos en «buenos resul-tados», deben ser enseñados a convivir con sudolor perdiéndole «el respeto», manteniendouna vida activa y equilibrada, estudiándose así mismos para buscar qué les beneficia y quéles perjudica, con lo que todos encuentran al-gún grado de mejoría.

Discusión

Entre un 1 y un 10% de la población generalsufre dolor crónico, intenso y persistente con

disfunción. Esto supone un gran número de pa-cientes con grandes dificultades terapéuticas.

El grado de dolor está relacionado con proble-mas sociales, psicológicos o de conducta. ¿Estoes causa o consecuencia? También existe granvariabilidad en el grado de incapacidad en pa-cientes con una aparente experiencia dolorosasimilar (nivel educacional, expresión del dolor,pacientes empleados o autónomos o en paro).

Con frecuencia, actitudes familiares y médi-cas que relacionan el trabajo con la agudizacióndel dolor refuerzan y tienden a perpetuar la con-ducta del paciente. La estructura sanitaria, mé-dicos de asistencia primaria, de empresa, mu-tuas patronales, especialistas, con bajaslaborales, seguimientos difíciles, etc., puedenhacer que varios médicos traten al paciente, conel consiguiente confusionismo y el reforzamientodel papel de enfermo con dolor crónico.

Los pacientes son referidos a la clínica del do-lor tardíamente y con dolor intenso. En nuestraexperiencia hemos encontrado que en la actua-lidad se remiten más prontamente la neuralgiapostherpética (1-2 meses de evolución) y el do-lor posquirúrgico.

En muchos de los pacientes el dolor crónico(20%) es secuela de la cirugía20. ¿Es posible laprevención? Evitar lesiones nerviosas quirúrgi-cas, la analgesia multimodal postoperatoria conAINE-opiáceos-a2-adrenérgicos, anestésicos lo-cales, los bloqueos anestésicos antes de la am-putación de miembros, pueden ser eficaces,aunque están en discusión algunos de estos pro-cedimientos.

Las clínicas del dolor españolas son eminen-temente terapéuticas y funcionan con consul-tores ocasionales. Carecen con frecuencia depsicólogo. La valoración psicológica exigiríacuestionarios cortos que pudiesen ser valoradospor personal no especializado.

Los tratamientos son eminentemente farma-cológicos y con frecuencia se recetan tres o másfármacos, con lo que se consigue polifarmacla,iatrogenia y abuso de fármacos.

Los programas de tratamiento multidiscipli-nario son poco utilizados en España y debenser revisados y comparados estableciendo sueficacia a largo plazo. Para Turk19 la realiza-ción de estos estudios es un empeño casi im-posible de ejecutar.

La relación de las unidades de dolor españo-las con los servicios de psicología-psiquiatría-rehabilitación suelen ser distantes y poco inte-gradas.

Los métodos de relajación, biofeedback o hip-nosis no están suficientemente contrastados.

91


¿Hasta cuándo un paciente que no mejora hade ser tratado por el mismo médico o la mismaunidad? ¿Puede ser bueno romper ¡a conexióndel médico con el paciente con dolor crónico?¿Qué pacientes deben ser sometidos a proce-dimientos terapéuticos agresivos? En cuanto alos opiáceos, los anestésicos locales, intrateca-les, la neurostimulación, los procedimientos cos-tosos hay que controlar su eficacia a largo pla-zo, así como la taquifilaxis y la tolerancia.

Finalmente, es necesario estudiar la relacióncoste/beneficio en clínica del dolor. Faltan es-tudios que sensibilicen sobre el grave proble-ma que supone para un país el dolor crónicoen sus aspectos humano, sanitario y laboral.

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DISCUSIÓN

M.L. MARTÍN: Quizás uno de los dolores de másdifícil solución sea el postherpético. Ha comen-tado usted que en los dolores neuropáticos engeneral utilizan antidepresivos, analgésicos,anticonvulsionantes, ¿qué opina de la utiliza-ción de los anestésicos locales por vía sisté-mica en el caso de que estos otros métodosno alivien el dolor de neuralgia postherpética?

F. VIDAL: Un factor importante en el dolor her-pético, aunque no haya una demostración cla-ra, es la administración precoz del tratamien-to. En la última revisión efectuada por nuestro

grupo, 8 de 14 pacientes con dolor herpéticofueron visitados antes del primer mes. Seacepta que en este momento todavía se pue-da hacer una terapéutica preventiva median-te bloqueos anestésicos. Aparentemente elbloqueo anestésico produciría una vasodila-tación en la zona y limitaría la lesión nerviosapor acción de la inflamación, además del efec-to analgésico indudable. Nuestro enfoque esiniciar el tratamiento multimodal desde el prin-cipio, combinando, por ejemplo, los bloqueoscon la administración de analgésicos, antide-

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presivos, etc. ¿Qué papel desempeñan losanestésicos por vía sistémica? Un porcentajeimportante de pacientes, especialmente los deedad avanzada, muestran secuelas del dolory en ellos, según nuestro protocolo, puedenensayarse los anestésicos por vía intravenosao subcutánea. También se han intentado uti-lizar análogos de la lidocaína por vía oral. Ennuestra experiencia los resultados no son muybuenos.

J. DE ANDRÉS: En mi opinión el problema del do-lor crónico sigue siendo el desconocimientode la función que pueden desarrollar las uni-dades del dolor dentro del esquema sanitarioactual. Mi pregunta sería: ¿cree que la afluen-cia de enfermos está condicionada por elconocimiento que determinados serviciosdel hospital tienen de la unidad, mientras queotros desconocen realmente la funciónque pueda tener esta unidad dentro del es-quema sanitario en un hospital terciario?

