Enfermedades Parasitarias causadas por Protozoos: Toxoplasmosis.

T.M. Adolfo Antonio Ríos AlcortaProfesor de Microbiología y Parasitología

UNICIT

Toxoplasmosis:

Zoonosis parasitaria causada por el protozoo Toxoplasma gondii, que afecta al hombre, otros mamíferos como los gatos y a aves. El protozoo coccidio Toxoplasma gondii (toxos: arco) causa una enfermedad que es asintomática en paciente inmunocompetente. La forma clínica dependerá del órgano o sistema en que se multiplique. En pacientes inmunocomprometidos puede ser grave y mortal.

Parásito:

Toxoplasma gondii es un protozoo apicomplexa coccidio, de dos familias: Eimeridae (Eimeria e Isospora), y Sarcocystidae (Toxoplasma y Sarcocystis). Deriva de un coccidio intestinal monoxénico de gatos, que evolucionó a formas tisulares. Se multiplica en intestino y tejidos de gatos y felinos salvajes. Su hospedero definitivo es el Gato. Los humanos, otros mamíferos y aves pueden ser:

Hospederos incompletos: sólo multiplicación tisular.

Hospederos intermediarios: Sólo multiplicación asexuada o esquizogónica.

El Ciclo intestinal se desarrolla por:

Infección por carnivorismo en gatos a base de quistes ingresan a epitelio vellositario de yeyuno-íleon. El desarrollo intracelular cursa con trofozoitos ameboides que dividen su núcleo. La formación del esquizonte inmaduro, que se transformará en merozoitos.

Desarrolla mecanismos previos de reproducción asexuada: endodiogenia (2 células hijas) y endopoligenia (células hijas rodeadas por membrana propia dentro de la célula madre).

Los merozoitos se liberan al estallar la célula hospedera. Después de 3, 5 o más días los merozoitos evolucionan a formas sexuadas o gametos. El Microgametocito masculino origina 12-32 microgametos. El Macrogameto es fecundado dentro de la célula hospedera.

El cigoto formado sale al intestino cubierto por una envoltura translúcida u ooquiste expulsado en las deposiciones del gato. La eliminación de ooquistes 3-5 días post-infectación.

La infección con taquizoitos es producto de la multiplicación intracelular acelerada, con generación de pseudoquistes por ingestión de animales con infección aguda. En el caso de la infección con esporozoitos (células hijas producto de esporogonia o fisión múltiple de un cigoto) se debe a ingesta de ooquistes.

La infección tisular inicial se produce con taquizoitos, seguida de bradizoitos capaces de iniciar el ciclo intestinal luego de 21-40 días. La eliminación de ooquistes inmaduros en condiciones adecuadas siguen su desarrollo en medio externo.

Internamente desarrollan 2 esporoquistes con 4 esporozoitos cada uno.

Ciclo tisular:

Se caracteriza por la presencia de zoitos libres, en multiplicación endocelular (endozoitos), y formas enquistadas (quistozoitos) en tejidos de mamíferos y de aves.

Zoitos libres:

Miden de 4-6 m de largo por 2-4 m de ancho. Son de aspecto semilunar o en arco, con un polo anterior, con un polo anterior más aguzado, una cara convexa y la otra cóncava. Con Giemsa se distingue núcleo rosado, central o paracentral y citoplasma azul.

Al MET presentan diversas estructuras: un Anillo polar en la zzona anterior citoplasma; un Conoide (cono ahuecado con base hacia el interior del parásito). Puede ser prominente y como tal facilita la perforación de la membrana celular hospedera; Roptries (organelos alargados, densos, piriformes, extendidos hacia membrana celular en anillos polares del complejo apical). También hay otros organelos: Mitocondrias, granulaciones, fibras delgadas, Golgi. El núcleo es redondeado u ovalado, semicentral algo desplazado hacia el polo posterior, con doble membrana y nucléolo.

