02.017 hipertiroidismo. etiopatogenia. clínica. diagnóstico. tratamiento

8/3/2019 02.017 Hipertiroidismo. Etiopatogenia. Clnica. Diagnstico. Tratamiento

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Concepto

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El hipertiroidismo es el estado clnico debido a la exposicinde los tejidos a un exceso de hormonas tiroideas circulantes.En general, se utiliza el trmino tirotoxicosis para cualquiercondicin con niveles circulantes altos de hormonas tiroide-as y se reserva el trmino hipertiroidismo para aquellasenfermedades en las que hay una hiperfuncin de la glndu-

la tiroides. Mnimos incrementos de hormonas tiroideascirculantes, sin llegar a sobrepasar los lmites superiores de lanormalidad, pueden inhibir la produccin hipofisaria de hor-mona estimuladora del tiroides (TSH), situacin que se co-noce como hipertiroidismo subclnico.

Analizaremos primeramente los aspectos generales de latirotoxicosis y luego abordaremos las caractersticas especfi-cas de las diferentes enfermedades que causan el hipertiroi-dismo.

Etiopatogenia

Los niveles circulantes elevados de hormonas tiroideas pue-den ser debidos a: a) incremento en la sntesis y secrecin anivel de la glndula tiroidea, b) aumento en la liberacin pordestruccin de la glndula tiroides, c) causas yatrgenas, d)alteracin en los tejidos diana, y e) produccin de hormonastiroideas a nivel extratiroideo. En la tabla 1 se exponen lascausas de tirotoxicosis y su mecanismo patognico.

Epidemiologa

En estudios poblacionales la prevalencia de tirotoxicosis os-

cila entorno al 1%, siendo ms frecuente en mujeres que en

hombres1. La frecuencia de hipertiroidismo subclnico pue-de ser mucho mayor, llegando al 4,6%, especialmente en po-blacin geritrica2. La enfermedad de Graves-Basedow y lasenfermedades nodulares tiroideas (bocio txico nodular yadenoma txico) son las causas ms frecuentes de hipertiroi-dismo. La incidencia de las distintas enfermedades responsa-bles del hipertiroidismo depende de la ingesta de iodo en lapoblacin; as, en zonas con consumo normal de iodo la cau-sa ms frecuente de hipertiroidismo es la enfermedad deGraves-Basedow, mientras que en las zonas con dficitde iodo lo son las enfermedades nodulares de tiroides3.

Manifestaciones clnicas

Son resultado del efecto biolgico del exceso de hormonas

tiroideas a nivel celular y de una hiperactividad -adrenrgi-

ACTUALIZACIN

Hipertiroidismo.Etiopatogenia.Clnica. Diagnstico.

TratamientoL. Herranz de la Morena y A. Fernndez MartnezServicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario La Paz.

Universidad Autnoma de Madrid.

PUNTOS CLAVE

Concepto. El hipertiroidismo es el estado clnico

provocado por un exceso de hormonas tiroideas

circulantes.

Epidemiologa. Las causas ms frecuentes de

tirotoxicosis son la enfermedad de Graves-

Basedow y las enfermedades nodulares tiroideas.

Manifestaciones clnicas. Son resultado del

efecto biolgico del exceso de hormonas tiroideas

a nivel celular y de una hiperactividad

-adrenrgica. Las principales repercusiones son

a nivel metablico y circulatorio.

Proceso diagnstico. La determinacin de losniveles de T4 libre y TSH suele ser suficiente para

llegar al diagnstico bioqumico de tirotoxicosis.

Las pruebas complementarias ms habituales

para el diagnstico etiolgico son la gammagrafa

tiroidea, la ecografa tiroidea y la determinacin

de inmunoglobulinas estimuladoras de tiroides y

anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y

antitiroglobulina.

Planteamiento teraputico. Existen tres

modalidades de tratamiento para la hiperfuncin

de la glndula tiroides: frmacos antitiroideos,

iodo radiactivo y ciruga del tiroides. La eleccinde la modalidad teraputica viene condicionada

por la causa de la hiperfuncin, por los medios

disponibles y por las preferencias del paciente.

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ca. Dicho exceso afecta a la mayora de los tejidos del orga-nismo (tabla 2), si bien las principales repercusiones son anivel metablico y circulatorio siendo los sntomas ms ha-bituales la astenia o el cansancio, el nerviosismo, la prdida

de peso, las palpitaciones y la intolerancia al calor4. Las mujeres pueden presentar alteraciones menstruales (rara vezpresentan anovulacin)5y los hombres disminucin de la li-bido y ocasionalmente ginecomastia dolorosa6. El hipertiroi-dismo no tratado en las mujeres embarazadas aumenta elriesgo de aborto, parto prematuro y preeclampsia7. Los ha-llazgos ms caractersticos en la exploracin fsica son la ta-quicardia, la piel caliente y sudorosa, el temblor muscularfino y la retraccin palpebral4. La presencia de bocio depen-der de la etiologa.

En las personas mayores los sntomas pueden ser pocomanifiestos, dominando la debilidad, la letargia y la depre-sin (hipertiroidismo aptico), y con frecuencia las manifes-taciones cardacas, en especial la fibrilacin auricular, son laforma de aparicin8.