F. VIDAL: He tenido la oportunidad de trabajaren dos hospitales diferentes. En el Hospital Valíd'Hebron nuestros pacientes procedían bási-camente del Departamento de Traumatología.Ahora estamos en un hospital general, dondehay un servicio de oncología que desarrollauna actividad creciente. Sin embargo, se po-dría considerar que un hospital general ubi-cado en una área sanitaria bien equipada yen donde se conozca la existencia de la clíni-ca del dolor, habría un 25-30% de dolor on-cológico, un tercio de dolor neuropático y otrotercio de dolor neurogénico. Creo que sí, quees evidente que no hemos sabido divulgar bien

lo que es una unidad de tratamiento del do-lor, probablemente porque no hemos tenidoapoyo. Por ejemplo, las unidades de paliati-vos que sólo solucionan una parte del proble-ma del paciente terminal han tenido un desa-rrollo mucho más rápido y mucho másconocido.

L. ALIAGA: En primer lugar, quería comentar queel porcentaje de neuralgia postherpética haaumentado muchísimo en nuestra unidad. Lapregunta es si la razón estriba en que es unapatología en la que obtenemos buenos resul-tados a diferencia de otras, o se explica porlas relaciones que hemos establecido con de-terminados servicios y no con otros. Creo quequeda mucho por hacer en cuanto al trabajopluridisciplinario y las interconsultas entre di-ferentes servicios para un tratamiento integraldel dolor. Esto puede tener implicaciones, porejemplo, en la evaluación de nuevas tecnolo-gías en el tratamiento del dolor.

F. VIDAL: Con respecto al tema de la neuralgiapostherpética, creo que realmente la sensibi-lización de los médicos que trabajan en aten-ción primaria es la causa fundamental de queel paciente llegue a la unidad. En cuanto a laevaluación de nuevas tecnologías, existe enel Instituí Cátala de la Salut un departamentomédico que estaría encargado de esa evalua-ción coordinando la cooperación e informaciónde diversos centros o servicios. Hay que te-ner en cuenta, no obstante, que la revisión yla aceptación de nuevas tecnologías están enrelación también con las posibilidades econó-micas de un programa sanitario.

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Analgesia en pediatría: una asignatura pendienteJ. Marco Va lis y E. Hansen Ferrer

Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor.Consorci Hospitalari del Pare Taulí. Sabadell. Barcelona.

Introducción

Durante las últimas 2 décadas han sido mu-chos los investigadores que han señalado lo malque se trata el dolor en los niños. Existen tra-bajos clásicos, como el de Mather y Mackie1,que encuentran que el día de la intervenciónun 75% de los niños presentaban dolor y un13% de ellos de intensidad severa. Un 16% notenían prescrito ningún analgésico y de los pa-cientes que tenían prescritos analgésicos opiá-ceos, un 39% no los recibió. Existía una faltade uniformidad en las prescripciones médicasy, con frecuencia, las dosis eran inadecuadas.Además el personal de enfermería, cuando po-día elegir, prefería administrar un analgésico noopiáceo.

La utilización de analgésicos en pediatría es-taba limitada por varios motivos. En primer lu-gar, conceptos erróneos tales como que los neo-natos debido a su inmadurez percibían menosel dolor o bien no lo recordaban. En segundolugar, el desconocimiento de la farmacocinéti-ca de los opiáceos y el miedo a sus efectos se-cundarios, fundamentalmente la depresión res-piratoria. También la idea de que el niño podríaconvertirse en un adicto si se le administranopiáceos. Y, finalmente, la dificultad en la valo-ración del dolor en los niños.

Tradicionalmente, la creencia de que los neo-natos eran incapaces de sentir dolor se basabaen varios hechos: los neonatos lloraban duran-te cortos períodos, incluso después de cirugíamayor, pero pronto se calmaban y se dormían;la respuesta a los estímulos dolorosos era des-corticada; las vías del dolor no estaban comple-tamente desarrolladas y la mielinización era in-completa y, finalmente, la mayor concentraciónde opioides endógenos que, junto a la inmadu-rez de la barrera hematoencefálica, podían con-ducir a una modulación de la percepción dolo-rosa. Se había argumentado incluso que ladisminución de la percepción dolorosa era unmecanismo fisiológico para proteger al reciénnacido frente al trauma del parto2.

Sin embargo, el trabajo de Anand3 demostróque los recién nacidos y lactantes sometidos acirugía con una analgesia mínima o inexistentepresentaban respuestas de estrés típicas carac-terizadas por un aumento en la liberación decatecolaminas, hormona del crecimiento, glu-cagón, corticoides y supresión de la liberaciónde insulina. Esta respuesta hipermetabólica aldolor puede asociarse a insuficiencia cardíacay respiratoria, y a una alteración de la respues-ta inmune, todo lo cual conlleva un aumento dela morbimortalidad. Por otra parte, está demos-trado que la administración de opiáceos dismi-nuye la respuesta cardiovascular de los neona-tos a la cirugía y atenúa los aumentos de lasresistencias vasculares pulmonares durante laaspiración traqueal4.

Con los conocimientos actuales de fisiologíay farmacología no existe ninguna razón que jus-tifique no administrar una analgesia adecuadaa cualquier niño. Desgraciadamente, estudiosrecientes demuestran que el tratamiento del do-lor en los niños sigue siendo un problema. Así,en 1991, Johnston5 estudió aleatorizadamen-te a un grupo de 150 pacientes hospitalizados,con edades comprendidas entre los 4 y 14 años,observando que más del 87% experimentabandolor y de éstos, en el 19% era de intensidadsevera. El 38% habían recibido analgésicos enlas 24 h anteriores. Los pacientes intervenidosquirúrgicamente tenían tres o cuatro veces másprobabilidad de recibir analgésicos opiáceosque los pacientes no quirúrgicos, aunque lasproporciones de dolor severo y moderado eransimilares en ambos grupos.

Un primer paso para mejorar el tratamientodel dolor en el paciente pediátrico es mejorarlas técnicas para valorar el dolor, lo que resultaespecialmente difícil en la etapa preverbal.

