RESUMEN

Objetivo: conocer el tipo, frecuencia y perfil temporal deefectos secundarios en nuestra serie de pacientes afectos de enfer-medad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina, o 6-mer-captopurina.

Pacientes y método: de 92 pacientes consecutivos tratadoscon azatioprina, se analizó una serie de 70 casos (55 enfermedadde Crohn, 14 colitis ulcerosa y 1 colitis indeterminada).

Resultados: se contabilizaron 23 acontecimientos adversosen 21 pacientes: hematológicos 11,4%, gastrointestinales 11,4%,infecciones 7,1 % y pancreatitis 2,8%. La prevalencia de efectossecundarios entre pacientes con colitis ulcerosa fue significativa-mente superior a la de los pacientes con enfermedad de Crohn(57,8 frente a 21,8%) (p=0,02). No hubo diferencias en cuanto asu aparición según edad, sexo y localización de la enfermedad.Los efectos gastrointestinales y la pancreatitis aparecieron precoz-mente (< 6 meses). La toxicidad hematológica se presentó entrelos 3 meses y 4 años. Su aparición tardía no se relacionó con losniveles de TMPT y sí su aparición precoz. Todas las infeccionesaparecieron de forma tardía (entre 8 meses y 5 años). El fármacofue retirado definitivamente a causa de los afectos adversos en 9casos (12,8%).

Conclusiones: la frecuencia de efectos secundarios en nues-tra serie es similar a la descrita en la literatura. En casi la mitad delos pacientes que los presentan obligan a la retirada del fármaco.Destaca su mayor frecuencia en la colitis ulcerosa. La gran variabi-lidad en cuanto al momento de presentación obliga a realizar unseguimiento clínico-analítico frecuente y continuado.

Palabras clave: Azatioprina. Efectos adversos. Enfermedadinflamatoria intestinal.

Martínez F, Nos P, Pastor M, Garrigues V, Ponce J. Adverseeffects of azathioprine in the treatment of inflammatory boweldisease. Rev Esp Enferm Dig 2001; 93: 769-773.

INTRODUCCIÓN

La azatioprina y su metabolito activo, la 6-mercapto-purina (6-MP), son fármacos cada vez más utilizados enlas enfermedades en cuya patogénesis participa la alte-ración de la respuesta inmune; entre ellas, la enferme-dad inflamatoria crónica intestinal (EICI). En general,estos fármacos se emplean en la EICI en situaciones decorticodependencia y corticorrefractariedad. En el casode la enfermedad de Crohn (EC), también han demos-trado su eficacia en el patrón fistulizante y en la induc-ción y el mantenimiento de la remisión (1,2). Sin em-b a rgo, a pesar de su eficacia, no están exentos deefectos secundarios. Las reacciones adversas clásica-mente documentadas son las infecciones, la mielosupre-sión, la hepatotoxicidad, la pancreatitis y las reaccionesa l é rgicas; todas ellas son infrecuentes y potencialmentegraves (3,4). La mayor parte de la información sobre laincidencia y efectos adversos de estos fármacos en laEICI procede de estudios realizados en países de hablainglesa y existen pocos datos en la bibliografía que va-loren el problema en nuestro medio (5).

OBJETIVO

El objetivo de este estudio fue analizar la frecuenciade aparición de efectos secundarios en una serie conse-cutiva de pacientes con EICI tratados con azatioprina,su perfil temporal y la medida en que éstos efectos con-dicionaron la actitud terapéutica. También se evaluó suposible relación con variables biométricas de los pa-cientes (sexo, edad) y de la enfermedad (tipo de EICI,localización anatómica de las lesiones y patrón evoluti-vo) para identificar subgrupos con mayor riesgo de de-sarrollo de reacciones adversas y, por tanto, suscepti-bles de un seguimiento especial.

Efectos secundarios del tratamiento con azatioprina en laenfermedad inflamatoria crónica intestinal

F. Martínez, P. Nos, M. Pastor, V. Garrigues y J. Ponce

Servicio de Medicina Digestiva. Hospital La Fe. Valencia

1130-0108/2001/93/12/769-773REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVASCopyright © 2001 ARÁN EDICIONES, S. A.

REV ESP ENFERM DIG (Madrid)Vol. 93. N.° 12, pp. 769-773, 2001

Recibido: 24-03-00.Aceptado: 18-12-01.