La parlisis peridica tirotxica y la tormenta tirotxicason formas poco frecuentes de presentacin. La primera secaracteriza por episodios de debilidad muscular acompaadosde hipokaliemia, ocurre predominantemente en hombres j-

venes de raza asitica y parece relacionada con mutacionesconcomitantes de los genes que codifican los canales de pota-sio en el msculo. La tormenta tiroidea es una situacin gra-

ve, que ocurre generalmente en pacientes con tirotoxicosisprevia tras un evento desencadenante (traumatismo, ciruga,infeccin) y que cursa con taquicardia (< 140 lpm), fiebre, in-

suficiencia cardaca, agitacin, psicosis e incluso coma9

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HIPERTIROIDISMO. ETIOPATOGENIA. CLNICA. DIAGNSTICO. TRATAMIENTO

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Proceso diagnstico

La determinacin de los niveles de T4 libre y TSH suele sersuficiente para llegar al diagnstico de tirotoxicosis. Es pre-

ferible la determinacin de la fraccin libre de tiroxina, yaque se evitan problemas diagnsticos por alteraciones en losniveles de protenas transportadoras. La TSH debe medirseutilizando mtodos con la sensibilidad suficiente para dife-renciar entre niveles bajos y normales.

Generalmente el diagnstico es sencillo de establecer, yaque encontraremos valores elevados de T4 libre junto con ni-

veles suprimidos de TSH. Pero puede ocurrir que la TSH noest suprimida con valores elevados de T4 libre, en cuyo casose debe sospechar la presencia de un hipertiroidismo por se-crecin inadecuada de TSH (adenoma hipofisario de pro-ductor TSH o resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas).Finalmente, podemos encontrar valores suprimidos de TSHcon niveles normales de T4 libre. En esta ltima situacinser necesario determinar los niveles de T3 libre para dife-renciar el hipertiroidismo subclnico de la toxicosis por T310.

En ocasiones, valores suprimidos de TSH con nivelesnormales de hormonas tiroideas no reflejan una situacin dehipertiroidismo subclnico, sino que responden a causas aje-nas al tiroides. Las enfermedades sistmicas graves puedensuprimir la TSH (sndrome del eutiroideo enfermo), algunosfrmacos como los corticoides o la dopamina tambin pue-den hacerlo11y esta situacin puede darse tambin en muje-res gestantes en el primer trimestre del embarazo7.

En la figura 1 se presenta un esquema del diagnstico

bioqumico de tirotoxicosis. Una vez confirmada la presen-

TABLA 1

Causas de tirotoxicosis

Mecanismo patognico

Origen tiroideo

Enfermedad de Graves-Basedow Inmunoglobulinas estimuladoras del tiroides

Bocio txico multinodular Mutaciones activadoras del receptorde TSH/ protena G

Adenoma txico Mutaciones activadoras del receptorde TSH/ protena G

Tiroiditis:Subaguda Probable infeccin vricaSilente o posparto AutoinmuneInducida por amiodarona Efecto txico del frmacoPost Iodo131 RadiacinAguda Infeccin bacteriana o fngica

Hipertiroidismo congnito. Mutaciones activadoras del receptor TSH

Origen extratiroideo

Yatrognico Ingestin excesiva de hormonas tiroideas

Facticio Ingestin excesiva de hormonas tiroideas

Inducido por iodo (Jod-Basedow) Produccin no regulada de hormonas tiroideas

Tumor hipofisario Produccin no regulada de TSH

Hiperemesis grav dica Secrecin de gonadotropina cor inica humana

Coriocarcinoma Secrecin de gonadotropina corinica humana

Mola hidatdica Secrecin de gonadotropina corinica humanaCarcinoma embrionario de testculo Secrecin de gonadotropina corinica humana

Estruma ovrico Teratoma con tejido tiroideo funcionante

Metstasis de carcinoma folicular Secrecin autnoma de hormonas tiroideasde tiroides

Resistencia hipofisaria a hormonas Mutacin receptor -nuclear de hormonastiroideas tiroideas

TSK: hormona estimuladora del tiroides.

TABLA 2

Manifestaciones clnicas de tirotoxicosis

Neurolgicas y musculares

Hiperactividad

Temblor fino muscular

Reflejos osteotendinosos exaltados

Nerviosismo

Ansiedad

Trastornos de la personalidad

Dificultad para la concentracin

Labilidad afectiva

Insomnio

Astenia

Disminucin de la tolerancia al ejercicio

Debilidad muscular

Parlisis peridica

Metabolismo

Intolerancia al calor

Prdida de peso

Descenso de niveles de colesterol

Deterioro control glucmico en diabetes

CutneasPiel fina y sudorosa

Glndula tiroides

Bocio

Oculares

Retraccin palpebral

Cardiovasculares

Taquicardia

Fibrilacin auricular

Insuficiencia cardaca

Palpitaciones

Respiratorias

Disnea de esfuerzo

Gastrointestinales

Aumento de apetito

Anorexia

Aumento del nmero de deposiciones

Elevacin de transaminasas

seas

Osteoporosis

Hipercalcemia

Hipercalciuria

Gonadales

Alteraciones menstruales

Infertilidad

Amenorrea

Disminucin de la libido

Ginecomastia



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cia de tirotoxicosis se debe establecer su causa. Las pruebascomplementarias para el diagnstico etiolgico se abordarnen cada patologa.

Planteamiento teraputico

Nos centraremos aqu en el tratamiento del hipertiroidismode origen tiroideo, ya que el tratamiento de la tirotoxicosisde origen extratiroideo ha de procurar corregir la causa quelo produce. En la actualidad existen tres modalidades de tra-tamiento para la hiperfuncin de la glndula tiroides: frma-cos antitiroideos, iodo radiactivo y ciruga del tiroides. Laeleccin de la modalidad teraputica viene condicionada porla causa de la hiperfuncin, por los medios disponibles y porlas preferencias del paciente9,12.

