02 guía fibrosis - conapeme.orgdr.luis miguel dorantes Álvarez ... dinador editorial sea el...

MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CONNECTICUTMADRID • RÍO DE JANEIRO • SÃO PAULO

FIBROSIS QUÍSTICA Guías clínicas

para el diagnóstico y tratamiento

Editor

Dr. José Luis Lezana FernándezNeumólogo Pediatra

Médico Adscrito al Servicio de Neumología y Fisiología Pulmonar.Clínica de Fibrosis Quística

Hospital Infantil de México “Federico Gómez”Investigador en Ciencias Médicas de los Institutos Nacionales de Salud

Director MédicoAsociación Mexicana de Fibrosis Quística A.C.

01 Preliminares Guía Fibrosis 5/03/2008 2:04 PM Page I

FIBROSIS QUÍSTICA. GUÍAS CLÍNICAS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede reproducirse, almacenarse en cualquiersistema de recuperación, ni transmitirse en forma alguna y por ningún medio electrónico o mecánico, incluyendofotocopias, sin autorización escrita del editor.

Copyright © 2008, por:

ISBN 978-970-806-108-7

Dr. Luis Velásquez JonesCuidado de la edición

DG Eunice Tena JiménezDiagramación de interiores

Impreso en México / Printed in Mexico

ADVERTENCIADebido a los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, el tratamiento, eltipo de fármaco, la dosis, etc., deben verificarse en forma individual. El (los) autor(es) ylos editores no se responsabilizan de ningún efecto adverso derivado de la aplicación delos conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.

Intersistemas, S.A. de C.V.Aguiar y Seijas 75Lomas de Chapultepec11000 México, D.F.Tel.: (5255) 5520 2073Fax: (5255) 5540 [email protected]

01 Preliminares Guía Fibrosis 4/03/2008 4:07 PM Page II

Dr. José Luis Lezana FernándezNeumólogo Pediatra

Hospital Infantil de México “Federico Gómez”Director Médico

Asociación Mexicana de Fibrosis Quística A.C.

Dr. Francisco Cuevas SchachtNeumólogo PediatraInstituto Nacional de PediatríaAcademia Mexicana de Pediatría

Dr. José Antonio Loaiza MartínezNeumólogo PediatraHospital Regional No. 1 Instituto Mexicano

del Seguro Social, Tijuana, BC

Dr. Octavio Narváez PorrasNeumólogo IntensivistaInstituto Nacional de Enfermedades RespiratoriasPresidenteSociedad de Neumología y Cirugía de Tórax A.C.Academia Mexicana de Cirugía

Dr. Enrique Villarreal CastellanosNeumólogo PediatraHospital Christus MuguerzaUniversidad de Monterrey, NL

Dra. Ruth Sarai Aldana VergaraNeumóloga PediatraHospital Infantil de México“Federico Gómez”

Dr.Alejandro Alejandre GarcíaNeumólogo PediatraInstituto Nacional de Enfermedades Respiratorias

Dra.Adriana Alva ChaireNeumóloga PediatraInstituto Nacional de Pediatría

Dra. Gabriela Arellano PadillaNeumóloga PediatraCentro Médico de Occidente, IMSSGuadalajara, Jal.

Dr. Rodolfo Boites VelardeNeumólogo PediatraCentro Médico del Noroeste, IMSSCiudad Obregón, Son.

Dra.Adriana Bustamante SáenzNeumóloga PediatraHospital Universitario de Nuevo León CEPREP

Dr. Raúl Calzada LeónEndocrinólogo PediatraInstituto Nacional de Pediatría

Dr. Ricardo Castro MartínezNeumólogo PediatraUniversidad Autónoma de San Luis Potosí

Dr. José Gil Cota MontoyaNeumólogo PediatraHospital Regional No. 1, IMSSTijuana, BC

Dr. Enrique Chacón CruzInfectólogo PediatraHospital General de Tijuana, BC

Dr. Narciso Chan MendozaNeumólogo PediatraHospital Ángeles, Villahermosa, Tab.

Dr. Luis Miguel Dorantes ÁlvarezEndocrinólogo PediatraHospital Infantil de México“Federico Gómez”

EDITOR

EDITORES ASOCIADOS

COLABORADORES

III

01 Preliminares Guía Fibrosis 4/03/2008 3:25 PM Page III

Dra. Concepción Durazo RenteríaNeumóloga PediatraHermosillo, Son.

Dra. María Elena Y. Furuya MeguroNeumóloga PediatraCentro Médico Nacional Siglo XXI, IMSSAcademia Mexicana de PediatríaAcademia Nacional de Medicina

Dra. Solange Heller RouassantGastroenteróloga PediatraHospital Infantil de México“Federico Gómez”Academia Mexicana de Pediatría

Dr. Salvador García MaldonadoNeumólogo PediatraHospital de la Amistad Corea-México

LN Gabriela González del PasoLic. en NutriciónAsociación Mexicana de Fibrosis Quística A.C.

Dr. Gabriel Gutiérrez MoralesNeumólogo PediatraHospital del Niño, Tlaxcala

Dra. Elizabeth Hernández AlvidrezNeumóloga PediatraCentro Médico La Raza, IMSS

Dra. María de la Luz López VázquezNeumóloga PediatraGuadalajara, Jal.

Dra. María Silvia Lule MoralesNeumóloga PediatraInstituto Nacional de Enfermedades

Respiratorias

Dr. Jesús Maldonado RayasGastroenterólogo PediatraHospital Infantil de las Californias

Dra. Luz Amparo Martínez RamírezNeumóloga PediatraClínica 34 del IMSS, Monterrey NL

Dr. Sigifredo Nuño RubioNeumólogo PediatraSeguro Popular Aguascalientes

Dra. Lorena Orozco OrozcoBióloga MolecularDoctorado en CienciasInstituto Nacional de Medicina Genómica

Dr. Lorenzo F. Pérez Fernández Neumólogo y Cirujano de TóraxInstituto Nacional de PediatríaAcademia Mexicana de Pediatría

Dr. Víctor Pérez GonzálezNeumólogo PediatraEscuela de Medicina Montemorelos, NL

Dr. Aquiles Quiroga RiveraNeumólogo PediatraUniversidad Autónoma de Nuevo León

Dr. Jorge Luis Ramírez FigueroaNeumólogo PediatraCentro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS

Dr. Albino Rivas MedinaNeumólogo PediatraClínica 34 del IMSS, Monterrey NL

Dra. María Dolores Ruiz PedrazaNeumóloga PediatraClínica 34 del IMSS, Monterrey NL

Dr. Juan Manuel Ruiz TorresNeumólogo PediatraISSSTE, Monterrey, NL

Dra. Margarita Salcedo ChávezNeumóloga PediatraInstituto Nacional de Enfermedades

Respiratorias

Dr. Mario Soto RamosNeumólogo PediatraHospital Infantil de Chihuahua, Chih.

Dr. Jesús E.Treviño AlvaradoNeumólogo PediatraUniversidad Autónoma de Nuevo León

Dr. José Roberto Velázquez SerratosNeumólogo PediatraInstituto Nacional de Enfermedades

Respiratorias

Dr. Mario Villarreal PlataNeumólogo PediatraCentro Médico San Alejandro, IMSSPuebla, Pue.

Dra. Flora Zárate MondragónGastroenteróloga PediatraInstituto Nacional de Pediatría

IV

01 Preliminares Guía Fibrosis 4/03/2008 3:25 PM Page IV

CONTENIDO

PRÓLOGO, VII

Capítulo 1INTRODUCCIÓN, 1

Capítulo 2ANTECEDENTES Y EPIDEMIOLOGÍA, 5

Capítulo 3GENÉTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR, 9

Etiopatogenia e implicaciones fisiológicas de la alteración en el CFTR, 10Criterios para diagnóstico por análisis mutacional, 14

Capítulo 4DIAGNÓSTICO, 17

Patogenia de la glándula del sudor, 17Métodos y tamiz neonatal, 17Examen del sudor, 18

Capítulo 5ENFERMEDAD PULMONAR, 23

Interacción del CFTR en el proceso inflamatorio crónico de la vía respiratoria, 23Patogenia de la enfermedad pulmonar, 24Presentación clínica, 25Procedimientos mínimos para la evaluación del paciente, 27Recomendaciones generales de tratamiento, 28Aspectos generales sobre el uso de antibióticos, 29Identificación de la infección, 30Formas de manejo antimicrobiano, 31Elección del antibiótico y tiempo de administración, 37Patógenos emergentes, 37Hipoxemia y uso de oxígeno suplementario, 41Complicaciones pulmonares, 42

Capítulo 6ANTIBIÓTICOS NEBULIZADOS, 47

Aminoglucósidos, 47Polimixinas, 47Otros estudios, 47Recomendaciones para el uso de antibióticos nebulizados, 48Dosis apropiada y método de aplicación, 48Recomendaciones para administración y dosis, 49Control del paciente, 50Implicaciones microbiológicas de los antibióticos nebulizados, 51

V

01 Preliminares Guía Fibrosis 4/03/2008 3:25 PM Page V

Capítulo 7DORNASA ALFA RECOMBINANTE HUMANA (rhDNasa), 53

Recomendaciones para su administración, 53

Capítulo 8ENFERMEDAD DIGESTIVA, 57

Fisiopatología, 57Manifestaciones digestivas, 58Recomendaciones para la evaluación y diagnóstico, 59Recomendaciones de tratamiento, 61Complicaciones digestivas, 63

Capítulo 9ASPECTOS NUTRICIONALES, 67

Objetivos de la intervención nutricional, 67Función del nutriólogo, 67Intervención nutricional, 68Índices para realizar el diagnóstico nutricional, 68Situaciones críticas donde es necesario evaluar al paciente, 69Factores de alarma, 71Actividades del nutriólogo durante la consulta, 71Valoración dietética, 72Requerimientos nutricionales, 72Estimulantes del apetito, 77Fracaso en el tratamiento, 77Atención por grupos de edad, 77Enzimas pancreáticas, 78Rescate nutricional, 80

Capítulo 10ENFERMEDAD HEPATOBILIAR, 83

Defecto básico en el epitelio biliar, 83Patogenia de la lesión hepatobiliar, 83Características clínicas, 84Diagnóstico, 85Recomendaciones para el manejo de la enfermedad hepática, 87Terapia nutricional, 88Manejo de la hipertensión portal, 89Manejo de la falla hepática, 90

Capítulo 11DIABETES MELLITUS RELACIONADA A FIBROSIS QUÍSTICA, 93

Descripción y fisiopatología, 93Criterios diagnósticos para DRFQ, 94Criterios de screening, 95Manejo del paciente externo con DRFQ e hiperglucemia en ayunas, 96Manejo nutricional de la DRFQ, 97Manejo de la DRFQ sin hiperglucemia en ayunas, 98Manejo del paciente con FQ e intolerancia a la glucosa, 98Manejo del paciente con DRFQ hospitalizado, 99Diabetes gestacional, 99Manejo del paciente con DFRQ y diabetes gestacional, 99

VI

01 Preliminares Guía Fibrosis 4/03/2008 3:25 PM Page VI

PRÓLOGO

L as guías clínicas son documentos diseñados para ayudar a profesiona-les de la salud a tomar decisiones apropiadas sobre el tratamiento ycuidado médico de personas con padecimientos específicos. Las guías

se construyen para lograr los siguientes objetivos: 1) mejorar la calidad de laatención médica, 2) reducir la práctica de medicina anecdótica (variación injus-tificada en la práctica médica que a menudo parte de experiencias personalessin el sustento de evidencia diagnóstica o de respuesta terapéutica) y 3) reducircostos con base en la mejor evidencia disponible sobre beneficios, riesgos y cos-tos de decisiones alternas. Sin embargo, las guías no pretenden suplantar el co-nocimiento y habilidades de los profesionales de la salud.

La elaboración de guías clínicas requiere de una enorme tarea que depende devarios factores: la elección de los temas, la elección de los autores que escribi-rán dichos temas y el cumplimiento en tiempo y forma de las pautas progra-máticas, la organización de la parte técnica designando al responsable delárea. En el caso particular de Fibrosis quística: Guías clínicas para el diag-nóstico y tratamiento, contamos con la experiencia de más de treinta médicosmexicanos del Sector Salud de todo el país con experiencia en el manejo depacientes con fibrosis quística (FQ), incluyendo neumólogos pediatras, gas-troenterólogos, nutriólogos, endocrinólogos, infectólogos, genetistas y biólo-gos moleculares. En relación con el trabajo editorial, es un acierto que el coor-dinador editorial sea el neumólogo pediatra Dr. José Luis Lezana Fernández,adscrito al Departamento de Neumología y Fisiología Pulmonar, Coordinadorde la Clínica de Fibrosis Quística del Hospital Infantil de México “FedericoGómez” y Director Médico de la Asociación Mexicana de Fibrosis Quística,A. C., quien ha dedicado gran parte de su vida profesional a la investigación,estudio clínico y atención médica de pacientes con FQ.

Fibrosis quística es la enfermedad hereditaria letal más frecuente en raza blanca.Se transmite de manera autosómica recesiva, de tal modo que una pareja deportadores tiene probabilidad de 25% de un hijo con FQ en cada embarazo ycada hijo sano tiene dos tercios de probabilidades de ser portador. Sin embargo,según datos de la Asociación Mexicana de Fibrosis Quística, cada año nacenen México de 300 a 400 casos con este padecimiento, de los cuales 85% muereantes de los cuatro años de edad por falta de diagnóstico oportuno y trata-miento, y sólo 15% de los casos se diagnostica a tiempo para su tratamiento.

La muerte temprana de pacientes con FQ en nuestro país guarda particularrelevancia si consideramos que el diagnóstico oportuno y la implantación denuevas opciones terapéuticas basadas en evidencia ha permitido que la espe-ranza de vida de pacientes con FQ en países desarrollados rebase ya los 40 añoscon una mejor calidad de vida, sumándose a la lista de enfermedades crónicasy acercándose cada vez más a un tratamiento definitivo.

VII

01 Preliminares Guía Fibrosis 4/03/2008 3:25 PM Page VII

En los últimos años nos hemos dado cuenta que FQ no es una enfermedad“rara” en México, ya que el número de diagnósticos se incrementa cada añoa lo largo y ancho de nuestro país. Asimismo, se han sucedido avances lo sufi-cientemente importantes para que se pensara en la edición de Fibrosis quística:Guías clínicas para el diagnóstico y tratamiento, en las cuales se aporta unavisión muy amplia de FQ y sus complicaciones. Si bien los tratamientos dis-ponibles no son curativos ni pueden prevenir todas las complicaciones, la vigi-lancia clínica e intervenciones tempranas cuando aparecen los síntomas, losmejoran y reducen la morbilidad. Con estas guías y la extensa revisión biblio-gráfica, se aporta una visión holística de FQ basada en evidencias, proporcio-nando al pediatra un acontecimiento inédito en la atención médica y en lite-ratura en México sobre FQ.