Correspondencia: Fernando Martínez Juan. Servicio de Medicina Digesti-va. Hospital La Fe. Avenida Campanar, 21. 46009 Valencia. E-mail:fernandomarju@hotmail.com

TRABAJOS ORIGINALES

PACIENTES Y MÉTODO

Desde enero de 1994 hasta abril del 2000 se había indi-cado tratamiento inmunosupresor con azatioprina a 92 pa-cientes afectos de EICI. La dosis empleada osciló entre1,5 y 3 mg/kg. de peso/día. Se analizaron los casos en losque el periodo de tratamiento había sido de al menos tresmeses (o inferior si se había retirado el fármaco por unefecto adverso) y se disponía de las variables adecuadas,lo que ocurrió en 70 casos. La información relativa a lascaracterísticas clínicas y bioquímicas de los pacientes y alos datos sobre el tratamiento instaurado fue obtenida apartir de la base de datos informatizada de pacientes conEICI de nuestro Servicio. De los 70 pacientes analizados,39 (55,7%) eran hombres y 31 (44,3%) mujeres; cincuen-ta y cinco pacientes estaban diagnosticados de EC, catorcede colitis ulcerosa (CU) y 1 de colitis indeterminada (CI)(probable EC), con las características descritas en la tablaI. La media de edad fue de 30 años (límites 20-70). Lamedia de la duración del tratamiento fue de 26 meses (lí-mites 1-84 meses). Las indicaciones del tratamiento fue-ron: corticodependencia en el 55,7%, recurrencia postqui-r ú rgica en el 10%, enfermedad fistulosa en 17%,corticorrefractariedad en el 8,8%, mantenimiento de la re-misión en el 5,7% y manifestaciones extraintestinales enel 2,8%. Para clasificar a los pacientes afectos de EC seempleó la clasificación de Viena (6) en lo que se refiere alos criterios de localización anatómica de la lesión, patrónevolutivo y edad. Así, las comparaciones en cuanto a laedad, entendida como la del momento del diagnóstico, serealizaron entre pacientes < de 40 años y ≥ a 40 años.

En 23 pacientes, 9 de ellos con efectos adversos, se ha-bía determinado la actividad de la enzima tiopurina-metil-transferasa (TPMT) mediante un método radioquímico ba-sado en la conversion de la 6-MP a 6-metilmercaptopurina,utilizando (3H)-S-adenosil-L-metionina como donante demetilos (7). Se consideraron metiladores lentos aquellospacientes con una actividad de TPMT inferior a 15 U/mlRBC.

El grado de imputabilidad del fármaco sobre el efectoobservado se estratificó en tres categorías: a) probable (siexistía relación temporal sin otros posibles factores cau-sales y la retirada o disminución de la dosis del fármacose seguía de mejoría y/o recurría el acontecimiento ad-verso tras la reexposición al fármaco); b) posible (si exis-tía relación temporal pero podía coexistir con otros posi-bles factores causales); y c) improbable (si no seapreciaba relación temporal o ésta era dudosa y/o se man-tenía la certeza o probabilidad de otros factores causales).

Se consideró toxicidad hematológica leve una leuco-penia inferior a 3.000/ml o la presencia de anemia macro-cítica con cifras de hemoglobina inferiores a 11 g/dl; loscasos de pancitopenia (leucopenia y anemia unidas atrombopenia inferior a 100.000 plaquetas/ml) y de leuco-penia inferior a 1.000/ml fueron catalogados como toxici-dad hematológica grave.

Los resultados se expresan como proporciones. Paralas comparaciones entre grupos se empleo el test χ2 o testde Fisher si alguno de los datos de las variables tenía unvalor inferior a 5.

RESULTADOS

Efectos adversos, tipo y momento de aparición

Se contabilizó un total de 23 acontecimientos adversosen 21 pacientes (30%), diecinueve de ellos habían pre-sentado un solo tipo de reacción adversa, mientras que enotros dos se observaron dos reacciones adversas. Predo-minaron los efectos adversos hematológicos y gastroin-testinales (Tabla II).

En cuanto a la imputabilidad, todos los efectos secun-darios fueron considerados como probablemente relacio-

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Tabla I. Características de los pacientes incluidos

n %

E. de Crohn 55 78,6LocalizaciónL1: Ileal 20 36,3L2: Colon 17 30,9L3: Ileocólica 14 25,4L4: Tracto digestivo superior 4 7,2

Enfermedad perianal 19 34,5Patrón evolutivoNo estenosante/no fistulizante 16 29,1Estenosante 8 14,5Fistulizante 31 56,4

C. ulcerosa 14 20C. indeterminada 1 1,4

Tabla II. Efectos secundarios y tipos acontecidos en cadagrupo de pacientes

EC CU CI Total Prevalencia

Hematológicos 5 2 1 8 11,4%Graves 2 2 – 4Leves 3 – 1 4

Gastrointestinales 4 3 1 8 11,4%Náuseas-vómitos 1 1 – 2Epigastralgia 2 2 – 4Estreñimiento 1 – – 1Estenosis anal – – 1 1

