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1

ACLIDINIO

2

Utilización de este conjunto de diapositivas

Este conjunto de diapositivas se ha elaborado con fines educativos para la profesión médica. La información está pensada como fuente de debate o presentación en reuniones científicas

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industria local, así como las políticas de las filiales de Almirall se solicitan los permisos adecuados, en especial los permisos para reproducir

imágenes con copyright (incluidas las figuras y tablas publicadas) o el permiso de los investigadores de estudios sin publicar

3

ACLIDINIO

Perfil preclínico y farmacocinético

4

Aclidinio: Antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA)

Aprobado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Aprobado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Mecanismo de acción basado en el bloqueo competitivo de la acetilcolina

en el receptor muscarínico (M3)1

Mecanismo de acción basado en el bloqueo competitivo de la acetilcolina

en el receptor muscarínico (M3)1

1Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009

400 µg bromuro aclidinio (dosis medida) 322 µg aclidinio (dosis liberada)

2 veces al día

400 µg bromuro aclidinio (dosis medida) 322 µg aclidinio (dosis liberada)

2 veces al día

5

Aclidinio: Selectividad receptores M1–M5

Aclidinio, ipratropio y tiotropio bloquean con fuerza la unión específica de [3H] N-metil escopolamina con los receptores M1–M5 humanos

Datos notificados como valores Ki

Compuesto M1 (nM) M2 (nM) M3 (nM) M4 (nM) M5 (nM)

Aclidinio 0,10 0,14 0,14 0,21 0,16

Ipratropio 1,31 1,12 1,24 1,92 3,22

Tiotropio 0,13 0,13 0,19 0,30 0,18

Aclidinio mostró una potencia equivalente a la de tiotropio y de 8 a 16 veces más potencia que ipratropio en los receptores M1–M5

Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009

Reproduced with permission of the American Society for Pharmacology &

Experimental Therapeutics.

6

Aclidinio: Disociación receptores M2 / M3

Compuestot½ de la

disociación de M2

(h)

t½ de la disociación de M3

(h)

Relación M3 / M2

Aclidinio 4,7 29,2 6,2

Tiotropio 15,1 62,2 4,1

Ipratropio 0,08 0,47 5,9

La disociación del receptor M3 fue aproximadamente 6 veces más prolongada que la disociación del receptor M2

Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009

Reproduced with permission of the American Society for Pharmacology &

Experimental Therapeutics.

7

400

ACLIDINIO: Absorción y distribución

0

200

300

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a m

edia

en

el d

ía 7

(p

g/m

l)

0 4 8 121062

Tiempo (horas)

100

400 µg 12–24 h

800 µg 12–24 h

400 µg 0–12 h

800 µg 0–12 h

200 µg 0–12 h200 µg 12–24 h

Dosis de B. Aclidinio

Lasseter et al, Pulm Pharmacol Ther 2012

8

6048362412

ACLIDINIO: Metabolismo y eliminación%

res

tan

te d

e co

mp

ues

to

Tiempo (minutos)

0

20

40

60

80

100

120

0

Aclidinio

Ipratropio

Tiotropio

Semivida de aclidinio2,4 minutos

Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010

9

Aclidinio: Perfil preclínico y farmacocinético

Antagonista M31 de gran potencia con residencia prolongada en

el receptor M31

Acción in vivo de duración prolongada 1

Hidrólisis rápida en el plasma humano a dos metabolitos inactivos2

Exposición sistémica baja1

HO

S

SN

O

O

Br O

1Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 2Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010

10

ACLIDINIO

Perfil de eficacia

11

Aclidinio: Perfil de eficacia

Función pulmonar

Sintomatología

Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos

Estado de salud específico de enfermedad

Exacerbaciones

Medicación de rescate

12

Aclidinio: Ensayos clínicos relevantes

Estudio (n) Diseño Objetivo principal Tratamiento Publicación

LAS01(n=16)

Estudio de fase I, controlado con placebo, a simple ciego, aleatorizado, con dosis única ascendente (voluntarios sanos)

• Seguridad y tolerabilidad • Dosis máxima tolerada• Perfil FC

Bromuro de aclidinio 600–6000 μg frente a placebo mediante Cyclohaler®

Jansat JM et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2009; 47: 460–468

FC12(n=30)

Estudio de fase I, a simple ciego aleatorizado, de múltiples dosis, de 1 semana de duración (voluntarios sanos)

• Seguridad y tolerabilidad• Perfil FC

Bromuro de aclidinio 200, 400, 800 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair®

Lasseter K et al. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: 193–199

LAS23(n=30)

Estudio de fase IIa, cruzado ,a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 2 semanas de duración (EPOC de moderada a grave)