Valoración del dolor

Aunque a partir de los 5 años la comunica-ción del niño con el observador se hace más fá-cil, ya que empieza a utilizar palabras sencillas

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para describir su dolor, la valoración del doloren niños de edades inferiores sigue represen-tando un desafío. Como el dolor es una expe-riencia subjetiva, las escalas de autovaloraciónserán preferibles a la valoración de un obser-vador y deberán utilizarse siempre que sea po-sible. En los pacientes en edad escolar puedenutilizarse escalas visuales como la escala de ca-ras, escalas numéricas (0-10), termómetros deldolor o incluso la escala analógica visual. Sinembargo, estas escalas no siempre son biencomprendidas por todos los niños68. Las esca-las progresivas de colores podrían aportar in-formación en cuanto a la intensidad del dolor,siendo los colores más relacionados con el do-lor el rojo, el negro y el violeta9.

Desgraciadamente, en los pacientes en eta-pa preverbal el dolor debe ser valorado por unobservador y todavía no se ha diseñado un sis-tema completamente satisfactorio. Todas estasescalas se basan en signos físicos de actividadsimpática y valoraciones conductuales, siendoa veces muy difícil distinguir entre la conductacausada por el dolor y la del hambre, el miedoo el deseo de estar junto a los padres.

En el grupo de los recién nacidos y lactantes,se han estudiado las características de los gri-tos y del llanto, siendo indicativos de dolor cuan-do son disfónicos y de hipertonía. Los cambiosen la expresión facial y los reflejos de retiradadespués de estímulos dolorosos también se co-rrelacionan con el dolor.

A largo plazo, pueden aparecer alteracionesen los estados de sueño y vigilia, cambios enel nivel de actividad y en la percepciónsensorial3'10. Existen varias escalas de valora-ción que integran los parámetros fisiológicos yconductuales, tanto para el recién nacido (Ob-server Pain Scale) como para lactantes6. Estosmétodos son indicativos de situaciones de in-comodidad o dolor, pero no representan el gra-do de intensidad del mismo,

Hasta los 3 o 4 años, el niño no ha adquiridola vocalización completa y puede adoptar acti-tudes de regresión con indiferencia al entorno,al ser incapaz de comprender la persistencia deldolor en determinadas situaciones. General-mente se emplean escalas que valoran las mo-dificaciones del comportamiento ante el dolor.La más conocida es la CHEOPS (Childrerís Hos-pital of Eastern Ontario Pain Scale) que valoralas características del llanto, la expresión facial,la verbalización, la actitud corporal y la posiciónde las extremidades inferiores y los movimien-tos del niño8.

Consideraciones en el tratamientodel dolor _ _

Los prematuros y neonatos presentan unasusceptibilidad aumentada a los efectos depre-sores de los opiáceos que puede deberse a al-teraciones farmacocineticas debidas a unas víasexcretoras inmaduras, aumento de la permea-bilidad de la barrera hematoencefálica; alaumento de la concentración de opioides en-dógenos tanto en sangre como en líquido cefa-lorraquídeo, y a cambios en la proporción dereceptores opioides Mu-1 (analgesia) y Mu-2(depresión respiratoria) en etapas tempranas dela vida neonatal11'12. Estudios experimentalessugieren que la proporción de receptores Mu-1es baja en el nacimiento, por lo que aumentael riesgo de depresión respiratoria2. Así pues,los neonatos y los prematuros se beneficiaríande la utilización de técnicas que evitasen losopiáceos y los depresores del centro respirato-rio, La infiltración de las heridas con anestési-cos locales, los bloqueos nerviosos periféricosy los bloqueos regionales son especialmente úti-les en pacientes no ¡ntubados. Los opiáceos noestán contraindicados, pero si se administrana pacientes de menos de 6 meses de edad és-tos deben permanecer en una unidad que per-mita una observación y monitorización continua.

En niños mayores además de poder utilizarlas técnicas descritas anteriormente, tambiénse pueden utilizar perfusiones continuas deopiáceos, así como opiáceos espinales. No de-ben olvidarse las técnicas conductuales comola terapia del juego o la presencia de los padresque pueden potenciar la técnica analgésica quese utilice. Habitualmente a partir de los 6 años,los niños son capaces de entender el conceptode analgesia controlada por el paciente (PCA),lo que les permite tener una sensación recon-fortante de control del dolor.

Tratamiento del dolor

Analgésicos no opiáceos

Los analgésicos no opiáceos estarían indica-dos principalmente en el dolor de intensidadleve, en el dolor de tipo inflamatorio y comocoadyuvantes de los opiáceos. El paracetamoles el analgésico no opiáceo más utilizado en pe-diatría. Esta preferencia frente a la aspirina sedebe a que ésta se asocia con más frecuenciaa efectos secundarios (gastritis o disfunción pla-quetaria), así como su posible relación con elsíndrome de Reye. El paracetamol es bastante

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ANALGESIA EN PEDIATRÍA: UNA ASIGNATURA PENDIENTE

seguro incluso en recién nacidos, ya que la con-jugación con sulfatos a nivel hepático compen-sa el déficit de glucuronoconjugación, no hallan-do diferencias en cuanto al tiempo de vidamedia13. Un estudio demostró que en niñospostoperados las dosis de paracetamol rectalde 20 mg/kg producían concentraciones insu-ficientes, por lo que las dosis que se recomien-dan actualmente son de 15 mg/kg p.o. y de 25-30 mg/kg vía rectal cada 4 h1".

