MUTACIONES CROMOSOMICAS: ALTERACIONES NUMERICAS

LAS MUTACIONESMutaciones Genticas

Mal apareamientoRepeticinSupresinSupresin

Muchas Mutaciones Conducen al CncerClulas MalignasClula NormalPrimeraMutacinSegundaMutacinTerceraMutacinCuarta o Posterior Mutacin

Los Genes en las Noticias

Genes Ligados a EnfermedadesGenes marcadores de cncerGen del cncerQu es el Genoma Humano?

NcleoClula humanaCromosomas8La provisin completa de ADNtodos los genes y espacios entre ellosen todos los cromosomas de una especie se conoce como su genoma. Con excepcin de los glbulos rojos, los cules no tienen ncleo, el genoma humano est localizado en el ncleo de cada clula del cuerpo. Ah se encuentra organizado en 46 molculas muy grandes conocidas como cromosomas; 44 se conocen como autosomas y 2 se conocen como los cromosomas sexuales.Una colaboracin internacional conocida como el Proyecto del Genoma Humano (Human Genome Project, en ingls) ha identificado cada base qumica en el genoma humano y ha descubierto que hay alrededor de 25,000 genes presentes.Herencia del cncer

Familia con cncerMutaciones genticasGenoma de cncerClulas cancerosas9La genmica del cncer es el estudio del genoma de cncer humano. Es una bsqueda dentro de las familias con cncer y los pacientes para la recoleccin completa de genes y mutacionestanto heredadas como espordicasque contribuyen al desarrollo de una clula cancerosa y su progresin de un cncer localizado a uno que crece sin control y se metastatiza (se disemina por todo el cuerpo humano).CAUSAS DE LAS MUTACIONESLas mutaciones pueden resultar de errores en la duplicacin del ADN, errores en la separacin de los cromosomas durante la meiosis o por la falta del huso acromtico, etc. Pero tambin son ocasionadas por el uso de mutgenos como:

Fsicos.- Como los rayos X, los rayos y otras radiaciones de alta energa. Tambin la radiacin ultravioleta que forma dmeros entre pirimidinas.Qumicos.- Los anlogos de las bases nitrogenadas. El cido nitroso (HNO2), porque desamina ciertas bases nitrogenadas. Los alcaloides como la cafena, la nicotina, etc. El gas mostaza, el agua oxigenada (H2O2), el ciclamato, etc.

Biolgicos.- Como los virus.

Espontneamente el ADN puede perder purinas al romperse algunos de sus enlaces, o la citocina puede desaminarse y formar uracilo.CAUSAS DE LAS MUTACIONESELEMENTOS TRANSPONIBLES o TRANSPOSONESSecuencias mviles de ADN capaces de saltar o de moverse a otras posiciones dentro del genoma.Producen mutaciones (al insertarse dentro de un gen)roturas cromosmicasCAUSAS DE LAS MUTACIONESCLASIFICACION DE LAS MUTACIONESSegn el efecto en la secuencia del gen:Mutaciones puntualesInsercionesDelecionesTranslocaciones

Segn su impacto en la secuencia proteica:Mutacin de cambio de lectura.Mutacin sin sentido.Mutacin neutral.Mutacin silenciosa.

CLASIFICACION DE LAS MUTACIONESSegn su efecto en la funcin:Mutaciones de perdida de funcinMutaciones de ganancia de funcinMutaciones negativas dominantes.Mutaciones letales.Mutaciones reversas o reversiones.

Segn su impacto en la adaptacion:Mutacin perjudicial - mutacin deleterea.Mutacin beneficiosa - mutacin ventajosa.Mutacin neutralMutacin casi neutral.Segn el mecanismo que ha provocado el cambio en el material gentico, se suele hablar de dos tipos de mutaciones:

Mutaciones gnicas (o de punto): Son las mutaciones que ocurren al alterar la secuencia de nucletidos del ADN.Mutaciones cromosmicas: Son las mutaciones que afectan el nmero de cromosomas o el nmero o la disposicin de los genes en un cromosoma.