Son de Multiplicación intracelular obligada en células nucleadas. Preferentemente: sistema reticuloendotelial, sistema nervioso central y células musculares. El Parásito ingresa por movimientos propios o fagocitosis en la célula hospedera. La Multiplicación asexuada es compleja: individuos hijos formados en la célula materna antes de ser libres.

Ésta sucede en una vacuola parasitófora en célula hospedera, por endogenia o brote interno que remata en 2 células hijas (endodiogenia) que proliferan sucesivamente. La multiplicación de taquizoitos intracelulares sigue con formación de pseudoquistes (células hospederas cargadas de parásitos). Estos Pseudoquistes luego se destruyen liberando zoitos que invaden células vecinas o se diseminan a otros órganos por vía hemática o linfática.

Cuando la reproducción es a una velocidad atenuada se produce formación de quistes. Bradizoitos o quistozoitos resultantes segregan precipitados granulares adosados a membrana vacuolar circundante. La membrana vacuolar se expande lentamente al multiplicarse los quistozoitos.

La fusión de granulaciones forma membrana quística sólida, derivando en quistes verdaderos con membrana envolvente derivada del parásito y el hospedero.

Los quistes de tamaño variable desde pocos mm con decenas, cientos o miles de quistozoitos, similares a endozoitos.

Según velocidad de reproducción tisular se denominan:

Taquizoitos o endozoitos: reproducción rápida en pseudoquiste.

Bradizoitos o quistozoitos: reproducción lenta en quistes.

Epidemiología y Síntomas:

Es la Zoonosis parasitaria más diseminada en la naturaleza. Afecta a humanos y más de 300 especies de mamíferos. Entre 40-50% de adultos sanos entre 30-40 años presentan serología positiva. Los factores que inciden son: Geografía, Clima, Hábitos alimentarios, Trabajo, Higiene ambiental, Presencia de gatos infectados.

La Forma infectante de las toxoplasmosis son los quistes eliminados por gatos y felinos.

Los gatos se infectan por ingesta de quistes o por taquizoitos al comer pequeños animales con infección aguda. El gato infectado elimina millones de ooquistes en cada deyección por 1 o 2 semanas. Después de 2-3 días alcanza estadío infectante en condiciones propicias externas (agua, terreno húmedo, temperaturas ~25°C, niveles adecuados de oxígeno).

Los ooquistes esporulados formados son resistentes a desinfectantes comunes, viables por mucho tiempo en el ambiente adecuado (hasta 2 años en agua y > 6 meses en tierra húmeda). Los oOoquistes inmaduros eliminados por poco tiempo, siendo infrecuente la reinfección. Hay bajo riesgo de infección humana por contacto directo con gato.

Existe un riesgo mayor de contagio por contaminación del ambiente con ooquistes en condiciones climáticas adecuados para sobrevida de quistes infectantes, y condiciones propicias a transmisión por fecalismo. En razón del nivel socioeconómico bajo hay mayores tasas de infección a temprana edad.

Vectores mecánicos de la toxoplasmosis son: tierra, fomites, agua de bebida, alimentos mal lavados.

La diseminación está favorecida por artrópodos coprofílicos (escarabajos). También si roedores ingieren ooquistes se infectan y eliminan algunos intactos en heces.

Existe vacuna antitoxoplasma para gatos, que disminuye riesgo de infección.

El ciclo tisular, que sucede en el hospedero intermediario se debe a: Ooquistes en pastizales, establos, bodegas y graneros; Quistes en carnes y vísceras; Taquizoitos por ingesta de animales enfermos; Transmisión congénita.

Quistes en carne y vísceras: Infección por carnivorismo. Éstos conservan infectividad en refrigerador (4 °C) por 3-4 semanas, pero se consigue su destrucción por congelación prolongada y cocción.

La Infección humana por ingesta de carne cruda o semicocida, asociado a riesgo de infección de porcinos u ovejas y hábitos culinarios, y menos vinculados los vacunos son poco relevantes. El carnivorismo es la vía importante en países desarrollados por primoinfección en adolescentes y adultos jóvenes. Hay un alto porcentaje en operarios de fábricas de cecinas y alta prevalencia en mujeres, causadas por probar carne cruda.

