1. fisiopatologia hta
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FISIOPATOLOGÍA FISIOPATOLOGÍA
DE LADE LA
HIPERTENSIÓN ARTERIALHIPERTENSIÓN ARTERIAL
Dr. Gustavo Rivara RuizDr. Gustavo Rivara Ruiz
01 de Agosto de01 de Agosto de 2014 2014
HIPERTENSIÓN ARTERIALHIPERTENSIÓN ARTERIAL
SIGNO CLÍNICO: PA 160/100 mm HgSIGNO CLÍNICO: PA 160/100 mm Hg
SINDROME : PA 160/100 mm HgSINDROME : PA 160/100 mm Hg
(cefalea, acúfenos, escotomas, etc.)(cefalea, acúfenos, escotomas, etc.)
ENFERMEDAD ENFERMEDAD
HIPERTENSIVA: Nefropatía, cardiopatía ó encefalopatíaHIPERTENSIVA: Nefropatía, cardiopatía ó encefalopatía
hipertensivahipertensiva
IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
- 50 millones de hipertensos en USA (20% de la población)
- 7 millones de HTA en Perú (24%) (Sociedad Peruana de Cardiología, 2005)
- 1 billón en el mundo
- Individuos normotensos a los 55 años tienen un 90% de riesgo de desarrollar
hipertensión arterial
- HTA factor de riesgo de ECV independiente de otros “factores”
-A mayor nivel de presión arterial: mayor tendencia a desarrollar infarto
del miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y/o accidente
cerebro vascular
- Entre los 40 y 70 años de edad, cada incremento en 20 mmHg de presión sistólica y de 10 mmHg de presión diastólica: duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular en el rango de 115/75 hasta 185/115
JAMA, May 21, 2003- Vol 289, No 19, 2560-2570
Fig. 1 EL CORAZON, ARTERIAS Y ARTERIOLAS EN HIPERTENSION
Corazón
(volumen de expulsión)
Arterias
(presión arterial)
Arteriolas
(resistencia periférica)
MECANISMOS FISIOLÓGICOS COMPROMETIDOS EN MECANISMOS FISIOLÓGICOS COMPROMETIDOS EN EL DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL:EL DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL:
Mayor actividad:Mayor actividad: GASTO CARDÍACOGASTO CARDÍACO
RESISTENCIA PERIFÉRICARESISTENCIA PERIFÉRICA
SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONASISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA
SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICOSISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO
OTROS FACTORES (humorales):OTROS FACTORES (humorales):
• EndotelinaEndotelina
• Péptido natriurético auricular Péptido natriurético auricular
• OuabainaOuabaina
Menor actividad de:Menor actividad de:• Factor relajante derivado del endotelio (ON) y bradikininaFactor relajante derivado del endotelio (ON) y bradikinina
Tipos de presión arterial Sistólica : volumen de expulsión sistólico vs. capacitancia de la aorta y ramas arteriales de conducción.
Diastólica : flujo sanguíneo vs. resistencia periférica
Diferencial : P.sistólica – P.diastólica
Media : PS – PD + PD 3 Ej : 150 mmHg - 90 mmHg = 60 mmHg / 3 = 20 mmHg
P. Media = 90 + 20 = 110 mmHg
”La longevidad está relacionada al estado vascular, lo que ha sido expresado en el axioma: el hombre es tan viejo como han envejecido sus arterias”.
“Para la mayoría de hombres, la muerte ocurre ya sea primaria o secundariamente como consecuencia de la enfermedad de su sistema vascular”.
“El comienzo de lo que puede ser denominado arterioesclerosis fisiológica depende en primer lugar de la calidad de su sistema arterial, que casi siempre es heredado por el individuo, y secundariamente de la intensidad y frecuenciadel uso que le ha dado al mismo”
-Sir William Osler, 1898.
- Hace mas de 100 años que William Osler expreso esta idea que sigue vigente hasta la actualidad. La pérdida de la “compliance” arterial como resultado del envejecimiento de la vasculatura, contribuye a una elevación de la presión arterial sistólica, dependiente de la edad, la que a su vez es un predictor independiente de todas las causas de mortalidad y enfermedad cardiovascular.