Sin duda, la neumología pediátrica así como otras subespecialidades pediátricasque atienden a pacientes con FQ merecían esta aportación que permitirá un mayory mejor conocimiento sobre su diagnóstico y manejo.

JOSÉ IGNACIO SANTOS MD, MSC

Director General Hospital Infantil de Mexico “Federico Gómez”

VIII

01 Preliminares Guía Fibrosis 4/03/2008 3:25 PM Page VIII

E n las últimas décadas hemos sido tes-tigos de un cambio espectacular en lasopciones disponibles para el tratamiento

del paciente con fibrosis quística (FQ), lo querefleja fielmente la evolución de la medicina.Ello ha permitido redefinir la enfermedad, pa-sando de la delimitación clínica de una nuevaentidad nosológica incurable y letal en 1938,al conocimiento preciso de su etiología, sus-trato fisiopatológico y sus bases moleculares,así como su historia natural, considerándoseactualmente como una enfermedad crónicacon la esperanza de un tratamiento definitivo.

El cambio más destacable ha sido el in-cremento en la supervivencia de los pacien-tes, que ha pasado de cuatro años en pro-medio en 1940 a edades de casi 40 años endécadas recientes en países desarrollados. Estamejoría en la supervivencia de pacientes conuna enfermedad extremadamente grave noes causal, sino que obedece a notables avan-ces en su biopatología y a los esfuerzos cien-tíficos llevados a cabo por grupos multidis-ciplinarios de clínicos e investigadores, paragenerar evidencia firme de diagnóstico y tra-tamiento en ensayos clínicos controlados.

Los avances más radicales, que a la largahan conducido al mejor tratamiento de laenfermedad han sido por un lado, el descu-brimiento en 1989 del gene de FQ con suderivado proteico y por otro el desarrollo decentros de atención especializados, así comode guías y consensos internacionales para eldiagnóstico y tratamiento del paciente. Hoyen día sabemos que FQ es una enfermedadcompleja multiorgánica, causada por mutacio-nes que afectan la proteína reguladora de con-ductancia transmembranal de fibrosis quística(CFTR) en un gene situado en el brazo largodel cromosoma 7 (región q31) y que ejerce

una función reguladora de los canales decloro en la membrana apical de las célulasepiteliales. Estas alteraciones iónicas, juntocon la acción de otros canales epiteliales (desodio y dependientes de calcio), llevan a unaserie de eventos fisiopatológicos que condi-cionan un círculo vicioso caracterizado porobstrucción, infección y daño estructural dela vía aérea, responsable de 95% de la mor-bimortalidad del padecimiento.

Con sorprendente celeridad los conoci-mientos adquiridos en el laboratorio y enensayos clínicos han tenido impacto direc-to en la práctica asistencial, tanto en los as-pectos diagnósticos como terapéuticos. Esen este último aspecto donde más avancesse han registrado con la introducción denuevos fármacos.

Toda esta evidencia científica ha sido uti-lizada para la elaboración de guías prácticasde manejo por sociedades internacionales, comolas elaboradas por la Cystic Fibrosis Founda-tion y la European Cystic Fibrosis Society, yque sirven necesariamente como un referentepara adecuaciones de acuerdo con las carac-terísticas de otros países.

Si bien la información científica disponi-ble es abundante, y los logros obtenidos enla innegable mejoría de la supervivencia ycalidad de vida de los pacientes, la incorpo-ración constante de nuevos conocimientos seha producido a un ritmo tal que hace muydifícil para el pediatra general e incluso parael subespecialista, tener una visión completay actual de este proceso, más aún cuando elnúmero de diagnósticos se incrementa cadaaño. Por tal motivo se hacía necesaria la ela-boración de un documento basado tantoen la experiencia como en estudios científi-cos con evidencia suficiente para apoyar su

1

CAPÍTULO 1

INTRODUCCIÓN

02 Guía Fibrosis 4/03/2008 10:35 AM Page 1

recomendación, para ser utilizadas comoapoyo en la práctica diaria de todos aque-llos profesionales de la Medicina dedica-dos al manejo del paciente con FQ a nivelnacional.

Las Guías clínicas para el diagnóstico ytratamiento del paciente con fibrosis quís-tica, tienen como objetivo presentar todaslas evidencias relevantes sobre el diagnós-tico y tratamiento de FQ, para apoyar almédico en la toma de decisiones conformea los riesgos y los beneficios de un diag-nóstico o de los distintos procedimientosterapéuticos.

Estas Guías clínicas para el diagnóstico ytratamiento del paciente con fibrosis quística,resumen los estándares para el manejo delpaciente con FQ en México con un formatosencillo y de fácil interpretación. En ellashan participado médicos especialistas conexperiencia en el manejo de estos pacientes.

El grupo de trabajo ha clasificado la utilidado eficacia del procedimiento y/o tratamientorecomendado en base al Nivel de evidencia,de acuerdo con lo señalado en los cuadros1.1 y 1.2.1

Las Guías clínicas para el diagnóstico ytratamiento del paciente con fibrosis quís-tica pretenden promover un criterio uniformeen el conocimiento, así como integrar las di-ferentes formas de intervención terapéuticapara FQ, en un documento práctico, contri-buyendo al mejor aprovechamiento de losrecursos humanos e intrahospitalarios.

No se espera que el manejo individuali-zado del paciente siga exactamente lo reco-mendado en este documento; de hecho la ex-periencia de cada médico involucrado en elmanejo del paciente con FQ es lo suficiente-mente valiosa como para ser sometida a juicio.La FQ es una enfermedad compleja que afectaal individuo de diferentes formas y sabemos

2 FIBROSIS QUÍSTICA. GUÍAS CLÍNICAS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Cuadro 1.2. Grado de recomendación

Nivel Tipo de recomendación basada en AHCPR, 19921

A (niveles Ia, Ib) Requiere de al menos un estudio controlado aleatorizado como parte del contenido del documento, de calidad y consistencia, dando recomendaciones específicas

B (niveles IIa, IIb, III) Requiere disponibilidad de estudios clínicos con buena conducción, pero no aleatorizados en el tema de la recomendación

C (nivel IV) Requiere evidencia de reporte de comités de expertos o la experiencia clínica/opinión de autoridades respetadas. Indica ausencia de estudios directamente aplicables de buena calidad

Cuadro 1.1. Niveles de evidencia

Nivel Tipo de evidencia basada en AHCPR, 19921

I a Obtenida por metaanálisis de estudios controlados aleatorizadosI b Obtenida por al menos un estudio controlado y aleatorizadoII a Obtenida por al menos un estudio controlado sin aleatorizaciónII b Obtenida por al menos un estudio cuasi experimentalIII Obtenida por estudios bien diseñados, no experimentales o descriptivos, como estudios

comparativos, correlación o casos y controlesIV Obtenida de reportes de comités de expertos, opiniones o experiencia clínica

de autoridades


que el cuidado y pronóstico de un paciente conuna enfermedad crónica depende, ademásdel entorno tanto familiar como social, de losrecursos y otros factores. De tal forma queestas guías son flexibles a la interpretacióndel médico especialista, en beneficio de suspacientes.

Es de esperar que al introducir el conte-nido de las Guías clínicas para el diagnósticoy tratamiento del paciente con fibrosis quís-tica en nuestra práctica diaria, obtengamos

un importante beneficio en las expectativasy calidad de vida del paciente con FQ.

BIBLIOGRAFÍA

1. Agency for Health Care Policy Research. Acutepain management, operative or medical procedu-res and trauma 92-0032. Clinical practice guidelines.Rockville, Maryland. USA: Agency for HealthcarePolicy and Research Publications; 1992.

Introducción 3


F ibrosis quística (FQ) es una enferme-dad que refleja la evolución de lamedicina a lo largo de las últimas dé-

cadas, desde la delimitación clínica de unanueva entidad nosológica en 1938, al cono-cimiento profundo de su etiología, sustratopatológico y fisiopatología. Su historia natu-ral también ha evolucionado, desde un procesoletal en los primeros años de vida, a ser con-siderada actualmente como una enfermedadcrónica con la esperanza de un tratamientodefinitivo. Es una enfermedad hereditaria, mul-tisistémica, de carácter autosómico recesivo,originada como resultado de mutaciones en ungene ubicado en el brazo largo del cromosoma7, el cual codifica para una proteína conocidacomo factor regulador de conductancia trans-membranal (CFTR), y donde la disfunción deesta proteína provoca alteración del transporteiónico en la membrana apical de las células epi-teliales en distintos órganos y tejidos, afectandoa niños, adolescentes y adultos jóvenes.

La primera descripción clínica de FQ seatribuye a Dorothy Andersen1 quien en 1938publicó una detallada revisión de sus carac-terísticas clinicopatológicas, incluyendo su aso-ciación con el íleo meconial. En 1945 Farber2

propuso el término de mucoviscidosis, al ob-servar en estudios anatomopatológicos el de-fecto en las secreciones glandulares mucosas,que ocasionan obstrucción y pérdida de la fun-ción en los distintos órganos afectados. En eseentonces, el diagnóstico de FQ se establecíamediante la demostración de patología pulmo-nar crónica e insuficiencia pancreática exo-crina. Fue hasta 1953 en que di Sant’Agnese3

reportó que los niveles de sodio y cloro en elsudor se encontraban elevados en indivi-duos con esta enfermedad; posteriormenteen 1959 Gibson y Cooke4 describieron la

prueba de inducción del sudor mediante ion-toforesis cuantitativa con pilocarpina y la titu-lación de cloro como el método estándar parael diagnóstico de FQ.

En México hasta antes de 1980 se consi-deraba una enfermedad inexistente o muypoco frecuente. Las publicaciones naciona-les eran escasas y de casos aislados.5-9 En1980 López Corella10 reportó 32 casos deFQ en 3 260 autopsias consecutivas practi-cadas en niños mexicanos, para una incidenciade 1% en el material de autopsia estudiado.Únicamente siete de estos casos fueron diag-nosticados en vida, lo cual sugiere poca sen-sibilidad clínica de los médicos que tuvieronla oportunidad de estudiar a los pacientes enese momento y 27 de los fallecimientos ocu-rrieron antes del segundo año de vida. Lasrazones para explicar la falla en el diagnós-tico se debían a la falta de conocimiento de laenfermedad, a la patología intercurrente rela-cionada con el medio y a la temprana mor-talidad de los niños afectados. En 198911 sedescribió el perfil clínico de 46 niños, siendocomo era de esperarse semejante al que hasido descrito en la población infantil de lospaíses desarrollados.

Cuando FQ fue inicialmente descrita, seconsideró como una enfermedad rara e in-variablemente fatal en el curso de la infancia.Actualmente y como resultado de un mejorconocimiento de la fisiopatología del CFTR,mejores formas de tratamiento, el reconoci-miento de diversos grados de afección y laprevención de sus complicaciones, los pacien-tes afectados tienen una supervivencia prome-dio superior a los 35 años en los países desa-rrollados.12 En México y Latinoamérica, sinembargo, las expectativas de supervivenciaa inicios de la década de 1990 alcanzaban

5

CAPÍTULO 2

ANTECEDENTES Y EPIDEMIOLOGÍA


los nueve años en promedio.13,14 Hoy en día,con la aparición de nuevas terapias y un me-jor control del padecimiento, la supervivenciapromedio de un paciente con FQ en Méxicoes de 211.0 meses (IC 95% 201.6 a 220.7(Archivos de la Asociación Mexicana deFibrosis Quística).

La FQ es una enfermedad compleja y ex-tremadamente pleomórfica, donde el fenotipoclásico con enfermedad pulmonar obstructivaprogresiva, insuficiencia pancreática exocri-na y elevación de los niveles de cloro y sodioen sudor se presenta en 90% de los pacientes.Sin embargo, puede haber manifestacionespoco frecuentes o atípicas que en muchas oca-siones pasan inadvertidas; de cualquier forma,la enfermedad pulmonar es la principal causade morbimortalidad en más de 95% de los pa-cientes que sobreviven al periodo neonatal.15

La FQ ha sido descrita en todos los gruposétnicos. En Europa central y occidental la in-cidencia estimada es de uno por cada 2 000 a2 600 nacidos vivos.16 En Estados Unidos se hadescrito en uno de cada 1 900 a 2 500 nacidosvivos,17 aunque estudios recientes de tamizneonatal sugieren una incidencia ligeramentemenor, de uno por cada 3 500 nacidos vivos.En grupos no caucásicos se han descrito am-plias variaciones en cuanto a su incidencia.18-21

En México, Orozco y colaboradores,22,23 es-tablecieron la alta heterogenicidad genéticaen nuestra población de pacientes con FQ,probablemente relacionada a una composi-ción étnica compleja con genes amerindios,caucásicos (hispanos) y negros, así como elpatrón genotípico predominante y la identi-ficación de nuevas mutaciones del gene CFTR.No existen sin embargo, estudios serios quedeterminen la real incidencia de FQ en México.

BIBLIOGRAFÍA

1. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreasand its relation to celiac disease. A clinicaland pathological study. Am J Dis Child. 1938;56: 344-99.

2. Farber S. Pancreatic function and disease in earlylife.V. Pathologic changes associated with pancre-atic insufficiency in early life. Arch Pathol. 1944;37: 238-50.

3. di Sant’Agnese P, Darling R, Perera G, y col.Abnormal electrolyte composition of sweat incystic fibrosis of the pancreas. Pediatrics. 1953;12: 549-63.

4. Gibson LE, Cooke RE.A test for concentration ofelectrolyte in sweat in cystic fibrosis of the pan-creas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pe-diatrics. 1959; 23: 545-9.

5. García MO,Velasco CL. Fibrosis quística del pán-creas en el recién nacido. Ginecol Obstet Mex.1965; 20: 811-5.

6. Gómez MS, Riojas DU. Correlación clínico-radio-lógica de 18 casos de mucoviscidosis en niños.Rev Mex Pediatr. 1968; 39: 213-8.

7. Cuéllar A, Rangel L, Alemán O. MucoviscidosisDescripción de un caso con especial atención aldiagnóstico y tratamiento. Rev Mex Pediatr. 1971;40: 477-90.

8. Armendares S, Cortés R, De la Rosa L. El com-ponente genético en la mortalidad infantil. RevInvest Clin Mex. 1974; 26: 3-18.

9. García HN, Espinoza SL, Hava KJ. Fibrosis quísticaen el adulto. Prensa Med Mex. 1978; 43: 239-41.

10. López CE, Ridaura SC, López CG. Cystic fibrosisin Mexican children.A report of 32 cases in 3260consecutive pediatric autopsies. Patología. 1980;18: 167-81.

11. Pérez-Fernández L, Flores R C, López CE, ParraW, Lezana-Fernández JL. Cystic fibrosis in Me-xican children. International Pediatrics. 1989; 4:266-70.

12. Cystic Fibrosis Foundation: Patient Registry 2005Annual Data Report. 2006. Bethesda, MD: CysticFibrosis Foundation; 2005.

13. Lezana FJL, Maza GD, Lezana FMA. Fibrosis quís-tica en México: análisis de sus principales aspec-tos epidemiológicos. Bol Med Hosp Infant Mex.1994; 51: 305-10.