Los bloqueadores beta que revierten las manifestacionesclnicas adrenrgicas, son tiles como tratamiento accesorio.Se emplean para aliviar los sntomas en espera de que el tra-tamiento sea efectivo y tambin en pacientes con tiroiditis. Sibien todos los bloqueadores beta son eficaces, el ms utiliza-do es el propanolol en dosis de 10-40 mg cada 6-8 horas. Losbloqueadores beta estn contraindicados en pacientes conasma bronquial, insuficiencia cardaca de bajo gasto, bloqueoauriculoventricular o fenmeno de Raynaud13.

Frmacos antitiroideos

Los agentes antitiroideos metimazol, carbimazol (que esmetabolizado a metimazol en el organismo) y propiltiou-racilo son tionamidas, derivados de la tiourea, que bloque-an la utilizacin de iodo por el tiroides y por tanto inhibenla sntesis de hormonas tiroideas. El propiltiouracilo tam-bin bloquea la conversin perifrica de tiroxina a triyodo-tironina. Se utilizan como tratamiento de primera eleccin(buscando la remisin en la enfermedad de Graves-Base-dow) o para disminuir los niveles de hormonas tiroideasantes del tratamiento con radioiodo o quirrgico. No sontiles en las tiroiditis, puesto que en estos casos de tiroto-

xicosis no existe aumento en la sntesis de hormonas tiroi-

deas9,12

.

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (II)

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La dosis inicial de metimazol y carbimazol oscila de 10 a30 mg/da y la de propiltiouracilo de 200 a 600 mg/da. Elmetimazol y el carbimazol tienen una vida media ms larga,lo que permite repartir la dosis en dos o tres tomas diarias,mientras que la dosis diaria de propiltiouracilo se debe ad-ministrar repartida en 4 tomas. Adicionalmente, el efecto delmetimazol y el carbimazol es ms rpido que el del propil-tiouracilo9. Histricamente, se ha considerado que este lti-mo era el frmaco de eleccin en mujeres embarazadas porsu menor paso transplacentario. Actualmente parece quetanto el metimazol como el propiltiouracilo pasan igualmen-te la placenta y que ambos frmacos son seguros en el emba-razo7.

Habitualmente los niveles de hormonas tiroideas se nor-malizaran en el plazo de 4 a 12 semanas, siendo necesario re-alizar determinaciones de T4 libre y en su caso de T3 librecada 4-6 semanas hasta que se alcancen los niveles normales.El ajuste de dosis y el control posterior depende del manejoteraputico planteado para cada patologa10.

Los efectos adversos ms frecuentes de los antitiroideos

son: erupciones cutneas leves, prurito, molestias gastroin-testinales, fiebre y artralgias. Otros efectos adversos pocofrecuentes son: alteraciones hepticas (ictericia colostticacon poco dao celular en el caso de metimazol y carbimazol;necrosis heptica en el caso del propiltiouracilo), lupus indu-cido por frmacos, otras vasculitis y agranulocitosis. La agra-nulocitosis es una reaccin adversa poco frecuente (0,3% delos pacientes) y que suele aparecer en los tres primeros me-ses de tratamiento. Debido a la gravedad de este efectoadverso se debe informar siempre al paciente de esta posibi-lidad. La aparicin de fiebre, dolor orofarngeo, exantemacutneo, ictericia o artralgias obliga a suspender el trata-miento9.

Cuando existe intolerancia a los antitiroideos se puedeutilizar carbonato de litio o yoduros (lugol, yoduro potsico,cido iopanoico o ipodato sdico) por su capacidad de blo-quear la liberacin de hormonas tiroideas9,12.

Iodo radiactivo

La administracin oral de 131I, lquido o en cpsula, est in-dicada como forma de tratamiento en el hipertiroidismo porenfermedad de Graves-Basedow, en el bocio nodular txico

y en el adenoma txico tiroideo. El tratamiento con radioio-do est contraindicado en el embarazo (por lo que deberealizarse una prueba de embarazo en mujeres en edad frtilantes de su administracin) y durante la lactancia. Aunque suutilizacin en personas menores de 20 aos sigue siendo ob-

jeto de controversia, lo cierto es que no est contraindica-do14.

La dosis de 131I puede calcularse en funcin del tamaode la glndula tiroides y de la prueba de captacin de ra-dioiodo (80-200 Ci por gramo de tejido tiroideo), aunquepuede utilizarse tambin una dosis emprica entre 5 y 10Ci14.

Durante los tres primeros meses tras el tratamiento conradioiodo se deben realizar determinaciones de T4 libre cada

4-6 semanas. Posteriormente se deben determinar la T4 libre

TSH

Baja

Normal/alta

SubclnicoToxicosis T3

Enfermedad no tiroidea

Tirotoxicosis

Secrecininadecuada

TSH

Normal Alta

T4 libre

Fig. 1. Diagnstico bioqumico de tirotoxicosis. TSH: hormona estimuladora

del tiroides.



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y la TSH cada 3-6 meses durante el primer ao y despus laTSH anualmente10.

El efecto secundario ms frecuente es el desarrollo de hi-potiroidismo. Rara vez puede aparecer una tiroiditis posra-diacin con exacerbacin de la clnica de hipertiroidismo eincluso desencadenar una crisis tirotxica, que puede evitar-se con el tratamiento previo con antitiroideos para deplecio-nar los depsitos de hormonas tiroideas14. No hay ningunaevidencia de que el tratamiento del hipertiroidismo con 131Iprovoque infertilidad, malformaciones en los hijos de muje-res que recibieron el tratamiento antes del embarazo, ni deque incremente la incidencia de cncer5.