04.01.gif
CLASIFICACIÓN Y FRECUENCIA RELATIVA DE HIPERTENSIÓN
PRIMARIA Y SECUNDARIA
Hipertensión
Secundaria (5%)
Primaria
95%)
HIPERTENSIÓN SECUNDARIAHIPERTENSIÓN SECUNDARIA
(Cuando la causa de la Hipertensión Arterial es identificable)(Cuando la causa de la Hipertensión Arterial es identificable)
Apnea del sueñoApnea del sueño
Inducida ó relacionada a drogas (pseudoepinefrina)Inducida ó relacionada a drogas (pseudoepinefrina)
Enfermedad renal crónica (GNDA, GNDC, PN)Enfermedad renal crónica (GNDA, GNDC, PN)
Hiperaldosteronismo primarioHiperaldosteronismo primario
Enfermedad renovascular (congénita, adquirida: AE)Enfermedad renovascular (congénita, adquirida: AE)
Terapia esteroidea crónica y sindrome de CushingTerapia esteroidea crónica y sindrome de Cushing
Feocromocitoma (catecolaminas)Feocromocitoma (catecolaminas)
Coartación de la aortaCoartación de la aorta
Enfermedad tiroideaEnfermedad tiroidea
REFLEJO BARORECEPTORCVLM: N. medular caudal ventrolateralRVLM: N. medular rostral ventro lateralPVN: N. paraventricularSON: N. supraópticoNTS: N. tracto solitario
Vía aferente Vía eferente
Arco
IX
X
El Reflejo Baroreceptor
La reducción de la presión arterial estimula los baroceptores — terminaciones de las fibras aferentes de los nervios glosofaríngeo (IX) y vago (X) — están situados en el seno carotídeo y el arco aórtico. Esto conduce a una disminución de impulsos aferentes que se originan en esos mecanoreceptores y que viajan a través de los nervios glosofaríngeo y vago hacia el núcleo del tratus solitarius (NTS) en la médula dorso medial, el que a su vez está interconectado por neuroanatómicamente con el núcleo ambiguo (NA). La respuesta es un incremento de la actividad eferente simpática que es conducida mediante proyecciones desde el NTS hacia el núcleo medular caudal ventro-lateral (CVLM) (vía excitatoria) y de ahí al núcleo medular rostral ventrolateral (RVLM) (vía inhibitoria). La activación de las neuronas presinápticas del núcleo RVLM en respuesta a la hipotensión es por lo tanto, predominantemente debido a una desinhibición. En respuesta a una caída sostenida de la presión arterial, la liberación de vasopresina es intermediada mediante proyecciones del grupo de células A1 noradrenérgicas en la médula ventrolateral. Estas proyecciones activan neuronas sintetizadoras de vasopresina en la porción magnocelular de los nucleos paraventriculares (NPV) y nucleo supraópticos (NSO) del hipotálamo. Azul señala neuronas simpáticas y verde neuronas parasimpáticas.
II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO
• El reflejo baroreceptor se adapta rápidamente a los cambios en la presión arterial pero es de corta duración.• Existe el control renal de balance de líquidos.• Tiene relación con el control renal de líquidos
corporales.• La presión tiene relación con los volúmenes corporales
de líquidos y viceversa.