14. Macri C, y col. Registro Latinoamericano deFibrosis Quística, Buenos Aires, Argentina. 1997.

15. Boat TF,Welsh MJ, Beaudet AL. Cystic fibrosis. En:Scriver CL, Beaudet AL, Sly WS,Valle D, editores.The metabolic basis of inherited disease. NewYork: McGraw-Hill; 1989. p. 2649-80.

16. Morral N, Bertranpetit J, Estivill X, y col. Theorigin of the major cystic fibrosis mutation(F508) in European populations. Nat Genet.1994; 7: 169.

17. Merrit AD, Hanna BL,Todd CW, y col. Incidenceand mode of inheritance of cystic fibrosis. J LabClin Med. 1962; 60: 998-9.



18. Hamosh A, FitzSimmons SC, Macek M Jr, y col.Comparision of the clinical manifestations ofcystic fibrosis in black and white patients. J Pediatr.1998; 132: 255-9.

19. Wright SW, Morton NE. Genetic studies on CFin Hawaii. Am J Hum Genet. 1968; 20: 157-69.

20. Arzimanoglou II, Tuchman A, Li Z, y col. Cysticfibrosis carrier in Hispanics. Am J Hum Genet.1995; 56: 544-7.

21. Grebe TA, Seltzer WK, DeMarchi J, y col. Geneticanalysis of Hispanic individuals with cystic fibrosis.Am J Hum Genet. 1994; 54: 443-6.

22. Orozco L, Zielenski J, Markiewicz D, y col. Twonovel frameshift deletion (1924del7,2055del9-A)in the CFTR gene in Mexican cystic fibrosis pa-tients. Human Mutation. 1997; 10: 239-40.

23. Orozco L, Lezana JL,Villarreal MT, Chávez M, Car-nevale A. Mild cystic fibrosis disease in threeMexican delta F508/G551S compound heterozy-gous siblings. Clin Genet. 1995; 47: 96-8.

Antecedentes y epidemiología 7


F ibrosis quística (FQ) es una enferme-dad autosómica recesiva causada pormutaciones en el gen CFTR. Los in-

dividuos heterocigotos portan un alelo CFTRnormal y un alelo CFTR mutado en el brazolargo del cromosoma 7. Estos individuos,llamados portadores son asintomáticos, deesta forma una copia del gen CFTR normales suficiente para proteger contra la enfer-medad. La posibilidad de una pareja de por-tadores de heredar dos alelos CFTR mutadoses de 25% en cada uno de los embarazos,desarrollando estos individuos el fenotipo delpadecimiento.1,2

La clonación y secuenciación del gen deFQ en 19893-5 permitió identificar en elbrazo largo del cromosoma 7 (región q31)un gen con 250 kb de ADN genómico(250 000 pares de bases), constituido por27 exones e igual número de intrones, quetranscribe para un ARNm de 6.5 kb, el cualcodifica para una proteína de 1 480 amino-ácidos conocida como proteína reguladorade conductancia transmembranal de fibro-sis quística (CFTR).3-5 La secuenciación delgen CFTR demostró la ausencia de una tri-pleta de bases que codifican para una feni-lalanina en la posición 508 de la proteínaCFTR.6 Esta mutación, conocida como deltaF508 (ΔF508) se observa en 70% de la po-blación caucásica con FQ. Se han descrito,sin embargo, mas de 1 500 mutaciones delgen CFTR,7 las cuales están asociadas a di-ferentes formas fenotípicas o expresión dela enfermedad. Cerca de 30 de estas muta-ciones han sido reportadas con una frecuenciamayor a 0.1% de los alelos identificados;7

el resto son mutaciones extremadamenteraras y frecuentemente limitadas a uno odos individuos, o bien han sido descritas engrupos étnicos específicos (G551D en fran-cocanadienses, W1282X en judíos ashkena-zi).8,9 Existe una gran variabilidad en laincidencia de las distintas mutaciones en losdiferentes grupos étnicos, por ejemplo laΔF508 se encuentra desde 22% en judíosashkenazi, hasta más de 90% en enfermosde las islas Faroe en Dinamarca y es preci-samente la presencia de la mutación ΔF508el factor que incrementa la frecuencia deFQ en la población blanca en relación aotras razas.10

La frecuencia de la mutación ΔF508 ennuestra población de pacientes con FQ varíade 34.4% en el estudio de Flores-Martínez ycolaboradores11 hasta 40.72% reportadopor Orozco y colaboradores,12 quienes ademásencuentran como segunda mutación más fre-cuente la G542X (6.18% de los alelos), laΔI507 y la S549N con 2.57% cada una y fi-nalmente la N1303K, presente en 2.06% delos 194 alelos estudiados (Cuadro 3.1). En estemismo estudio, el análisis de 34 diferentes mu-taciones, incluyendo cinco de novo (W1098C,P750L, 846delT, 4160insGGGG y 297-1G-A)con una frecuencia de 0.51% cada una, seidentificaron solamente 74.58% de los cro-mosomas para FQ. Estos estudios demuestranla enorme heterogenicidad de la población enMéxico y Latinoamérica; en este sentido Pérezy colaboradores, publicaron recientemente untrabajo que incluyó el análisis de 89 muta-ciones en 4 354 alelos de pacientes con FQ,identificando solamente 62.8% de ellos.13

9

CAPÍTULO 3

GENÉTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR


ETIOPATOGENIA E IMPLICACIONES FISIOLÓGICASDE LA ALTERACIÓN EN EL CFTR

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL CFTR

Todas las proteínas secretadas por las células ysobre todo aquellas intracelulares, deben atra-vesar la vía secretora, constituida por una redde membranas y organelos intracelulares quecontribuyen a la maduración de las proteínas.Los componentes básicos de esta maquinariason chaperones moleculares asociados al re-tículo endoplásmico o al aparato de Golgi,los cuales juegan un papel crítico durante launión y maduración de la proteína. Si la pro-teína de unión es ineficiente o cinéticamentelenta, ésta sufre degradación en los organelos.

El CFTR es una glucoproteína (péptido) de1 480 aminoácidos (170 000 daltons), que fun-ciona como un canal de cloro (Cl) dependientede AMP cíclico en la membrana apical de lascélulas epiteliales y pertenece a la familia de pro-teínas transportadoras de membrana (ATP-binding-cassette).14 Está formada por dos domi-nios transmembranales (TM1 y TM2), cadauno de los cuales atraviesa seis veces la doblecapa lipídica de la membrana celular paraanclar la proteína. Dos sitios de unión a ATP

(NBF1, NBF2) y un dominio regulador (R) conmúltiples sitios de fosforilación (nueve entotal), dependientes de AMP cíclico mediantelos cuales controla la actividad del canal.15

El primer dominio transmembrana (TM1) esel soporte físico del canal. La abertura y cie-rre del canal CFTR se activa por fosforilacióndel dominio R por una proteincinasa depen-diente de AMP cíclico; parece ser que la fos-forilación parcial de R al mismo tiempo queocurre la fosforilación de NBFI estabiliza laapertura del canal y permite la salida de Cla favor de un gradiente mientras que la fos-forilación del dominio R y de NFB2 conduceal cierre del canal. El CFTR normal tambiénfunciona como regulador de canales de Na,estableciendo un balance entre absorción deNa y secreción de HCO3 para hidratar lasuperficie de la vía aérea.15-17

La vía normal de síntesis y maduraciónde la proteína CFTR en las células epitelia-les inicia con la transcripción en el núcleocelular de un ARN mensajero, el cual sufremodificaciones postranslacionales durante supaso por el retículo endoplásmico, incluyen-do un adecuado acoplamiento, glucosilacióny tránsito a través del aparato de Golgi hastala membrana celular donde se ancla y funcio-na como un canal regulador de Cl.


Cuadro 3.1. Frecuencia de las mutaciones más comunes del CFTR en 97 (194 cromosomas) pacientes mexicanos

Mutación Frecuencia (%)ΔF508. 40.72 G542X. 6.18ΔI507, S549N. 2.57 N1303K. 2.06 R75X, 406-1G-A, I148T. 1.54 2055del9-A, 935delA, I506T, 3199del6, 2183AA-G. 1.03 G551D, R553X, 1924del7, G551S, 1078delT,Y1092X, 0.51

R117H, G85E, 3849+10kbC-T, 1716G-A,W1204X,W1098C(*), 846delT(*), P750L(*),V754M, R75Q,W1069X,L558S, 4160insGGGG(*), 297-1G-A(*), H199Y.

* Mutaciones descritas de novo en población mexicana.El análisis de 34 mutaciones, detectó 74.58% de los cromosomas.

Tomado de Orozco y col.12


La expresión de la proteína CFTR estáaltamente regulada en células epiteliales del pul-món, páncreas, intestino, ductos biliares, riñón,glándulas salivales y del sudor, testículo yútero. Cualquiera que sea la mutación en elgen CFTR, cada paciente presenta las si-guientes anormalidades en distintos grados:a) Una concentración anormal de iones enlas secreciones de las glándulas serosas, ma-nifestada por aumento en la concentraciónde cloro y sodio en el sudor. b) Un incre-mento en la viscosidad de las secreciones delas glándulas secretoras de moco, asociadacon obstrucción y pérdida secundaria de lafunción glandular. c) Un aumento en la sus-ceptibilidad a colonización endobronquialcrónica por grupos específicos de bacterias(Staphylococcus aureus, Haemophilus influen-zae, Pseudomonas aeruginosa).

La enfermedad respiratoria en pacientescon FQ está caracterizada por la acumulaciónde secreciones espesas y purulentas, disminu-ción del aclaramiento mucociliar compara-do con individuos normales, infecciones res-piratorias recurrentes y deterioro progresivode la función pulmonar. Estos problemas se-cretorios parecen constituir la característicafundamental de la enfermedad, ya que lostapones mucosos y la dilatación de los ductosy túbulos de las glándulas submucosas estánpresentes incluso en neonatos con FQ.

Al parecer las anormalidades en la visco-sidad del moco en pacientes con FQ al parecerson resultado de los cambios en el transporteiónico (canal de Cl) del epitelio respiratorioy de las glándulas submucosas secretoras democo. Estas alteraciones en el transporte in-cluyen una reducción en la secreción de Clhacia el fluido periciliar con un incrementoen la absorción de sodio (Na) desde el fluidopericiliar, el cual llega a ser el doble o triple queen células normales, además de una secreciónanormal de bicarbonato (HCO3). Como re-sultado de estas anormalidades se incremen-ta la osmolaridad del líquido periciliar y laviscosidad de las secreciones en las glándu-las mucosas.

Una alteración en el canal de Cl ocasionaque el transporte de este ion a través de la mem-brana apical de las células epiteliales se veareducido, pero tal vez lo más importante sea

una absorción aumentada de Na, reduciendoel contenido de agua en las secreciones porefecto osmolar, lo que aumenta la viscoelas-ticidad del moco. La causa de esta alteracióniónica en el movimiento del Cl está relacio-nada a las mutaciones del CFTR, el cual encondiciones normales parece también regularla actividad de otros canales iónicos, inclui-da la vía del Na.18-22 En resumen, el CFTRnormal funciona como un regulador de loscanales de Na y Cl dependientes de AMP cí-clico en la membrana apical de las célulasepiteliales, estableciendo un balance entre laabsorción de Na y la secreción de Cl y HCO3,para hidratar en forma adecuada la superficiede las vías aéreas.

La alteración en el contenido de Cl y Naen el líquido periciliar como resultado de unamutación en el CFTR es capaz de provocaren la vía aérea: a) La inactivación de péptidosantimicrobianos salino-sensibles (beta-defen-sinas HBD-1, HBD-2). b) Una alteración de laglucosilación de mucina, lo que podría pre-disponer a colonización pulmonar por Pseu-domonas aeruginosa. c) La alteración en lacomposición de fosfolípidos impidiendo elaclaramiento de secreciones (los lípidos dela membrana plasmática de los polimorfo-nucleares que alcanzan la vía aérea, afectanel contenido lipídico del moco). d) Un incre-mento en la osmolaridad del líquido perici-liar, dando como resultado un espesamientode secreciones. e) Una hiperpolarización delinterior de las células, ocasionando inhibi-ción del movimiento ciliar.

Aproximadamente 80% de todos los casosde FQ están constituidos por mutaciones queafectan la unión a las proteínas chaperonas,lo que evita la salida del CFTR del retículoendoplásmico, convirtiéndolo en sustrato parasu degradación. En el caso de la mutaciónΔF508 la proteína CFTR recién sintetizadano logra alcanzar su forma madura, por lo quees degradada en el retículo endoplásmico (mu-tación ΔF508).

Los estudios fisiológicos in vitro han de-mostrado que las mutaciones en el gen CFTR,ya sea por falta de glucosilación, de procesa-miento o en su producción, pueden alterar lafunción de la proteína CFTR en las célulasepiteliales en varias formas, desde una pérdida

Genética y biología molecular 11


completa de la proteína, hasta su expresiónen la superficie celular con una pobre conduc-tancia para el Cl.21 De esta forma, los defectosfuncionales de la proteína CFTR (mutacio-nes) en las células epiteliales han sido agrupa-dos en cinco clases y en ellas se puedenincluir la mayoría de las más de 1 500 muta-ciones descritas:23-25

Clase I. Mutaciones que producen unaproteína truncada por terminación prema-tura de la transcripción del ARN mensajero(codón de terminación), resultando en unaproteína que no alcanza el retículo endoplás-mico, inestable o que no se expresa. Estas al-teraciones representan el 5% de las mutacio-nes del CFTR descritas en pacientes con FQ.Las mutaciones G542X, R553X y W1282X,son un ejemplo de este grupo y provocan unfenotipo grave.

Clase II. Son mutaciones que producenproteínas anormales que no pueden ser pro-cesadas en el retículo endoplásmico donde sonatrapadas y degradadas en forma prematurasin poder alcanzar la membrana apical celular(defecto en el “tráfico”). Los ejemplos máscaracterísticos de este grupo son las muta-ciones ΔF508 N1303K, consideradas tam-bién como fenotipos graves.

Clase III. Son mutaciones que afectanprimariamente los dos dominios de unión anucleótidos de la proteína CFTR (NBF1 yNBF2), o en el dominio R, es decir la proteínaalcanza la membrana celular pero no hay unaregulación adecuada por niveles anormal-mente bajos de adenosin-trifosfato (ATP), esen-cial para iniciar el proceso de abertura del canalde Cl. Un ejemplo de este tipo de mutacioneses la G551D, la cual típicamente se asocia ainsuficiencia pancreática y fenotipo grave.

Clase IV. En este caso la proteína CFTRllega a la membrana celular y el canal de cloropuede ser activado, pero existe una disminu-ción en la conductancia para este ion, debidoa una alteración en los dominios transmem-branales (TM1 y TM2), los cuales anclan laproteína en la membrana apical. Ejemplos deestas mutaciones son la R347P, R117H, A455E,R334W las cuales provocan un fenotipo levecon suficiencia pancreática.