Se ha buscado un efecto preventivo del do-lor con algunos antiinflamatorios no esferoides(AINE), intentando bloquear la síntesis de pros-taglandinas antes de que el dolor se produzca.Así, en amigdalectomías y cirugía ortopédica,la administración perioperatoria de ¡ndometa-cina i.v. reduce el consumo de opiáceospostoperatorios15. Un estudio sugiere que enniños con artritis, el ibuprofeno es tan eficazcomo la aspirina y produce menos efectossecundarios16. El ketorolaco es un nuevo AINEcon potente actividad analgésica y poca o mo-derada actividad antiinflamatoria. Los estudiospreliminares sugieren que el ketorolaco es útily eficaz cuando se administra a dosis de 0,5mg/kg i.v./6 h17. Watcha18 utilizó el ketorolacoa dosis de 0,9 mg/kg i.v. para el tratamiento enniños del dolor postoperatorio de moderada asevera intensidad, y lo comparó con una dosisde morfina de 0,1 mg/kg i.v., obteniendo unaanalgesia similar, aunque el ketorolaco se aso-ciaba significativamente a menos vómitos. Ladosis utilizada de ketorolaco se basaba en da-tos farmacocinéticos que sugieren que este fár-maco en niños tiene un mayor volumen de dis-tribución y un aclaramiento aumentadocomparado con los adultos17. No obstante, ha-cen falta más estudios para conocer la utilidadde este fármaco en la población pediátrica.

Opiáceos

Los opiáceos estarían indicados en el trata-miento del dolor moderado y severo. A dosisequipotentes producen un grado similar de de-presión respiratoria y efectos secundarios.

Opiáceos por vía intramuscular o subcutá-nea. Tradicionalmente esta era la vía más utili-zada para administrar opiáceos a pesar de lasmúltiples desventajas que presenta. Con fre-cuencia los niños tienen tanto miedo a las in-yecciones que prefieren soportar el dolor antesde recibir una inyección19. Además las inyec-ciones producen picos y valles en la concentra-ción plasmática y la captación puede ser impre-

decible si existen alteraciones en el flujosanguíneo regional.

La administración subcutánea continua deopiáceos podría estar indicada en pacientes condificultad de acceso venoso pero que tienen unflujo cutáneo adecuado, como podrían ser al-gunos pacientes oncológicos o con ¡nmunode-ficiencias. Se requiere un ritmo de infusión len-to (menor de 1 ml/h) utilizando soluciones deopiáceos bastante concentradas y una bombade infusión muy precisa. La infusión de morfi-na subcutánea de 30-60 ¿íg/kg/h ha sido utili-zada con éxito en el tratamiento del dolor depacientes oncológicos20.

Administración intravenosa intermitente. Estavía elimina el miedo a la inyección, pero no con-sigue unas concentraciones plasmáticas esta-bles, favoreciendo períodos de sedación exce-siva alternando con períodos de analgesiainadecuada. Una opción sería utilizar metado-na, ya que tiene una vida media mucho más lar-ga que la morfina (aproximadamente 19 h enniños mayores de un año). La dosis de meta-dona oscilaría entre 0,05 y 0,08 mg/kg segúnla intensidad del dolor21.

Infusión continua intravenosa. Permitiría con-seguir unos valores estables de analgesia. Es-tos pacientes deben ser observados estrecha-mente ya que la depresión respiratoria puedetardar en aparecer, teniendo en cuenta que ladosis que se administra cada hora es pequeñay el ritmo de incremento de la concentraciónplasmática de opiáceos puede ser lento.

Los opiáceos se metabolizan en el hígado me-diante mecanismos de oxidación y glucurono-conjugación, dependientes del citocromo P-450, sistema enzimático que es deficitario has-ta el primer o segundo mes de vida. Así mis-mo, la vida media de eliminación de los opiá-ceos estaría alargada en los recién nacidos ylactantes al tener un mayor volumen de distri-bución y un menor aclaramiento renal, por loque tendrían más riesgo de depresión respira-toria.

La morfina es el opiáceo más utilizado paraanalgesia postoperatoria. En recién nacidos atérmino, el aclaramiento de la morfina es apro-ximadamente un tercio que en niños mayoresy la mitad que en los adultos19. Así, la vida me-dia de eliminación es mayor en los neonatos ylactantes hasta 2 meses (6-7 h) comparado conlos niños y adultos (3-4 h), debido principalmen-te al mayor volumen de distribución y menoraclaramiento de los recién nacidos y lactantes

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pequeños. Habitualmente, en neonatos y lac-tantes hasta 2 meses se utilizan perfusiones de5 a 15 ¿ig/kg/h, siendo obligatoria la monitori-zación y vigilancia intensiva2.

En lactantes mayores y niños, puede utilizar-se una dosis de carga de morfina de 0,05-0,1mg/kg, seguida de una infusión de 10-30 /ig/kg/h. La sedación es un signo clínico im-portante que debe hacer sospechar la sobre-dosis y que obliga a disminuir el ritmo de infu-sión y a vigilar al paciente más estrechamente.

El fentanilo es una buena alternativa a la mor-fina, especialmente en aquellos pacientes coninestabilidad hemodinámica y en aquellos queno toleran la liberación de histamina asociadaa la morfina. En recién nacidos, el fentanilo tam-bién tiene una vida media de eliminación alar-gada (233 min), casi el doble que en adultos(129 min), por lo que tienen un mayor riesgode acumulación2. Se ha descrito que los lac-tantes mayores de 3 meses presentan concen-traciones plasmáticas inferiores tras la adminis-tración de una dosis basada en el peso, encomparación con los adultos. Este hallazgo serelacionaría con un aclaramiento dos veces ma-yor en estos pacientes22. Dosis de fentanilo de1-2 /ig/kg/'h acostumbran a ser suficientes parael control del dolor postoperatorio en niños. Enneonatos y lactantes ventilados mecánicamen-te, las infusiones de 2-4 /¿g/kg/h se asocian abuena estabilidad hemodinámica, favoreciendotambién el control de la hipertensión pulmo-nar2. Respecto al alfentanilo y al sufentanilo, laexperiencia en pediatría es escasa, aunque tam-bién se observa un alargamiento de la vida me-dia de eliminación en prematuros y reciénnacidos13.