Ciruga del tiroides

La ciruga del tiroides, tiroidectoma subtotal en la enfer-medad de Graves-Basedow y el bocio nodular txico y he-mitiroidectoma en el adenoma txico, es una alternativateraputica que en la actualidad se utiliza nicamente en de-

terminadas situaciones especficas que se comentaran encada patologa. La preparacin del paciente para la cirugadel tiroides debe contemplar la normalizacin prequirrgicade la funcin tiroidea con frmacos antitiroideos, y con laadministracin de preparados de iodo (solucin de lugol, yo-duro potsico, cido iopanoico o ipodato) antes de la inter-

vencin15. Las complicaciones posibles de la ciruga incluyenlesiones del nervio recurrente larngeo, hipoparatiroidismo ehipotiroidismo.

Tratamiento de la crisis tirotxica

El tratamiento de la tormenta tirotxica debe contemplar lossiguientes aspectos: correccin del factor desencadenante,normalizacin de la temperatura corporal, reduccin de losniveles circulantes de hormonas tiroideas y bloqueo de susefectos perifricos. Generalmente ser necesaria la asistenciaen una Unidad de Cuidados Intensivos16.

Debe administrarse oxgeno, corregir la acidosis meta-blica y mantener el volumen intravascular y el equilibrioelectroltico. No se recomienda la utilizacin de cido acetil-saliclico como antitrmico, ya que desplaza a las hormonastiroideas de sus protenas transportadoras.

La sntesis de hormonas tiroideas se bloquear con meti-mazol 30 mg por va oral (o sonda nasogstrica) de formainmediata, seguida de 30 mg cada 6 horas. Es preferible utili-zar inicialmente metimazol, ya que el comienzo de accin esms rpido que el del propiltiouracilo y posteriormente se pue-de cambiar a este ltimo (200 mg cada 4 horas por va oral).

La liberacin de hormonas tiroideas desde el tiroides sebloquear con preparados de iodo (yoduro sdico por va in-travenosa, solucin de yoduro potsico por va oral, cido io-panoico o ipodato). La administracin de iodo debe sersiempre posterior (al menos una hora) al inicio del trata-miento con antitiroideos, para evitar aumentar el sustratopara la sntesis de nuevas hormonas tiroideas.

Los efectos adrenrgicos de las hormonas tiroideas se

bloquearn con propanolol (inicialmente 1 mg/min, por va


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intravenosa y posteriormente 60-80 mg cada 4 horas por vaoral).

La conversin perifrica de T4 a T3 se bloquear con glu-cocorticoides (hidrocortisona 100 mg va intravenosa cada 6horas o dexametasona 2 mg cada 6 horas va intravenosa). Elpropanolol, el cido iopanoico, el ipodato y el propiltioura-cilo contribuyen tambin al bloqueo de la conversin perif-rica de T4 a T3.

Tratamiento del hipertiroidismo subclnico

Aunque el hipertiroidismo subclnico se ha relacionado confibrilacin auricular, aumento del ndice de masa ventricularizquierda, menor llenado ventricular izquierdo y, en mujeresposmenopusicas, prdida acelerada de masa sea, no existenpruebas de que su tratamiento produzca beneficios. Adems,en el 50% de las personas los niveles de TSH se normalizansin ninguna intervencin teraputica.

En la actualidad el tratamiento del hipertiroidismo sub-

clnico debe ser individualizado, siendo aquellos sujetos conevidencia de ndulos tiroideos y las personas mayores (ma-yor riesgo cardaco y de osteopenia) los ms indicados pararecibir tratamiento17,18.

En caso de no tratar a un paciente con hipertiroidismosubclnico, se debe realizar un control de funcin tiroidea alos tres meses y despus cada 6-12 meses10.

Enfermedad de Graves-Basedow

La enfermedad de Graves-Basedow es un trastorno autoin-mune caracterizado por la presencia de hipertiroidismo, bo-

cio difuso, oftalmopata y rara vez mixedema pretibial.

Etiopatogenia

El hipertiroidismo y el bocio difuso son causados por la esti-mulacin del tiroides por autoanticuerpos dirigidos al recep-tor de la TSH. La causa ltima por la que se desencadena larespuesta autoinmune no es conocida. Podra deberse a unaalteracin primaria en el sistema de tolerancia inmunolgicacon la aparicin de clones de clulas T autorreactivas, o es-tar ocasionada por la presentacin anmala de antgenos porla clula tiroidea (independientemente o como la respuesta alas citocinas liberadas por los linfocitos T que infiltran laglndula)19. No se ha esclarecido tampoco la causa de la of-talmopata y de la dermopata en la enfermedad de Graves-Basedow. Es posible que exista una reactividad cruzada entrelos antgenos tiroides y antgenos en el tejido conectivo, yaque el receptor de TSH se expresa en el tejido conectivo re-troorbital y en otras localizaciones20,21. En la figura 2 se re-presenta el posible mecanismo patognico de la enfermedadde Graves-Basedow.

La susceptibilidad para desarrollar la enfermedad deGraves-Basedow est influida por factores genticos y am-bientales, que se resumen en la tabla 3. Del 10% al 20% de

los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow tienen



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antecedentes familiares y la concordancia entre gemelos mo-nocigticos es del 30%. En la actualidad se conocen diferen-tes genes relacionados con la susceptibilidad no-especficapara enfermedades tiroideas autoinmunes (CTLA-4 en2q33; CD40 en 20q11; tiroglobulina en 8q24), pero son in-suficientes para explicar la contribucin gentica en el desa-rrollo de la enfermedad de Graves-Basedow22. Parece, portanto, que en individuos con predisposicin gentica deter-minados factores ambientales tendran un papel desencade-nante.