Clase V. Estas mutaciones resultan en unadisminución en la cantidad de proteína fun-

cional debido a un acoplamiento anormal oalternativo, de manera que se producen pe-queñas cantidades de proteína y por lo tantose expresan con un fenotipo leve y suficienciapancreática. El ejemplo mas característicode este grupo es la mutación 3849+10kbC-T.

Es importante reconocer, sin embargo, quemutaciones específicas pueden tener carac-terísticas de una o más clases funcionales. Detal manera que estos cinco mecanismos de dis-función del CFTR fueron establecidos paraentender mejor las bases moleculares de lasalteraciones epiteliales en la FQ, establecerrelaciones genotipo-fenotipo y en el desarrollode nuevos tratamientos dirigidos a clases es-pecíficas de mutaciones.

En resumen, las anormalidades secretorasen la FQ tienen profundas consecuencias clí-nicas y una etiología compleja, teniendo comobase un defecto genético que impide la secre-ción de Cl y una absorción anormal de Na yHCO3. Este desbalance electrolítico depletael contenido de agua en el moco y cambia sucontenido iónico, comprometiendo las pro-piedades reológicas del moco. Un defecto enla composición de fosfolípidos contribuye aalterar estas propiedades y reduce la habilidadde las secreciones para limpiar la vía aérea depatógenos comunes, provocando un estadode infección recurrente e inflamación crónica dela vía aérea que rebasa los mecanismosde defensa y otros sistemas homeostásicos.Se presenta un reclutamiento excesivo de neu-trófilos en la vía aérea los cuales liberan grandescantidades de elastasa y de ADN procedentede la destrucción de células de inflamación(neutrófilos), incrementando la viscosidad delas secreciones, disminuyendo aún más el acla-ramiento pulmonar y contribuyendo a perpe-tuar el círculo vicioso de inflamación-infección-obstrucción (Fig. 3.1).

Muchos de los signos clínicos de la FQ(moco espeso, reducción del aclaramiento mu-cociliar, congestión de la vía aérea, tos, disnea)son atribuidos a las anormalidades secretorasde fondo. Otros signos (deterioro progresi-vo de la función respiratoria, mayor espesa-miento de las secreciones, congestión exa-cerbada pulmonar, incremento de la tos ydisnea, cambios en la cantidad y caracterís-ticas del esputo) son resultado de mecanismos




de defensa secundarios: hiperrespuesta infla-matoria e inmune local del huésped.

INTERACCIÓN DEL CFTR CON OTROS CANALES EPITELIALES

En la membrana apical de las células epi-teliales del pulmón normal, la CFTR ejerce unefecto inhibitorio tónico en el transporte de

Na a través del canal epitelial de sodio (ENaC).En ausencia de CFTR, una absorción sodio-dependiente acelerada por el ENaC, depletael líquido periciliar e interfiere con el procesomecánico del transporte de moco; con eltiempo, la secreción persistente de moco juntocon la depleción en el volumen del líquido querecubre la vía aérea causa formación de placasde moco deshidratado favoreciendo la infección

Aumento del reclutamiento de PMN

Liberación de: - Radicales O2 libres Atelectasias - ADN Hemoptisis - Citocinas Neumotórax

Bronquiectasias Fibrosis Hipoxia Hipertensión pulmonar

Anormalidad genética:

Aumento de la viscosidad del moco Alteración del transporte iónico Aumento de la adhesividad bacteriana Alteración del aclaramiento mucociliar

Inflamación crónica

Colonización bacteriana

Obstrucción pulmonar

Falla respiratoria

Infección endobronquial crónica

La fibrosis quística se inicia con un defecto genético en el cromosoma 7, el cual codifica para un CFTR (factor de conductancia transmembranal) mutado que dispara a nivel pulmonar una serie de eventos fisiopatológicos en un ciclo inflamación-infección-obstrucción que perpetúa el daño pulmonar.

Figura 3.1. Cascada fisiopatológica del problema respiratorio en la FQ.


crónica. La falla en los mecanismos de acla-ración por los sistemas de defensa innatosjunto con el transporte anormal de iones llevaa un círculo vicioso crónico de infección e infla-mación intraluminal, característico en la FQ.26

Una intervención farmacológica a nivel delos ENaC podría restaurar el volumen del lí-quido periciliar, rehidratar las placas de mocoy mejorar la función de aclaración del esca-lador mucociliar.

La CFTR interviene directamente en laregulación de otros canales iónicos, los cana-les ORCC (outwardly rectifying chloride chan-nel), alterando la fisiología celular, así comotambién tiene un papel fundamental en laregulación de canales de cloro activados porcalcio.27

En resumen, el CFTR normal funcionacomo un regulador de los canales de Na y Cldependientes de AMP cíclico, estableciendo unbalance entre la absorción de Na y la secre-ción de Cl y HCO3, para hidratar en formaadecuada la superficie de las vías aéreas.

CRITERIOS PARA DIAGNÓSTICOPOR ANÁLISIS MUTACIONAL

El diagnóstico de FQ está basado en una com-binación de características clínicas específi-cas y evidencia de disfunción del CFTR, de-mostrada por la prueba del sudor, el estudiomutacional o la medición de la diferencia depotencial de membrana nasal. La clonacióndel gen responsable de la FQ y la identifica-ción de sus mutaciones ha permitido realizar eldiagnóstico mutacional mediante técnicas debiología molecular en un número creciente de pa-cientes. Para establecer el diagnóstico de FQes necesario considerar lo siguiente:28

a) Es deseable realizar el estudio mutacio-nal en todo paciente con FQ.

b) Para confirmar el diagnóstico de FQ esnecesario identificar el gen CFTR muta-do en ambos alelos (homocigoto).

c) En ausencia de síntomas relacionadoscon FQ la identificación de una mutaciónen uno de los alelos y la exclusión de unamutación relacionada con FQ en el otroalelo descarta la enfermedad y solamente

identifica al individuo como portador. Enpresencia de síntomas la identificación deuna mutación en uno de los alelos, obligaa establecer el diagnóstico mediante otraspruebas de disfunción del CFTR.

d) Un individuo puede tener la misma muta-ción en sus dos alelos, (p. ej., delta F508/deltaF508), o bien dos mutaciones diferentesen cada uno dos alelos FQ (p. ej., deltaF508/G542X). En cualquier caso el diag-nóstico de FQ se confirma.

e) La imposibilidad de identificar mutacionesrelacionadas con la FQ en un paciente nodescarta el diagnóstico. Es necesario recor-dar que la sensibilidad del estudio muta-cional está en relación directa con el nú-mero de mutaciones estudiadas.

f) El estudio que confirma el diagnósticode FQ es la determinación de las con-centraciones de cloro en el sudor (están-dar de oro).

g) El análisis mutacional puede ser utilizadopara confirmar el diagnóstico, detectar por-tadores, para consejo genético, como pre-dictivo de ciertas características fenotípicas(insuficiencia pancreática), como estudiocomplementario al tamizaje neonatal paraaumentar su sensibilidad y en protocolosde investigación.

Es necesario desarrollar paneles de mutacionesadecuados a las características genéticas denuestra población a un bajo costo, que per-mitan aumentar la sensibilidad del estudio yde esta forma conocer mejor el comportamientoy las características epidemiológicas de nues-tra población con FQ.

BIBLIOGRAFÍA

1. Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso F, Cutting G.Cystic fibrosis. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS.Valle D, editores. The metabolic and molecularbasis of inherited diseases. 8th ed. New York:McGraw-Hill; 2001. p. 5121-88.

2. Grebe TA, Seltzer WK, DeMarchi J, Silva DK, DoaneWW. Genetic analysis of Hispanic individuals withcystic fibrosis. Am J Hum Genet. 1994; 54: 443-6.

3. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N,Rozmahel R, y col. Identification of the cystic fibro-



sis gene: cloning and characterization of comple-mentary DNA. Science. 1989; 245: 1066-72.

4. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, MarkiewiczD, y col. Identification of the cystic fibrosis gene:genetic analysis. Science. 1989; 245: 1073-80.

5. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, DrummML, y col. Identification of the cystic fibrosis gene:chromosome walking and jumping. Science. 1989;245: 1059-65.

6. Anderson MP, Welsh MJ. Regulation by ATP andADP of CFTR chloride channels that containmutant nucleotide-binding domains. Science.1992; 257: 1701-4.

7. Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium:population variation of common cystic fibrosismutations. Hum Mutat. 1994; 4: 167-77.

8. Kerem E, Kalman YM, Yahav Y, Shoshani T,Abeliovich D, y col. Highly variable incidence ofcystic fibrosis and different mutation distributionamong different Jewish ethnic groups in Israel.Hum Genet. 1995; 96: 193-7.

9. Rozen R, Schwartz RH, Hilman BC, Stanislovitis P,y col. Cystic fibrosis mutations in North Americanpopulations of French ancestry: analysis ofQuebec French-Canadian and Louisiana Acadianfamilies. Am J Hum Genet. 1990; 47: 606-10.

10. Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium2006; http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/

11. Flores-Martínez SE, Dean M, Saiki RK, Gallegos-Arréola MP, Morán-Mogel MC, Sánchez-Corona J.Molecular analysis of northwestern Mexicanpatients with cystic fibrosis: screening of 10known mutations. Mutations in brief no. 185.Hum Mutat. 1998; 12: 217-8.

12. Orozco L, Velázquez R, Zielenski J, Tsui LP, y col.Spectrum of CFTR mutations in Mexican cysticfibrosis patients: identification of five novel muta-tions (W1098C, 846delT, P750L, 4160insGGGGand 297-1G-A). Hum Genet. 2000; 106: 360-5.

13. Pérez MM, Luna MC, Pivetta OH, Keyeux G. JCyst Fibros. 2007; 6 : 194-208.

14. Hyde SC, Emsley P, Hartshorn MJ, Mimmack MM,Gileadi U, y col. Structural model of ATP-bindingproteins associated with cystic fibrosis, multidrugresistance and bacterial transport. Nature. 1990;346: 362-5.

15. Ostedgaard L, Baldursson O,Welsh MJ. Regulationof the cystic fibrosis transmembrane conductanceregulator Cl- channel by its R domain. J Biol Chem.2001; 276: 7689-92.

16. Anderson MP, Welsh MJ. Regulation by ATP andADP of CFTR chloride channels that containmutant nucleotide-binding domains. Science.1992; 257: 1701-4.

17. Anderson MP, Berger HA, Rich DP, Gregory RJ,Smith AE, Welsh MJ. Nucleoside triphosphatesare required to open the CFTR chloride channel.Cell. 1991; 67: 775-84.

18. Englehardt JF, Yankaskas JR, Ernst SA, y col.Submucosal glands are the predominant site ofCFTR expression in the human bronchus. NatGenet. 1992; 2: 240-7.

19. Hanrahan JW. Role of airway fluid ionic composi-tion in cystic fibrosis disease. Pediatr Pulmonol.1998; 15 Suppl 1B: 154-5.

20. Jiang C, Finkbeiner WE, Widdicombe JH, y col.Altered fluid transport across airway epitheliumin cystic fibrosis. Science. 1993; 262: 424-7.

21. Quinton PM.Viscosity versus composition in airwaypathology. Am J Respir Crit Care Med.1994;149:6-7.

22. Stutts MJ, Canessa CM, Olsen JC, y col. CFTR asa cAMP-dependent regulator of sodium chan-nels. Science. 1995; 269: 847-50.

23. Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms ofCFTR chloride channel dysfuction in cystic fibro-sis. Cell. 1993; 73: 1251-4.

24. Sheppard DN, Rich DP, Ostedgaard L, Gregory RJ,Smith A,Welsh MJ. Mutations in CFTR associatedwith mild-disease-from Cl-channels with alteredpore properties. Nature. 1993; 362: 160-4.

25. Tsui L-C, Durie P. Genotype and phenotype incystic fibrosis. Hosp Pract. 1997; 32: 115-42.

26. Donaldson SH, Boucher RC. Update on patho-genesis of cystic fibrosis lung disease. Curr OpinPulm Med. 2003; 9: 486-91.

27. Tarran R, Loewen ME, Paradiso Am, y col.Regulation of murine airway surface liquid volu-me by CFTR and Ca2+-activated Cl conductan-ces. J Gen Physiol. 2002; 120: 407-18.

28. The diagnosis of cystic fibrosis: Consensus Sta-tement. Consensus Conferences. Cystic FibrosisFoundation.Vol VII, Section I. 1996.



F ibrosis quística (FQ) es una enferme-dad multisistémica que suele iniciarsus síntomas en los primeros años de

vida, y cuyos criterios diagnósticos clásicosse relacionan con: a) elevación de los nive-les de cloro en sudor; b) enfermedad pul-monar obstructiva crónica; c) insuficienciapancreática exocrina y d) historia familiarpositiva. Para realizar el diagnóstico es nece-sario en la mayoría de los casos una pruebaen sudor positiva más uno de los otros crite-rios. Sin embargo, es un padecimiento confenotipos diversos, producto de más de 1 500mutaciones identificadas en el gene CFTR yque a veces necesita un alto índice de sospe-cha para llegar al diagnóstico.

PATOGENIA DE LA GLÁNDULADEL SUDOR

FQ es una enfermedad provocada por anor-malidades en el transporte iónico, incluyendouna conductancia reducida del cloro (Cl)transepitelial y un incremento en la tasabasal de absorción de sodio (Na). Normal-mente el canal CFTR localizado en el con-ducto glandular es capaz de reabsorber Cldel sudor, un CFTR mutado será incapaz decumplir con esta función; ello constituye laprincipal alteración fisiopatológica en FQ,mediante la cual se eliminan grandes canti-dades de Cl y Na a través del sudor. El de-fecto es capaz de provocar incluso alteracio-nes hidroelectrolíticas que en un momentopueden poner en riesgo la estabilidad car-diocirculatoria del paciente. La alcalosis me-tabólica hipoclorémica persistente puede serconsecuencia de este defecto en la secreciónde electrólitos.1

MÉTODOS Y TAMIZ NEONATAL

Actualmente se conocen bien las bases gené-ticas de la enfermedad, por lo que el diag-nóstico de FQ se basa en criterios clínicos(fenotipo) sugestivos o antecedente familiary se corrobora al demostrar disfunción delCFTR por uno de los siguientes métodos:2

a) Dos pruebas de sudor en días alternos,realizadas por iontoforesis con pilocar-pina por el método de Gibson y Cooke,donde se demuestre elevación en los ni-veles de Cl o Na.3

b) Identificar la mutación CFTR en ambosalelos.4,5

c) Incremento en la diferencia en el poten-cial transepitelial de membrana nasal.6,7

La disponibilidad de estos estudios ha per-mitido expandir el conocimiento sobre el am-plio espectro clínico de la enfermedad paradetectar casos leves o de presentación atípica.Por otro lado, el diagnóstico neonatal a travésdel tamiz metabólico ampliado,8 permite undiagnóstico temprano, antes de que aparezcansíntomas clínicos. En países como México,el tamiz neonatal representa una oportunidadúnica de mejorar el subdiagnóstico y la mor-bilidad de FQ.