Hay una tendencia actual a considerar como mutaciones en sentido estricto solamente las gnicas, mientras que el otro tipo entrara en el trmino de aberraciones cromosmicas.CLASIFICACION DE LAS MUTACIONESMUTACIONES GNICASCuando se altera la secuencia de ADN de un gen y la nueva secuencia de nucletidos se transmite a la descendencia. El cambio puede deberse a la sustitucin de uno o de unos pocos de nucletidos por otros, o bien, a la adicin o prdida de uno o varios nucletidos. SNPs: Variantes Genticos Que Ocurren Frecuentemente

La mayora de la poblacinProtena funcionalSecuencia varianteSecuencia comnSitio SNPG a CPor lo menos un 1 % de la poblacinProtena funcional

Las sustituciones de nucletidos pueden ser:

Transiciones.- Son sustituciones de una purina por otra purina (A, G) de una pirimidina por otra pirimidina (C, T) Transversiones.- Son sustituciones de una purina por una pirimidina o viceversa (C T ya sea por A G viceversa)

Las sustituciones en la secuencia de nucletidos de un gen estructural pueden dar origen a cambios en la secuencia de aminocidos del polipptido codificado por el gen.

Este tipo de mutacin ocasiona la sustitucin de un aminocido por otro distinto y se denomina mutaciones errneas; cuando un triplete que codifica un aminocido se convierte en un triplete terminal, las mutaciones se denominan sin sentido.

La adicin o perdida de un nmero de pares de nucletidos distinto a tres o a un mltiplo de tres se denomina mutacin de pauta de lectura.SEGN LA CONSECUENCIA EN EL FENOTIPOa)- mutacin silenciosa: el nuevo triplete codifica el mismo aminocido. Existe una mutacion, pero no se manifiesta en el fenotipo.b)- mutacin neutra: el nuevo triplete codifica un aminocido distinto al original pero con igual funcion. El cambio en el ADN no se manifiesta en el fenotipo.c)- cambio de sentido: el nuevo triplete codifica un aminocido diferente con distinta funcin al original. Aqu se obtiene un fenotipo mutante.d)- mutacin sin sentido: Cuando se origina un triplete de terminacin. La ubicacin del triplete mutado determinar el largo del polipptido. Aqu se obtiene un fenotipo mutante.

Mutacin terminadoraSupresin de cambio en marco de lecturaInsercin de cambio en marco de lecturaMutacin deaminocidoNormalARNmADN

CDIGO GENTICO

Mutaciones hereditarias:Dominante o recesiva?Mutaciones recesivas llevan a un producto gnico con funcin reducida o con prdida de funcin.- Para la mayora de los genes, es suficiente el producto de uno de los alelos (la mitad) para que se lleve a cabo la funcin normal. Por eso es que la mayora de los errores innatos del metabolismo son recesivos.Mutaciones dominantes llevan a un producto gnico con ganancia de funcin.La ganancia de funcin causa fenotipos dominantes porque la presencia del producto normal no previene que el producto mutado se comporte anormalmente. La adquisicin de una nueva funcin es un evento raro en enfermedades hereditarias, pero muy comn en cncer28EJEMPLOS DE MUTACIONES GNICASAlbinismo

Anemia falciforme.- Este tipo de anemia sufre un cambio en un solo nucletido que altera un aminocido de la Hemoglobina, produciendo una modificacin en la forma de esta, que cambia la forma de los glbulos rojos, y genera esta enfermedad.Sindrome de Marfan

Es una enfermedad hereditaria autosmica dominante, del tejido conectivo, que afecta a distintas estructuras: esqueleto, pulmones, ojos, corazn y vasos sanguneos.

Se caracteriza por un aumento inusual de la longitud de los miembros. Afectara a una de cada 10.000 personas y, a diferencia de otros problemas genticos, no afecta negativamente a la inteligencia.

Esta enfermedad se asocia al gen FBN1 del cromosoma 15. El FBN1 codifica una protena llamada fibrilina, que es esencial para la formacin de fibras elsticas del tejido conectivo.

Una enfermedad hereditaria autosmica dominante significa que dicha enfermedad tiene la misma probabilidad de aparecer en un sexo que en otro y ser stos capaces de transmitirlo a la descendencia. Siempre que haya un individuo afectado, significara que ha recibido al menos un alelo dominante de uno de sus padres. Puede ocurrir tambin, que a pesar de que los padres no sean portadores, el nuevo individuo si padezca la enfermedad, debido a una nueva mutacin o por un fenmeno de penetrancia reducida.