Tanto las situaciones de estrs como el tabaquismo seasocian con un aumento del riesgo de padecer enfermedad

de Graves-Basedow. Debido aque la enfermedad es ms fre-cuente en mujeres que en hom-bres, se ha planteado que los es-trgenos podran tener un papelen la modulacin de la respuestainmune. Las infecciones por Yer-

sinia enterocoltica, virus coxakie B y virus de la hepatitis C se hanquerido poner en relacin con laaparicin de enfermedad de Gra-

ves-Basedow, aunque esta asocia-cin no est demostrada. Igual-

mente se ha propuesto que la


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ingesta de iodo podra disparar laautoinmunidad tiroidea, sin queexistan pruebas definitivas que loconfirmen. Finalmente, deter-minados tratamientos como el in-terfern- o los anticuerpos mo-noclonales anti-CD52 puedeninducir un hipertiroidismo19.

El paso transplacentario deanticuerpos dirigidos al receptorde la TSH puede provocar hiper-tiroidismo transitorio neonatal,cuya duracin es de 8 a 20 sema-nas. Debido a que la vida media delos anticuerpos dirigidos al recep-tor de la TSH es mayor que la delas tionamidas, si la madre est entratamiento con antitiroideos, elhipertiroidismo puede no mani-festarse en el momento del naci-

miento y aparecer despus de los10 das de vida23.


Los sntomas tpicos de hipertiroi-dismo estn normalmente presen-tes y se acompaan de bocio difu-so. La oftalmopata (fig. 3) slo seobserva en un 30% de los pacien-tes y el mixedema pretibial es anmenos frecuente (1%-2%). Sin

embargo, mediante ecografa, tomografa axial computari-zada (TAC) o resonancia magntica (RM) se demuestra queen la mayora de los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow existen alteraciones en los tejidos retrorbitarios;igualmente en el 76% de los pacientes se objetivan lesionessubclnicas pretibiales mediante ecografa drmica. Otrasmanifestaciones menos frecuentes son la acropaquia y laoniclisis. Mas rara vez puede haber esplenomegalia, ade-nopatas y aumento del timo24,25.

La enfermedad de Graves-Basedow puede asociarse conotras enfermedades autoinmunes: enfermedad de Addison,diabetes mellitus tipo 1, fallo gonadal primario, hipofisitis,tiroiditis de Hashimoto, enfermedad celaca, vitligo, alo-pecia areata, miastenia gravis, anemia perniciosa, prpuratrombocitopnica y artritis reumatoide24.

Oftalmopata de GravesSe caracteriza por una inflamacin de los tejidos blandosque rodean la rbita (tejido conectivo y tejido adiposo) y dela musculatura extrnseca ocular, que provoca proptosisocular y alteracin de la funcionalidad de los msculos ex-traoculares, llegando en casos avanzados a afectar al nervioptico. Habitualmente la oftalmopata es bilateral y apare-ce durante el transcurso de los dos primeros aos de la en-fermedad de Graves-Basedow, pero en algunos casos la of-

talmopata es aparentemente unilateral (fig. 4) (por tcnicas

Anticuerpos antirreceptor TSH

Alteracin tolerancia inmunolgicao

presentacin anmala autoantgenos

Receptor TSHClulas foliculares

tiroideas

Receptor TSHFibroblastos retroorbitarios

Receptor TSHFibroblastos pretibiales

Clulas T activadas

Citocinas

Glucosaminoglicanos(predominio cido hialurnico)

Adipognesis

EdemaEngrosamiento

Compresin mecnica

Proptosis

Hipertrofia e hiperplasiafolculos tiroideos

Aumento sntesishormonas tiroideas

BocioHipertiroidismo

Clulas T activadas

Citocinas

Glucosaminoglicanos(predominio cido hialurnico)

Adipognesis

EdemaEngrosamiento

Compresin mecnica

Drenaje linftico

Mixedema pretibial

Enfermedad de Graves-Basedow

Fig. 2. Mecanismo patognico de las manifestaciones clnicas de la enfermedad de Graves-Basedow.

TABLA 3

Factores que se hanvinculado al desarrollode enfermedad deGraves-Basedow

Carga gentica

Estrs

Tabaco

Esteroides sexuales

Infecciones

Ingesta de iodo

Inmunomoduladores

Antirretrovricos



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de imagen se detecta una afectacin menor en el otro ojo)y en el 10% de los casos puede haber oftalmopata sin hi-pertiroidismo.

Las manifestaciones clnicas de la oftalmopata varan des-de sensacin de arenilla, sequedad y fotofobia a sntomas msavanzados como visin borrosa, diplopa, dolor y disminucin

de la agudeza visual. Los signos clnicos incluyen: mirada fija,


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retraccin palpebral, proptosis o exoftalmos e irritacin y l-ceras corneales26. En la tabla 4 se muestran los grados clnicos

de la oftalmopata de Graves. La figura 5 muestra una oftal-mopata de Graves severa.

Dermopata (mixedema pretibial)Se caracteriza por un engrosamiento indurado de la piel, queno deja fvea, que se localiza en las superficies pretibialesllegando a extenderse hasta los pies. El mixedema pretibial esbilateral y asimtrico, pueden aparecer placas sobreelevadaso ndulos indoloros, tomar aspecto de piel de naranja y rara

vez aspecto elefantisico21 (fig. 6).

Proceso diagnsticoAnte un paciente con clnica de tirotoxicosis y bocio difusoel primer paso ser la confirmacin bioqumica de hiperti-

Fig. 3. Oftalmopata deGraves con retraccin

palpebral y mirada fija.

Fig. 4. Proptosis unilateral por oftalmopatainfiltrativa de Graves.

Fig. 5. Oftalmopata infiltrativa de Graves severa con afectacin corneal.