II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO
El volumen circulante puede afectar la presión arterial :
VOLUMEN SANGUÍNEO
PRESIÓN VENOSA PERIFÉRICA
RETORNO VENOSO
PRESIÓN VENOSA CENTRAL
GASTO CARDÍACO
PRESIÓN ARTERIAL
II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO
La presión arterial influye sobre la diurésis e indirecta –mente sobre el volumen corporal total :
PRESIÓN ARTERIAL
DIURESIS
VOLUMEN DE LÍQUIDOS
VOLUMEN SANGUÍNEO
GASTO CARDÍACO
PRESIÓN ARTERIAL
II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO
• Mecanismo de retroalimentación negativa.• Un aumento de la PA produce disminución del volumen
sanguíneo lo que reduce la presión arterial.• A la inversa, una reducción de la PA producirá expansión• de volumen (por retención renal de Na+ y H20) lo cual
incrementa la presión arterial.• “ A largo plazo, la presión arterial es el factor que determina
que la diuresis sea igual al ingreso de líquidos”
A CORTO PLAZO
Reflejo baroreceptor
A LARGO PLAZO
Balance de líquidos Volumen sanguíneo
RPT
PRESIÓN ARTERIAL
GC
CANTIDAD DE LÍQUIDO INGERIDO
VOLUMEN SANGUÍNEO
RIÑON
EXCRECIÓN URINARIA
MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA PRESION ARTERIAL
AutorregulaciónAutorregulación
PRESION ARTERIAL = GASTO CARDÍACO PRESION ARTERIAL = GASTO CARDÍACO XX RESISTENCIA PERIFÉRICA RESISTENCIA PERIFÉRICA Hipertensión = GC incrementado y/o RP incrementadaHipertensión = GC incrementado y/o RP incrementada
Precarga Contractibilidad Constricción HipertrofiaPrecarga Contractibilidad Constricción Hipertrofia
Funcional EstructuralFuncional Estructural
Volumen de RedistribuciónVolumen de Redistribución
líquidos de volumenlíquidos de volumen
RetenciónRetención Filtración Filtración SobreactividadSobreactividad Exceso de Exceso de Alteración de Alteración de HiperinsulinemiaHiperinsulinemia
renal de renal de de superficie de superficie del sistenadel sistena renina-angiotensinarenina-angiotensina la membrana la membrana
sodio sodio reducida reducida nervioso simpáticonervioso simpático cel.musc.lisa cel.musc.lisa
Exceso Alteración Estrés Alteración Obesidad Exceso Alteración Estrés Alteración Obesidad DisfunciónDisfunción
ingreso genética genética ingreso genética genética endotelialendotelial
FACTORES QUE PARTICIPAN EN EL CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL Y QUE AFECTAN LA ECUACION BASICA FACTORES QUE PARTICIPAN EN EL CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL Y QUE AFECTAN LA ECUACION BASICA ::
PRESION ARTERIAL = GASTO CARDIACO X RESISTENCIA PERIFERICAPRESION ARTERIAL = GASTO CARDIACO X RESISTENCIA PERIFERICA
Norman Kaplan: Clinical Hypertensión, 2003Norman Kaplan: Clinical Hypertensión, 2003
HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓN DEL
SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO
SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO Y SU EFECTO SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL
Resistencia vascular periférica
Liberación de catecolaminas + mineralocorticoides
Corazón
Médula suprarrenal
Riñón
Vasos sanguíneos
Liberación de renina Flujo sanguíneo renal
Gasto Cardíaco
HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓN DEL SISTEMA RENINA
ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA. EFECTOS SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL Y LA SECRECIÓN DE ALDOSTERONA
Sustrato de renina (angiotensinógeno)
Renina
Angiotensina I
Enzima convertidora angiotensina
Angiotensina II
Receptores en arteriolas Receptores en corteza adrenal
Arteriola Glándula suprarrenal
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA LOCAL Y SISTEMICO
Vaso SanguíneoAngiotensina endócrina del sistema renina-angiotensina-aldosterona circulante
La angiotensina endotelial afecta a las CML locales (acción paracrina o epicrina)
AngiotensinAngiotensinIIII
Abnormalvasoconstriction
Activate SNS
Aldosterone
Vasopressin
Collagen
Contractility
PAI-1/thrombosis
Platelet aggregation
Superoxideproduction
Endothelin
Vascular smooth muscle growth
Myocyte growth
Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645.
PathophysiologicPathophysiologic Effects of Angiotensin IIEffects of Angiotensin II
Vasoconstricción anormal
Contractibilidad
Activación del SNS Angiotensina II Aldosterona
Vasopresina
Endotelina
Colágeno
Crecimiento de miocitos
Crecimiento de la CML
Producción de Superóxido
Agregación plaquetaria
ITP – 1 (inhibidor de la fibrinolisis)
trombosis
Efectos fisiopatológicos de la Angiotensina II
Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores ATAT1 1 y ATy AT22
AT1 AT2
-Vasoconstricción- Liberación de aldosterona- Estrés oxidativo- Liberación de vasopresina- Activación del SNC- Inhibe la liberación de renina- Reabsorción renal de Na+ y H2O- Proliferación y crecimiento cel.