Analgesia controlada por el paciente. El pa-ciente es la persona más adecuada para res-ponder a la intensidad cambiante del dolor. Porlo tanto, todo sistema que permita al pacientecontrolar la administración de analgésicos ayu-dará a compensar la gran variabilidad individualen la respuesta a los opioides.

Para que la PCA sea efectiva en niños, tantoel paciente como su familia deben ser instrui-dos sobre el funcionamiento de la PCA. El niñodebe ser capaz de apretar el botón de la bom-ba, conocer la relación entre pulsación y entre-ga del analgésico, saber que la dosis es seguray comprender que el objetivo es el control deldolor, no la supresión total del mismo. Tambiéndeben saber que sólo el niño debe apretar elbotón de la dosis, que no debe esperar a queel dolor sea severo para apretar y que también

puede darse una dosis anticipándose a un pro-cedimiento doloroso. La mayoría de niños soncapaces de utilizar la PCA a partir de los 5-6 años. La sensación de control sobre el ma-nejo analgésico por parte del paciente es unade las ventajas de la PCA, lo que la convierteen un tratamiento especialmente útil en adoles-centes. Existe un mecanismo de seguridad in-herente a la PCA, ya que al ser el paciente elúnico que se administra el analgésico, en casode sedación excesiva por sobredosis no será ca-paz de administrarse una nueva dosis,

La morfina es el fármaco más utilizado enPCA. Muchas veces, al empezar una PCA conmorfina se precisa una dosis de carga que seconsigue con dosis repetidas de 0,02 mg/kgcada 5-10 min. hasta conseguir un nivel de co-modidad. En pacientes postoperados que sedespiertan sin dolor y en los que se inicie inme-diatamente una PCA, no será necesaria una do-sis de carga. Los bolos que el paciente se pue-de administrar oscilan entre 0,01 y 0,025mg/kg, cor un intervalo de cierre de 5 a 15 min,necesarios para que el paciente no se puedaadministrar otra dosis antes de que el bolo lehaya hecho efecto. También puede administrar-se una infusión continua basal (10 a 20 /tg/kg/hde morfina) con lo que disminuiría el número deveces que el paciente debe administrarse bo-los y se mejoraría el descanso nocturno ya queno debe despertarse para autoadministrarse unbolo. Existe controversia sobre la utilización deinfusiones continuas junto con la PCA, ya queestudios en adultos sugieren que la perfusiónbasal sólo aumenta el consumo de opioides sinmejorar la analgesia ni los efectos secundarios,por lo que algunos autores se cuestionan la se-guridad de esta técnica23. Sin embargo,Berde24 encontró que en niños y adolescentesla infusión continua con PCA se asociaba a unmenor grado de dolor y a una más alta satis-facción del paciente comparado con la PCAsola. Por otro lado, Weldon25, en un estudio re-ciente en niños y adolescentes intervenidos deesco'iosis, no encuentra diferencias significati-vas entre la PCA con infusión continua y la PCAsola respecto al consumo de morfina, alivio deldolor, efectos secundarios o satisfacción del pa-ciente.

En pacientes incapaces de utilizar la PCAdebido a su corta edad, retraso psicomotor odebilidad muscular importante se ha utilizadocomo alternativa la analgesia controlada por laenfermera (NCA}. Los estudios realizados de-muestran que con un personal de enfermeríaexperimentado, la NCA es un método seguro y

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eficaz de analgesia postoperatoria, a pesar deque las enfermeras tienden a subestimar el do-lor de los pacientes y a administrarles menosmorfina24'25. Esto se explicaría en parte por tra-tarse de un grupo especial de pacientes que elpersonal de enfermería ve como particularmen-te vulnerables a la depresión respiratoria y a ladificultad de valoración del dolor en ellos. En al-gunos centros, los padres han sido instruidosen la utilización de la PCA para que puedan ayu-dar a sus hijos si éstos son demasiado peque-ños para utilizar la bomba26.

Bloqueos regionales

Los bloqueos regionales con anestésicos lo-cales producen una analgesia intra y postope-ratoria muy útil en pacientes pediátricos. Asímismo, disminuyen o evitan la utilización deanalgésicos sistémicos reduciendo, por tanto,el riesgo de efectos secundarios asociados consu utilización, siendo especialmente útiles en pa-cientes como los neonatos, sobre todo, si sonprematuros, pacientes con problemas de con-trol del centro respiratorio, con problemas obs-tructivos en las vías aéreas y con patología pul-monar. Generalmente se practican combinadoscon anestesia general superficial, aunque tam-bién pueden realizarse como técnica única enniños mayores que sean colaboradores, en pre-maturos de alto riesgo y en ciertas situacionesde urgencia.

Los neonatos y lactantes menores de 6 me-ses de edad presentan un mayor riesgo de to-xicidad por anestésicos locales. Los recién na-cidos y lactantes en sus primeros meses de vidatienen una disminución del flujo hepático, asícomo una inmadurez de las vías metabólicas.Así mismo, las concentraciones plasmáticas delas proteínas que se unen a los anestésicos lo-cales (albúmina y alfa-1-glucoproteína) estándisminuidas, lo que aumenta la fracción de fár-maco libre. Estas características, junto con elgran volumen de distribución de estos fárma-cos que tienen los neonatos y lactantes, hacenque la vida media de eliminación se encuentreprolongada hasta los 6 meses de edad2. La es-casa mielinización hasta los 18 meses de edady el reducido tamaño de las fibras nerviosas per-miten que bajas concentraciones de anestési-co local sean suficientes para bloquear la con-ducción nerviosa27. Debe evitarse la utilizaciónde prilocaína en neonatos ya que presentanmayor riesgo de metahemoglobina, al estar dis-minuidas las concentraciones de metahemo-globina-reductasa. Después de los 6 meses de

edad, los niños presentarían una absorción y eli-minación de los anestésicos locales algo más rá-pida que en los adultos, aunque otros autoresno encuentran diferencias228.