La Infección por taquizoitos libres es menos frecuente pero de mayor gravedad. Éstos son sensibles a ambiente externo y jugos gástricos. Se produce la infección por sangre, transplacentaria o transfusional. También por contacto directo con animales infectados en fase aguda.

Su ingreso por mucosas, vía respiratoria, digestiva y conjuntiva, lesiones en piel o mordeduras. Es relevante por transmisión transplacentaria y compromiso en pacientes inmunocomprometidos, pese a baja morbilidad y mortalidad global.

Patología y Síntomas:

Ingresa por cualquier vía produciendo infección generalizada. La multiplicación inicial causa daño tisular localizado. Los zoitos libres viajan a todos los órganos por sangre y linfa. Causa lesión tisular por reacción inflamatoria linfocitaria, monocítica y macrofágica. También desarrolla eventualmente toxoplasmosis congénita y primoinfecciones en inmunocomprometidos.

La respuesta inmune disminuye parasitosis extracelular en sangre y tejidos frenando su multiplicación intracelular además. Los pacientes inmunocompetentes desarrollan formas de resistencia en SNC y músculos: encefalitis, afecciones oculares, linfoadenitis, neumonia intersticial.

La infección se hace persistente el resto de la vida del paciente. Puede haber quistes persistentes en tejidos sanos. Ésta puede ser crónica latente o reactivada. Solo si se rompe el quiste causa necrosis por presencia de factores inmunes y reacción de hipersensibilidad retardada.

Se pueden liberar quistozoitos que migran a células adyacentes, causando lesiones especialmente en cerebro y retina. La toxoplasmosis evoluciona de forma diferente entre especies y entre individuos de una misma especie.

La toxoplasmosis adquirida se incuba de 8 a 21 días. En su fase inicial desarrolla molestias vagas y mal definidas, astenia, febrículas, cefalea, eritema cutáneo fugaz, mialgias, artralgias, náuseas, diarrea. Dura 1 o más semanas. Rara vez hay cuadro fulminante, generalizado y fatal con compromiso multiorgánico.

La Linfadenopatía se produce cuando la vía de ingreso es orofaríngea, con compromiso de ganglios cervicales. Presenta como síntomas astenia, anorexia, cefalea, fiebre no muy elevada, dolor abdominal, vómitos. Afecta a los ganglios cervicales, axilares, inguinales y mesentéricos, uni o bilateral. Al examen físico los ganglios son duros, no adheridos, no supurantes, dolorosos, miden cerca de 2 cm o más.

Es una condición benigna, disminuye luego de semanas, persiste con micropoliadenia. Los síntomas pasan luego de unos meses. El hemograma normal, leucocitosis leve o leucopenia. Hay linfocitosis de Downey y eosinofilia discreta. La serie roja es normal, con reacción de Paul Brunnel negativa. El adenograma refleja linfadenitis inespecífica, hiperplasia reticular, sin distorsión de estructura ganglionar, con eosinófilos y células plasmáticas; parásitos excepcionales.

El Diagnóstico diferencial se hace respecto de mononucleosis infecciosa, linfoadenitis tuberculosa, linfomas, adenopatías por hipersensibilidad a hidantoína o derivados. Para el diagnóstico se realiza serología por inoculación experimental de líquido ganglionar o biopsias de ganglio.

En la forma ocular hay uveitis posteriores, excepcional en fase aguda, es más bien crónica o por t. congénita. La uveítis es focal unilateral yuxtapapilar o macular.

En los casos de toxoplasmosis meningoencefálica no tienelocalización típica. Cefalea, letargo, parálisis facial, hemiparesias, alteración profunda de reflejos, estado de coma son los signos que se observarán. Presenta pleiocitosis en LCR, aumento de proteínas. El diagnóstico diferencial se hace respecto de psicosis alcohólica, tumor cerebral, encefalitis, absceso, encefalopatía hipertensiva, etc. Puede generar secuelas psíquicas e intelectuales.