Los beneficios del tamiz neonatal en la FQincluyen: a) intervención nutricional tempranacon mejor pronóstico; b) la oportunidad de undiagnóstico temprano, de identificar e iniciartratamiento para el problema respiratorio;c) consejo genético y apoyo emocional parala familia, y d) la posibilidad de evitar com-plicaciones graves de la enfermedad. Sin em-bargo, Siret y colaboradores9 (Nivel IIb) noencontraron diferencia en la función pulmo-nar entre los pacientes diagnosticados por

17

CAPÍTULO 4

DIAGNÓSTICO


tamiz neonatal con respecto a los que el diag-nóstico se hizo por evidencia de síntomas yprueba en sudor positiva. Tampoco hubo dife-rencia en la frecuencia de infección por Pseudo-monas aeruginosa entre ambos grupos.

Las técnicas para tamiz neonatal utilizadaspor la mayoría de los grupos emplean unacombinación inicial de tripsina inmunorre-activa (TIR) elevada en sangre, seguida deanálisis del ADN para identificar las muta-ciones más frecuentes del CFTR.10 La elecciónde las mutaciones del gene CFTR incluidasen la prueba dependerán de la composiciónétnica de la población a estudiar.11 La tasa defalsos negativos es generalmente menor de 5%y la especificidad es alta.12 Se recomiendaun segundo estudio para poblaciones donde lasmutaciones mas frecuentes del gene CFTRtienen baja frecuencia, a fin de aumentar susensibilidad.13

Existen documentadas características fe-notípicas muy particulares, que sugieren eldiagnóstico de FQ y por lo tanto requieren

que éste sea corroborado mediante estudiodel sudor (Cuadro 4.1). Estas característicassirven como punto de referencia en la mayo-ría de los casos; sin embargo, es un hechoque aproximadamente 2% de los individuoscon FQ tiene un cuadro leve con cifras de Clen sudor normales.14

EXAMEN DEL SUDOR

MÉTODO DE GIBSON Y COOKE

La determinación del Cl en el sudor por elmétodo de iontoforesis cuantitativa conpilocarpina descrito por Gibson y Cooke,3

es considerado como el método bioquímicomas concluyente para confirmar el diagnós-tico de FQ.14,15 Consiste en introducir unacantidad conocida de pilocarpina en la piela través de una pequeña corriente eléctricade 5 mAmp (iontoforesis), a fin de estimularlas glándulas del sudor. La muestra de sudor


Cuadro 4.1. Características fenotípicas consistentes con el diagnóstico de FQ

1. Enfermedad sinopulmonar crónicaa) Colonización/infección persistente con patógenos característicos, incluyendo: Sthapylococcus

aureus, Pseudomonas aeruginosa (mucoide o no mucoide), Haemophilus influenzae notipificable y Burkholderia cepacia

b) Tos crónica y producción de esputoc) Anormalidades persistentes en la radiografía de tórax (bronquiectasias, atelectasias,

infiltrados, sobredistensión)d) Obstrucción aérea con sibilancias y atrapamiento de airee) Evidencia de obstrucción en la pruebas de función respiratoriaf) Anormalidades radiológicas/tomográficas de los senos paranasales, pólipos nasalesg) Acropaquias (hipocratismo digital)

2. Anormalidades gastrointestinales y nutricionalesa) Intestinales; íleo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID), prolapso rectalb) Pancreáticas; insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrentec) Hepáticas; enfermedad hepática crónica con evidencia clínica o histológica de cirrosis biliar

focal o cirrosis multilobulard) Nutricionales; desnutrición proteicocalórica, hipoproteinemia y edema; complicaciones

secundarias a deficiencia de vitaminas liposolubles3. Síndromes perdedores de sal: depleción aguda de sal, alcalosis metabólica4. Anormalidades urogenitales masculinas con azoospermia obstructiva

Adaptado de Rosenstein.2


(50 a 100 mg) es colectada, pesada y en ellase determinan las concentraciones de sodioy/o cloro, ya sea mediante un clorímetro opor el método de Schales y Schales.14

Resultados en la determinación de Clmenores a 40 mmol/L en una muestra de100 mg de sudor, descartan el diagnóstico;un resultado entre 40 y 60 mmol/L de Cl esdudoso y resultados mayores a 60 mmol/Len dos determinaciones distintas, confirmanel diagnóstico.14,16 El 99% de los sujetoshomocigotos para el gene de FQ tiene con-centraciones de Cl mayores de 60 mmol/L18

y 2% de los pacientes con FQ presenta uncuadro atípico con niveles de Cl en sudornormales.14-16

Cuando el procedimiento se realiza en for-ma correcta, el examen del sudor es extrema-damente confiable (más de 95%). La mayo-ría de los errores en los resultados se debe a:a) inadecuada colección del sudor, b) la piel nose limpió en forma correcta, c) por evapora-ción o concentración de la muestra durantesu recolección o pesaje, d) transportación omanipulación inadecuada, e) errores en elpeso de la muestra de sudor (50 a 100 mg desudor) o en el análisis de los electrólitos.14

Debe recordarse que la administraciónde ciertos medicamentos (esteroides, diuréti-cos), soluciones parenterales y/o alimenta-ción parenteral, pueden alterar los resultados.De igual forma, existen procesos patológicos,que si bien desde el punto de vista clínico nodeberían ser confundidos con FQ, las cifras deCl en sudor pueden estar elevadas (Cuadro 4.2).En la infección por el virus de la inmunode-ficiencia humana el resultado del sudor puedeser normal o elevado, pero los datos clínicospueden ocasionar confusiones.2

En los casos en que los resultados seandudosos, deberá repetirse el estudio tratandode colectar la mayor cantidad de sudor posible,ya que las concentraciones de Cl y Na en elsudor se incrementan en forma proporcionala la cantidad del mismo y no al tiempo de re-colección. Cuando un paciente con cuadro clí-nico sugestivo es persistentemente dudoso onegativo en los resultados del examen de sudor,deberá considerarse como un caso atípico y re-currir a los siguientes estudios alternativos paratratar de establecer el diagnóstico15 (C):

1. Microbiología del tracto respiratorio.2. Pruebas de función respiratoria.3. Radiografía de tórax y tomografía compu-

tarizada en búsqueda de bronquiectasias.4. Evaluación de senos paranasales: radio-

grafía, tomografía computarizada.5. Valoración cuantitativa de la función

pancreática.6. Estudio de mutaciones (biología molecular).7. Evaluación del tracto genital masculino:

a) Análisis del semen.b) Examen urológico.c) Ultrasonido.d) Exploración escrotal.

8. Determinación de inmunoglobulinas séri-cas (IgG alta).

9. Pruebas de función hepática, incluyendocolesterol sérico y gamma-glutamil trans-peptidasa.

10. Diferencia de potencial de membrana nasal.

Diagnóstico 19

Cuadro 4.2. Procesos patológicos que pueden cursar con elevación de las cifras de cloro en el sudor2

a) Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

b) Insuficiencia adrenal no tratadac) Displasia ectodérmicad) Síndrome de colestasis familiare) Hipoparatiroidismof) Fucosidosisg) Enfermedad por almacenamiento

de glucógeno tipo 1h) Deficiencia de glucosa-6-fosfatoi) Hipotiroidismoj) Desnutriciónk) Síndrome maúricol) Mucopolisacaridosism) Diabetes insípida nefrogénican) Nefrosis

Muchos de estos procesos patológicos son raros o infrecuentes; sin embargo, deben tomarse enconsideración ante un resultado positivo de cloro en elsudor. Por otro lado, cuando un paciente se encuentrarecibiendo esteroides o con alimentación parenteral el resultado de la prueba del sudor deberá repetirseuna vez discontinuado el tratamiento.


11. Exclusión de otros diagnósticos:a) Alteraciones de la función y estructura

ciliar.b) Estado inmunológico.c) Alergia.d) Infección.

Cuando la determinación de los niveles deCl en sudor son persistentemente negativosy/o dudosos, es necesario fundamentar el diag-nóstico de FQ mediante pruebas alternativas.

CONDUCTIVIDAD

La prueba de sudor por el método de Gibsony Cooke con titulación cuantitativa de Cl hasido utilizada como prueba diagnóstica desde1959; sin embargo, el método es complejo,toma tiempo considerable, requiere de perso-nal capacitado y con alto riesgo de erroresvolumétricos y gravimétricos. A pesar de ellocontinúa siendo el método estándar para eldiagnóstico de la FQ.14-16

El estudio del sudor por el método deconductividad representa una alternativapara el diagnóstico mucho más accesible yque correlaciona bien con los resultados obte-nidos por titulación de Cl.17-19 Actualmenteun gran porcentaje de centros de FQ en Eu-ropa y Estados Unidos utilizan este método,20

a pesar de lo cual, no ha sido aprobado porla Cystic Fibrosis Foundation y el NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) como método diagnóstico defini-tivo. Recientemente Lezana y colaborado-res21 compararon los resultados de ambosmétodos (titulación y conductividad) en ungrupo de 3 834 sujetos con sospecha clínicade FQ. Los resultados mostraron una exce-lente correlación entre ambos métodos, conuna sensibilidad de 99.66% y especificidadde 100% del método de conductividad paraconfirmar el diagnóstico de FQ con valoresde corte mayores de 90 mmol/L. La sensibi-lidad del método de conductividad paraexcluir el diagnóstico de FQ con un valor decorte menor de 75 mmol/L, fue de 99.25%y especificidad de 93.37%. De acuerdo aeste estudio, valores de conductividad me-nores de 75 mmol/L excluyen el diagnósticode FQ y valores mayores de 90 mmol/L con-

firman el diagnóstico; los valores entre 76 y89 mmol/L deben ser considerados comodudosos.

Recomendaciones para el estudio del sudor14,15

1. El laboratorio debe realizar la prueba delsudor por el método de iontoforesis conpilocarpina conforme a los lineamientosdel documento C34-A2, publicado porel NCCLS (www.nccls.org) (A).

2. La muestra de sudor debe ser cuantitati-vamente analizada para Cl utilizando unode los siguientes métodos (A):a) Titulación de cloro mediante clori-

metría.b) Titulación manual por el procedimiento

de Schales y Schales con nitrato demercurio.

c) Equipos automatizados usando elec-trodos de ion selectivo. (Estos analiza-dores pierden sensibilidad cuando laconcentración de electrólitos es baja).

3. Los valores de referencia para el métodode titulación de Cl son (A):a) Menor de 40 mmol/L: negativo.b) De 40 a 60 mmol/L: dudoso.c) Mayor de 60 mmol/L: positivo.

4. Alternativamente podrá utilizarse el mé-todo de conductividad (C), con los siguien-tes valores de referencia:a) Menor de 75 mmol/L: negativo.b) De 75 a 90 mmol/L: dudoso.c) Mayor de 90 mmol/L: positivo.

5. La edad mínima para realizar la prueba delsudor es de 48 horas (B).

6. Todo resultado positivo deberá ser repetidoen las siguientes 48 horas; en caso de persis-tir positivo, se confirma el diagnóstico (A).

7. Los resultados dudosos requieren de re-petición del estudio; si persiste dudosodeberán realizarse estudios adicionalespara confirmar o descartar el diagnósti-co. Dos resultados dudosos o negativosno excluyen el diagnóstico de FQ (B).Los casos atípicos representan 2% de loscasos aproximadamente.

8. Solamente podrán ser utilizados los brazosy las piernas como sitios de recolecciónde la muestra de sudor. La iontoforesis



no deberá ser realizada en el tórax o elabdomen (C).

9. La muestra de sudor deberá recolectarseen gasa, papel filtro o en el colector WescorMacroduct posterior a la estimulacióncon pilocarpina (B).

10. El sudor deberá ser recolectado por untiempo no mayor a los 30 minutos (A).

11. La muestra mínima aceptable para elanálisis, obtenida de una superficie de 46por 46 milímetros es de 75 mg colectadaen 30 minutos con gasa o papel filtro.Cuando se utiliza el sistema colectorWescor Macroduct la muestra mínimaaceptable es de 15 μL, colectados en 30minutos (A).

12. Se recomienda que la recolección y elanálisis de la muestra se realicen porduplicado (C).

13. No deben sumarse muestras insuficientespara realizar el análisis (C).

14. Deberá minimizarse la evaporación ycontaminación de la muestra durante surecolección y procesamiento analítico (A).

15. En cada prueba deben realizarse contro-les positivos (A).

16. Cifras de Cl en sudor mayores de 160 mmol/Lno son fisiológicamente posibles (A).

17. Los estudios de Cl en sudor deben serrealizados de preferencia por el mismopersonal.

ESTUDIO MOLECULAR

La correlación genotipo-fenotipo ha probadoser inconsistente, incluso para mutaciones espe-cíficas asociadas con un cuadro típico de FQ.Pacientes homocigotos para la mutación ΔF508,incluso dentro de una misma familia, tienencaracterísticas fenotípicas y grados de afeccióndistintos.22 La variabilidad fenotípica es distin-ta incluso entre individuos portadores de muta-ciones graves, por lo que el estudio molecularpara identificar mutaciones del CFTR tiene unasensibilidad dependiente del número de muta-ciones estudiadas en un paciente.

Para hacer el diagnóstico de FQ medianteestudio molecular, es necesario identificar unamutación del gene CFTR relacionada con FQen cada uno de los alelos del paciente (véasecapítulo de Genética y biología molecular).

ESTUDIO DEL POTENCIALDE MEMBRANA NASAL IN VIVO

El epitelio respiratorio, incluyendo el nasal,regula la composición del líquido que recubrela vía aérea mediante el transporte activo deiones, específicamente Cl y Na. Este trans-porte de iones genera una diferencia de poten-cial eléctrico transepitelial, el cual puede sermedido in vivo.23

Las anormalidades del transporte iónico enel epitelio respiratorio del paciente con FQestán asociadas con un potencial eléctrico di-ferente al de los individuos normales, lo cual hasido utilizado como herramienta para discri-minar casos dudosos de la enfermedad y paraestudios de investigación.24

Son tres las características que distinguenal paciente con FQ: a) una diferencia de po-tencial basal alta; b) una caída amplia de ladiferencia de potencial después de la perfu-sión nasal con un inhibidor del canal de Na(amiloride); c) poca o nula recuperación de ladiferencia de potencial cuando se perfundea través de la nariz una solución libre de Cl conisoproterenol, lo cual refleja una ausenciade secreción de Cl mediada por el CFTR.6

La diferencia de potencial de membrananasal es una prueba sensible de transporte deelectrólitos que puede ser utilizada como apoyoo para excluir el diagnóstico de FQ.7 Elestudio de diferencia de potencial de mem-brana nasal, como el examen del sudor, nodebe llevarse a cabo en recién nacidos meno-res de 48 horas de vida.20 Debe ser realizadocon un equipo validado y con protocolosbien definidos.2,7

El amplio rango de anormalidades presen-tes en niños con FQ, sugiere que el diagnósticotemprano y el tratamiento oportuno tienen elpotencial de influir favorablemente en el feno-tipo de la enfermedad en diversas áreas inclu-yendo crecimiento, estado nutricional, infeccióne inflamación respiratoria, morbilidad por com-plicaciones pulmonares, enfermedad pulmonarobstructiva crónica y otras complicaciones.

