11

Estrategias actuales en losEstrategias actuales en los

tratamientos de rescatetratamientos de rescate

Pere DomingoPere Domingo

Unidad de Enfermedades InfecciosasUnidad de Enfermedades Infecciosas

Hospital de la Santa Creu i Sant PauHospital de la Santa Creu i Sant Pau

Universitat Autònoma de BarcelonaUniversitat Autònoma de Barcelona

BarcelonaBarcelona

22

ContenidoContenido

• Consideraciones preliminaresConsideraciones preliminares– Desarrollo de virus multirresistentesDesarrollo de virus multirresistentes– La importancia de la adherenciaLa importancia de la adherencia

• Definición de fracaso terapéuticoDefinición de fracaso terapéutico• Evaluación del paciente con virus Evaluación del paciente con virus

multirresistentesmultirresistentes• Principios en la selección de un régimen de Principios en la selección de un régimen de

rescaterescate– Mutaciones de resistenciaMutaciones de resistencia– Identificación de fármacos activosIdentificación de fármacos activos

33

ContenidoContenido

• Consideraciones preliminaresConsideraciones preliminares– Desarrollo de virus multirresistentesDesarrollo de virus multirresistentes– La importancia de la adherenciaLa importancia de la adherencia

• Definición de fracaso terapéuticoDefinición de fracaso terapéutico• Evaluación del paciente con virus Evaluación del paciente con virus

multirresistentesmultirresistentes• Principios en la selección de un régimen de Principios en la selección de un régimen de

rescaterescate– Mutaciones de resistenciaMutaciones de resistencia– Identificación de fármacos activosIdentificación de fármacos activos

44

Desarrollo de virus multirresistentesDesarrollo de virus multirresistentes

• Transmisión de cepas multirresistentesTransmisión de cepas multirresistentes

• Terapia inicial inadecuadaTerapia inicial inadecuada

– Terapia secuencialTerapia secuencial

– Regímenes iniciales inadecuadosRegímenes iniciales inadecuados

• Factores farmacocinéticosFactores farmacocinéticos

– FarmacogenéticaFarmacogenética

– InteraccionesInteracciones

– Restricciones con comidaRestricciones con comida

μM

55

Patrones e impacto de la Patrones e impacto de la transmisión de resistenciastransmisión de resistencias

Prevalencia de Prevalencia de Resistencias, %Resistencias, %

19981998[1][1] (n = 257)(n = 257)

19991999[1][1] (n = 239)(n = 239)

20002000[1][1]

(n = 299)(n = 299)2003-20062003-2006[2] [2]

(n = 3130)(n = 3130)

Cualquier fármacoCualquier fármaco 5.55.5 8.88.8 10.710.7 10.410.4

ITIANITIAN 5.15.1 7.17.1 7.77.7 3.63.6

ITINANITINAN 0.40.4 2.12.1 1.71.7 6.96.9

IPIP 00 0.80.8 3.03.0 2.42.4

≥ ≥ 2 drug class2 drug class 00 1.31.3 1.31.3 1.91.9

La resistencia basal aumenta el riesgo de fracaso virológicoLa resistencia basal aumenta el riesgo de fracaso virológico[3][3]

Mutaciones basalesMutaciones basales nnIncidencia de fracaso virológico Incidencia de fracaso virológico

FTC/ddI/EFVFTC/ddI/EFV d4T/ddI/EFVd4T/ddI/EFV

SalvajeSalvaje 456456 4%4% 11%11%

K103NK103N 1414 43%43% 71%71%

Otras ITINANOtras ITINAN 3434 14%14% 33%33%

ITIANITIAN 3434 12%12% 29%29%

1. Bennett D. CROI 2002; 2. Wheeler W. CROI 2007; 3. Borroto-Esoda K. CROI 2004.1. Bennett D. CROI 2002; 2. Wheeler W. CROI 2007; 3. Borroto-Esoda K. CROI 2004.

g

66

Transmisión de resistencia a Transmisión de resistencia a fármacos:fármacos: SPREAD y CATCH SPREAD y CATCH

Comparación de datos de 2002-2003 del SPREAD (Europa e Israel) Comparación de datos de 2002-2003 del SPREAD (Europa e Israel)

con datos retrospectivos previos del CATCH (Europa)con datos retrospectivos previos del CATCH (Europa) ITINANITIAN IP

Pre

vale

nci

a d

e M

uta

cio

nes

(%

)

1996-97 1998-99 2000-01 2002-03

14

12

10

8

6

4

2

0

SPREADCATCH

Wensing AMJ. IAC 2006. Wensing AMJ. IAC 2006.