La toxoplasmosis miocárdica es infrecuente, manifestación en t. aguda, localizada en fibra cardíaca y su daño posterior e inflamación intersticial. La toxoplasmosis pulmonar, en pacientes inmunocomprometidos, se da en fase aguda. Neumonitis intersticial difusa, sin signos clínicos ni radiológicos específicos.

En la toxoplasmosis muscular causa mialgias, disminución de la capacidad funcional. Se observan focos de necrosis, miositis, lesiones inflamatorias y ocasionalmente se presenta el parásito.

En pacientes inmunocomprometidos se presenta encefalitis toxoplásmica, neumonitis toxoplásmica y toxoplasmosis ocular (retinitis).

En mujeres embarazadas, puede causar daños severos en fetos si se transmite durante el primer trimestre. La toxoplasmosis transplacentaria puede causar una infección

generalizada congénita con un RN prematuro o inmaduro, con hepato o esplenomegalia, miocarditis, neumonia intersticial e ictericia (TORCH).

Diagnóstico:

Se pueden usar Métodos directos: Muestras al fresco, Frotis, Revisión microscópica de biopsias, Estudio de cultivos, PCR. También puede utilizarse Métodos indirectos para IgG: Reacción de Sabin y Feldman, Reacciones de ELISA, Inmunofluorescencia indirecta o IFI, Hemaglutinación indirecta (HAI), Fijación del complemento (FC), Aglutinación Directa (AD). En caso de usar Métodos indirectos para IgM, IgA e IgE se recomiendan: ISAGA (RAD+ELISA), Reacciones de ELISA, Inmunofluorescencia indirecta o IFI, Aglutinación Directa (AD)

Tratamiento:

Se utiliza Pirimetamina + sulfamidas. Causan el bloqueo de la síntesis y utilización de ácidos fólico, folínico y paraaminobenzoico (PABA). La Pirimetamina actúa bloqueando la conversión de ácido folínico en fólico. Las Sulfamidas bloquean la síntesis de PABA. Se produce sinergia sobre formas libres y taquizoits de T. gondii. La membrana envolvente de quistes intactos impide destrucción de bradizoitos en su interior. Si bien se han ensayado otros fármacos, éstos tienen menor eficacia terapéutica. En relación a sus aplicaciones, Piretamina + sulfamidas tiene eficiencia en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos, pero pueden resultar tóxicos.

En Embarazadas, la Espiramicina (macrólido no tóxico pero menos eficiente que pirimetamina) es el fármaco recomendado. Alcanza alta concentración placentaria y puede atravesarla, evita placentitis, disminuyendo el riesgo de transmisión.

En los casos de mala tolerancia a Sulfamidas en pacientes inmunocomprometidos con toxoplasmosis de SNC (~50%), se reemplaza por clindamicina + pirimetamina, terapia exitosa contra encefalitis toxoplásmica en pacientes con SIDA. La Clindamicina puede generar efectos secundarios en administración prolongada.

Entre los fármacos ensayados se han probado Fandisar® (pirimetamina + sulfadoxona), Pirimetamina + dapsona, Trimetroprim + sulfametoxazol (cotrimoxazol). También se han realizado pruebas en fármacos como atovacuona e hidronaftoquinona (SIDA, malaria y neumonia por Pneumocystis carinii).

Se ha sugerido el posible éxito de drogas que actúen sobre quistes. Tienen acción contra taquizoitos durante fase activa de la infección. No impiden formación de quistes ni reactivación. La Persistencia de quistes viables en fase crónica y reactivación eventual se produce en pacientes inmunocomprometidos.

Los esquemas de tratamiento varían según estado inmunológico de los pacientes.

Pacientes inmunocompetentes:

Toxoplasmosis adquirida aguda:

Pirimetamina 25 mg c/12 hrs (niños 1 mg/kg) 7 días y 25 mg 1 vez al día (niños 1 mg/kg) por 21-28 días.

Sulfadiazina 2-4 g (niños: 20 mg/kg) 4 veces al día por 21-28 días.