30

Albinismo

Anemia falciforme:

Hemoglobina

HbA se transformaen HbS

La mutacin es un cambio del segundonucletido en el codn 6 en la subunidad beta

Adenina por Timina

cido glutmico por valina

HbS Seleccin NaturalVentaja heterocigotoMalaria

MUTACIONES CROMOSOMICAS

CARIOTIPO HUMANO

IDEOGRAMA HUMANO

38NMERO BSICO: (X) nmero de cromosomas que constituyen una dotacin bsica de cromosomas (numero monoploide).

NMERO GAMTICO (n): nmero de cromosomas presentes en las gametas.

NMERO SOMTICO (2n): nmero de cromosomas presentes en las clulas somticas.39En los animales y en muchas especies vegetales el nmero bsico (x) y el nmero gamtico (n) coinciden, existen situaciones en donde esto no es as.Ej. genoma de 8 cromosomas:individuos diploides2n = 2x = 16 (AA)Cada homologo se aparea entre si formando bivalentes, favoreciendo la formacin de gametas equilibradas.n = x = 8 (A) 40MUTACIONES CROMOSMICAS:ALTERACIONES NUMRICASSon alteraciones que afectan el nmero de cromosomas, afectando a uno o mas cromosomas enteros.

Ocurren tanto espontneamente, o se pueden inducir en laboratorio con agente mutagenos especficos.42Los cambios en el numero somtico pueden abarcar a todos o a algunos de los cromosomas que constituyen el genoma. Existen 2 tipos de mutaciones numricas, segn la cantidad de cromosomas implicados:Cambios que afectan a nivel del juego completo de cromosomas: EUPLOIDES

Cambios que afectan parcialmente a una serie cromosomica: ANEUPLOIDES

43EUPLOIDESOrganismos con nmero variable de juegos cromosmicos haploides completos [n + ploide]

44Autopoliploide: juegos de cromosomas provenientes de la misma especie.

Pueden ser: autotriploide, autotetraploide, autopentaploide, n-ploide segn que sus clulas somticas tengan 3, 4, 5 N juegos idnticos de cromosomas. Sus nmeros cromosmicos sern , por tanto 3x, 4x, 5x, Nx, siendo x el nmero bsico antes definido.

(papa 2n=4x, trbol, remolacha,etc.)

Formacion de un AutotetraploideAlopoliploide: cromosomas de especies distintas(frutilla 2n=8x, trigo 2n=6x,trigo candeal 2n=4x, etc.)

Anfidiploide

Alopoliploide, evolucin del trigo del panAlotetraploides

Individuos que poseen cuatro juegos de cromosomas no homlogos (4n). Por lo general son frtiles, se forman al unirse dos gametos diplodes de dos especies diferentes.

Trigo (Triticum aestivum) 6n=42 (AABBDD). Origen: 2 sets de 3 genomas ancestrales. En meiosis aparean homlogos del mismo genoma ancestral

Triticale; este cereal es un hbrido alotetraploide de trigo (Triticum aestivum) y centeno (Secale cereale).A. Espiga de trigo panadero (Triticum aestivum); B. Espiga de centeno (Secale cereale); C. Triticale (Triticale).

Consecuencias:

Aumento del tamao celular (hiperploidas), en algunos casos mayor rendimientoCambios metablicos Mayor variabilidadMenor fertilidad (ploidas impares peor que pares)Menos respuesta a agentes mutagnicos

Constitucin cromosmica en diploide con tres cromosomas (A,B,C) en el juego bsico

Ploidas son mas toleradas en vegetales que en animalesMecanismos cromosmicos de determinacin de sexos son ms comnes en animalesPlantas pueden mantenerse y reproducirse vegetativamente evitando problemas meiticos antes de duplicacin cromosmica (anfidiploides)Plantas tendran ms oportunidades de hibridacin interespecfica

b)