• Eficacia• Seguridad y tolerabilidad

Bromuro de aclidinio 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair® frente a bromuro de tiotropio 18 µg una vez al día mediante HandiHaler®

Fuhr R et al.Chest 2012; 141:745–752

LAS29(n=79)

Estudio de fase IIb, cruzado ,a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 1 semana de duración (EPOC de moderada a grave)

• Eficacia• Seguridad y tolerabilidad

Bromuro de aclidinio 100, 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair® frente a formoterol 12 µg dos veces al día mediante Aerolizer®

Singh D et al. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: 248–253

LAS33(n=561)

Estudio de fase III, a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 12 semanas de duración en pacientes (EPOC de moderada a grave)

• Eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo

• Exacerbaciones, estado de salud y síntomas de EPOC

Bromuro de aclidinio 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair®

Kerwin EM et al. COPD 2012; 9: 90–101

LAS34(n=828)

Estudio de fase III, a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 24 semanas de duración en pacientes (EPOC de moderada a grave)

• Eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo

• Exacerbaciones, estado de salud y síntomas de EPOC

Bromuro de aclidinio 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair®

Jones PW et al. Eur Respir J 2012, Mar 12 [publicación electrónica antes de la impresa]

13


Función pulmonar

Sintomatología



Exacerbaciones


14

ACLIDINIO: FEV1 predosis matutino (valle)

Semana de tratamiento

PlaceboB. Aclidinio 400 µg (dosis medida) 2x/d

*** ******

***

***

***

150

100

50

0

-50

-100

4 2412 16 2080

Cam

bio

res

pec

to a

l mo

men

to b

asal

en e

l FE

V1

valle

(m

l)

***p0,001 en comparación con placebo

Jones et al, Eur Respir J 2012Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

128 ml

15

Dosis nocturna

**

**

** *

* ****

*****

*

*

Cam

bio

res

pec

to a

l mo

men

to

bas

al e

n e

l FE

V1 (m

l)

Tiotropio 18 µguna vez al día

B. Aclidinio 400 µgdos veces al día

Placebo

Tiempo (horas)

ACLIDINIO: FEV1 24 h (día 1)

9 a.m. 9 p.m. 9 a.m.

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 aclidinio frente a tiotropio

Fuhr et al, Chest 2012

Día 1

Reproduced with permission of the American College of Chest

Physicians

16


Función pulmonar

Sintomatología



Exacerbaciones


17

ACLIDINIO: Disnea

**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo

PlaceboB. Aclidinio 400 µg dos veces al día2,5

1,5

1,0

0,5

0,0


0

Cam

bio

med

io r

esp

ecto

al m

om

ento

b

asal

en

la p

un

tuac

ión

fo

cal d

e T

DI

2,0

MCID

4 2412 16 208

*****

***

Jones et al, presented at ERS 2012

1 unidad

diferenciaclínicamente

relevante

Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4):

830-836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

18

Aclidinio: Síntomas diarios EPOC

Cam

bio

med

io e

n la

p

un

tuac

ión

de

los

sín

tom

as

resp

ecto

al m

om

ento

bas

al

Disnea Síntomastorácicos

Tos yesputo

Total

PlaceboAclidinio 400 µg dos veces al día

0,0

-1,0

-2,0

-3,0

***

*** ***

***

***p<0,001 en comparación con placebo

Agusti et al, ERS 2011

24 semanas

19

Aclidinio: Síntomas nocturnos y matutinosP

rom

edio

de

día

s co

n s

ínto

mas

d

e E

PO

C (

%)

Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día

Durante la noche Por la mañana temprano

100

80

60

***

40

20

***

0



24 semanas

20


Función pulmonar

Sintomatología



Exacerbaciones


21

ACLIDINIO: Estado de salud

**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo


0

-2

-4

-6

-8

0

Cam

bio

res

pec

to a

l mo

men

to b

asal

en

la p

un

tuac

ión

to

tal d

e S

GR

Q

2412

MCID

**

***

***

208 164

PlaceboB. Aclidinio 400 µg dos veces al día

Jones et al, Eur Respir J 2012

diferenciaclínicamente

relevante

4,6 unidades

Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead

of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

22


Función pulmonar

Sintomatología:



Exacerbaciones


23

Aclidinio: Tasa de exacerbaciones

Criterios de utilización derecursos sanitarios

CriteriosEXACT

0,4

0,8

1,2

1,6

0,0

0,600,60

0,40*0,40*

1,391,39

0,98*0,98*

Exa

cerb

acio

nes

de

la E

PO

C(/

pac

/añ

o)