77

Prevalencia de resistencia basal por Prevalencia de resistencia basal por familias en Españafamilias en España

400 seroconvertores recientes (< 12 m tras exposición)400 seroconvertores recientes (< 12 m tras exposición)entre enero/97 y diciembre/06entre enero/97 y diciembre/06

De Mendoza C. CROI 2007De Mendoza C. CROI 2007

88

Terapia secuencialTerapia secuencial

MitadMitad

90s90sMitad Mitad

00s00sInicioInicio00s00s

Final Final 90s90s

Inicio Inicio 90s90s

Final Final 80s80s

Inicio Inicio 80s80s

No No TARTAR

Mono-Mono-terapia terapia

ZDVZDV

Monoterapia secuencial Monoterapia secuencial ITIAN y terapia doble ITIAN y terapia doble

ITIANITIAN

““Monoterapia Monoterapia secuencial” secuencial”

con IPs/ITINANscon IPs/ITINANs

““Hit hard, Hit hard, hit early”hit early”

Retraso Retraso deldel

TARTAR

Inicio más Inicio más temprano TAR temprano TAR con regímenes con regímenes

mejoresmejores

Los pacientes adherentes tratados agresivamente seleccionaron virus

multiresistentes

99

Estudio DAUFIN: ZDV/3TC + NVP Estudio DAUFIN: ZDV/3TC + NVP BID vs TDF, 3TC QD + NVP QDBID vs TDF, 3TC QD + NVP QD

• Estudio en naives planificado Estudio en naives planificado para reclutar 250 pacientes para reclutar 250 pacientes pero interrumpido a 71 por pero interrumpido a 71 por fracaso virológico precozfracaso virológico precoz– ZDV/3TC + NVP BID (1/35)ZDV/3TC + NVP BID (1/35)

– TDF + 3TC + NVP QD (9/36)TDF + 3TC + NVP QD (9/36)

• Resistencia basal en 1/8Resistencia basal en 1/8• Niveles de NVP adecuados en Niveles de NVP adecuados en

todos los fracasos todos los fracasos • Causa del fracaso desconocida, Causa del fracaso desconocida,

pero se debe ser cauto con pero se debe ser cauto con regímenes no probadosregímenes no probados

Individuos con cada mutación, n

Mu

taci

on

es0 2 4 6 8 10

184V

65R

181C

190A

103N

Rey D. CROI 2007.Rey D. CROI 2007.

1010

Concentraciones de Efavirenz y Concentraciones de Efavirenz y Polimorfismos de CYP2B6Polimorfismos de CYP2B6

Todos los sujetosTodos los sujetos AmericanosAmericanoseuropeoseuropeos

AmericanosAmericanosafricanosafricanos

250

200

150

100

50

0GG GT TT GG GT TT GG GT TT

Genotipo CYP2B6 G516T

AB

C0-

24h d

e E

favi

ren

z (

g x

hr/

mL

)

Haas DW. AIDS 2004.Haas DW. AIDS 2004.

1111

CYP2B6 516G>T y concentraciones CYP2B6 516G>T y concentraciones plasmáticas tras interrupción de EFVplasmáticas tras interrupción de EFV

Cada panel muestra las concentraciones de EFV post-discontinuación

Panel A: Sujetos con GG en CYP2B6 posición 516; mediana t1/2 = 23 h (RIC, 18-35 h) Panel B: Sujetos con GT en CYP2B6 posición 516; mediana t1/2 = 27 h (RIC, 19-31 h)

Panel C: Sujetos con TT en CYP2B6 posición 516; mediana t1/2 = 48 h (RIC, 38-77 h)

n = 78

Días tras la última dosis

Días tras la última dosis

Días desde la última dosis

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

10,000

1000

100

10

A

B

C

10,000

1000

100

10

10,000

1000

100

10

n = 60

n = 14

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

EF

V (

ng

/mL

)E

FV

(n

g/m

L)

EF

V (

ng

/mL

)

Ribaudo HJ. CID 2006.Ribaudo HJ. CID 2006.

1212

Interacción entre atazanavir y Interacción entre atazanavir y omeprazolomeprazol

• N = 48 sujetos HIV(-)N = 48 sujetos HIV(-)• La exposición a ATV La exposición a ATV

se reduce se reduce sustancialmente por la sustancialmente por la coadministración con coadministración con OMP 40 mgOMP 40 mg

• No se correlaciona con No se correlaciona con el aumento de dosis el aumento de dosis de ATV o de 8 oz de de ATV o de 8 oz de colacola

• La exposición a OMP La exposición a OMP no se altera de forma no se altera de forma sigificativasigificativa

• El efecto de OMP 20 El efecto de OMP 20 mg es desconocidomg es desconocido

• Contraindicada su co-Contraindicada su co-administraciónadministración

ATV/r 300/100

ATV/r 300/100 + 40 mg OMP

ATV/r 300/100 + 40 mg OMP + cola

ATV/r 400/100 + 40 mg OMP

100

1000

10,000

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Tiempo (h)

Val

le d

e A

taza

nav

ir (

ng

/mL

)

Agarwala S. CROI 2005.Agarwala S. CROI 2005.

1313

BI 1182.51: Uso de Tipranavir en BI 1182.51: Uso de Tipranavir en regímenes de doble IP reforzadosregímenes de doble IP reforzados

TPV/r TPV/APV/r

TPV/SQV/r TPV/LPV/r

Cam

bio

en

el A

RN

VIH

-1

(lo

g10

co

pia

s/m

L)

-1.4

-1.2

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

Monoterapia TPV añadido a LPV, APV, SQV reforzado

-1.0

0

0 2 4 6 8Semanas de tratamiento

Mediana de cambio CV desde basal

APV LPV SQV

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

Rat

io d

e la

Med

ia g

eom

étri

ca(+

/- 9

0% I

nte

rval

o d

e co

nfi

anza

)

AUC Cmax Cmin

Ratio de concentraciones de IP con TPV: sin TPV

Walmsley S. IAC 2004.Walmsley S. IAC 2004.