Inyección única. Los bloqueos de nervio peri-férico y los centrales mediante inyección únicaestarían indicados en aquellos casos en los queni la duración ni la intensidad del dolor post-operatorio van a ser importantes. Habitualmentese utilizan soluciones diluidas de anestésico lo-cal, como la bupivacaínaalO,25%yal 0,125%,ya que se obtiene una larga duración con un mí-nimo bloqueo motor. Generalmente se empleala adrenalina al 1/200.000 para disminuir la ab-sorción sistémica y aumentar la duración de ac-ción, excepto en los bloqueos digitales y penea-nos debido al riesgo de isquemia. En pacientescon bloqueos caudales con bupivacaína al0,25% y al 0,125%, ¡a duración y la calidad dela analgesia fue similar, pero los pacientes conbupivacaína al 0,125% tenían menos bloqueomotor (que podría resultar molesto para los ni-ños)29. En los bloqueos en los que la funciónmotora no tiene importancia, como el bloqueoilioinguinal-iliohipogástrico, pueden utilizarseconcentraciones más elevadas (bupivacaína al0,25%). La dosis máxima de bupivacaína es de2,5 a 3 mg/kg y esto debemos tenerlo muy encuenta cuando realizamos bloqueos en reciénnacidos y lactantes, en los que calcularemos pri-mero el volumen necesario y posteriormenteajustaremos la concentración, para no superarlas dosis tóxicas. El bloqueo caudal es el másutilizado en niños hasta los 7 años de edad, es-tando indicado en todo tipo de cirugía infradia-fragmática. El volumen a administrar depende-rá del nivel deseado, desde 0,5 ml/kg para unbloqueo lumbosacro, hasta 1,25 mg/kg para unnivel medio torácico2, aunque otros autores re-comiendan 1 ml/kg, sin sobrepasar los 20 mi devolumen total para evitar problemas detoxicidad30.

El bloqueo ilioinguinal-iliohipogástrico propor-ciona una excelente analgesia, similar a la ob-tenida con un bloqueo caudal, tanto en hernio-rrafias como en orquidopexias19. El bloqueopeneano sería muy útil en circuncisiones eintervenciones de hipospadias mínimo. En elpostoperatorio, la aplicación de anestesia tópi-ca sería un buen método para prolongar laanestesia13.

Los bloqueos de la extremidad inferior tam-bién pueden ser útiles ya que aunque propor-cionan una área analgésica más limitada, sonde larga duración y evitan algunos de tos efec-tos indeseables asociados a los bloqueos cen-

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trales. El bloqueo femoral, con 0,5 ml/kg de bu-pivacaína al 0,25%, estaría indicado en las frac-turas de fémur, proporcionando analgesia y per-m ¡tiendo el manejo y posterior estabilización deestas fracturas. El bloqueo del compartimientode la fascia ilíaca resulta útil para ciertas biop-sias musculares y para lesiones en la cara an-terior de la pierna30.

El bloqueo axilar también es muy útil en lareducción de fracturas, lesiones en antebrazoy mano, y en la cirugía de la sindactilia. Las víasde abordaje interescalénica y supraclaviculartambién se han descrito en niños, pero requie-ren mayor destreza técnica y comportan másriesgo,

El bloqueo ¡ntradural ha sido propuesto poralgunos autores como técnica de elección enrecién nacidos de alto riesgo, debido a que per-mite conseguir un nivel adecuado de analgesiacon dosis menores de anestésico local, compa-rado con el bloqueo caudal. Los fármacos másutilizados son ia tetracaína al 1% hiperbárica(0,2-0,6 mg/kg)y la bupivacaína al 0,5% hiper-bárica o isobárica (0,65-1 m!)3U2. Comparati-vamente a los adultos, estos pacientes necesi-tan dosis más altas por kg de peso paraconseguir un bloqueo eficaz y se ha sugeridoque esto se debe en parte a un relativo mayorvolumen de líquido cefalorraquídeo presente enlos niños menores de 15 kg2, Recientementese han descrito casos de bloqueos espinalesaltos33.

Bloqueo caudal y epidural continuo. El blo-queo epidural lumbar es posible realizarlo enniños de todas las edades, estando principal-mente indicado en aquellos casos en los quese quiera dejar durante varios días un catéterpara analgesia postoperatoria. Con esta finali-dad se pueden administrar dosis repetidas obien una infusión continua de 0,08 ml/kg/h debupivacaína al 0,25%34. Otros autores propo-nen emplear concentraciones más bajas de bu-pivacaína al 0,125% y volúmenes más altos (0,2ml/kg/h}, con buena analgesia postoperatoria35.El bloqueo epidural en niños pequeños se ca-racteriza por una gran estabilidad hemodinámi-ca, debido a que las resistencias vascularessistémicas no dependen tanto del tono simpá-tico36.

En pacientes de menos de 6 años, hay estu-dios que sugieren que los catéteres puedenavanzar desde el espacio caudal hasta los seg-mentos torácicos, con buenos resultados37'38.Esto se debe a que el espacio epidural de es-tos pacientes tiene un plexo vascular menos de-

sarrollado y una grasa más gelatinosa, permi-tiendo el paso del catéter. En pacientes de másedad, debido al cambio en la composición delespacio epidural, resulta más difícil el avancecefálico del catéter, por lo que no siempre seconsigue alcanzar el nivel deseado, siendo ne-cesario un control radiográfico19. Estos catéte-res pueden utilizarse para proporcionar analge-sia postoperatoria continua, no obstante paraalgunos autores el riesgo de infección es inacep-tablemente alto. Otra posibilidad, sugerida porBusoni39, para disminuir este riesgo, sería lacaracterización epidural a través del interespa-cio S2-S3, posible en niños debido a la incom-pleta osificación del sacro.