Infecciones 3 2 – 5 7,1%Muguet 1 – – 1Varicela 1 – – 1Neumonía – 1 – 1Mononucleosis 1 – – 1Herpes labial recidivante – 1 – 1

Pancreatitis 1 1 – 2 2,8%

Total 13 8 2 23 32,8%

nados con la azatioprina, excepto tres casos de infección(varicela, neumonía, mononucleosis), en los que el crite-rio de temporalidad y la concurrencia de otros posiblesfactores hicieron que se consideraran dentro de la catego-ría de posiblemente relacionados con el fármaco.

El momento de aparición del efecto adverso fue muyvariable. Los casos de reacciones adversas gastrointesti-nales ocurrieron, en general, de forma precoz; todas apa-recieron en el primer mes de tratamiento, excepto el casode estenosis del canal anal, documentado a los 6 meses,que posiblemente se pueda considerar un “exceso en elefecto primario”. Los dos casos de pancreatitis ocurrierontambién de forma precoz (a los 13 y 90 días desde el ini-cio del tratamiento). La toxicidad hematológica se pre-sentó entre los 3 meses y 4 años. Todas las infeccionesaparecieron de forma tardía (entre 8 meses y 5 años),

Relación entre aparición de efectos adversos y variables clínicas

No hubo diferencias significativas en cuanto al sexo. Losefectos adversos aparecieron en el 35,9% (n=14) de loshombres y 29% (n=9) de las mujeres. Tampoco se observa-ron diferencias en función de la edad: 28% en menores de40 años (n=58) frente a 25% en mayores de 40 años (n=12).

La diferencia en la frecuencia de efectos secundariossegún el tipo de EICI fue estadísticamente significativa:12 de 55 pacientes con EC (21,8%) sufrieron reaccionesadversas frente a 8 de 14 con CU (57,8%) (p=0,02). Lafrecuencia de aparición de efectos secundarios en la ECsegún la localización se detalla en la tabla III. Estos fue-ron más frecuentes en la localización en tracto digestivosuperior y la localización cólica. En el grupo de pacientescon afectación de colon se observó una mayor frecuenciade efectos secundarios (41%), frente a otras localizacio-nes distintas de la colónica (15,7%), si bien en este casolas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Con respecto al patrón evolutivo, se observaron efec-tos adversos en el 25% (n=4) de pacientes con patrón noestenosante - no penetrante o inflamatorio, el 12,5%(n=1) en pacientes con patrón estenosante y un 19,3%(n=6) en pacientes con patrón fistulizante. No se detecta-ron diferencias entre los grupos.

En pacientes con enfermedad perianal la prevalenciade efectos adversos fue de 33,3% (n=6) frente a un 13,5%(n=5) en pacientes sin enfermedad perianal. Tampoco eneste caso las diferencias fueron significativas.

Interrupción o modificación de la pauta terapéutica

De los 70 pacientes tratados, en 16 se retiró el trata-miento (Tabla IV). En 3 casos por abandono, en 4 casospor ineficacia y en 9 casos por efectos adversos. En loscuatro pacientes con toxicidad hematológica grave, el fár-maco fue retirado y sustituido por otro inmunosupresor en2 (micofenolato). En los casos de toxicidad hematológicaleve fue suficiente la reducción de la dosis de azatioprina.

Tabla IV. Causas de retirada del fármaco

n %

Efectos secundarios 9 12,8Hematológicos 4 5,7Gastrointestinales 3 4,3Infecciones 0 0Pancreatitis 2 2,8

Inefectividad 4 5,7

Abandono 3 4,3

Total 16 22,8

En 3 de los 8 casos de toxicidad gastrointestinal el fár-maco fue retirado, ante la ausencia de mejoría de los sín-tomas con la reducción de la dosis, y se sustituyó por 6-MP con buena tolerancia en dos de ellos y reaparición deefectos adversos idénticos en el tercero de los casos.

Tres casos de epigastralgia cedieron espontáneamente.En el caso de estreñimiento, este cedió tras disminuir ladosis; también en el caso de estenosis del canal anal, seoptó por reducir la dosis, no precisando ninguna medidaadicional.