1414

Adherencia y fracaso virológicoAdherencia y fracaso virológico

Maggiolo F. HCT 2007Maggiolo F. HCT 2007..

% c

on

AR

N V

IH-1

> 5

0 co

pia

s/m

l a

los

4 m

eses

Tasa de adherenciaTotalTotal Un IPUn IP IP/rIP/r ITINANITINAN

1515

Cohorte HOPS: Toxicidad precozCohorte HOPS: Toxicidad precoz

O’Brien ME. O’Brien ME. JAIDSJAIDS 2003. 2003.

27%

18%16%

12%11%

7% 7%6% 6% 5% 5% 5% 5%

0

5

10

15

20

25

30

Náuse

aDia

rrea

Vómito

s

G.I.

Disfag

iaCef

alea

Inso

mni

o

RHSFat

iga

Mar

eos

Neuro

patía

Anem

iaNeu

trófilo

s

Efecto adversoEfecto adverso

1616

¿Porqué olvidan dosis los ¿Porqué olvidan dosis los pacientes?pacientes?

Razones esgrimidas para el olvido de dosis de antiretrovirales(Cuestionario estructurado) (%)

Posibles intervencionesPosibles intervenciones:

Simpliicar esquema de dosisSimpliicar esquema de dosis

Disminuir nº pastillasDisminuir nº pastillas

Otras

00 1010 2020 3030 4040 5050 6060

52Demasiado ocupado/olvidoDemasiado ocupado/olvido

46Fuera de casaFuera de casa

45Cambio en rutina diariaCambio en rutina diaria

27Depresión/sobrepasadoDepresión/sobrepasado

20Vacaciones terapéuticasVacaciones terapéuticas

20Se quedó sin medicaciónSe quedó sin medicación

19Demasiadas pastillasDemasiadas pastillas

19Preocupado por pérdida actividadPreocupado por pérdida actividad

18Creencia de excesiva toxicidadCreencia de excesiva toxicidad

17Evitación de efectos adverosoEvitación de efectos adveroso

17No querían que otros lo notaranNo querían que otros lo notaran

16Le recuerda la infecciónLe recuerda la infección

14Confusión acerca de las dosisConfusión acerca de las dosis

13No creyó que su salud mejoraraNo creyó que su salud mejorara

10Para que duraran másPara que duraran más

9Se le dijo que las medicinas no eran buenasSe le dijo que las medicinas no eran buenas

Gifford AL. JAIDS 2000Gifford AL. JAIDS 2000..

1717

Adherencia y anomalías de la Adherencia y anomalías de la distribución de la grasadistribución de la grasa

Riesgo de no Riesgo de no adherencia adherencia

futurafutura

OR*OR*

(IC 95%)(IC 95%) PP

Acúmulo graso percibido por el paciente

4.67

(1.01-22.4)

.05

Duración del TAR por año adicional

1.84

(1.08-3.15)

.03

Los pacientes más adherentes tenían un mayor riesgo de redistribución grasa detectada por el clínico

Los pacientes con cambios corporales autopercibidos tenían un mayor riesgo de no adherencia subsecuente

N = 207

0 645624 4840321680.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Semana desde la fecha del cuestionario

Log-rank P = 0.007

Adherentes

No adherentes

Pro

bab

lid

ad d

e d

esar

roll

o d

e re

dis

trib

uci

ón

g

ras

a ev

alu

ada

po

r e

l cl

ínic

o

Cuestionario auto-reportado administrado a pacientes que recibían TAR para evaluar la percepción del paciente de redistribución grasa y

adherencia al TAR presente y futura

*Austado por demografía, factor de riesgo, uso previo de ARVs y duración total del TAR.

Ammassari A. JAIDS 2002Ammassari A. JAIDS 2002

1818

Definición de fracasoDefinición de fracaso

• Fracaso virológicoFracaso virológico– Fracaso en alcanzar o mantener máxima Fracaso en alcanzar o mantener máxima

supresión virológicasupresión virológica

• Fracaso inmunológicoFracaso inmunológico– Disminución progresiva del recuento de Disminución progresiva del recuento de

células CD4+ células CD4+

• Fracaso clínicoFracaso clínico– Progresión de la enfermedad clínica Progresión de la enfermedad clínica

1919

Evaluación del paciente con virus Evaluación del paciente con virus multirresistentesmultirresistentes

Evaluar la capacidad de adherencia del paciente a futuras opciones de tratamiento

Evaluación completa de las resistencias

Historial de

tratamiento

Tests de resistencias pasados y presente

Agentes activos disponibles

Excepto en circunstancias excepcionales, debe

evitarse la adición de un solo fármaco

Se necesitan preferiblemente ≥ 2

fármacos plenamente activos

Deben siempre considerarse las opciones de tratamiento que aparezcan y la Deben siempre considerarse las opciones de tratamiento que aparezcan y la necesidad de potenciar el régimen al uso (p.e., riesgo de progresión clínica)necesidad de potenciar el régimen al uso (p.e., riesgo de progresión clínica)

2020

Principios en la selección de un Principios en la selección de un régimen de rescaterégimen de rescate

• Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin importar lo extenso de su experiencia al tto:importar lo extenso de su experiencia al tto:– Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1

• Para pacientes con acceso a Para pacientes con acceso a ≥ 2 fármacos activos, el ≥ 2 fármacos activos, el objetivo es la supresión viral completaobjetivo es la supresión viral completa

• Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de pacientes de “rescate” alcance la supresión viral pacientes de “rescate” alcance la supresión viral completacompleta

• Un IP potenciado activo junto con un fármaco de una Un IP potenciado activo junto con un fármaco de una nueva familia debe proporcionar una potente actividad nueva familia debe proporcionar una potente actividad antiviralantiviral

2121

Principios en la selección de un Principios en la selección de un régimen de rescaterégimen de rescate

• Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin importar lo extenso de su experiencia al tto:importar lo extenso de su experiencia al tto:– Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1

• Para pacientes con acceso a Para pacientes con acceso a ≥ 2 fármacos activos, el ≥ 2 fármacos activos, el objetivo es la supresión viral completaobjetivo es la supresión viral completa

• Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de pacientes de “rescate” alcance la supresión viral pacientes de “rescate” alcance la supresión viral completacompleta

• Un Un IP potenciado activoIP potenciado activo junto con un fármaco de una junto con un fármaco de una nueva familia debe proporcionar una potente actividad nueva familia debe proporcionar una potente actividad antiviralantiviral

2222

Resistencia a tenofovir y Resistencia a tenofovir y respuesta virológicarespuesta virológica

Todos lospacientes No TAMs 1 ó 2 TAMs

≥ 3 TAMs con M41L ó L210W

≥ 3 TAMs, no M41L or L210W

DA

VG

24 m

edia

(lo

g10

c/m

L)

n = 222 n = 42n = 57n = 68 n = 55

** *

†

*-1.0-0.9

-0.8-0.7-0.6

-0.5-0.4-0.3

-0.2-0.1

00.1

*P < .0001 vs placebo †P = .013 vs placebo

La tasa de respuesta en pacientes con ≥ 3 TAMs y con la M41L ó la L210W La tasa de respuesta en pacientes con ≥ 3 TAMs y con la M41L ó la L210W fue significatvamente menor que la todos los otros gruposfue significatvamente menor que la todos los otros grupos

Miller M. J Infect Dis 2004.Miller M. J Infect Dis 2004.

2323

Mutaciones a etravirina y respuesta Mutaciones a etravirina y respuesta virológicavirológica

0 1 2 3

Pac

ien

tes

con

AR

N H

IV-1

<

50

cop

ias/

mL

(%

)

0

102030

4050607080

90100

4 5

Nº de mutaciones basales a ETR

Pacientes (%) 40 30 16 8 5 1

13 mutaciones asociadas a 13 mutaciones asociadas a

resistencia a ETRresistencia a ETR

V90IV90I A98GA98G

L100IL100I K101E/P K101E/P

V106IV106I V179D/FV179D/F

Y181C/I/VY181C/I/V G190A/SG190A/S

Presencia de ≥ 3 mutaciones Presencia de ≥ 3 mutaciones

ETR asociada a respuesta ETR asociada a respuesta

similar a placebo + TBOsimilar a placebo + TBO

– 70% de pacientes con 0 ó 1 70% de pacientes con 0 ó 1

mutación de resistencia a ETR mutación de resistencia a ETR

en el examen basalen el examen basal

– 14% de pacientes tenían 14% de pacientes tenían ≥ ≥ 3 3

mutaciones de resistencia a mutaciones de resistencia a

ETR en el examen basalETR en el examen basal

Katlama C, et al. IAS 2007.Katlama C, et al. IAS 2007.

DUET-1 & -2: mutaciones basales de

resistencia a ETR y respuesta

virológica a la sem. 24

2424

Mutaciones a darunavir y respuesta Mutaciones a darunavir y respuesta virológicavirológica

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V, L89V

1 2 3 ≥ 4 All0

50

100

75

25

% P

acie

nte

s co

n C

V <

50

cop

ias/

mL

a

la s

eman

a 24

50%42%

22%

10%

42%

64%

0

Número de mutaciones a DRV

94 113 58 41 37367n=

De Meyer S. XV International HIV Drug Resistance Workshop, 2006.De Meyer S. XV International HIV Drug Resistance Workshop, 2006.

Fármaco nuevo

Fármaco nuevo ≠ ≠

fármaco activ

o

fármaco activ

o

2525

Factores pronósticosFactores pronósticos

Factor basalFactor basal OROR PP

CD4+ > 100 células/mmCD4+ > 100 células/mm33 2.42.4 < .0001< .0001

RNA < 100,000 c/mLRNA < 100,000 c/mL 1.81.8 < .0032< .0032

≤ ≤ 10 ARVs previos10 ARVs previos 2.42.4 < .0001< .0001

≥≥ 2 ARVs activos en el 2 ARVs activos en el backgroundbackground 2.32.3 < .0001< .0001

% Pacientes con CV < 400 c/mL por nº de factores pronósticos

positivos en el modelo simplificado

*P < .05

ENF + TOB TOB

Nº de factores pronósticos positivos

**

*

*

*

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4

67

43

11

0

Pac

ien

tes

(%)

Estudios TORO: Predictores de ARN VIH-1 < 400 copias/mLEstudios TORO: Predictores de ARN VIH-1 < 400 copias/mL

Montaner J. HIV Clin Trials 2005.Montaner J. HIV Clin Trials 2005.