PlaceboAclidinio 400 µg dos veces al día

29%

33%

*p<0,05 en comparación con placebo Jones et al, CHEST 201224 semanas

Reproduced with permission

24


Función pulmonar

Sintomatología



Exacerbaciones


25

Aclidinio: Medicación de rescate

Placebodos veces al día

Aclidinio 400 µg dos veces al día

0,0

-1,2

-0,8

-0,4

-1,6

-0,25 inhalaciones

Reducción del 34%

***

-1,20 inhalaciones

Reducción del 7%


Cam

bio

res

pec

to a

l mo

men

to

bas

al e

n e

l uso

to

tal d

e m

edic

ació

n d

e re

scat

e (i

nh

alac

ion

es/d

ía)


24 semanas

26

ACLIDINIO

Perfil de seguridad

27

Aclidinio: Perfil de seguridad

Acontecimientos adversos

Acontecimientos adversos anticolinérgicos

Seguridad cardiovascular

Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal

28

Aclidinio: Acontecimientos adversos

Término PreferidoPlacebo(n=641)

Aclidinio 400 µg dos veces al día

(n=636)

AA producidos en ≥2 % de los pacientes

Exacerbación EPOC 100 (15,6) 75 (11,8)

Cefalea 32 (5,0) 42 (6,6)

Rinofaringitis 25 (3,9) 35 (5,5)

Tos 14 (2,2) 19 (3,0)

Diarrea 9 (1,4) 17 (2,7)

Hipertensión arterial 16 (2,5) 10 (1,6)

Dolor de espalda 12 (1,9) 8 (1,3)

Bronquitis 13 (2,0) 7 (1,1)

Datos notificados como n (%) de los pacientesPoblación seguridad estudios fundamentales

EPAR aclidinio. 2012

29






30

Aclidinio: Acont. adversos anticolinérgicos

Jones et al, Eur RespIR J 2012; Kerwin et al, COPD 2012Almirall. Summary of clinical safety, 2011

31






32

Aclidinio: Seguridad cardiovascular

20

0

-5

QT

cI (

ms)

Aclidinio 800 µg día 1Aclidinio 800 µg día 3Aclidinio 200 µg día 1

5

10

15

Tiempo (horas)

0 242220181614108642 12

Aclidinio 200 µg día 3Moxifloxacino 400 µg día 1Moxifloxacino 400 µg día 3

Umbral de 5 ms

Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011

Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011; 51: 923-932, copyright © 2011 by Sage

Publications Reproduced with permission of SAGE Publications

33






34

Aclidinio: Edad avanzada

0 4 8 12 16 20 24

Tiempo (horas)

90

70

50

30

0

80

60

40

20

10Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a (p

g/m

l)

Pacientes más jóvenes (n=12), día 1Pacientes ancianos (n=12), día 1

Pacientes más jóvenes (n=12), día 3Pacientes ancianos (n=12), día 3

de la Motte et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2012

35






36

Función renal normalInsuficiencia renal leveInsuficiencia renal moderadaInsuficiencia renal grave

Aclidinio: Insuficiencia renal

150

50

0

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a (p

g/m

l)

100

Tiempo (horas)

0 483624124,03,02,01,0

Schmid et al, ClinTher 2010

Reproduced with permission of Elsevier, 7567

37

Inhalador GENUAIR®

38

Genuair®: Características

Inhalador de polvo seco multidosis activado por respiración

Preparado para uso inmediato Suministro para 1 mes No requiere limpieza Desechable Diversos mecanismos de

información y seguridad Indicador de dosis Prevención inhalación vacío Prevención sobredosis

Fácil de manejar Uso fiable

Tapa protectora

Indicador de dosis

Botón

Ventanilla de control de color

Boquilla

Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012

39

70

60

40

20

0

Dep

ósi

to d

el f

árm

aco

(% d

e la

do

sis

med

ida)

50

30

10

Pulmones completos

Inhalador Aire exhalado

Orofaringe

30,1% dosis medida34,0% dosis administrada

Genuair®: Depósito pulmonar

Newman et al, Respiration 2009

Reproduced with permission of S Karger AG, Basel

40

Genuair®: Resistencia al flujo inspiratorio

120

100

80

0

El

PIF

más

ele

vad

o (

l/m

in)

Todos los pacientes

EPOC moderada

EPOC grave

****

**

Inhalador Genuair®

HandiHaler® (inhalación lenta y profunda)

HandiHaler® (inhalación rápida y forzada)

60

40

20

**p<0,001 en comparación con Handihaler®

Magnussen et al, Respir Med 2009

41

Genuair®: Modo de uso

Información sobre inhalación correcta Clic audible cuando el paciente inhala suficiente cantidad La ventanilla de control se pone roja cuando finaliza la inhalación