La aparición de infecciones no motivó la suspensióndel fármaco. El caso de muguet fue tratado con nistatinasin reducción de la dosis. El caso de mononucleosis se re-solvió igualmente sin necesidad de reducir la dosis. En elcaso de neumonía, se disminuyó temporalmente la dosisy fue tratado con levofloxacino por parte del Servicio deNeumología de nuestro hospital. En los casos de herpeslabial recidivante y varicela, fue suficiente la reduccióntemporal de la dosis para su mejoría.

En los dos pacientes con pancreatitis, el fármaco fueretirado.

Niveles de TPMT y reacciones adversas

En 9 pacientes con efectos adversos se dispuso de lacuantificación de la actividad de la TPMT. Tres casos deintolerancia digestiva, uno de varicela, uno de pancreatitis,dos con leucopenia leve y dos con leucopenia severa. Entodos los casos la actividad de la TPMT fue normal excep-to en dos pacientes, que fueron considerados metiladoreslentos. Uno de ellos había desarrollado una leucopenia gra-ve en el primer control hematológico a las 2 semanas; con

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Tabla III. Número (n) y prevalencia (%) de efectossecundarios en función de la localización de la EC

Localización n %

L1: Ileal 3/20 15L2: Cólica 7/17 41L3: Ileocólica 1/14 7L4: Tracto digestivo superior 2/4 50

posterioridad se cuantificó la actividad enzimática que fueindetectable. El otro paciente, con una actividad de TPMTde 9 U/ml RBC, había presentado una intolerancia digesti-va que motivo la suspensión del fármaco. El otro pacienteque presentó una toxicidad medular grave y los dos casosde toxicidad leve tenían una actividad de TPMT normal:26,2, 22 y 17 U/ml, respectivamente. El caso de toxicidadmedular grave con niveles de TPMT normales se presentótras dos años de tratamiento.

DISCUSIÓN

Los efectos adversos observados con la azatioprina yla 6-MP se dividen en dos grandes grupos: los idiosincrá-ticos o de tipo alérgico y los tóxicos directos (3). Los pri-meros incluyen los casos de pancreatitis, hepatitis, rash,artralgias, etc., y no dependen de la dosis administrada.La toxicidad directa o no alérgica es la responsable de lamayor susceptibilidad a las infecciones, la toxicidad me-dular y el posible desarrollo de tumores; estos efectos de-penden, no solo de la dosis, sino del propio metabolismointrínseco del fármaco.

Los efectos secundarios aparecen en, aproximadamen-te, el 15% de los pacientes tratados y los más frecuentesson las infecciones (7,4%), la pancreatitis (3,3%), la mie-losupresión (2-5%), las reacciones cutáneas alérgicas(2%) y la hepatitis (0,3%) (3,4). Otros efectos secunda-rios menos frecuentemente comunicados son: fiebre, náu-seas, vómitos, diarrea, cefalea y pelagra.

La azatioprina es un antimetabolito que ejerce su ac-ción inmunosupresora a través de la inhibición competiti-va de la síntesis de las purinas (7,8). Tras su absorción, estransformada rápidamente en 6-mercaptopurina a travésde un proceso no enzimático. La 6-MP puede ser catabo-lizada en metabolitos inactivos como la 6-metilmercapto-purina y el ácido tioúrico mediante la tiopurinmetiltrans-ferasa (TPMT) y la xantín oxidasa, respectivamente, obien puede ser anabolizada en metabolitos activos: losnucleótidos 6-tioguanílicos y los ribonucleótidos 6-metil-mercaptopurínicos. La TPMT cataliza también la metila-ción de la 6-tioinosina 5´-monofosfato (Fig. 1) (9). Final-mente, los metabolitos activos se incorporan a la cadenade síntesis de ácidos nucleicos e inhiben la producción denovo de las purinas. Se ha observado que la eficacia in-munosupresora se relaciona directamente con los nivelesde nucleótidos 6-tioguanílicos, y que por encima de unrango terapéutico, estos niveles se asocian con toxicidadmedular (10,11). También hay evidencia de que nivelesbajos de TPMT se asocian con mayor riesgo de mielosu-presión (11). Además de los nucleótidos 6-tioguanílicos,es probable que otros metabolitos estén implicados en eldesarrollo de efectos secundarios; en concreto se ha ob-servado correlación entre niveles de 6-metilmercaptopu-rina y hepatotoxicidad (9).

En la revisión sistemática sobre azatioprina y 6-MPpara la inducción de la remisión en la EC, que analizaba 8

ensayos clínicos controlados, el NNT (número necesarioa tratar) para observar un efecto adverso fue 14 y losefectos adversos que con más frecuencia condicionabanla retirada de los estudios fueron la fiebre/rash, la leuco-penia, la pancreatitis y las naúseas (2). En su análisis, losefectos adversos eran la causa de la retirada del estudioen el 9,3% de los pacientes.