2626

TORO y RESISTTORO y RESIST

TOB

ENF + TOB(n = 334)

(n = 661)

Sem

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 8 16 24 32 40 48% c

on

su

pre

sió

n v

iro

lóg

ica

(< 5

0 co

pia

s/m

l)

9%8%

23% 23%

Arastéh K. IAC 2004. Hicks CB. Lancet 2006.Arastéh K. IAC 2004. Hicks CB. Lancet 2006.

TPV/r

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 8 16 24 32 40 48

CPI/r

22.8%22.8%

10.2%10.2%

2727

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tiempo (semanas)

45%*45%*

18%

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

46%*

41%#

21%

PBO + TBO (N=91)MVC QD + TBO (N=182)MVC BID + TBO (N=191)

45%*

Tiempo (semanas)

45%*

12% 11%

0

20

40

60

80

100

120 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

DRV/r 600/100 mg bidIP control

% P

ac

ien

tes

CV

<5

0 c

op

ias

/mL

)

p<0.0001

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Re

sp

on

de

do

res

(%

) ±

IC 9

5%

0 4 8 12 16 20 24

Tiempo (sem)

59%

41%

TMC125 + BR (n=599)Placebo + BR (n=604)

Tiempo (sem)

2828

Objetivo: la indetectabilidadObjetivo: la indetectabilidad%

Pac

ien

tes

100

80

60

40

20

0

MOTIVATE5-6*<50

TORO1

<50BENCHMRK8-9

<50

23%23%

POWER3-4

<50

45%

RESIST2

<50

2323%

45%45%

63%63%

11Nelson M. JAIDS 2005. Nelson M. JAIDS 2005. 22Hicks C. ICAAC 2004. Hicks C. ICAAC 2004. 33Hill A & Moyle G. 12th BHIVA 2006. Hill A & Moyle G. 12th BHIVA 2006. 44Lazzarin A. XVI IAC, Lazzarin A. XVI IAC, 2006.2006. 55Nelson M. 14th CROI, 2007. Nelson M. 14th CROI, 2007. 66Lalezari J. 14th CROI, 2007Lalezari J. 14th CROI, 2007. . 77Clotet B. Lancet 2007 Clotet B. Lancet 2007 88Cooper D. 14th Cooper D. 14th CROI, 2007. CROI, 2007. 99Steigbigel R. 14th CROI 2007.Steigbigel R. 14th CROI 2007.

DUET7

<50

59%59%

DUET y BENCHMRK datos a 24 semanasLa indetectabilid

ad es

La indetectabilid

ad es

posible

posible

2929Nelson M, Lalezari M. CROI 2007. Cahn P. ICAAC 2007. Kumar EACS 2007.Nelson M, Lalezari M. CROI 2007. Cahn P. ICAAC 2007. Kumar EACS 2007.

Placebo + TBO (n=559)TMC125 + TBO (n=545)

Pacientes con CV <50 copias/mL a la sem 24 (%)Nº

de

fá

rma

co

s a

cti

vo

s e

n e

l T

OB

(P

SS

)

45%

60%

8%

≥

30%

67%

74%

0 20 40 60 80 100

≥ 2

1

0

Uso de ENF(Naive)

≥ 3 Mut. primarias a IP

No ARVs TBO

≥ 1 fármaco TBO

Pacientes con CV < 50 copias/mL sem 48 ITT, NC = F) (%)

ENF NoUsado

Todos

0 20 40 60 80 100

0

5811

4410

445

20

4610

DRV/RTV 600/100 BID

CPI/RTV

5411

Nº de fármacos activos en TBO*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

3

18

29

9

43 43

19

52 53 5561

58

0 1 2 ≥ 3

Paci

ente

s (%

)

MVC QD + TBOMVC BID + TBO

Placebo + TBO

Sólo los fá

rmacos

Sólo los fá

rmacos

activos cuentan

activos cuentan

3030

Cuando usar un fármaco nuevoCuando usar un fármaco nuevo

• ¿Tenemos una nueva clase?. Si es así, ¿Podemos ¿Tenemos una nueva clase?. Si es así, ¿Podemos protegerlos?protegerlos?

• ¿Cual es el pronóstico de un tratamiento no ¿Cual es el pronóstico de un tratamiento no supresivo continuado?supresivo continuado?– Consecuencias en términos de resistenciasConsecuencias en términos de resistencias

• ¿Como mantener las mutaciones “adecuadas” sin ¿Como mantener las mutaciones “adecuadas” sin que emerjan las perjudiciales?que emerjan las perjudiciales?

• ¿Cuando estarán disponibles los nuevos fàrmacos ¿Cuando estarán disponibles los nuevos fàrmacos y serán activos frente al virus del paciente?y serán activos frente al virus del paciente?