- Vasodilatación- Antiproliferación- Apoptosis- Antidiuresis / antinatriuresis- Producción de bradikinina- Liberación de ON
Bloqueado por BRAs
ANGIOTENSINÓGENO Mácula densa
Renina Presión arteriolar renal
Actividad nerviosa simpática
ANGIOTENSINA I Enzima convertidora
ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA III Angiotensinasa A
Corteza Riñón Intestino SNC Sistema Músculo Corazón
Suprarrenal nervioso liso
periférico vascular
Facilitación
adrenérgica
Aldosterona Contractibilidad
Descarga
simpática
Reabsorción Reabsorción de Apetito de sal Liberación Vasoconstricción
nefron distal sodio y agua Sed vasopresina
Mantenimiento o incremento Resistencia periférica Gasto
volumen fluido extracelular total Cardíaco
SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA
Inhibición
de renina
Bloqueo
adrenérgico Sustrato de ECA inhibidor
renina
YG Renina
Angiotensina I Angiotensina II Bloqueador
ECA de angiotensina
Síntesis de
aldosterona
Vasoconstricción
Retención
de sodio
Retroalimentación PRESION
ARTERIAL
LOS CUATRO LUGARES DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RAA
2
1
3
4
HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓN DE LA RETENCIÓN RENAL DE
SODIO
Resistencia Arteriolar
ArteriolaAferente
ArteriolaEferente
GLOMÉRULO
Túbulo
Presión de perfusión normal
FILTRACIÓN GLOMERULAR NORMAL
NATRIURESIS DE PRESIÓN REPROGRAMACIÓN EN PRESENCIA
NORMAL DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Con constricción arteriola eferente
PRESIÓN ARTERIAL RESISTENCIA VASCULAR
Sin constricción arteriola eferente RENAL
PRESIÓN HIDROSTÁTICA FRACCIÓN DE FILTRACIÓN
PERITUBULAR (hipertensión glomerular)
REABSORCIÓN DE PRESIÓN ONCÓTICA
SODIO PERITUBULAR
(Mayor diuresis)
REABSORCIÓN DE Na+
(Diuresis disminuye)
Brown JJ et al. Lancet, 2:320, 1974
RETENCIÓN RENAL (IV)RETENCIÓN RENAL (IV)
DE SODIODE SODIO
DISMINUCIÓN DEL (III) PRESIÓN ARTERIAL (I)DISMINUCIÓN DEL (III) PRESIÓN ARTERIAL (I)
AREA DE SUPERFICIE MEDIA INCREMENTADAAREA DE SUPERFICIE MEDIA INCREMENTADA
DE FILTRACIÓNDE FILTRACIÓN
a)a) Número de glomérulos y/oNúmero de glomérulos y/o
b)b) Area de superficie de filtra-Area de superficie de filtra-
ción por gloméruloción por glomérulo
Hipertensión glomerular (II)Hipertensión glomerular (II)
y eventualy eventual
esclerosis glomerularesclerosis glomerular Brenner BM et al. Am J Hypertensió:, 335, 1988
Riñones normalescon manejo normal
del sodio
Hiperactividad del sistema nervioso simpáticoSistema renina-angiotensina estimulado
Dieta baja en potasio
Leve injuria renal
Excreción renalde Na+ disminuida
Presión arterialincrementada
Riñones “hipertensivos”con manejo normal
del sodio
Isquemia tubular einflamación intersticial(leucocitos, oxidantes)
Arteriolopatía preglomerular(proliferación de células
musculares lisas)
Vasoconstricción renal
FASE 1
Expresión de vasoconstricciónincrementada y de vasodilatación
disminuida
Reabsorción deSodio incrementada
FASE 2
FASE 3
Filtración deSodio disminuida
Resistencia vascularrenal incrementada.Disminución del flujorenal.Disminución de la filtra-ción glomerular
Efectos tubulares
Retención de sodio
Presión arterial incrementada
La isquemia tubular disminuye y el manejo desodio retorna a lo normal
Presión de perfusiónrenal aumentada mediante lesiones arteriales fijas
Desviación de la curvade presión-natriuresis
DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN POR SENSIBILIDAD A LA SAL
Explicación del desarrollo de Hipertensión Arterial por Sensibilidad a la Sal:
El desarrollo de HTA sensible a la sal ocurriría en tres fases:
En la primera fase:
- El riñón estructuralmente es normal y el sodio se excreta normalmente. - Sin embargo, el riñón esta expuesto a varios estímulos que resultan en vasoconstricción renal, tales como la hiperactividad del sistema nervioso simpático o la estimulación intermitente del sistema renina-angiotensina.