Toxoplasmosis ocular activa:

Pirimetamina 25 mg c/12 hrs (niños 1 mg/kg) 7 días y 25 mg 1 vez al día (niños 1 mg/kg) por 21-28 días.

Sulfadiazina 2-4 g (niños: 20 mg/kg) 4 veces al día por 21-28 días.

Corticoterapia

Toxoplasmosis ocular activa:

Pacientes con coriorretinitis macular activa con serología positiva, o con coriorretinitis y uveítis sin etiología pero con serología positiva para toxoplasma.

Clindamicina 2.4 g 21-28 días sola, o combinada con sulfas y corticoides.

Toxoplasmosis activa en la embarazada:

Pirimetamina y sulfamidas contraindicadas en primera mitad del embarazo.

Espiramicina 2-3 g diarios: 3 semanas de tratamiento intercaladas con 2 semanas de descanso.Tratamiento continuo hasta el parto

14-16 semanas gestación en adelante:Pirimetamina 25 mg + sulfadiazina 4 g en ciclos de 2 semanas, con descanso de 21-28 días, hasta el parto.Alternar con espiramicina 2 g.

Toxoplasmosis congénita con RN sintomático y/o IgM e IgA positivas:

Pirimetamina 0.5-1 mg/kg/día por 21 días y sulfadiazina 50-100 mg/kg/día 2 veces al día por 21 días.

Se alterna con espiramicina 10 mg/kg/día 2 veces al día por 30-45 días.

Ambos se repiten 3-4 veces en el 1er año de vida.

Agregar corticoides en caso de infección generalizada, coriorretinitis o encefalitis activa con LCR alterado

Toxoplasmosis congénita con RN asintomático:

< 2 meses de vida postnatal: Espiramicina 100 mg/kg/día en 2 dosis diarias.

>3 meses hasta 15 meses: pirimetamina 0.5-1 mg/kg/día + sulfadiazina 50-100 mg/kg/día c/ 2, 3 o 4 días en ttos. de 21 días.

Se continúa el tratamiento hasta que el paciente tenga serología negativa en control mensual.

Pacientes inmunocomprometidos:Fase aguda:

1er día: Pirimetamina 100-200 mg+ sulfadiazina 6-8 g en 4 dosis.

4-6 semanas: pirimetamina 50-74 mg o 1-1.5 mg/kg/día + sulfadiazina 100-150 mg/kg/día.

Intolerancia a sulfadiazina:

Pirimetamina 50 mg + clindamicina 2.4 g, 4 dosis diarias, por 4-6 semanas.

PROFILAXIS:

Se aplica a pacientes con SIDA y seropositivos. Los pacientes inmunocomprometidos presentan toxoplasmosis aguda con quistes de T. gondii susceptibles a reactivación.

Pirimetamina 25-50 mg + sulfadiazina 3 g o clindamicina 1.2 g.

Entre los Fármacos ensayados se ha probado Fandisar® (pirimetamina + sulfadoxona); Pirimetamina + dapsona; Trimetroprim + sulfametoxazol (cotrimoxazol). Se han realizado pruebas en fármacos como atovacuona e hidronaftoquinona (SIDA, malaria y neumonia por Pneumocystis carinii). Se ha descrito el posible éxito de drogas que actúen sobre quistes.

Prevención:

Para prevenir la toxoplasmosis, debemos enfocarnos en los grupos susceptibles: fetos e inmunocomprometidos. La prevención de Infección congénita del recién nacido se realiza mediante las siguientes acciones: pesquisa serológica de embarazadas con toxoplasmosis reciente, y tratarlas (costosa y difícil); educación sanitaria para evitar infección en embarazo por vía del fecalismo (ooquistes) o carnivorismo (quistes). Es más fácil de implementar y económica.

En casos de infección con ooquistes, la diseminación de ooquistes se produce por heces de gatos. Por ello se debe cuidar y alimentar adecuadamente gatos del hogar. Hay que limpiar sitios de deyección. Es necesario evitar contacto de gatos con mujer embarazada.