3131

Etravirina + ITIANs tras fracaso de un Etravirina + ITIANs tras fracaso de un régimen basado en ITINANrégimen basado en ITINAN

TMC125Control

0

1

2

Semanas

0

4 8 12 1659 56 46 36 2959n (TMC125)=

57 55 49 33 2957n (control)=

Cam

bio

en

lo

g d

e ca

rga

vira

l (m

edia

)Declive inicial de CV 1.3 log o persistió más allá de 8 sem, posiblemente por la actividad limitada del régimen de base

Woodfall B. HIV8, 2006.Woodfall B. HIV8, 2006.

3232

Cambio en ARN VIH con EVG (125 mg) Cambio en ARN VIH con EVG (125 mg)

Influencia de la actividad del TBO*Influencia de la actividad del TBO*

*Los datos de pacientes con EVG (125 mg) tras la adición de un IP se excluyeron*Los datos de pacientes con EVG (125 mg) tras la adición de un IP se excluyeron

EVG (125 mg)Sin fármacos Activos en TOB(n=26)

EVG (125 mg)Con ≥1 ITIANactivo o primer usode T-20 (n=47)

0 4 8 12 16 20 24

-2

-1

0

-2.1

-0.7

p<0.001

Week

Cam

bio

med

io d

esd

e A

RN

VIH

-1b

asal

log

10 C

op

ies/

mL

Zolopa A,. 14th CROI, 2007. Zolopa A,. 14th CROI, 2007.

3333

Resistencia cruzada entre Resistencia cruzada entre inhibidores de la integrasainhibidores de la integrasa

Fármaco H51Y E138K S142G Q148R E138K S147G Q148R

N155H

EVG 4.0 0.7 8.0 118 175 38

RAL 0.9 0.9 1.0 20 34 23

FC FC <<2.5; 2.5; FC >2.5; FC >2.5; FC >10FC >10

DeJesus EDeJesus E. . 44thth IAS IAS, 2007., 2007.

3434

Estudio 1029: Maraviroc para virus Estudio 1029: Maraviroc para virus con tropismo D/Mcon tropismo D/M

TBOsoloN=58

MVC QD+ TBON=57

MVC BID+ TBON=52

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

Red

ucc

ión

en

AR

N V

IH

(lo

g10

cop

ies/

mL

)

Incr

emen

to e

n r

ecu

ent

de

C

D4+

(cé

lula

s/m

m3 )

0

10

20

30

40

50

60

70

-0.91-0.97

-1.20

35.7

59.6 62.4

OBTsoloN=54

MVC BID+ TBON=52

MVC QD+ TBON=57

Mayer HMayer H. XVI IAC. XVI IAC 2006. 2006.

3535

Uso de coreceptores a lo largo de la Uso de coreceptores a lo largo de la infeccióninfección

Estudio/Fuente Población N R5 R5/X4 X4

Homer cohort1 Naive 979 82% 18% <1%

C & W cohort2 Naive 402 81% 19% <1%

Demarest3 Naive 299 88% 12% 0%

Pfizer 10264 Naive 1428 85% 15% <1

TORO 1/25 Experimentada 612 62% 34% 4%

ACTG 52116 Experimentada 391 47% 49% 4%

MOTIVATE 1 & 24 Experimentada 2560 56% 41% 3%

1 1 Brumme ZL. J Infect Dis 2005; Brumme ZL. J Infect Dis 2005; 2 2 Moyle GJ. J Infect Dis 2005; Moyle GJ. J Infect Dis 2005; Demarest J. ICAAC 2004; Demarest J. ICAAC 2004; 4 Coakley E. 4 Coakley E. 2nd Viral Entry Workshop, 2006; 5 Whitcomb JM,. CROI 2003; 2nd Viral Entry Workshop, 2006; 5 Whitcomb JM,. CROI 2003; 6 Wilkin T. CROI 20066 Wilkin T. CROI 2006

3636

Riesgo de retrasar el cambio con Riesgo de retrasar el cambio con tratamiento no supresivotratamiento no supresivo

• Cohorte SCOPE de sujetos con Cohorte SCOPE de sujetos con experiencia a TAR (nexperiencia a TAR (n = 106)= 106)

– TAR estable ≥ 120 daysTAR estable ≥ 120 days

– ARN VIH > 1000 c/mLARN VIH > 1000 c/mL

– ≥ ≥ 1 mutación resistencia1 mutación resistencia

– Test de resistencia cada 4 m Test de resistencia cada 4 m hasta cambio de TAR hasta cambio de TAR

• Emergencia de nuevas Emergencia de nuevas mutaciones al año:mutaciones al año:

– Cualquier mutación = 44% Cualquier mutación = 44% (95%IC: 33%-56%)(95%IC: 33%-56%)

– NAM = 23% (95%IC: 15%-NAM = 23% (95%IC: 15%-34%)34%)

– IP = 18% (95%IC: 9%-34%)IP = 18% (95%IC: 9%-34%)

• La viremia persistente comporta La viremia persistente comporta el riesgo de limitar las opciones el riesgo de limitar las opciones futuras de tratamientofuturas de tratamiento

1 nueva mutación mayor a IP1 nueva mutación a ITIAN*Cualquier nueva mutación

Pro

po

rció

n s

in

Nu

evas

Mu

taci

on

es

Nª de ARVs disponibles de los siguientes: ZDV, 3TC, Nª de ARVs disponibles de los siguientes: ZDV, 3TC,

ddI, ABC,TDF, EFV, IDV, NFV, SQV, RTV, APV, LPVddI, ABC,TDF, EFV, IDV, NFV, SQV, RTV, APV, LPV 0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 4 8 12 16 20 24Tiempo (m)

Tiempo a la pérdida de un fármaco

0 4 8 12 16 20 24

*Sujetos tratados con IP (n*Sujetos tratados con IP (n = 71)= 71)0

0.25

0.50

0.75

1.00

Pro

po

rció

nn

sin

p

érd

ida

de

1 fá

rmac

o

Hatano H. CROI 2006.Hatano H. CROI 2006.