- Durante esta fase, el paciente puede tener presión arterial normal ó hipertensión limítrofe, la cual (si está presente) es resistente a la restricción de sal.
Explicación del desarrollo de Hipertensión por Sensibilidad a la Sal: En la segunda fase:
- Se desarrolla una injuria renal sutil, la cual altera la excreción renal de sodio que a su vez conduce a un incremento de la presión arterial. - Esta fase se inicia con isquemia de los túbulos renales, y producción de inflamación intersticial (infiltración de leucocitos mononucleares y generación de sustancias oxidantes), lo que a la larga determina la formación de sustancias vasoconstrictoras locales tales como Angiotensina II y una reducción en la expresión local de vasodilatadores, especialmente oxido nítrico.
- Adicionalmente, la vasoconstricción renal conduce al desarrollo de arteriolopatía preglomerular, manifestada por el engrosamiento arteriolar (proliferación de células musculares lisas) y constricción.
Explicación del desarrollo de Hipertensión por Sensibilidad a la Sal:En la segunda fase:-El incremento resultante de la resistencia vascular renal y la disminución del flujo renal, perpetúan la isquemia renal, y la vasoconstricción glomerular lo cual reduce el grado de filtración glomerular (GFG) y el coeficiente de ultrafiltración glomerular (Kf). - Estos cambios producen disminución de la filtración glomerular de sodio. El imbalance en la expresión de vasoconstrictores y vasodilatadores a favor de la vasoconstricción, conduce a una mayor reabsorción de sodio a nivel tubular; en conjunto, esos cambios producen retención de sodio e incremento de la presión arterial.
En la tercera fase:
-Hay estabilización del proceso pero con presión arterial elevada, lo que permite al riñón reasumir un manejo normal del sodio.
- Conforme la presión arterial aumenta, se produce un incremento de la presión de perfusión renal concomitante con lesiones arteriales fijas, y este incremento ayuda a restaurar la filtración y “mejorar la isquemia tubular”, por tanto, corrige el imbalance local entre vasoconstrictores y vasodilatadores permitiendo que la excreción de sodio se “normalize”.
En la tercera fase:
- Sin embargo, este proceso ocurre a expensas de un incremento de la presión arterial sistémica y por lo tanto hay una desviación a la derecha de la curva de presión-natriuresis (se necesita más presión para producir natri- uresis).
- Adicionalmente, esta condición es inestable, y el incremento de la presión conduce a una progresión de la arteriolopatía, iniciándose un círculo vicioso. Durante esta fase, se comprueba una mayor sensibilidad al sodio, valorada por una disminución de la presión arterial cuando se restringe el sodio de la dieta, mientras que el incremento de la ingestión de sodio tendrá un menor efecto sobre la presión arterial debido a que todavía persiste desviada a la derecha el balance entre presión y natriuresis (a mayor presión mayor diuresis).