Almirall 2011

Inhalador listo para usar Inhalación finalizada correctamente

Active el inhaladorInhale de manera fuerte y profunda Rojo y parar

Haga

clic

Verde y listo

42

Genuair® : Eficiencia

97,2%Inhalaciones Genuair® correctas (activación del mecanismo de gatillo) y óptimas (PIF 45 l/min)

Magnussen et al, Respir Med 2009

43

Genuair®: Grado satisfacción inhaladorC

lasi

fica

ció

n m

edia

*C

lasi

fica

ció

n m

edia

*

0

1

2

3

4

5

Medidas de satisfacción general

4,03

3,44

2,44

3,81

Genuair® HandiHaler® Respimat® Diskus®

Hass et al, presented at CHEST 2010

44

Genuair® vs HandiHaler®

Van der Palen et al, ERS 2012

45

ACLIDINIO

Resumen

46


Menor necesidad de medicación de rescate

Ficha Técnica aclidinio

Mejora clínicamente significativa de la función pulmonar

Broncodilatación máxima y mantenida desde el día 1

Mejoras clínicamente significativas en la disnea

Mejora los síntomas diarios de EPOC y los síntomas nocturnos y matutinos

Reducción estadísticamente significativa en la tasa de exacerbaciones

Mejoras clínicamente significativas del estado de salud específico de la enfermedad

47

Ficha Técnica aclidinio


Bajo grado de efectos adversos anticolinérgicos sistémicos

No altera el intervalo QT

No produce efectos clínicamente significativos en el ritmo cardíaco

No es necesario el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis ni realizar controles adicionales en los pacientes con insuficiencia renal

No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática:o Metabolismo principalmente por hidrólisis en plasma

No se prevén interacciones farmacológicas:o No inhibición / inducción CYP450o No inhibición esterasaso No sustrato / inhibidor glicoproteína P

48

Aclidinio: Inhalador

Aceptación y preferencia entre los pacientes4

1Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012;2Newman et al, Respir Med 2009; 3Magnussen et al, Respir Med 2009; 4Hass et al, presented at CHEST 2010;

Inhalador de polvo seco multidosis

Fácil de usar1

Depósito pulmonar 34% (dosis administrada)2

Menor resistencia al flujo de aire inspiratorio3

Diversos mecanismos de información y seguridad1

Preparado para un mes1

49

ACLIDINIO

Coste Efectividad

50

Bromuro de aclidinio presenta al menos la misma eficacia que tiotropio y un precio inferior, por lo que aclidinio es una opción dominante frente a tiotropio.

Algunos subgrupos de pacientes (geriátricos, con insuficiencia hepática o insuficiencia renal) tratados con tiotropio requieren monitorización, que tiene un

coste asociado que no es necesario en el caso de aclidinio.

51

El ahorro anual por paciente de bromuro de aclidinio respecto a tiotropio es de 39,6 € (366,0 € vs 405,6 €), lo que supone una reducción del 9,8%, considerando que no existen evidencias que soporten la reducción de otros costes asociados al uso

de aclidinio.

Resultados del análisis de minimización de costes

Algunos subgrupos de

pacientes (geriátricos, con

insuficiencia hepática o

insuficiencia renal) tratados

con tiotropio requieren

monitorización, que tiene un

coste asociado que no es

necesario en el caso de

aclidinio, por lo que el ahorro

mostrado podría ser mayor.CTD: Coste del Tratamiento Diario

Tiotropio ha demostrado en diversos estudios de coste-efectividad su eficiencia respecto a

diversas alternativa terapéuticas como salmeterol o bromuro de ipratropio tanto en España como

en estudios internacionales1-4,lo que sugiere que un eventual análisis de coste-efectividad de

aclidinio respecto a estas opciones obtendría incluso mejores resultados, dado que bromuro de

aclidinio ha demostrado ser una opción dominante.1. Rutten-van Mölken et al. Eur J Health Econ. 2007 Jun;8(2):123-35; 2. Rutten-van Mölken et al. Pharmacoeconomics. 2012 Apr;30(4):271-302; 3. García Ruiz et al. Arch Bronconeumol. 2005 May;41(5):242-8; 4. Brosa et al. PharmacoEconomics SRA 2010;7(1):3-12.

366,0 €405,6 €

39,6 €

0 €

50 €

100 €

150 €

200 €

250 €

300 €

350 €

400 €

450 €

Aclidinio(CTD=1,02 €)

Tiotropio(CTD=1,13€)

Diferencia

Cost

e fa

rmac

ológ

ico

anua

l por

pa

cien

te

1 aclidinio. 2 utilización de este conjunto de diapositivas este conjunto de diapositivas se ha...

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