Como el volumen de anestésico local a ad-ministrar depende de la distancia desde la pun-ta del catéter a la inervación de la zona doloro-sa, los catéteres caudales o lumbares bajospueden ser insuficientes para una analgesia dela zona torácica o abdominal alta a no ser quese utilicen volúmenes muy altos. En estos ca-sos, una alternativa es la utilización de opioideshidrofílicos como la morfina a través de un ca-téter lumbar o caudal, con lo que se consiguela analgesia de bastantes dermatomas, aunqueexiste el riesgo de depresión respiratoria debi-do a la difusión rostral de la morfina. Otra op-ción es la colocación de un catéter epidural to-rácico que debe ser colocado por personal conexperiencia y siempre teniendo en cuenta elriesgo-beneficio de la técnica40.

En cirugía de extremidades inferiores o ab-dominal baja, se puede utilizar una combina-ción de bupivacaína al 0,0625% con 1 ^g/mlde fentanilo con un ritmo de infusión de 0,2ml/kg/h hasta un máximo de 0,4 ml/kg/h41.

Si la punta del catéter está situada a nivel to-rácico se pueden utilizar perfusiones similaresde bupivacaína y fentanilo para cirugía toráci-ca y abdominal alta. Si el catéter es caudal olumbar, se pueden utilizar bolos de morfina epi-dural de 0,03-0,05 mg/kg cada 6-12 h segúndemanda42. Como el inicio de la analgesia os-cila entre 30 y 90 min, las dosis deben admi-nistrarse en cuanto aparezcan los primeros sig-nos de inicio del dolor. Aunque se han utilizadodosis de morfina caudal de 50-100 /¿g/kg, pa-rece ser que 33 ¿tg/kg proporcionan una dura-ción similar de la analgesia con menos efectossecundarios4042. Sin embargo, debido a la po-sible difusión rostral de la morfina, se debe mo-nitorizar a los niños como mínimo 24 h despuésde la última dosis, para prevenir una posible de-presión respiratoria. Los signos de alerta seránla somnolencia y la respiración superficial. Es

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importante controlar no sólo la frecuencia res-piratoria, sino también la profundidad de larespiración, ya que muchos pacientes presen-tan primero una disminución del volumen tidalantes de que disminuya la frecuencia respira-toria, lo que lleva a una hipoventilación alveo-lar y una potencial hipercapnia e hipoxemia43.En caso de depresión respiratoria, pararemosla infusión, y administraremos oxígeno y nalo-xona de 5 a 10 /¿g/kg i.v.

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DISCUSIÓN

M.M. PUIG: Me ha sorprendido que en el lac-tante, el fentanilo suprime la respuesta al es-trés quirúrgico, cuando en el adulto es de lospocos anestésicos que no la suprime. Cuandoqueremos conseguir una supresión profundaadministramos anestésicos inhalatorios.

J. MARCO: A partir de lo publicado en la litera-tura y también de acuerdo con nuestra pro-pia experiencia, en pediatría, los anestésicoshalogenados son menos adecuados que elfentanilo en este sentido.

M.L MARTÍN: Quisiera que me diera su opiniónsobre la utilización de los AINE en los niñosporque hay una serie de condicionamientosen los niños distintos de los de los adultos enel dolor moderado.

J. MARCO: Más que AINE, nosotros en niños uti-lizamos paracetamol, ya que a las dosis ade-cuadas es un fármaco muy seguro.

J.L. AGUILAR: Según su experiencia ¿qué esmás adecuado, pautar analgésicos según unesquema fijo o utilizar la analgesia controla-da por los padres del niño que teóricamenteson los que conocen mejor su respuesta emo-cional?

J. MARCO: NO conozco ningún trabajo en niñostan pequeños que no sepan utilizar la bombade PCA; lo que existe es algún trabajo de PCAadministrado por enfermería. En un trabajo enun grupo de adolescentes se observaba unacorrelación bastante buena en el manejo dela bomba de PCA por parte de los padres yde los niños.

F. VIDAL: Usted ha mencionado que un 51% delos niños en los que se había cumplido la or-den de tratamiento con analgésicos, seguíanrefiriendo dolor; ¿qué pauta de analgésicosse utilizó? Quisiera además conocer su opi-nión sobre cuándo debe utilizarse la PCA enniños.

J. MARCO: En cuanto a la primera pregunta, losdatos presentados corresponden a una partede la tesis doctoral de la Dra. Cañellas aquípresente y se trataba de pacientes totalmen-te escogidos al azar. En algunos casos teníananalgésicos pautados y en otros no. En cuan-to a la segunda pregunta, es en el grupo depacientes en los que consideramos el dolorde moderado a severo donde estaría indica-da la perfusión continua de opiáceos o deanestésicos locales. Los opiáceos por vía epi-dural prácticamente no los utilizamos; aplica-mos perfusiones continuas de anestésicos lo-cales con dosis muy bajas de fentanilo o bientécnica de PCA intravenosa.

J.E. BAÑOS: Quería añadir un comentario a lapregunta del Dr. Vidal que creo muy intere-sante, ya que los hábitos de prescripción deanalgésicos postoperatorios en niños son ra-dicalmente distintos de los de los adultos. Seutiliza muy poca analgesia pautada y hay mu-cha a demanda. Esto es debido posiblemen-te a que las salas pediátricas son distintas delas salas de adultos, y se confía mucho en elcriterio de la enfermera para la administraciónde analgésicos.

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ANALGESIA EN PEDIATRÍA: JNA ASIGNATURA PENDIENTE

M.L. MARTÍN: Hay que tener en cuenta ademásque existen algunos conceptos erróneos so-bre el dolor en pediatría. Otro problema hasido que hasta hace muy poco la prescripciónde los analgésicos postoperatorios no la harealizado el servicio de anestesiología sino loscirujanos, quienes quizá por tener un mayordesconocimiento sobre el tratamiento del do-lor no han hecho una prescripción correcta deanalgésicos.