Estrés Excreción de Na+
+ Ingreso de Na+ presión – natriuresis
Actividad constricción fracción de reabsorción volumen hormona Na – K
simpática de arteriola filtración de sodio vascular natriurética ATPasa
renal eferente relativo ( ouabaina)
renina
angiotensina
Sodio +
intracelular
resistencia reactividad Ca ++ permeabilidad
vascular y tono intracelular de membrana
vascular (heredado)
+ defecto primario Alto ingreso de Na +
de membrana
HIPOTESIS DE PATOGENIA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA. 1. Estrés + elevado ingreso de sodio. 2. Mayor permeabilidad al
Ingreso de sodio vascular. 3. Incremento del calcio intracelular
Riñón
Vascular
HIPERTENSIÓN
1
2
3
MECANISMO DE INCREMENTO DEL TONO ARTERIOLAR POR ALTERACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DE SODIO-POTASIO-CALCIO En la Figura siguiente se muestra las vías moleculares implicadas en la generación del aumento del tono de la célula muscular lisa arterial y arteriolar cuando existe un exceso de sodio y déficit de potasio que ocurre en la hipertensión arterial primaria.
La inhibición de la bomba de sodio y la estimulación resultante del intercambiador sodio-calcio tipo 1 (NCX1) incrementa la concentración de calcio que a su vez estimula la interacción actina-miosina estimulando la contracción vascular.
(Na+i indica la concentración de sodio intracelular, K+i la concentración de potasio intracelular, Ca+i concentración de calcio intracelular, Vm potencial de membrana, y RyR canal ryanodine-receptor de calcio. PST 2238 (rostafuroxin) antagoniza el efecto de la sustancia semejante a la ouabaina sobre la bomba de sodio. SEA-0400 es un inhibidor específico de NCX1, bloqueando preferencialmente la vía de ingreso de calcio.
Vìas moleculares implicadas en la generaciòn de aumento del tono de la cèlula muscular lisa arterial y arteriolar por un exceso de sodio y un dèficit de potasioen la hipertensiòn primaria: La inhibiciòn de la bomba de sodio y la estimulaciòn resultante del intercambiador sodio-calcio tipo 1 (NCX1) incrementa la concentraciòn de calcio que estimula la interacciòn actina-miosina estimulando la contracciòn vascular. Na+i indica la concentraciòn de sodio intracelular, K+i la concentraciòn depotasio intracelular, Ca+i concentraciòn de calcio intracelular, Vm potencial de membrana, y RyR canal ryanodine-receptor de calcio. PST 2238 (rostafuroxin) antagoniza el efecto de la sustancia semejante a la ouabaina sobre la bomba de sodio. SEA-0400 es un inhibidor especìfico de NCX1, bloqueando preferencialmente la vìa de ingreso de calcio.
ASPECTOS GENERALES DE LA HIPERTENSIÓN SENSIBLE A LA SAL
Aspectos Epidemiológicos:
Raza negra Obesidad Edad avanzada Disfunción renal Diabetes Uso de ciclosporina
Aspectos clínicos:
Microalbuminuria Ausencia de la declinación nocturna normal de la presión arterial Ausencia de modulación del flujo sanguíneo renal con cargas variables de sodio
FACTORES ASOCIADOS CON RETENCIÓN DE SODIO
Filtración disminuida de sodio • Disminución del coeficiente de ultrafiltración • Disminución del grado de filtración glomerular en nefrón único
Reabsorción incrementada de sodio
• Incremento en la expresión de vasoconstrictores: angiotensina II, aldosterona e hiperactividad del sistema nervioso simpático• Disminución en la expresión de vasodilatadores: oxido nítrico, kallikreina, dopamina y prostaglandinas vasodilatadoras• Regulación alterada o expresión alterada de los canales de sodio en los túbulos renales
PIP
DG
KINASA C
A II
MEMBRANA
CITOPLASMA
H+
Na+
pH
Síntesis de proteinas
IP3
Ca
Amiloride
EFECTO DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO SOBRE LA CÉLULA MUSCULAR LISA
IP3: inositol trifosfato
DG: diacilglicerol
HIPÓTESIS DEL HIPERINSULINISMO
POR RESISTENCIA A LA INSULINA
HIPERTRIGLICERIDEMIA
Obesidad + Andrógenos Incremento de la Liberación de acidos
grasa abdominal lipolisis grasos libres
DIABETES Resistencia Incremento de Extracción hepática
MELLITUS a la insulina secreción de de insulina disminuida
TIPO II periférica insulina pancreática
HIPERINSULINEMIA
Actividad Retención Hipertrofia
nerviosa simpática de sodio vascular
HIPERTENSIÓNRelación entre obesidad tipo androide, hiperinsulinismo e hipertensión
FRUCTOSA
Sacarosa (azúcar de mesa): 50% glucosa – 50% fructosa.