TABLA 4

Clasificacin clnica de la oftalmopata de Graves segn la AsociacinAmericana de Tiroides

Grado Definicin

0 No hay signos ni sntomas

1 Slo hay signos, sin sntomas (retraccin palpebral, mirada fija o brillante)

2 Hay signos y sntomas por afectacin de tejidos blandos (edema palpebral,enrojecimiento y quemosis conjuntival)

3 Proptosis por empuje del contenido retroorbitario (mayor de 20 mm, medidocon exoftalmmetro)

4 Afectacin de la musculatura extraorbitaria (ms frecuente el recto inferiorcon limitacin de la mirada hacia arriba)

5 Afectacin corneal (queratitis)

6 Afectacin del nervio ptico (prdida de visin)

Fig. 6. Mixedema preti-

bial.



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roidismo. Si el cuadro clnico se acompaa de oftalmopata omixedema pretibial el diagnstico de enfermedad de Graves-Basedow queda establecido.

La gammagrafa tiroidea, mostrando un bocio difuso y lacaptacin elevada de radioido, confirma el diagnstico y per-miten el diagnstico diferencial con las tiroiditis en las queexiste una captacin baja de radioiodo (descartada la toma deiodo o tiroxina). Si la gammagrafa muestra la existencia deun ndulo fro, se debe confirmar ecograficamente y realizaruna puncin aspiracin con aguja fina por el mayor riesgo demalignidad en la enfermedad de Graves-Basedow.

La determinacin de anticuerpos frente al receptor de laTSH muestra valores elevados en ms del 90% de los pa-cientes con enfermedad de Graves-Basedow. Si el cuadroclnico es evidente su cuantificacin no es necesaria para es-tablecer el diagnstico etiolgico, pero permite establecer eldiagnstico diferencial con otras causas de tirotoxicosis9,24,25.Son tiles tambin cuando existe proptosis ocular sin hiper-tiroidismo y para predecir el hipertiroidismo neonatal porpaso de anticuerpos en mujeres gestantes con enfermedad de

Graves-Basedow. En mujeres con antecedente de enferme-dad de Graves-Basedow, pero que no presentan hipertiroi-dismo en el embarazo, el riesgo de hipertiroidismo neonatales bajo y no es necesaria la determinacin de anticuerposfrente al receptor de la TSH. En mujeres gestantes connormofuncin tiroidea que recibieron 131I o tratamiento qui-rrgico por enfermedad de Graves-Basedow, se deben deter-minar en el primer trimestre del embarazo. Finalmente, enmujeres gestantes con hipertiroidismo por enfermedad deGraves-Basedow en tratamiento durante el embarazo la de-terminacin se debe llevar a cabo en el tercer trimestre delembarazo23.

Los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y los anticuerpos

antitiroglobulina son positivos en muchos casos de enferme-dad de Graves-Basedow, sin embargo no tienen utilidad enel diagnstico.


Las tres opciones teraputicas para el hipertiroidismo (fr-macos antitiroideos, radioiodo, ciruga del tiroides) puedenemplearse en la enfermedad de Graves-Basedow9,24,25. EnEspaa los frmacos antitiroideos son el tratamiento de elec-cin, quedando el tratamiento con radioiodo como alterna-tiva en los casos de recidiva o de intolerancia a los antitiroi-deos. La ciruga se reserva para bocios de gran tamao,intolerancia a antitiroideos durante el embarazo o ante lapresencia de ndulo sospechoso27.

El tratamiento con iodo radiactivo empeora la oftalmo-pata de Graves, comparado con el empleo de frmacos anti-tiroideos o la ciruga.

El tratamiento con frmacos antitiroideos tiene comoobjetivo mantener la normofuncin tiroidea en espera deque la enfermedad entre en remisin. Por tanto se empleandurante un perodo de tiempo que oscila entre 6 meses y 2aos. Una vez alcanzada la normofuncin tiroidea se realiza-r una reduccin progresiva de la dosis de antitiroideos con

controles analticos peridicos (4-12 semanas). Frente a la


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reduccin progresiva de la dosis de antitiroideos existe laposibilidad de mantener una dosis elevada y aadir tiroxinaal tratamiento para mantener la normofuncin. Este trata-miento combinado ofrece la ventaja de facilitar el manteni-miento de la normofuncin tiroidea pudiendo espaciar loscontroles analticos (3-4 meses). Sin embargo, su eficacia essimilar y hay un mayor nmero de efectos adversos9,24,25.

Distintos factores se han relacionado con una mayor po-sibilidad de remisin de la enfermedad de Graves-Basedowtras el tratamiento con antitiroideos: sexo femenino, edadsuperior a 40 aos, ttulo elevado de anticuerpos antiperoxi-dasa tiroidea, bocio pequeo, hipertiroidismo moderado, co-ciente T3/T4 elevado y negatividad de los anticuerpos frenteal receptor de la TSH al final del tratamiento. Sin embargo,ninguno, de estos datos clnicos y bioqumicos permite pre-decir la recidiva en un paciente concreto. Las recidivas sue-len suceder dentro de los 6 meses siguientes a la suspensindel tratamiento antitiroideo, aunque pueden ocurrir aosdespus24.

Diferentes factores se han asociado tambin a una mayor

resistencia al radioido: edad superior a 40 aos, sexo femeni-no, hipertiroidismo severo, bocios grandes y pretratamientocon frmacos antitiroideos (especialmente propiltioura-cilo)28.