3737

Cuando iniciar un régimen supresivoCuando iniciar un régimen supresivo

• Demasiado prontoDemasiado pronto::– Fármaco nuevo usado en combinación con fármacos Fármaco nuevo usado en combinación con fármacos

parcialmente activos a pesar de recuento de CD4 parcialmente activos a pesar de recuento de CD4 relativamente preservadorelativamente preservado

• Demasiado tardeDemasiado tarde::– Fármaco nuevo diferido hasta que el virus del Fármaco nuevo diferido hasta que el virus del

paciente es resistente a todos los fármacos paciente es resistente a todos los fármacos disponiblesdisponibles

• A tiempoA tiempo::– Fármaco nuevo combinado con otros fármacos Fármaco nuevo combinado con otros fármacos

nuevos activos o diferir su uso hasta que haya otros nuevos activos o diferir su uso hasta que haya otros agentes nuevos disponiblesagentes nuevos disponibles

3838

Opciones si no hay fármacos Opciones si no hay fármacos nuevos disponiblesnuevos disponibles

• Mega HAARTMega HAART

• Terapia con dos IPsTerapia con dos IPs

• Interrupción de tratamientoInterrupción de tratamiento

• Interrupción parcial del tratamientoInterrupción parcial del tratamiento

3939

Caída más rápida de CD4 a la misma Caída más rápida de CD4 a la misma CV en TAR vs. ITCV en TAR vs. IT

• Colaboración PLATO de 13 Colaboración PLATO de 13

cohortes de pacientes VIH cohortes de pacientes VIH

• Pacientes on fracaso Pacientes on fracaso

virológico a 3 familias; n = virológico a 3 familias; n =

24482448

• A un determinado nivel de A un determinado nivel de

carga viral, los pacientes en carga viral, los pacientes en

TAR tienen un declive anual TAR tienen un declive anual

de CD4 menor que los de CD4 menor que los

pacientes en ITpacientes en ITPacientes TAR:Pacientes TAR: 251251 551551 996996 10721072Observaciones:Observaciones: 548548 12951295 27912791 36963696Pacientes IT:Pacientes IT: 2222 5454 168 168 Observaciones:Observaciones: 3030 7676 357357

HIV RNA (log10 copies/mL)

Mea

n C

D4

+ C

ell

Co

un

t S

lop

e (c

ells

/mm

3/y

r; 9

5%C

I)

3.0 4.0< 2.5 > 4.5

-200

-150

-100

-50

0

50

100

Ledergerber B. Lancet 2004.Ledergerber B. Lancet 2004..

4040

SMART: progresión de la enfermedad VIH por SMART: progresión de la enfermedad VIH por sexo y raza; complicaciones gravessexo y raza; complicaciones graves

Ries

go

de p

rog

resión

d

e la enferm

edad

o

mu

erte

Nº de pacientes con eventosSubgrupos Riesgo relativo (IC 95%)

Todos los pacientes 1641642.52.5

SexMale

Female

RazaNegros

No negros

118

46

2.3

3.4

71

93

3.6

2.0

Complicaciones gravesComplicaciones graves 1141141.51.5

ECV, eventos hepáticos o renales

ECV no mortales

31

63

1.4

1.5

Eventos hepáticos nomortales

Eventos renales no mortales

14

7

1.4

2.5

1.0 10.00.1 Favorece IT FavoreceFavorece CTCT

Ries

go

de

Co

mp

licacio

nes

El-Sadr W. CROI 2006El-Sadr W. CROI 2006.

4141

Interrupción parcial tratamientoInterrupción parcial tratamiento

Interrumpen IPs, continuan ITIANs (n = 15)

Interrumpen ITIANs, continuan IPs (n = 5)

Cam

bio

en

AR

N V

H-1

(lo

g10

co

pia

s/m

L)

1.5

1.0

0.5

0

-0.5 S 8 S 12 S 16

100

50

0

-50

-100

-150

S 8 S 12 S 16

Cam

bio

en

rec

uen

to d

e C

D4+

Cel

l (c

élu

las/

mm

3 )

Deeks SG. J Infect Dis 2005.Deeks SG. J Infect Dis 2005.