Constitucin cromosmica en diploide con tres cromosomas (A,B,C) en el juego bsico

NO DISYUNCION CROMOSOMICA EN LA MEIOSISMeiosis IMeiosis II929248444646No separacion meiosis I24242222No separacion meiosis II24222323NO DISYUNCION CROMOSOMICA EN LA MEIOSISTipo y nmero de clulas aneuploides resultantes dependen del momento en el que suceda la no disyuncion (separacin)

Las monosomas de autosomas = no viables

Por efecto de no disyuncin materna, el huevo tiene 24 cromosomas y el espermatozoide 23, lo que hace un cigoto con 47 cromosomas

Trisoma 13 - fenotipo64

Tufan y col., 2005Aneuploida Algunas aneuploidas viables de cromosomas autosmicosms de 75 enfermedades debidas a alteraciones en los autosomas.Algunas trisomas para cromosomas enteros, otras para brazos (p q), otras en mosaico.Monosomas 4p (W-H), 5p (cri du chat), 7p, 8q, 9p entre otrosTrisomas 1q, 2q, 3q, 4p, 4q, 5p, 8p, 9pTetrasomas 9p, 18p, 12pTrisoma 21 - Sndrome de DownLejeune y col (1959) inician citogentica mdica con el hallazgo de 47 cromosomas en estos afectadosIncidencia 1/800 en nacidos vivos, variabilidad depende de edad materna. En madres 40 aos 1/40

Desorden que resulta en retardo mental, facies caracterstica (epicanto), hipotona, edema cuello, problemas cardiacos, estatura pequea, microcefalia, pliegue palmar transverso, hipotona muscular.Resulta por trisoma libre (en 95% casos derivado materno), translocacin (4.8% casos) o mosaicismo (2.7% casos)

t(14;21) es la t ms comn, de novo (50% casos padres con cariotipo normal).

En 50% madre con 45 cromosomas, t (14;21) t(21;22) la siguiente ms comn.

A veces mosaicismo. No disyuncin en embrin

45,X (Sndrome de Turner)Resulta de la ausencia total o parcial de un segundo cromosoma sexualCaractersticas: talla baja, dficit cognitivo, disgenesia gonadal, infertilidad, displasia pabellones auriculares, micrognatia, cuello alado (higroma coli), implantacin baja cabello, problemas cardiovasculares (aorta), cubitus valgus, alteraciones renales.Incidencia: 1/2000-3000 recin nacidas.Frecuencia de concepciones 45,X es mucho mayor y es muy comn en abortos espontneos del primer trimestre (99% de 45,X son abortados espontneamente (??)Cariotipo: 45,X/46,XY 1.5/10,000 cuadro muy variable. Fenotipo femenino con signos de virilizacin.

Sndrome de Turner (X0)

A- muestra ngulo de brazos B- implantacin baja del cabelloALTERACIONES EN LOS AUTOSOMAS SNDROMETIPO DE MUTACINCaractersticas y sntomas de la mutacinSndrome de DownTrisoma 21Deficiencia mental, ojos oblicuos, piel rugosa, cara plana y amplia, crecimiento retardado.Sndrome de EdwarsTrisoma 18Anomalas en la forma de la cabeza, boca pequea, mentn huido, orejas deformadas, lesiones cardiacas, membrana interdigital en los pies, deficiencia mental, retraso del crecimiento, hipertensin.Sndrome de PatauTrisoma 13 15Labio leporino, lesiones cardiacas, polidactilia.ALTERACIONES EN LOS CROMOSOMAS SEXUALES Sndrome de Klinefelter 44 autosomas + XXYHombres con escaso desarrollo de las gnadas, aspecto eunocoide, deficiencia mental, ausencia de espermatognesis.Sndrome del duplo Y 44 autosomas + XYYHombres con elevada estatura, personalidad infantil, deficiencia mental, tendencia a la agresividad y al comportamiento antisocial.Sndrome de Turner 44 autosomas + XMujeres con aspecto hombruno, retraso en el crecimiento, atrofia de ovarios, enanismo.Sndrome de Triple X 44 autosomas + XXXMujeres con escaso desarrollo de las mamas, genitales externos infantiles.MUTACIONES CROMOSOMICASCAMBIOS ESTRUCTURALES

Los cambios estructurales son provocados por roturas cromosomicas que luego puede producirse:

1- reunin de las partes siguiendo el orden genico original.2- reunin de las partes no restitutiva, dando origen a nuevos ordenamientos de los genes, causando:

DELECIONES , DUPLICACIONES , INVERSIONES, TRASLOCACIONES.77Estas mutaciones se pueden agrupar en dos tipos:a) Las que suponen perdida o duplicacin de segmentosDelecin Duplicacin

b) Las que suponen variaciones en la distribucin de los segmentosInversionesTranslocaciones InsercinLas translocaciones y las inversiones acostumbran a afectar poco al portador, ya que no vara el nmero de genes. Pueden provocar alteraciones cuando un gen se separa de las regiones que controlan su expresin o si se acerca a otras regiones reguladoras que no le corresponden.

Las delecciones y las duplicaciones pueden tener consecuencias graves, ya que no es suficiente poseer todos los genes propios de la especie, sin que se han de encontrar en el nmero adecuado para que no se produzcan desequilibrios.

SINDROME CRI DU CHAT: DELECIN DEL CROMOSOMA 5DELECION: cuando se pierde un fragmento. a b c d e f a c d e f

DUPLICACION a b c d e f a b b c d e f

INVERSION: el fragmento roto gira 180 antes de unirse nuevamente. a b c d e f a e d c b f

INVERSION PARACENTRICA (el centromero no esta involucrado)INVERSION PERICENTRICA (el centromero esta involucrado )

82TRANSLOCACIONES: se intercambian fragmentos de 2 cromosomas no homlogos.

a b c d e f a b c d j k

g h i j k g h i e f 83

Leucemia mieloide crnica

Causa: Translocacin de Genes Bcr-AblProtena de fusin con actividad tirosina quinasa(q+)Ph(22q)bcr-ablablbcr229991En la leucemia mieloide crnica, una translocacin ocurre entre los cromosomas 9 y 22. Este rearreglo del material genmico crea un gen de fusin llamado Bcr-Abl que produce una protena (tirosina quinasa) que se piensa que promueve el desarrollo de la leucemia. El frmaco (medicamento) Gleevec bloquea la activacin de la protena Bcr-Abl.

Clulas con nmero constante de cromosomas dependiendo de la especie.2n= 46 en Homo sapiens2n= 8 en Drosophila melanogaster2n= 78 en perro2n= 40 en ratn2n=48 en Pan troglodytes (chimpanz)2n= 12 en Vicia fabaNmero cromosomas es constante en divisiones celulares sucesivas (mitosis).En meiosis, las divisiones dan la mitad de cromosomas (gametos)Si hay fallas en estos procesos, se producen aberraciones.Las fallas constituyen causas importantes de prdidas reproductivas y problemas que incluyen el cncerPero, tambin se dan como grandes cambios cromosmicos que se detectan a nivel microscpico (megabases)A este nivel se consideran mutaciones cromosmicas:-cambios en el NUMERO de cromosomas o en sets completos de cromosomas-cambios en la ESTRUCTURA del cromosoma

Esto puede afectar el nmero de genes, posicin de genesCorrelacin entre sndromes clnicos dismorfolgicos y alteraciones cromosmicasAlteraciones en el nmero: humano

-Variaciones en la ploida: euploida, mltiplo del nmero haploideEj n= 23 haploide 2n= 46 diploide 3n= 69 triploide 4n= 92 tetraploide 5n=115 pentaploide .......Poliploida es cuando el nmero de cromosomas es mltiplo exacto del nmero haploide. Ej: 92,XXYYGeneralmente producida por falla divisin de gametos, o fertilizacin de un vulo por dos espermatozoides.Fetos triploides son abortados (ej: 69,XXY)

Triploida69;XXYAnomalas numricas-Se llama aneuploida cuando el nmero de cromosomas no es mltiplo exacto del nmero haploide. Variacin en slo uno o algunos cromosomas Ej: 47,XX,+21 45,X 47,XXY Habitualmente por no disyuncin de cromtides hermanas o retraso (lagging) de un cromosoma al polo opuesto de la clula en anafase

Puede originarse en la meiosis (resultados diferentes si se produce en meiosis I meiosis II) mitosisArabidopsis thaliana