Por supuesto, el lavado de manos antes y después de comer, la ingesta de frutas y verduras lavadas y sin cáscara (peladas), el control de basuras, moscas, cucarachas u otros vectores mecánicos, son medidas altamente eficaces.

En casos de infección con quistes, están presentes en carnes y vísceras. Se debe evitar ingesta de carne cruda o semicruda.

En inmunocomprometidos, aplicar mismas medidas antes mencionadas. Tienen riesgo de transmisión iatrogénica por transfusiones repetidas de sangre o elementos sanguíneos, y por transplantes de órganos infectados.

Es necesario además de estas medidas, realizar estudios serológicos para toxoplasmosis en donantes. Debe usarse sangre u órganos de seronegativos. Además, hay que hacer controles serológicos seriados en receptores inmunocomprometidos (primoinfecciones o reactivaciones).

Actualmente están en desarrollo vacunas en fase II, a partir de cepas mutantes. Se basan en la inhibición genética en la formación de bradizoitos y quistes. Este tipo de vacunación evita formación de quistes que se diseminan en las heces felinas.

ACTIVIDADES

ACTIVIDADES

1. Elabore una lista de términos y defínalos brevemente2. Complete el cuadro comparativo adjunto en la plantilla EXCELL que le fue enviado

en los días previos, indicando los siguientes elementos:

Nombre del parásitoClasificación taxonómica (Reino, Phyllum, Subreino, Clase, Orden, Familia, Género, Especie, Subespecie)Características físicas: Organelos, estructuras anexasCaracterísticas fisiológicas, metabolismo, nutrientes que requiereHábitat, fuentes de infestación

Epidemiología: Enfermedades que causa, Pacientes, grupo etario de los pacientesSíntomas y signos de las enfermedadesDiagnóstico de laboratorioDiagnóstico imagenológicoTratamientosPrevención individual y colectivaProfilaxis

3. En un paciente de 18 años de edad, que se bañó el fin de semana pasado en unas pozas en el sector del Cajón del Maipo que ha presentado tras 3 días un cuadro cefalea intensa, fiebre y rigidez muscular en el cuello, cómo diferenciaría si se debe a una amibiasis por Acanthamoeba o por Naegleria? Qué tratamiento proporcionaría en cada caso?

4. Una adolescente de 16 años se bañó a orillas de un río todos los días cuando acampaba con su familia y presentó una irritación ocular con pérdida de la agudeza visual. Esta condición no desapareció tras volver a su hogar, por lo que debió acudir al oftalmólogo quien decide tomar muestra corneal. La muchacha le relata al médico que al parecer se habría embarazado de un muchacho al que conoció en el camping.¿Cuál es la causa más probable de la infección ocular?¿Qué precauciones deberá adoptar el médico en cuanto al tratamiento?

5. En los casos anteriores, ¿cuáles son las medidas preventivas más adecuadas?6. En el cuadro comparativo adjuntado previamente, complete, a medida que

transcurran las clases, las características requeridas de cada agente parasitario7. Cuáles son las características comunes y diferentes de los agentes que se exponen

en la presente clase?8. Explique brevemente y de forma entendible el ciclo biológico de cada agente

parasitario9. Señale la forma infectante y el estadío adulto de cada protozoo10. Qué vectores, fómites y vías de transmisión participan?11. Cuáles son los grupos etarios más afectados por cada agente?12. Qué síntomas y signos son comunes a las parasitosis abordadas en este capítulo?13. Cuáles son los síntomas y signos específicos y diferenciales para cada agente?14. Qué exámenes diagnósticos solicitaría para cada agente?15. Cuál es el esquema de tratamiento recomendable tras la confirmación diagnóstica?16. Cuál es el mecanismo de acción de los fármacos utilizados?17. Qué efectos adversos y contraindicaciones presenta cada tratamiento?18. Qué medidas preventivas individuales implementaría?19. Qué medidas preventivas colectivas implementaría?20. Fundamente la elección de dichas medidas en su conjunto 21. Cuál de todas las medidas preventivas es la más efectiva? Fundamente