El tratamiento de la oftalmopata de Graves-Basedow secentra en corregir el hipertiroidismo y aliviar los sntomasoculares. Se debe recomendar el uso de gafas de sol y lgri-mas artificiales, dormir con la cabecera de la cama elevada ysi existe mucho edema se pueden utilizar diurticos. En loscasos ms sintomticos (o si se va a emplear iodo radiacti-

vo) se administran corticoides sistmicos (prednisona 100mg/da durante 7 a 14 das, con reduccin progresiva de ladosis en las 6-12 semanas siguientes). Cuando la proptosis es

extrema, hay afectacin del nervio ptico, persiste la diplo-pa o la retraccin palpebral importante ser necesaria laciruga. Otras alternativas teraputicas como la radiacin ex-terna de la rbita, frmacos inmunosupresores (metotrexate)

y anlogos de somatostatina son utilizadas sin que su eficaciaest extensamente probada29.

El mixedema pretibial no se resuelve con la normaliza-cin de la funcin tiroidea. Se recomienda la utilizacin demedias de compresin para facilitar el drenaje linftico. Sehan utilizado corticoides locales y sistmicos, pentoxifilina ydosis elevadas de inmunoglobulinas con efectos favorables enalgunos pacientes. La ciruga de las lesiones no ha mostradoefectos favorables ya que las lesiones recurren21.

Bocio txico multinodular

El bocio nodular txico, conocido tambin como enferme-dad de Plummer, se caracteriza por la presencia de bociomultinodular e hipertiroidismo.

Etiopatogenia

El hipertiroidismo es debido al funcionamiento autnomo

de dos o ms de los ndulos. Esta hiperfuncin tiroidea po-



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dra estar relacionada con mutaciones de clulas individualesque llevaran a la expansin clonal de los ndulos, ya que sehan evidenciado mutaciones activadoras del receptor de la

TSH en los ndulos hiperfuncionantes, que no estn pre-sentes en los no funcionantes30.

Por otra parte, el bocio nodular txico es ms frecuenteen zonas con dficit de iodo, donde la prevalencia de bociomultinodular simple es mayor. En estas zonas la aparicin dehipertiroidismo en pacientes con bocio nodular se ha rela-cionado con la iodacin del agua y la sal. Por tanto, el iodopuede ser un factor desencadenante de hipertiroidismo enpacientes con bocio multinodular simple31.


En general, se trata de pacientes mayores de 40 aos quepresentan sntomas tpicos de hipertiroidismo, aunque no esinfrecuente que el hipertiroidismo sea subclnico. En la ex-ploracin fsica se detectar la presencia de bocio con mlti-

ples ndulos, que dependiendo del tamao pueden producirsntomas locales como disfagia, disnea y sensacin de com-presin9.

Proceso diagnstico

Una vez establecido el diagnstico bioqumico de tirotoxicosis, la gammagrafa tiroidea mostrar un patrn dedistribucin heterognea muy caracterstico con zonas de hi-peractividad y zonas de hipoactividad. La determinacin deanticuerpos frente al receptor de la TSH puede ser til parael diagnstico diferencial con la enfermedad de Graves-Ba-

sedow sin oftalmopata.En ocasiones, cuando existe un ndulo fro dominante,

puede ser necesaria la realizacin de una puncin aspiracincon aguja fina para descartar malignidad9,32.


Tras el tratamiento inicial con frmacos antitiroideos, paradeplecionar los depsitos tiroideos de hormonas tiroideas,el tratamiento de eleccin es el iodo radiactivo, pudiendoser necesarias dosis de 131I mayores que para el tratamientode la enfermedad de Graves-Basedow. La ciruga del tiroi-des, previa normalizacin de la funcin tiroidea, es una al-ternativa para pacientes con bocios grandes y sntomas lo-cales.

En pacientes seleccionados, en los que tanto la cirugacomo el radioido estn contraindicados, el tratamiento mante-nido con antitiroideos a dosis bajas puede ser una alternativa32.

Adenoma txico

El adenoma txico tiroideo es un tumor benigno con dife-renciacin de clulas foliculares, que asienta en una glndu-

la tiroidea normal y que ocasiona hipertiroidismo.


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Etiopatogenia

Los adenomas txicos son lesiones monoclonales en los quetodas sus clulas presentan la misma mutacin; en unos casospueden ser mutaciones somticas activadoras del receptor dela TSH y en otros pueden ser mutaciones de la subunidad de la protena G. Por tanto, el adenoma derivara de la pro-

liferacin de una clula inicial en la que ha ocurrido la muta-cin. Debido a que la prevalencia de adenoma txico tiroideoes mayor en las zonas con dficit de iodo, se ha propuestoque esto ltimo podra crear un ambiente mutagnico en lasclulas foliculares por hiperestimulacin crnica por la TSHo que el mismo dficit de iodo podra favorecer la multipli-cacin de la clula mutada.

La aparicin de hipertiroidismo est muy relacionadacon el tamao que alcanza el tumor, y en general ocurrecuando supera los 3 cm de dimetro, si bien esta relacin noes siempre uniforme, ya que adenomas menores cursan conhipertiroidismo y a la inversa. Esta variabilidad puede de-pender de la densidad celular, del contenido de coloide o del

aporte de iodo. La produccin de hormonas tiroideas por eladenoma txico es autnoma, independiente del estmulo dela TSH, por lo que cuando la cantidad de hormonas tiroide-as secretadas a la circulacin supere las cifras normales sesuprimirn la TSH y la sntesis de hormonas tiroideas por eltiroides normal33.


Es ms frecuente en mujeres que en hombres y suelen serpersonas mayores de 40 aos. Puede haber sntomas tpicos

de hipertiroidismo, aunque en muchos casos se tratar de unhipertiroidismo subclnico. En la exploracin fsica se evi-dencia la presencia de un ndulo tiroideo unilateral.