Un diagnóstico oportuno influirá direc-tamente en las expectativas de vida delpaciente; su retraso llevará a un mayor dañopulmonar, falla de crecimiento y desnutri-ción grave. Una intervención terapéutica

Diagnóstico 21


temprana necesariamente llevará a un mejorpronóstico, evitará otros diagnósticos y tera-pias innecesarias, inadecuadas y costosas, re-suelve la incertidumbre de los padres que inicianel proceso de ajuste y aprendizaje y finalmen-te podrá darse un consejo genético adecuado.

BIBLIOGRAFÍA

1. Beckerman RC, Taussig LM. Hypoelectrolytemiaand metabolic alkalosis in infants with cystic fibro-sis. Pediatrics. 1979; 63: 580-3.

2. Rosenstein BL. Cystic fibrosis diagnosis: new di-lemmas for an old disorder. Pediatr Pulmonol.2002; 33: 83-4.

3. Gibson LE, Cooke RE.A test for concentration ofelectrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pan-creas utilizing pilocarpine by iontophoresis.Pediatrics. 1959; 23: 545-9.

4. Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium2006; http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/

5. Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium;population variation of common cystic fibrosismutations. Human Genet. 1994; 4: 167-77.

6. Knowles MR, Paradiso AM, Boucher RC. In vivonasal potential difference: techniques and proto-cols for assessing efficacy of gene transfer in cysticfibrosis. Hum Gene Ther. 1995; 6: 445-55.

7. Schuler D, Sermet-Gaudelus I, Wilschanski M,Ballman M, Dechaux M, Edelman A, y col. Basic pro-tocol for transepithelial nasal potential differencemeasurements. J Cyst Fibros. 2004; 3 Suppl 2: 151-5.

8. Wilcken B,Wiley V, Sherry G, Bayliss U. Neonatalscreening for cystic fibrosis: a comparasion of twostrategies for case detection in 1.2 millon babies.J Pediatr. 1995; 127: 965-70.

9. Siret D, Bretaudeau G, Branger B, y col.Comparing the clinical evolution of cystic fibrosisscreened neonatally to that of cystic fibrosis diag-nosed from clinical symptoms: a 10-year retros-pective study in a French region (Brittany). PediatrPulmonol. 2003; 35: 342-9.

10. Koscik RL, Farrell PM, Kosorok MR, y col. Cog-nitive function of children with cystic fibrosis: dele-terious effects of early malnutrition. Pediatrics.2004; 113: 1549-58.

11. Wang SS, O'Leary LA, FitzSimmons MJ. Theimpact of early cystic fibrosis diagnosis on pul-

monary function in children. J Pediatr. 2002; 141:804-10.

12. Wang L, Freedman SD. Laboratory tests for thediagnosis of cystic fibrosis.Am J Clin Pathol. 2002;117 Suppl: S109-S115.

13. Southern KW, Littlewood JM. Newborn screeningprogrammes for cystic fibrosis. Pediatr Respir Rev.2003; 4: 299-305.

14. National Committee for Clinical Laboratory Stan-dards. Sweat testing: sample collection and quan-titative analysis; approved guideline. PublicationNo C34-A2.

15. Concepts in Care.The diagnosis of cystic fibrosis:Consensus Statement. Consensus Conferences.Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland.Vol VII, section I. 1996.

16. Shwachman H, Mahmoodian A, Neff RK. Thesweat test: sodium and chloride values. J Pediatr.1981; 98: 576-8.

17. Hammond KB, Turcios NL, Gibson LE. Clinicalevaluation of the macroduct sweat collectionsystem and conductivity analyzer in the diagnosisof cystic fibrosis. J Pediatr. 1994; 124: 255-60.

18. Sánchez ID, Perret CP, Kilbach MR, SchwerterMTM, Quiroga TG. Comparación entre dosmétodos de determinación del test del sudor enel diagnóstico de fibrosis quística. Rev ChilenaPediatr. 1999; 70: 281-7.

19. Heeley ME,Wolf DA, Heeley AF. Indirect measu-rements of sweat electrolyte concentration in thelaboratory diagnosis of cystic fibrosis. Arch DisChild. 2000; 82: 420-4.

20. LeGrys VA. Sweat analysis proficiency testing forcystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2000; 30: 476-80.

21. Lezana JL,Vargas MH, Karam BJ,Aldana RS, FuruyaME. Sweat conductivity and chloride titration forcystic fibrosis diagnosis in 3834 subjects. J CysticFibrosis. 2003; 2: 1-7.

22. Lester LA, Kraut J, Lloyd-Still J, y col. Delta F508genotype does not predict severity in an ethni-cally diverse cystic fibrosis population. Pediatrics.1994; 93: 114-8.

23. Boucher RC. Human airway ion transport. Am JRespir Crit Care Med. 1994; 150: 271-81.

24. Alton EWFW, Currie D, Logan-Sinclair R,WarnerJO, Hodson ME, Geddes DM. Nasal potential dif-ference: a clinical diagnostic test for cystic fibrosis.Eur Respir. 1990; 3: 922-6.



L a enfermedad pulmonar crónica es lamayor causa de morbimortalidad enel paciente con fibrosis quística (FQ).

Las mutaciones del gene CFTR resultan en unasecreción epitelial de cloro (Cl) dependientede AMP cíclico alterado y un incremento enla absorción de sodio (Na) en el epitelio de lavía aérea.

Los estudios post mortem de neonatosfallecidos por íleo meconial, muestran taponesmucosos en los bronquiolos terminales conenfisema secundario a obstrucción, aunquesin signos de infección o inflamación.1 Porotro lado, observaciones indican que existeuna regulación anormal del líquido que recu-bre la vía aérea y que la falla en el transportede moco juega un papel crucial en la complejafisiopatogenia de la enfermedad.2,3

INTERACCIÓN DEL CFTR EN EL PROCESO INFLAMATORIOCRÓNICO DE LA VÍARESPIRATORIA

Tradicionalmente se ha pensado que la infla-mación de la vía aérea en pacientes con FQes resultado de una respuesta a la infección;sin embargo, los diferentes estudios han de-mostrado que tanto la inflamación como lainfección son eventos tempranos en el cursode la enfermedad pulmonar, presentes inclusoen niños sin sintomatología pulmonar clínica-mente evidente.4,5

En FQ existe un transporte anormal deelectrólitos en la membrana apical de las cé-lulas epiteliales, con una conductancia trans-epitelial de Cl reducida y un incremento en elritmo basal de absorción de Na. Además se veafectada la liberación de ATP y la expresión

de mediadores epiteliales de inflamación(RANTES, IL-8, IL-10 y óxido nítrico). Aun-que numerosas teorías han sido propuestaspara explicar la fisiopatología de la enferme-dad pulmonar en FQ, la evidencia actualsugiere que la depleción del volumen del lí-quido que recubre la superficie epitelial (líquidopericiliar) con la consecuente adhesión de pla-cas de moco en la superficie de la vía aérea,inicia la compleja cascada de eventos que cul-minan en infección crónica, bronquiectasias yfalla respiratoria.5

La enfermedad pulmonar en pacientescon FQ está asociada con inflamación de lavía aérea baja dominada por neutrófilos, unincremento en la concentración de citocinasproinflamatorias y elastasa del neutrófilo,incluso entre lactantes con cuentas de unidadesformadoras de colonias de Pseudomonasaeruginosa menores a 5 � 104 en el líquidode lavado broncoalveolar.6,7

Los neutrófilos activados son las célulasefectoras primarias en la patogenia de la en-fermedad pulmonar en FQ, liberando canti-dades masivas de elastasa y otras proteasasque sobrepasan las defensas locales del hués-ped, incluyendo α1-antitripsina y el inhibidorde la proteasa secretora del neutrófilo. El neu-trófilo al degradarse libera grandes cantidadesde ADN de alto peso molecular, que incrementala viscosidad de las secreciones endobronquia-les y reduce el aclaramiento mucociliar.8

Los mediadores críticos que favorecen lamigración de neutrófilos en el pulmón con FQincluyen IL-8, factor de necrosis tumoral α(FNT-α) e IL-1, quimoatrayentes derivados delcomplemento y leucotrieno B4.9,10 La síntesisde estas citocinas es promovida por la transcrip-ción del factor nuclear kappa β (NFκβ) el cualjuega un importante papel en la señalización

23

CAPÍTULO 5

ENFERMEDAD PULMONAR


intracelular para la producción de citocinasproinflamatorias. Otras citocinas antinflama-torias como la IL-10, la proteína receptoraantagonista de IL-1 y el receptor soluble delFNT-α están subregulados en las vías aéreasdel paciente con FQ. La principal función dela IL-10 es incrementar la síntesis del inhibidordel NFκβ; por lo tanto, la disminución de estainterleucina provoca incremento de citocinasproinflamatorias debido a una menor inhi-bición del NFκβ.11

La IL-8 producida por células epitelialesestimuladas, macrófagos y neutrófilos, pare-ce ser el principal quimoatrayente y media-dor de neutrófilos en la vía aérea en FQ. LaIL1-β, el FNT-α, la elastasa del neutrófilo,así como los lipopolisacáridos y antígenosde P. aeruginosa pueden estimular la produc-ción adicional de IL-8 para sostener la mi-gración de neutrófilos, con un estímulo adi-cional de los procesos oxidativos y secretoriosdel neutrófilo por el FNT-α.9,12

Las metaloproteinasas de matriz extra-celular (MMP) son un grupo de endopepti-dasas calcio y zinc dependientes, involucradasen el daño y reparación tisular, migracióncelular, intercambio de componentes de lamatriz extracelular y juegan un importantepapel en el proceso normal de remodelación.Se han descrito más de 20 MMP, las cuales soninactivadas por inhibidores tisulares especí-ficos. Aunque su papel en la enfermedad pul-monar en FQ no ha sido suficientemente de-mostrado, su incremento perpetúa el ciclo deinflamación y daño pulmonar característico enFQ, como lo demuestra el hecho de encon-trar incremento de MMP-8 y MMP-9 deri-vadas de neutrófilos en el líquido de lavadobroncoalveolar de pacientes con FQ y enfer-medad pulmonar leve.13

La enfermedad pulmonar en FQ puedetener heterogenicidad regional lo cual dificultaestablecer una relación entre la infección res-piratoria inicial y la respuesta inflamatoria.Existe evidencia tomográfica de inflamación/infección regional y aun bronquiectasias enniños con FQ estable.14,15

En efecto, la vía aérea del paciente conFQ presenta una respuesta inflamatoria pri-maria prolongada, usualmente observada eninfecciones agudas. La respuesta inflamatoria

del huésped es incapaz de madurar y pro-mover una respuesta granulomatosa mediadapor macrófagos, vista en otras infeccionescrónicas. Se ha sugerido que esta respuestainflamatoria permanece mediada por una in-teracción entre el patógeno y el epitelio de lavía aérea, más que por células T como partede la respuesta inmune sistémica.9

PATOGENIA DE LA ENFERMEDADPULMONAR

IMPACTO DEL CFTR DISFUNCIONALEN LA FISIOLOGÍA DE LA VÍA AÉREAY EL ACLARAMIENTO MUCOCILIAR

El impacto de las alteraciones en el flujotransepitelial de iones sobre la composicióniónica y el volumen del líquido en la super-ficie de la vía aérea del paciente con FQdebido a un CFTR disfuncional o ausente estema de profundas investigaciones.

El líquido que cubre la vía aérea normales isotónico y está formado por dos capassobre la superficie epitelial, una capa mucosa(gel) y una capa de líquido periciliar (sol) conuna altura o espesor de aproximadamente sietemicras desde el cilio extendido. El volumendel líquido periciliar en la capa sol, está alta-mente regulado conforme al medio ambien-te de la vía aérea, a fin de proveer una bajaviscosidad para permitir el movimiento ciliar,así como lubricar las partículas de mucina for-madoras de gel y secretadas desde la super-ficie celular. De esta forma, su volumen yespesor son mantenidos por un balance entreel ritmo de absorción del Na y la secreciónde Cl. El exceso de líquido en la capa perici-liar puede ser removido por los canales epi-teliales de Na (ENaC); de manera opuesta,la inhibición de los ENaC provoca secreciónde Cl controlada por la actividad del CFTR.En estas circunstancias puede especularseque en FQ la mayor actividad de los ENaCy la poca o nula actividad de los canales deCl debido a un CFTR alterado, conducirá auna depleción de líquido periciliar asociadocon un transporte anormal de moco.16,17 Lacapa mucosa (gel) está formada por mucinasde alto peso molecular cuyas propiedadesestán alteradas por el contenido de agua,



concentración de iones y pH. La diversidadde las largas cadenas de carbohidratos den-tro del gel de mucina tienen sitios de uniónpara una gran variedad de partículas y bac-terias (péptido salino sensibles), que poste-riormente serán eliminadas o aclaradas de lavía respiratoria.18

Existe evidencia, en estudios tanto in vitrocomo in vivo, que sugieren que la deplecióndel volumen en el líquido que recubre la víaaérea es el factor que dispara la cascada de even-tos que resulta en la enfermedad pulmonaren FQ, con una secuencia caracterizada porla depleción de volumen, concentración de mu-cinas en la capa mucosa, adhesión del moco ala superficie de la vía aérea, alteración en elaclaramiento ciliar y dependiente de la tos, in-flamación, colonización por bacterias y for-mación de biofilmes.19

Las anormalidades secretoras en FQ tie-nen profundas consecuencias clínicas y unaetiología compleja, teniendo como base un de-fecto genético que impide la secreción de Clhacia el líquido periciliar, con un incrementoen la absorción de Na y HCO3. Este desba-lance electrolítico depleta el contenido de aguaen el moco, cambia su contenido iónico e in-crementa la osmolaridad, comprometiendosus propiedades reológicas. Un defecto en lacomposición de fosfolípidos contribuye a al-terar aún más estas propiedades y reduce lahabilidad de las secreciones para limpiar la víaaérea de patógenos comunes, provocandoun estado de infección recurrente e inflama-ción crónica de la vía aérea que rebasa losmecanismos de defensa y otros homeostásicos.Se presenta un reclutamiento excesivo de neu-trófilos en la vía aérea, los cuales liberan grandescantidades de elastasa, inhibiendo la fagoci-tosis mediada por complemento. La elastasalibre se une a la inmunoglobulina G, impidien-do su glucosilación y la opsonofagocitosis,estimula la producción de interleucina-8 ydestruye el tejido pulmonar. Son liberadasgrandes cantidades de ADN procedente de ladestrucción de células de inflamación (neu-trófilos), las cuales incrementan aún mas laviscosidad de las secreciones, disminuyendoel aclaramiento pulmonar y contribuyendo aperpetuar el círculo vicioso de inflamación-infección-obstrucción.9,16,19

La alteración en el contenido de Cl y Nacomo resultado de un defecto en el CFTRprovoca en la vía aérea:a) La inactivación de péptidos antimicro-

bianos salino-sensibles (beta-defensinasHBD-1, HBD-2).

b) Una alteración de la glucosilación de mu-cina, lo que podría predisponer a coloni-zación pulmonar por P. aeruginosa.

c) La alteración en la composición de fos-folípidos impidiendo el aclaramiento desecreciones. Los lípidos de la membranaplasmática de los polimorfonucleares quealcanzan la vía aérea, afectan el conteni-do lípido del moco.

d) Un incremento en la osmolaridad del líqui-do periciliar, espesamiento de secreciones.

e) Una hiperpolarización del interior de lascélulas, inhibición del movimiento ciliar.