En nuestro estudio, se describen y analizan los efectossecundarios acontecidos en una serie de pacientes conse-cutivos tratados con azatioprina. La prevalencia de éstosha sido discretamente superior a la comunicada en las re-visiones más recientes (12,13), probablemente por que sehan incluido los casos de toxicidad hematológica leve ylas alteraciones digestivas. Es llamativa la presencia sig-nificativa de intolerancia gastrointestinal (epigastralgia,náuseas y vómitos en su mayoría), un efecto secundariopoco relevante en otros estudios (3,4), y que en la mitadde los casos de nuestra serie obligó a la retirada del fár-maco. En dos de los pacientes con efectos secundariosgastrointestinales, la 6-MP fue bien tolerada. Reciente-mente, ha sido descrita la posibilidad de buena toleranciaa la 6-MP en los pacientes con efectos adversos con aza-tioprina (14,15). La frecuencia de pancreatitis y de infec-ciones fue similar a las descritas en otras series. No se do-cumentó ningún caso de infección grave, hepatitis, ni dereacción alérgica cutánea, reacciones también poco fre-cuentes en otras series (2-4). Teniendo en cuenta que du-rante las 4-8 primeras semanas de tratamiento con azatio-prina aún no se ha interrumpido la corticoterapia, esposible que la frecuencia de reacciones de tipo alérgico sevea infraestimada. En la literatura española han sido des-critos 2 casos graves de sobreinfección por virus herpeszóster (16,17).

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Fig. 1.- Metabolismo de la azatioprina. XO: xantinoxidasa; TPMT: tiopurinmetiltransferasaHPRT: hipoxantinfosforibosiltransferasaIMPDH: inosinamonofosfato deshidrogenasax Inhibición.

La proporción de pacientes en los que los efectos se-cundarios condicionaron la retirada fue del 12,8% en esteestudio, superior a la acontecida por ineficacia y similar ala documentada en la revisión sistemática (2). De hecho,en casi la mitad de los pacientes con efectos adversos fuenecesario retirar el fármaco.

No hemos hallado diferencias significativas en la fre-cuencia de reacciones adversas en relación con el sexo nicon la edad de los pacientes; sin embargo, hemos observa-do una mayor frecuencia entre los pacientes con CU que enlos pacientes con EC (diferencias estadísticamente signifi-cativas). Además, en aquéllos con EC de localización coló-nica se presentaron más efectos adversos, si bien en estecaso las diferencias no fueron estadísticamente significati-vas. Desconocemos las razones de esta mayor frecuencia deefectos secundarios entre pacientes con enfermedad del co-lon, y aunque quizás se trate de una asociación casual, estehallazgo deja abierta la posibilidad de que este grupo tengaun riesgo superior de desarrollo de complicaciones.

La monitorización de la actividad TPMT permite obtenerun perfil individualizado de la actividad enzimática y, aun-que se ha demostrado la relación entre el déficit de TPMT yla supresión medular (18), ésta puede deberse a otros facto-res y la cuantificación de la actividad enzimática no debesuplantar a la monitorización mediante la realización de he-mogramas seriados (19). Este hecho se reafirma en nuestraserie; de los dos casos de toxicidad medular grave, uno pre-sentaba una actividad enzimática normal y la toxicidad apa-reció de forma tardía (tras dos años de tratamiento).

No hemos documentado ningún caso de desarrollo deneoplasias. Aunque se ha sugerido la posible relación entretratamiento con inmunosupresores tiopurínicos y el desa-rrollo de tumores (20-21), no parece que el riesgo esté sus-tancialmente aumentado en los pacientes afectos de EICI(22). En particular, en pacientes con colitis ulcerosa exten-sa tratados con azatioprina, el riesgo de cáncer de colon noes superior al de pacientes no tratados (21,22).

En resumen, los efectos secundarios del tratamientocon azatioprina ó 6MP en nuestro medio son más fre-cuentes que los documentados en otros estudios, espe-cialmente la intolerancia digestiva, y condicionan la reti-rada del fármaco en una proporción sustancial de loscasos. La gran variabilidad en cuanto al momento de pre-sentación obliga a realizar un seguimiento clínico-analíti-co continuado. De nuestros datos se puede sospechar quees posible que los pacientes con enfermedad del colon(principalmente CU) constituyan un grupo con especialriesgo de padecer reacciones adversas, si bien sería preci-so realizar nuevos estudios que corroboren esta observa-ción. Una actividad normal de la enzima TPMT no des-carta la posibilidad de toxicidad medular.

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