F. CERVERÓ: Me ha llamado mucho la atenciónlas cifras tan altas de niños que no mostrabanningún dolor, que oscilaban entre el 60 y el80% dependiendo de los procedimientos.Hasta cierto punto quizá sea justificable el he-cho de que con estas cifras tan altas la gentepiense que los niños no sienten dolor. Me gus-taría saber un poco más sobre esta muestrade niños, y si realmente se dan casos que enun adulto se interpretarían como circunstan-cias que producirían dolor en la mayor partede los casos y en los niños no.

J. MARCO: En cuanto a la muestra, estaba ex-traída de niños al día siguiente de la interven-ción. Aquí nos encontramos que hay un grannúmero de intervenciones como adenoidec-tomía o fimosis, en las que puede ocurrir queel paciente no tenga dolor en este momento.Creo que el niño tiene una respuesta algo máscorta al estrés, pero cuando el niño se des-pierta de la anestesia sin haber recibido nin-gún analgésico, se queja igual que el adulto.

J.E. BAÑOS: Quería añadir algunos comentariosa la respuesta del Dr. Marco. En primer lugar,es cierto que los niños se recuperan antes decasi todo. Y en segundo lugar existe un pro-blema de selección de la muestra. Afortuna-damente, en niños las intervenciones suelenser menos agresivas que en los adultos, ya quese trata de intervenciones otorrinolaringológi-cas o urológicas menores.

J. DE ANDRÉS: Le quería preguntar su opiniónsobre el uso de ketorolaco en pediatría.

J. MARCO: Según mi opinión hay 2 trabajos alrespecto, uno habla del uso del ketorolacopara la analgesia preventiva a dosis de 0,9 mgi.v. en comparación con dosis de 0,1 mg/kgde morfina. Los resultados indicaban que enel dolor moderado el ketorolaco conseguíaefectos similares con menos incidencia de vó-mitos. Hay otro artículo que refiere dosis re-petidas de 0,5 mg/kg de ketorolaco por vía in-travenosa y los autores lo consideran un buenanalgésico antiinflamatorio no esteroide. De to-das maneras, creo que todavía es pronto paraemitir un juicio definitivo.

J. FLOREZ: Por los datos de que dispongo, el ke-torolaco no es sustancialmente distinto deotros AINE.

M.l. MARTÍN: ¿Cuando cree usted que hay queutilizar la PCA en un niño?

J. MARCO: A mi criterio, hay que considerar laPCA ante todo niño que ha sufrido una agre-sión quirúrgica importante y que sea capaz deutilizar la bomba de PCA.

M.M. PUIG: Es bien sabido que los lactantes tie-nen distinta sensibilidad a los anestésicos in-halatorios y relajantes musculares. ¿Ocurrealgo parecido con los opioides?

J. MARCO: Siempre que no sean prematuros yno exista otra causa patológica a partir de los2-3 meses parece ser que la respuesta alos opioides en el lactante es muy parecida alniño mayor y al adulto. Antes de esta edadexisten diferencias cinéticas que requieren re-ducir la dosis.

M.M, PUIG: En principio sí; desconozco si la do-sis eficaz 50 de fentanilo para anestesiar a ni-ños menores de 3 meses es diferente o simi-lar a la del adulto, que es aproximadamente50 o 70 íig/kg de peso.

J. MARCO: Antes de los 3 meses no se re-comiendan dosis de morfina superiores a15 íig/kg/h, ya que existe el riesgo de convul-siones y de depresión respiratoria.

M. FERIA: Quería hacer un comentario, acercade que muchas veces en el niño, y no me re-fiero exclusivamente al dolor postoperatorio,se olvida el papel decisivo que pueden teneralgunas medidas sencillas. Por ejemplo, ungrupo de la Universidad de La Laguna ha de-mostrado que la administración de algunos mgde solución de sacarosa, reducía el dolor va-lorado por reflejos musculofaciales, llanto, etc.,cuando se pinchaba al niño con la lanceta enlas primeras horas posteriores al nacimientopara hacer una extracción de sangre para de-terminaciones hormonales.

J. BAÑOS: Otra cosa que funciona también, yque tiene un efecto beneficioso es el chupe-te; si traducimos literalmente del inglés se lla-maría pacificador.

J. FLÓREZ: Hablando de analgésicos en niños,creo que es obligado hacer una referencia alparacetamol. Aunque es un analgésico muyseguro a las dosis recomendadas, en niñoshay que tener siempre presente el riesgo deintoxicación accidental, especialmente ahoraque se dispone de una presentación eferves-cente. Como es bien sabido, la sobredosis deparecetamol puede tener consecuencias de-vastadoras.

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J.E. BAÑOS: Un comentario adicional sobreanalgésicos en niños es que, desgraciadamen-te, existen muy pocos ensayos clínicos con-trolados de este tipo de fármacos en pedia-tría. Prácticamente los únicos que se empleanson el ácido acetilsalicílico, el paracetamol yen los últimos tiempos el ibuprofeno; los otrosprácticamente no se utilizan. Posiblementeporque no hay ensayos clínicos que demues-tren su utilidad. Creo que es un vacío que sedebería cubrir.

M.L. MARTIN: Quisiera saber su opinión sobrepermitir a los padres la entrada en el quirófa-no cuando el niño va a ser intervenido quirúr-gicamente. ¿Puede esto provocar más ansie-dad en el niño?, ¿lo tranquiliza?, ¿disminuyeel consumo de analgésicos?

J, MARCO: Pienso que puede ser una buena al-ternativa pero debe considerarse bajo una se-rie de condiciones previas en cuanto a infor-mación y preparación adecuada de lospadres.

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16 · dolor ha dejado de ser un problema estricta-mente médico para transformarse en un tema...

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