4242

Planificación régimen Planificación régimen mantenimientomantenimiento

• No usar nunca un ITINANNo usar nunca un ITINAN– Las mutaciones de resistencia a ITINAN no tienen Las mutaciones de resistencia a ITINAN no tienen

impacto benéfico sobre la impacto benéfico sobre la fitnessfitness viral viral– La acumulación de resistencias adicionales a ITINAN La acumulación de resistencias adicionales a ITINAN

puede dar lugar a resistencia cruzada a ITINANs de puede dar lugar a resistencia cruzada a ITINANs de 2ª generación2ª generación

• Usar 3TC or FTCUsar 3TC or FTC– Sencillos, bien toleradosSencillos, bien tolerados– La M184V disminuye la La M184V disminuye la fitnessfitness

• Escoger IPs y/o ITIANs en base a Escoger IPs y/o ITIANs en base a resistencias y tolerabilidad/toxicidadresistencias y tolerabilidad/toxicidad

4343

3TC vs. IT en pacientes que fracasan 3TC vs. IT en pacientes que fracasan a un régimen que contiene 3TCa un régimen que contiene 3TC

-300

4 12 24 36 48

Cam

bio

med

io e

n e

l A

RN

VIH

-1

(lo

g1

0 c

op

ias/

mL

)

Semanas

Semanas

04 12 24 36 48

P = NS-250

-200

-150

-100

-50

0

Decremento medio de CD4+ (ITT)Incremento medio CV (ITT)

P = .0015

0.5

1.0

1.5

2.0 3TC (n = 29)

IT (n = 29)

3TC (n = 29)

IT (n = 29)

Al contrario que la interrupción de tratamiento, la monoterapia con 3TC resultó Al contrario que la interrupción de tratamiento, la monoterapia con 3TC resultó en:en:– Menor recuperación de la capacidad replicativaMenor recuperación de la capacidad replicativa– Ausencia de selección de mutaciones adicionalesAusencia de selección de mutaciones adicionales

Castagna A. AIDS 2006.Castagna A. AIDS 2006.

Cam

bio

med

io e

n e

lrec

ue

nto

d

e C

D4+

(c

ells

/mm

3)

4444

TZV+TDF como régimen de TZV+TDF como régimen de mantenimientomantenimiento

• Cohorte retrospeciva, multicéntrica de 28 multitratados para Cohorte retrospeciva, multicéntrica de 28 multitratados para determinar el acúmulo de resistencias con un régimen de determinar el acúmulo de resistencias con un régimen de TZV+TDFTZV+TDF– Pacientes tenían ≥ 1 TAM y la M184VPacientes tenían ≥ 1 TAM y la M184V

– Seguimiento disponible en 11 pacientes a 24 semSeguimiento disponible en 11 pacientes a 24 sem

Mutaciones TIMutaciones TI Mediana Nº de Mediana Nº de Mutaciones basalMutaciones basal

Mediana Nº de Mediana Nº de Mutaciones a 24 semMutaciones a 24 sem

NAMsNAMs 6.006.00 6.006.00

TAM1: 41, 210, 215TAM1: 41, 210, 215 2.182.18 2.092.09

TAM2: 67, 70, 219TAM2: 67, 70, 219 1.451.45 1.361.36

44/11844/118 0.630.63 0.360.36

K65RK65R 0.100.10 00

No acumulación de resistencias a pesar de replicación viral continuadaNo acumulación de resistencias a pesar de replicación viral continuada

Llibre JM, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Llibre JM, et al. HIV Resistance Workshop 2007.

4545

Proporción relativa de pacientes con Proporción relativa de pacientes con viremia no suprimidaviremia no suprimida

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

11000

12000

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Fracaso virológicoFracaso virológico3 fam3 fam

Resistencia a 3 famResistencia a 3 fam

Exposición a 3 famExposición a 3 fam

Resistencia a 3 famResistencia a 3 famCV < 50 cps/mLCV < 50 cps/mL

Phillips Phillips et alet al. HIV Med 2007. HIV Med 2007

4646

ConclusionesConclusiones

• Objetivo del tratamiento en pacientes con experiencia al Objetivo del tratamiento en pacientes con experiencia al

tratamiento: supresión viral completatratamiento: supresión viral completa

– Si no es posible, mantener función inmunológica y prevenir deterioro Si no es posible, mantener función inmunológica y prevenir deterioro

clínicoclínico

• La combinación de IPs de última generación (TPV/r, DRV/r) con La combinación de IPs de última generación (TPV/r, DRV/r) con

agentes activos adicionales o nuevas familias (p.e., ETR, RAL, agentes activos adicionales o nuevas familias (p.e., ETR, RAL,

MVC o ENF) convierte dicho objetivo en plausible para muchos MVC o ENF) convierte dicho objetivo en plausible para muchos

pacientespacientes

• Los nuevos fármacos incrementan las oportunidades de construir Los nuevos fármacos incrementan las oportunidades de construir

regímenes con regímenes con ≥ 2 agentes activos en pacientes con multifracaso≥ 2 agentes activos en pacientes con multifracaso

4747

““Now this is not the end. It is not Now this is not the end. It is not

even the even the

beginning of the end. But it is, beginning of the end. But it is,

perhaps, the end of the beginning”perhaps, the end of the beginning”

Sir Winston Churchill (1874-1965)Sir Winston Churchill (1874-1965)

Speech in November 10, 1942Speech in November 10, 1942

4848

AgradecimientosAgradecimientos

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Mª Antonia Sambeat

Mar Gutierrez

Gracia Mateo

Angels Fontanet

Jessica Muñoz

Hospital La Paz

José Ramón Arribas

Hospital Clinic

Esteban Martínez

Hospital Joan XXIII

Francesc Vidal