Jarabe de maíz: 55% fructosa – 45% glucosa.
La sacarosa y el jarabe de maíz es el principal componente de la dieta.
Los principales ingredientes de las bebidas gaseosas azucaradas, postres, pasteles y otros alimentos procesados.
Su consumo excesivo: sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes, hipertensión arterial.
JARABE DE MAIZ CON ALTO CONTENIDO EN FRUCTOSA
AZUCAR MIEL, FRUTAS
Acido úrico
LIPOGÉNESIS DEPLECCIÓN DE ATP
RESISTENCIA A LA INSULINA
Vasoconstricción por reducción de ON
Captación alterada de glucosa en el músculo esquelético
ADIPOCITOS Estrés oxidativo
Respuesta proinflamatoria
Adiponectina
Efectos sistémicos Efecto celular directo
EFECTOS METABÓLICOS DE LA FRUCTOSA
Disminución del ATP en:
- Hígado. - Endotelio vascular. - Células del tubo proximal (nefrón)
La disminución del ATP es similar al efecto producido por isquemia:
- Interrupción de la síntesis de proteínas. - Producción de proteínas inflamatorias. - Disfunción endotelial. - Estrés oxidativo.
EFECTOS METABÓLICOS DE LA FRUCTOSA
Efecto lipogénico.
Incrementa la síntesis de triglicéridos.
Depósito de grasa en el hígado.
Estimula la producción de ácido úrico.
Niveles elevados de ácido úrico por carencia en humanos de la enzima uricasa (Mioceno) para mantener elevada la presión arterial bajo condiciones de baja ingestión de sal.
Activación centros gustativosComportamiento adictivo(receptores dopaminérgicos y opioides)Resistencia a la leptina (obesidad)Neuroestimulantes
Hígado grasoTriglicéridos elevadosDeplección de ATPInflamaciónGeneración de ácido úrico
InflamaciónDisfunción endotelial
Vasoconstricción renalHipertensión glomerularInjuria renalInflamación renal
Estrés oxidativoInflamaciónReducción de adiponectina
AZUCAR
Miel, frutas
Jarabe de maiz fructosa elevada
Sindrome Metabólico
Resistencia a la insulinaPresión arterial elevadaObesidad abdominalDislipidemiaHígado grasoInflamaciónEstrés oxidativoDisfunción endotelialHiperuricemia
Cerebro
Hígado
Vasculatura
Riñón
Adipocito
Fructosa
EFECTOS DEL CONSUMO EXCESIVO DE FRUCTOSA
ACIDO URICO Y DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL
del ácido úrico puede ser considerado un factor de riesgo independiente de HTA
Disminución del ácido úrico redujo la HTA en 66% de adolescentes con HTA e hiperuricemia.
Los humanos carecen de la enzima “uricasa” que degrada el ácido úrico hacia alantoína en el hígado.
El mecanismo de la HTA parece ser producido a vasoconstricción arteriolar e hipertensión glomerular.
Además, la hiperuricemia causaría HTA mediante:
Estrés oxidativo Activación del sistema R-A-A Disfunción endotelial
Una vez desarrollada la enfermedad glomerular microvascular, el mecanismo de la HTA cambia, y de ser dependiente del ácido úrico pasa a ser una HTA dependiente del manejo de la sal (Na+).