Todas las alteraciones reológicas del mocoocasionan una incapacidad para remover pa-tógenos de la vía aérea, cuya presencia es capazde provocar sobreproducción de mucinas através de mecanismos de inflamación. Una vezque el patógeno ha invadido el sistema mu-cociliar, se establece la infección crónica, conuna migración masiva de neutrófilos polimor-fonucleares a la vía aérea desde el lecho vascularpulmonar, con la consecuente destrucción delas macromoléculas que constituyen la matrizdel tejido conectivo pulmonar y células epite-liales debido a la liberación de elastasa.

Muchos signos clínicos de la FQ (moco es-peso, reducción del aclaramiento mucociliar,congestión de la vía aérea, tos, disnea) sonatribuidos a las anormalidades secretoras defondo. Otros signos (deterioro progresivo de lafunción respiratoria, exacerbación pulmonar,incremento en la tos y disnea, así como cambiosen las características del esputo) son resultado demecanismos de defensa secundarios; una hi-perrespuesta inflamatoria e inmune a nivel local.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

El fenotipo en FQ está caracterizado por unamplio rango de anormalidades que involucranvarios órganos y sistemas. Estas anormali-dades pueden estar presentes desde etapas muy

Enfermedad pulmonar 25


tempranas de la vida y persistir a lo largo deella, ser intermitentes o desarrollarse tardía-mente. La mayoría de los casos de FQ se pre-sentan con la tríada clásica de: a) enfermedadpulmonar obstructiva progresiva crónica coninfección por patógenos respiratorios en unasecuencia dependiente de la edad; b) insufi-ciencia pancreática exocrina; c) elevación enlos niveles de Cl y Na en el sudor. Sin embar-go, FQ es una enfermedad extremadamentepleomórfica, por lo que los síntomas inicialesy edad de presentación pueden variar amplia-mente de un individuo a otro. De esta forma,los pacientes homocigotos para mutacionesclases I y II (ΔF508, G542X, etc.), general-mente presentan insuficiencia pancreática gravey signos clínicos respiratorios tempranos.

Algunos pacientes experimentan, inde-pendientemente de un diagnóstico tempra-no y tratamiento apropiado, una rápidaprogresión de su enfermedad pulmonar,mientras que otros tendrán un curso másfavorable y alcanzan la vida adulta. Es im-posible predecir el desarrollo y progresiónde FQ en un paciente, incluso cuando cono-cemos la mutación precisa de la proteínaCFTR. Otros factores, tanto genéticos comoambientales, tienen un papel importante ymuchas veces decisivo en el pronóstico de laenfermedad.

La enfermedad respiratoria en pacientescon FQ está caracterizada por la acumula-ción de secreciones espesas, secundaria aldefecto iónico en el líquido que recubre lavía aérea, lo que inicialmente provoca afec-ción de la vía aérea pequeña y las glándulassubmucosas, respetando intersticio así comoespacios alveolares hasta etapas mas tardíasde la enfermedad. Los pulmones, incluyendolas glándulas mucosas, son histológicamentenormales al nacimiento; solamente puede do-cumentarse en ellos un incremento en el diá-metro acinar de las glándulas mucosas tra-queales, sugiriendo que la presencia de taponesmucosos en etapas tempranas de la vidaprecede cualquier evidencia de infección oinflamación.20

Las manifestaciones clínicas de la enfer-medad pulmonar en FQ son variables en suedad de inicio, intensidad y forma de pre-sentación. Los individuos afectados rara vez

manifestarán síntomas respiratorios duranteel periodo de recién nacido, aunque los me-nores de seis meses de edad ya pueden mostrartaquipnea, sibilancias, incremento del trabajorespiratorio, sobredistensión del tórax, ate-lectasias y tos intermitente. Un cuadro viralintercurrente puede disparar o exacerbar lasintomatología.21,22

Es precisamente durante los primeros dosaños de vida cuando inicia la infección bac-teriana asociada a una extensa respuesta neu-trofílica, localizada principalmente en losespacios peri y endobronquiales.23,24 La in-fección temprana y la inflamación puedentener una distribución regional, lo cual difi-culta establecer una relación causal entre lainfección inicial y la respuesta inflamatoriade la vía aérea.25,26

Durante la edad preescolar, la mayoríade los pacientes presenta una combinación desíntomas respiratorios, retardo del crecimien-to y evacuaciones anormales. La migracióny acumulación de neutrófilos domina el pro-ceso inflamatorio de la vía aérea, con canti-dades altas de interleucina 8 (IL-8) y elastasa,producto de la degradación de neutrófilos.27

En este proceso se inicia una dilatación bron-quiectásica de la vía aérea, secundaria a laproteólisis y condrólisis del tejido de sosténde las vías aéreas.28

En la medida que aumenta el daño pul-monar, la tos se hace progresiva, productiva,con remisiones y exacerbaciones, taquipneay tiraje. Los pacientes con enfermedad leve,probablemente tendrán tos solamente durantelas exacerbaciones y conforme la enfermedadprogresa, se presentará en forma diaria y aso-ciada con un incremento en la producciónde esputo. De manera similar a otras enfer-medades pulmonares obstructivas crónicas,los pacientes experimentan un incremento pro-gresivo en la disnea, disminución en la tole-rancia al ejercicio, y respiración acortada ysuperficial.

Durante la etapa escolar, 95% de los casostendrá síntomas y signos respiratorios conti-nuos y persistentes, estableciéndose la colo-nización crónica por P. aeruginosa. Los signosclínicos de enfermedad pulmonar obstructivacrónica son evidentes, caracterizados porun síndrome de supuración pulmonar y las



exacerbaciones infecciosas respiratorias sonfrecuentes, reflejando la colonización crónica(endobronquitis). Los cambios en la radio-grafía de tórax son graves, con marcada so-bredistensión, bronquiectasias al inicio apicalesy posteriormente generalizadas, atelectasias,imágenes nodulares y/o quísticas, presenciade broncograma con procesos neumónicos,fibrosis e incluso lesiones mayores (enfise-ma, bulas, etc.). Las bronquiectasias en ellargo plazo, condicionan una hipertrofia yneoformación de vasos en la circulaciónbronquial, la formación de quistes bron-quiales y finalmente hipertensión pulmo-nar secundaria.

Desde el punto de vista funcional respi-ratorio, los cambios tempranos de la enfer-medad consisten básicamente en un aumentode los cortocircuitos con alteraciones en larelación ventilación/perfusión (V/Q). Los es-tudios funcionales respiratorios en lactantesrealizados por pletismografía con compre-sión toracoabdominal rápida para medircapacidad funcional residual en el flujomáximo (VmáxFRC), son útiles al demos-trar un patrón obstructivo de las vías aéreaspequeñas inicialmente, con incremento enla capacidad funcional residual (CFR) delvolumen pulmonar. En niños mayores esposible realizar espirometría forzada y ple-tismografía corporal ya sea con técnicas dedilución con helio en circuito cerrado omediante lavado de nitrógeno en circuitoabierto, así como difusión de monóxido decarbono (DLCO). Éstas muestran, en gene-ral, un patrón obstructivo con disminucióndel volumen espiratorio forzado en el primersegundo (VEF1), del flujo espiratorio medio(FEF25-75) y en la relación volumen espirato-rio forzado en el primer segundo/capacidadvital forzada (VEF1/CVF). Los volúmenesestáticos muestran en fases iniciales un pa-trón obstructivo, con aumento de la relaciónvolumen residual/capacidad pulmonar total(VR/CPT), a expensas de aumento del VRy aumento en las resistencias. Sin embargo,conforme avanza el padecimiento los estu-dios de función respiratoria revelan un patrónmixto (obstructivo/restrictivo) con caída enla capacidad vital (CV) y en la capacidadpulmonar total (CPT).29,30

PROCEDIMIENTOS MÍNIMOS PARA LA EVALUACIÓN DEL PACIENTE (GRADO B)

a) Un mínimo de cuatro visitas al año alcentro de atención.

b) Interrogatorio y exploración física com-pleta en cada visita.

c) Estudio funcional respiratorio, pre y pos-broncodilatador en mayores de seis añosal ingreso.

d) Espirometría en cada visita (más frecuentessi existe indicación clínica). Pruebas defunción pulmonar completas una vez al año.Oscilometría de impulso en menores opletismografía en lactantes cuando existael recurso.

e) Oximetría de pulso en cada visita o durantelas exacerbaciones. Si el VEF1 es menorde 40% debe realizarse gasometría arterialy/o PCO2 por capilar.

f) Oximetría nocturna anual o estudio poli-somnográfico del sueño.

g) Cultivo de expectoración con antibiogramapor concentración mínima inhibitoria (CMI)en cada visita, antes de iniciar antibióti-cos o cuando esté clínicamente indicado.

h) Laboratorio anual: biometría hemática,proteína C reactiva, inmunoglobulinas sé-ricas. IgE total; si ésta es igual o mayorde 1 000 UI, solicitar IgE específica paraAspergillus fumigatus. PPD y BAAR enesputo cuando esté indicado.

i) Radiografía de tórax anualmente o cuandoesté clínicamente indicado.

j) Valorar TAC pulmonar de alta resolu-ción anual.

k) Valorar gammagrama ventilatorio/perfu-sorio en menores de cinco años.

l) Valoración cardiológica anual y pruebade caminata de seis minutos y/o prueba deescalones de tres minutos.

m) TAC de senos paranasales y valoración deotorrinolaringología en forma anual.

n) Densitometría ósea anual en mayores de16 años.

o) Revisar las técnicas de terapia física y res-piratoria anualmente.

Estas valoraciones no son determinantes y cadacaso deberán evaluarse en forma individualizada.



RECOMENDACIONES GENERALESDE TRATAMIENTO

El tratamiento de FQ es complejo debido a losmúltiples órganos involucrados en la enferme-dad así como a su marcada variabilidad, porlo que deberá realizarse en forma individuali-zada, integral y multidisciplinaria con el objetivode minimizar y prevenir la destrucción progre-siva del tejido pulmonar, así como el adecuadocontrol del proceso infeccioso endobronquial.Cada paciente debe ser tratado en forma indi-vidualizada; en este sentido existen medidasterapéuticas básicas generales así como medi-das específicas para cada caso. Entre las medidasbásicas generales (Grado B) están:1. Inhaloterapia dos a tres veces al día con

solución isotónica de NaCl a 0.9%:a) Broncodilatadores (25 a 50% de los pa-

cientes son hiperreactores bronquiales).Debe utilizarse en forma rutinaria enmenores de cinco años; sin embargo, de-berá evaluarse su utilidad en base a laespirometría forzada en niños mayores.

Comentario. Una alternativa a lanebulización con solución salina iso-tónica a 0.9%, es el uso de soluciónhipertónica a 7%, la cual modificasustancialmente las características reo-lógicas del moco en base a los cam-bios iónicos del líquido periciliar carac-terísticos de la enfermedad. Debe seradministrada en mayores de seis añosy siempre combinada con un bronco-dilatador de acción corta (Grado A).Está contraindicada en pacientes conrespuesta broncoconstrictora positivafundamentada con una caída igual omayor a 12% (o 200 mL) en el VEF1durante una maniobra espirométrica,realizada al administrar la primera dosisdel producto (Grado A).

b) Mucolíticos: son de utilidad limitadadebido a las características reológicasparticulares de las secreciones respi-ratorias en el paciente con FQ, por loque no se recomienda su uso (Grado C).

c) Vasoconstrictores: sólo en enferme-dad rinosinusal.

d) Dornasa alfa recombinante humana(rhDNasa) (ver capítulo correspondiente).

e) Antibióticos nebulizados; tobramicinalibre de preservativos o colomicina comouna alternativa (ver capítulo corres-pondiente).

2. Fisioterapia dos a tres veces al día:a) Drenaje postural (percusión, vibración).b) Autodrenaje y PEEP.c) Flutter.d) Ciclo activo de la respiración.e) Chaleco.

3. Ejercicio.4. Tratamiento antimicrobiano con cuatro

alternativas posibles:a) Profilaxis.b) Erradicación.c) Para exacerbaciones.d) Supresiva.

5. Administración de oxígeno nocturno cuan-do se demuestre desaturación menor a 92%o con polisomnografía alterada. Continuocuando el VEF1 esté por debajo de 30%,o se demuestra hipoxemia por gasometría.

6. Macrólidos (azitromicina). Se utiliza a dosisde 250 mg vía oral en días alternos parapacientes con menos de 40 kg, y de 500 mgen días alternos para aquellos con más de40 kg. Deben realizarse pruebas de fun-ción hepática cada seis meses (B).

Comentario. Los macrólidos pertene-cientes a la familia de 15 anillos disminu-yen la producción de interleucina 8 y re-ducen la migración de neutrófilos comoresultado de una inhibición en la activacióndel factor nuclear B encargado de la trans-cripción de moléculas proinflamatoriascomo el factor de necrosis tumoral alfa,moléculas intercelulares de adhesión 1,IL-6 y óxido nítrico sintetasa.

Diversos estudios sobre la eficacia dela azitromicina administrada entre uno yseis meses en pacientes con FQ, han de-mostrado un incremento en el volumenespiratorio forzado en el primer segundo(VEF1) de 3.6 a 6.2%. Los niveles de azi-tromicina en las secreciones bronquialespueden ser detectados hasta seis días despuésde la interrupción de la droga. Se acumuladentro del neutrófilo con disminución en laproducción de citocinas y aunque el meca-nismo de acción real de los macrólidosen FQ es desconocido, las hipótesis han



propuesto: a) una modulación directa sobrela respuesta inflamatoria del huésped a lainfección; b) un efecto directo sobre fac-tores de virulencia de P. aeruginosa, in-cluyendo disminución en la producciónde alginato y biopelícula por inhibición enla síntesis de proteína bacteriana; c) unamodulación indirecta sobre el sistema in-mune al reducir la virulencia bacteriana;d) interacción directa con el CFTR; e) unamejoría en la reología del esputo, yf) una mejoría en la reactividad bronquial.

7. Anticipar y/o tratar las complicaciones res-piratorias de la enfermedad.

Éstas son las medidas básicas de tratamientorecomendadas; sin embargo, cada caso deberáevaluarse de manera individual para optimizarsu tratamiento.