WT

Mutante

mutierte FruchtkrperDrosophila melanogaster

Genes, virus y cncer

Hay varias evidencias que han relacionado durante mucho tiempo el desarrollo del cncer con cambios en el material gentico. Primero, una vez que una clula se ha transformado en cancerosa, todas las clulas hijas son cancerosas; en otras palabras, el cncer es una propiedad heredada de las clulas. Segundo, anormalidades cromosmicas, como deleciones y translocaciones, son frecuentemente visibles en las clulas cancerosas. Tercero, la mayora de los carcingenos (agentes que se sabe que causan cncer, como los rayos X, la radiacin ultravioleta, el humo del tabaco y una variedad de productos qumicos) son tambin mutgenos.

El cncer se considera a menudo un grupo de enfermedades antes que una nica enfermedad porque, con pocas excepciones, cualesquiera de los 200 o ms tipos celulares del cuerpo humano puede transformarse en un tejido maligno. El comportamiento de las clulas y el pronstico de la enfermedad dependen del tipo de clulas que se hayan transformado en malignas.

Las tcnicas de DNA recombinante han permitido a los bilogos moleculares estudiar algunos de los cambios de los cromosomas eucariticos que llevan al cncer. Estos estudios habitualmente se llevan a cabo en clulas que crecen en cultivos de tejido. Cuando estas clulas se exponen a un agente cancergeno, como un virus, pueden sufrir cambios caractersticos en sus patrones de crecimiento y en su forma. Se dice que esas clulas han sufrido una transformacin. Las clulas transformadas pueden producir cnceres cuando se transplantan a animales de laboratorio. Estudios de clulas transformadas han descubierto un grupo de genes conocidos como oncogenes. Los oncogenes (genes c-onc) se asemejan mucho a ciertos genes normales (protooncogenes) de las clulas eucariticas en las cuales se encuentran. De acuerdo con la hiptesis del oncogn, el cncer es causado cuando algo funciona mal en la expresin de estos protooncogenes celulares normales, como resultado de mutaciones en los propios genes, cambios en la regulacin gnica, o ambos. Cuando el protooncogen est alterado en alguno de esos modos, se denomina oncogn.

Todos los virus conocidos causantes de cncer son virus que introducen informacin en los cromosomas de las clulas hospedadoras. Los virus pueden causar cncer de tres maneras diferentes. Primero, simplemente por su presencia en el cromosoma, los virus pueden alterar la funcin de los genes normales. Segundo, los virus pueden codificar protenas necesarias para la replicacin viral que tambin afecten la regulacin del ciclo celular.Tercero, algunos retrovirus pueden servir como vectores de oncogenes. De hecho, los oncogenes se descubrieron cuando el anlisis gentico de retrovirus causantes de cncer revel la presencia de genes que los virus no necesitaban para su propia multiplicacin. Se encontr posteriormente que las secuencias de nucletidos de estos oncogenes virales (llamados v-onc) son equivalentes a algunos oncogenes que se encuentran en clulas tumorales (c-onc) y tambin causan la transformacin maligna de las clulas. La estrecha vinculacin entre los genes c-onc y los v-onc denota el origen de estos ltimos que, probablemente, hayan sido capturados por el genoma viral del genoma de la clula hospedadora.

Hasta el momento se han descubierto aproximadamente 50 oncogenes. Sus productos gnicos identificados son protenas reguladoras, implicadas en el control del crecimiento celular o bien de la divisin celular. El estudio de los oncogenes no slo nos est acercando al control de uno de nuestros ms viejos y desagradables enemigos, sino que tambin est produciendo nueva informacin acerca de la cuestin fundamental de la regulacin del crecimiento celular.MUTACION a nivel de CARIOTIPO

(

NUMERO CROMOSOMICO(MORFOLOGIA CROMOSOMICA

(

Euploides Duplicaciones

Deficiencias

AneuploidesInversiones

Translocaciones

Barreras para el libre intercambio gnico

( (

MUTACIONES NUMERICASALTERACIONES ESTRUCTURALES

NUMERO SOMTICO (2n)

MonoploidesX

Poliploides3x triploide

4x tetraploide

AutopoliploidesMismo genoma

AlopoliploidesGenomas diferentes