Obesidad androgènica Estrés Exceso de Isquemia
Diabetes II sodio renal
(Insulina) (Catecolaminas) (Hormona (Angiotensina II)
natriurética)
PROMOTORES DE
CRECIMIENTO Y PRESIÓN
Alteraciones Factores autocrinos
genéticas y paracrinos
Incremento de Incremento de
calcio ++ Na / H
intracelular
Ph incrementado
Contracción de
músculo liso Hipertrofia vascular
Resistencia periférica aumentada
HIPERTENSIÓN
Intercambio de fosfolípidosde la membrana celular
HYPOTHESIS: COULD EXCESSIVE FRUCTOSE INTAKE AND URICACID CAUSE TYPE 2 DIABETES?
Richard J. Johnson, Santos E. Perez-Pozo, Yuri Y. Sautin, Jacek Manitius, Laura Gabriela Sanchez-Lozada,Daniel I. Feig, Mohamed Shafiu, Mark Segal, Richard J. Glassock, Michiko Shimada, Carlos Roncal,and Takahiko NakagawaDivision of Nephrology (R.J.J., Y.Y.S., L.G.S.-L., M.Sha., M.Se., R.J.G., M.Shi., C.R., T.N.), University of Florida,Gainesville, Florida 32620-0224; Division of Nephrology (S.E.P.-P.), Mateo Orfila Hospital, 07703 Minorca (BalearicIslands), Spain; Division of Nephrology (J.M.), The Ludwig Rydygier Medical University, 85-067 Bydgoszcz, Poland;Department of Nephrology (L.G.S.-L.), Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Cha´ vez, 14080 Mexico City, Mexico;Division of Pediatric Nephrology (D.I.F.), Baylor College of Medicine, Houston, Texas 77030; and Retired Professor(R.J.G.), Torrance, CaliforniaAbstract:We propose that excessive fructose intake (>50 g/d) may be one of the underlying etiologies of metabolic syndrome and type 2 diabetes. The primary sources of fructose are sugar(sucrose) and high fructose corn syrup. First, fructose intake correlates closely with the rate of diabetes worldwide. Second, unlike other sugars, the ingestion of excessive fructose induces features of metabolic syndrome in both laboratory animals and humans. Third, fructose appears to mediate the metabolic syndrome in part by raising uric acid, and there are now extensive experimental and clinical data supporting uric acid in the pathogenesis of metabolic syndrome. Fourth, environmental and genetic considerations provide a potential explanation of why certain groups might be more susceptible to developing diabetes. Finally, we discuss the counterarguments associated with the hypothesis and a potential explanation for these findings. If diabetes might result from excessive intake of fructose, then simple public health measures could have a major impact on improving the overall health of our populace. (Endocrine Reviews 30:96–116, 2009)
HIPÓTESIS DE LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
EL CONTROL DE LA RESISTENCIA ARTERIOLAR PERIFÉRICA
Sistemas vasodilatadores
Sistemas vasoconstrictores
Parasimpático
Sistema kalicreina-kinina
Prostaglandinas
Factor relajante derivado del endotelio
Factor natriurético auricular
Simpático
Calcio
Sistema renina-angiotensina local
Sistema renina-angiotensina circulante
Endotelina
Ouabaina
Vasopresina?
Factores de crecimiento vascular
Factor de crecimiento semejante a la insulina
Hormona del crecimiento
Hormona paratiroidea
Factores oncogénicos
FIN
Vìas moleculares implicadas en la generaciòn de aumento del tono de la cèlula muscular lisa arterial y arteriolar por un exceso de sodio y un dèficit de potasioen la hipertensiòn primaria: La inhibiciòn de la bomba de sodio y la estimulaciòn resultante del intercambiador sodio-calcio tipo 1 (NCX1) incrementa la concentraciònde calcio que estimula la interacciòn actina-miosina estimulando la contracciòn vascular. Na+i indica la concentraciòn de sodio intracelular, K+i la concentraciòn depotasio intracelular, Ca+i concentraciòn de calcio intracelular, Vm potencial de membrana, y RyR canal ryanodine-receptor de calcio. PST 2238 (rostafuroxin) antago-niza el efecto de la sustancia semejante a la ouabaina sobre la bomba de sodio. SEA-0400 es un inhibidor especìfico de NCX1, bloqueando preferencialmente la vìa deingreso de calcio.
Sindrome metabólico