Proceso diagnstico

Una vez establecido el diagnstico bioqumico de tirotoxi-cosis, la gammagrafa tiroidea mostrar un acumulacin delistopo focalizada con ausencia de captacin por el resto deltiroides (fig. 7). La ecografa de tiroides puede ser necesariapara descartar agenesia de lbulo tiroideo contralateral (que

Fig. 7. Imagen gamma-grfica del adenoma t-

xico tiroideo.



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podra dar la misma imagen gammagrfica) o la presenciade ndulos menores. En el adenoma txico tiroideo los anti-cuerpos frente al receptor de la TSH sern negativos.


El tratamiento del adenoma txico debe ser ablativo una vezalcanzada la situacin eutiroidea con frmacos antitiroideos.

Adems de la opcin de radioiodo, actualmente la ms utili-zada, existen las posibilidades de tratamiento quirrgico (he-mitiroidectoma) y de inyeccin intranodular percutanea deetanol34.

Otras causas de tirotoxicosis

Tiroiditis

La inflamacin del tiroides con lesin de los folculos tiroi-deos por distintos tipos de tiroiditis puede ocasionar una li-beracin aumentada de hormonas tiroideas a la circulacin.Las tiroiditis son tratadas en otro captulo de la Unidad Te-mtica.

Hipertiroidismo congnito

Es una forma hereditaria de hipertiroidismo por hiperpla-sia difusa del tiroides de origen no autoinmune, causada pormutaciones genmicas del receptor de la TSH, que se hadescrito en unos pocos casos familiares35.

Yatrognica y facticia

Se debe a la toma de hormonas tiroideas, bien por admi-nistracin de dosis inadecuadas bien por la toma subrepti-cia (con intencin de adelgazar, pacientes con trastornospsiquitricos) o inadvertida (tirotoxicosis por hamburgue-sas, nios) de las mismas. El cuadro clnico es el de tiroto-

xicosis, si bien no habr ni bocio ni exoftalmos y la analti-ca mostrar unos niveles de TSH suprimidos junto con

valores de T4 libre elevados, cuando la toma sea de T4; si latoma es de T

3

los niveles de T4

libre estarn disminuidos.La gammagrafa de tiroides mostrar una ausencia de cap-tacin del istopo9.

Inducida por iodo

Un aporte excesivo de iodo pude producir hipertiroidismocuando los mecanismos de autorregulacin del tiroides (efec-to de Wolff-Chaikoff) estn alterados. En general el hiperti-roidismo inducido por iodo (Jod-Basedow) aparece en pa-cientes con patologa tiroidea previa (bocios nodulares yenfermedad de Graves-Basedow)36. La fuente del iodo suele

ser la sal iodada o los contrastes radiolgicos iodados. La

amiodarona, un antiarrtmico con alto contenido en iodo,puede provocar tambin hipertiroidismo. Adems del Jod-Basedow, la amiodarona puede provocar tiroiditis por efectotxico directo sobre las clulas foliculares.

El antecedente, la ioduria elevada y la ausencia decaptacin en la gammagrafa tiroidea establecen el diagns-tico.

Tumor hipofisario productor de TSH

Los tumores hipofisarios productores de TSH (TSHomas)dan lugar a un cuadro clnico de hipertiroidismo y bociopor estimulacin de la glndula tiroidea. Puede haber ma-nifestaciones relacionadas con el tumor, pero en su ausen-cia el diagnstico se sospecha ante niveles elevados de hor-monas tiroideas junto con valores de TSH no suprimidos.La determinacin de subunidad de la TSH mostrar quesus niveles estn elevados, lo que permite el diagnstico di-ferencial con la resistencia hipofisaria a hormonas tiroi-

deas.Adems del tratamiento quirrgico del tumor, el trata-miento con anlogos de somatostatina puede ser til para co-rregir el hipertiroidismo37.

Secrecin de gonadotropina corinica humana

Determinados tumores (coriocarcinoma, mola hidatdica ycarcinoma embrionario de tiroides) pueden producir canti-dades elevadas de gonadotropina corinica humana (que tie-ne analoga estructural con la TSH) con capacidad de unirseal receptor de la TSH y provocar estimulacin del tiroides.

No obstante no suele haber manifestaciones clnicas de hi-pertiroidismo y el diagnstico del carcinoma suele ser evi-dente38.

Las mujeres con hiperemesis gravdica (nuseas y vmi-tos intensos con prdida de un 5% de peso o ms en el pri-mer trimestre de embarazo), presentan valores ms eleva-dos de gonadotropina corinica humana que las gestantessanas y pueden por ello desarrollar un hipertiroidismotransitorio con poca expresin clnica, que se resuelve sintratamiento al inicio del segundo trimestre (18 semanas) degestacin7. Se ha descrito un caso de tirotoxicosis gestacio-nal por una mutacin del receptor de la TSH que haceal receptor ms sensible a la gonadotropina corinica hu-mana9.

Tejido tiroideo ectpico

El estruma ovrico es un tumor ovrico poco frecuente quepuede contener tejido tiroideo funcionante y provocar hi-pertiroidismo sin bocio. El tumor captar iodo, mientras queexistir una ausencia de captacin a nivel de la glndula ti-roidea39.

Aunque rara vez, pueden existir metstasis funcionantesdel carcinoma folicular de tiroides capaces de provocar hi-

pertiroidismo.


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Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas

Son el resultado de una mutacin heredada (autosmicadominante) en el gen que codifica el receptor -2 de las hor-monas tiroideas, provocando resistencia a las hormonas ti-roideas en la hipfisis anterior. Los pacientes pueden pre-sentar taquicardia y bocio y se encontrarn niveles elevados

de T4 libre y TSH pero no de la de subunidad de la TSH40

.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis

Ensayo clnico controlado

Epidemiologa

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