ASPECTOS GENERALES SOBRE EL USO DE ANTIBIÓTICOS

El principal objetivo en el tratamiento de pa-cientes con FQ es prevenir, erradicar o con-trolar la infección respiratoria, particularmentela infección pulmonar y endobronquial porStaphylococcus aureus, P. aeruginosa y Bur-kholderia cepacia, para minimizar el dete-rioro funcional respiratorio progresivo. Lasinfecciones virales juegan un papel impor-tante en el inicio y la exacerbación del pro-blema infeccioso pulmonar, contribuyendoal daño inflamatorio asociado.

Sin tratamiento antimicrobiano, las se-creciones respiratorias anormales se reinfectantempranamente31 (Nivel III); la infección en-dobronquial y la inflamación se establecenprogresando hacia la falla respiratoria. Sinembargo, hay amplias diferencias en las tasasde prevalencia de los distintos tipos de infec-ción en los pacientes con FQ, relacionadas condistintas áreas geográficas, medidas de pre-vención y formas de tratamiento32 (Nivel IV).Ello sugiere que, al menos en una proporciónde pacientes, la infección endobronquial noes inevitable.

Está demostrado que varios regímenesde tratamiento antibiótico, oral, nebulizadoo intravenoso, pueden prevenir, erradicar o

retardar la infección crónica en la vía aéreabaja33 (Nivel IIb). Aun cuando la infección dela vía aérea se ha establecido, el manejo apro-piado con antibióticos puede retardar la caídaen la función respiratoria. El tratamiento agre-sivo del proceso infeccioso respiratorio en elpaciente con FQ requiere de mayores dosisy periodos más largos de tratamiento, com-parado con individuos sin FQ,33 en quienesmuchas de las infecciones se resuelven porcompleto sin antibióticos. En contraste, la in-fección crónica progresiva en la FQ se pre-senta en forma temprana e inevitable.

El metabolismo y aclaramiento de algu-nos antibióticos está alterado en individuoscon FQ34 (Nivel III). Las dosis requeridas ylos niveles plasmáticos alcanzados son dife-rentes con respecto a otro tipo de pacientes.Por otro lado, la exposición repetida a losmismos antibióticos puede provocar reaccio-nes de hipersensibilidad y mayor riesgo deresistencia bacteriana35 (Nivel IV).

La supervivencia actual del paciente con FQes mayor que hace una década, aunque con-tinúa siendo pobre al compararla con indivi-duos normales. La principal causa de muertees la falla respiratoria secundaria a infecciónpulmonar crónica, la cual se adquiere en lamayoría de los pacientes durante la infanciatemprana. Aunque muchos factores han con-tribuido a mejorar el pronóstico del paciente,está demostrado claramente que la supervi-vencia es mejor entre aquellos que se man-tienen libres de infección crónica36 (Nivel III)y que la progresión en el deterioro respira-torio es mayor cuando la infección crónica porP. aeruginosa se ha establecido37 (Nivel III).

La introducción del tamiz neonatal y eldiagnóstico en las primeras semanas de vidapermite un inicio temprano de medidas preven-tivas, monitoreo microbiológico y tratamientotemprano con antibióticos. La infección cróni-ca por S. aureus o por P. aeruginosa es imposi-ble de erradicar una vez que está bien esta-blecida; sin embargo, el tratamiento agresivotemprano puede resultar exitoso38 (Nivel IV).

El espectro de la infección por patógenosen FQ permanece sorprendentemente limi-tado39 (Nivel III). Esta infección lleva una se-cuencia dependiente de la edad, con S. aureus enla infancia temprana, seguida de H. influenzae



y P. aeruginosa. Durante la última década elcomplejo Burkholderia cepacia ha emergi-do como un patógeno importante multirresis-tente con transmisibilidad entre algunas cepas,capaz de ocasionar una neumonía fulminantecon septicemia conocida como “síndrome ce-pacia”. Finalmente, el papel de Stenotropho-monas maltophilia, Achromobacter xyloxo-sidans y de las micobacterias atípicas comoagentes de infección crónica y en el deterio-ro funcional respiratorio, no está del tododeterminado40 (Nivel III).

La terapia con antibióticos en pacientescon FQ requiere de un abordaje especializadoque tome en cuenta la idiosincrasia de los pa-tógenos, la mejor actividad desarrollada en losúltimos años de los diferentes agentes anti-bacterianos, así como los beneficios clínicosde una terapia temprana y agresiva38 (Nivel IV).Estudios clínicos han demostrado que la in-fección crónica por P. aeruginosa mucoidepuede ser retrasada con el uso temprano de an-tibióticos inhalados (tobramicina, colomicina)y ciprofloxacina oral33 (Nivel IIb), tomandoen consideración que la virulencia de estas cepasemerge de reservorios de organismos no mu-coides, el tratamiento temprano puede reduciro eliminar estos organismos progenitores, re-tardando o incluso previniendo la emergenciade variantes mucoides41 (Nivel III).

Incluso cuando el tratamiento tempra-no falla en erradicar la infección por P. aeru-ginosa mucoide, el uso de antibióticos resultaen la reducción de marcadores de inflama-ción, disminución en la carga bacteriana ybiosíntesis de factores de virulencia (alginato),mejoría en la función pulmonar, disminuciónen la producción de elastasa del neutrófilo,mejor sensación de bienestar y mejoría clínica41

(Nivel III).

IDENTIFICACIÓN DE LA INFECCIÓN

La adecuada recolección y procesamiento delas secreciones respiratorias es importante masno esencial para determinar el uso apropiadode antibióticos. Las infecciones asintomáticasson comunes, particularmente en pacientesestables quienes no están crónicamente in-

fectados con P. aeruginosa. Sin embargo, esrazonable tratar a todo paciente en quien setiene aislamiento de un potencial patógeno, in-dependientemente de si está o no sintomático.

Debe obtenerse un cultivo de esputo en cadavisita de rutina y al inicio de una exacerba-ción respiratoria, procesando la muestra en lassiguientes dos a tres horas. Cuando el pa-ciente es incapaz de producir esputo, el apoyode un fisioterapista puede ser de utilidad. Encasos extremos puede provocarse el vómitoel cual contiene grandes cantidades de secre-ciones respiratorias deglutidas, siendo unafuente potencial para cultivo.

La producción de esputo puede ser posibleen pacientes no productivos mediante la inha-lación de solución salina hipertónica (4 a 7%)con nebulizador ultrasónico y previa aplicaciónde broncodilatador profiláctico, para reducirel riesgo de broncospasmo transitorio relacio-nado al procedimiento42,43 (Nivel IIb).

La toma de secreciones con hisopo du-rante la tos o aspirado nasofaríngeo tambiénresulta útil en pacientes que no tienen la ca-pacidad de expectorar, especialmente posteriora una sesión de fisioterapia. El valor predictivonegativo de este procedimiento excluye razo-nablemente la infección por P. aeruginosa44

(Nivel III). El papel del lavado bronquioal-veolar no ha sido establecido, la experienciasugiere que la broncoscopia pudiera ser útilpara detectar infección respiratoria de la víaaérea baja cuando hay complicaciones res-piratorias y cultivos negativos persistentes porotros métodos31,45 (Nivel III). En manos ex-perimentadas, éste puede ser realizado con riesgomínimo, aunque tomando en consideraciónla característica regional de la infección res-piratoria en FQ, existe la posibilidad de dise-minación a todas las regiones pulmonares46

(Nivel III).La presencia de anticuerpos antipseudo-

monas en sangre puede sugerir la presenciade bacterias en el tracto respiratorio delpaciente con FQ47 (Nivel III). Existe una buenacorrelación entre cultivos respiratorios posi-tivos y elevación de los niveles de anticuer-pos de P. aeruginosa48 (Nivel III) por lo queeste estudio representa una buena alternativa,ante la baja sensibilidad de los cultivos. Porotro lado, un nivel normal de anticuerpos



sugiere la ausencia de invasión tisular sinrespuesta inmunológica. En estas circunstan-cias, si los cultivos son negativos, es muy pocoprobable que los problemas respiratorios delpaciente sean ocasionados por P. aeruginosa.

Usualmente los niveles de anticuerposson normales al primer cultivo positivo deP. aeruginosa49 (Nivel III); en estos pacienteses posible la erradicación con un tratamien-to adecuado. En pacientes con infección cró-nica por P. aeruginosa los niveles de anticuer-pos invariablemente elevados correlacionancon la gravedad de la afección pulmonar49

(Nivel III). El incremento en los niveles deanticuerpos puede utilizarse como estrategiapara la frecuencia de tratamientos intrave-nosos ya que su nivel aumenta durante lasexacerbaciones y disminuye significativamentecon el uso de antibióticos antipseudomonas50

(Nivel III).Los niveles de anticuerpos antipseudomo-

nas deben medirse en forma anual, al momentodel primer cultivo positivo para P. aeruginosay al iniciar tratamiento intravenoso durantelas exacerbaciones pulmonares en pacientescrónicamente infectados (Standards for theClinical Management of Children and Adultswith Cystic Fibrosis. Cystic Fibrosis Trust,2001, Nivel IV).

El término de colonización se utiliza paradescribir al portador asintomático y el términoinfección se refiere al paciente con periodosde exacerbación o deterioro clínico. El términoinfección crónica definido como la presen-cia de P. aeruginosa en esputo en dos o másocasiones durante los últimos seis meses, oun periodo mas corto si se demuestra eleva-ción de los niveles de anticuerpos antipseu-domonas en la sangre (Standards for the Cli-nical Management of Children and Adultswith Cystic Fibrosis. Cystic Fibrosis Trust,2001, Nivel IV).

FORMAS DE MANEJOANTIMICROBIANO

Las definiciones de infección temprana, in-termitente y crónica no son consistentes y de-penden de la detección solamente del pató-geno o de la combinación con los resultados

de anticuerpos específicos. Frecuentemente,los términos de colonización e infección hansido usados indistintamente. La infección tem-prana puede ser definida como una detecciónintermitente de P. aeruginosa no mucoide encultivos respiratorios en ausencia de anticuerposséricos. En contraste, la infección crónica estácaracterizada por P. aeruginosa productorade alginato en cultivos respiratorios por losúltimos seis meses, con una rápida elevación deanticuerpos. Es virtualmente imposible dife-renciar clínicamente colonización de infección.

TRATAMIENTO PROFILÁCTICO

La falta de tratamiento apropiado favorece lainfección secuencial de las secreciones respi-ratorias, que finalmente conducirá al pacientea la muerte por falla respiratoria progresiva31

(Nivel III). El término profilaxis en la FQ serefiere únicamente a la recomendación de algu-nos autores para prevenir la infección respira-toria por S. aureus. No existen estudios sobreprofilaxis para la prevención de la infecciónpor P. aeruginosa.

En estudios realizados con cultivos de la-vado broncoalveolar en pacientes diagnosti-cados por tamiz neonatal y asintomáticos alos tres meses de vida demostraron positivi-dad en 31% de los casos para S. aureus31

(Nivel III). La septicemia e incluso infeccio-nes respiratorias fatales relacionadas sola-mente con S. aureus, han sido descritas enpacientes con FQ51 (Nivel IV). Estos hechosapoyarían el tratamiento de profilaxis enforma intermitente o a largo plazo desde elmomento del diagnóstico. En un estudio deWeaver y colaboradores52 (Nivel Ib), losniños diagnosticados por tamiz neonatal ytratados los primeros dos años de vida conflucloxacilina tuvieron menos tos, un menornúmero de hospitalizaciones y días hospital,menor necesidad de cursos adicionales deantibióticos y menor número de cultivos po-sitivos, aunque sin diferencia en la funciónrespiratoria.

En un estudio multicéntrico con cefalexinaadministrada a 119 niños durante cinco años,Stutman y colaboradores53 (Nivel Ib), demos-traron una menor tasa de colonización porS. aureus; sin embargo, la tasa de colonización



por P. aeruginosa incrementó de 13% enel grupo control a 25% en el tratado concefalexina.

No existe evidencia científica clara quedemuestre la conveniencia de dar tratamientoprofiláctico para prevenir el deterioro respi-ratorio secundario a la infección por S. aureusy disminuir la morbilidad de la enfermedad,54

por lo que los autores de este Consenso norecomiendan en este momento el tratamientoprofiláctico (Grado C).

TRATAMIENTO DE ERRADICACIÓN

Es importante erradicar la infección inicial porS. aureus, H. influenzae y P. aeruginosa pararetardar la progresión de la enfermedad res-piratoria, minimizar el daño estructural ymejorar la morbilidad45 (Nivel III). En ausen-cia de un tratamiento adecuado las secrecionesrespiratorias anormales inician una secuenciainfecciosa, que culmina con daño irreversiblea la vía aérea, falla respiratoria progresiva y lamuerte. La erradicación puede lograrse más fá-cilmente en estadios tempranos, cuando te-nemos el primer aislamiento del germen y éstapuede ser con antibióticos orales, nebulizados,intravenosos o con una mezcla de ellos.

Recomendaciones para la erradicación de la infección por S. aureus

S. aureus es el patógeno que inicia la cascadainfecciosa en el paciente con FQ y está aso-ciada con el inicio de una respuesta inmu-nológica, sugiriendo la presencia de infec-ción tisular. La incidencia de infección porS. aureus varía entre 20 y 40% dependiendodel grupo etáreo. Cualquier cultivo positivopara S. aureus requiere tratamiento de erra-dicación, con las siguientes recomendaciones:1. El tratamiento de erradicación se debe

indicar al primer cultivo positivo.2. Ante el primer cultivo positivo en un pacien-

te asintomático, iniciar con dicloxacilina ofluoxacilina oral a dosis de 100 mg/kg/ díao bien clindamicina de 20 a 30 mg/kg/día,durante dos semanas. Como alternativaen pacientes sensibles a las oxacilinas, uti-lizar un macrólido (Grado C).

3. Ante el primer cultivo positivo en un pa-ciente sintomático, iniciar dicloxacilina conun aminoglucósido intravenoso durantedos semanas. Como alternativa puede uti-lizarse un macrólido (Grado C).

4. Repetir cultivo al cumplir las dos semanasde tratamiento.a) Si el cultivo persiste positivo, el orga-

nismo es sensible y el paciente está asin-tomático, considere adherencia al tra-tamiento y continúe con dicloxacilinaotras cuatro semanas realizando cul-tivos semanales. Si al término de lascuatro semanas de tratamiento el cul-tivo persiste positivo, considere trata-miento intravenoso 14 días (teicoplaninacon aminoglucósido o clindamicina).

b) Si el cultivo persiste positivo y el pa-ciente está sintomático inicie dos anti-bióticos intravenosos (teicoplanina congentamicina o clindamicina). Considerebroncoscopia y lavado bronquioalveo-lar para excluir infección por otrosgérmenes (C).

5. Si los cultivos persisten positivos, consi-dere el uso de dicloxacilina oral a largo plazoy agrege un segundo antibiótico antiesta-filocócico en caso de exacerbación (C).

6. Cultivo positivo para S. aureus meticili-norresistente en paciente asintomático,inicie linezolid oral (600 mg) o rifampicina(10 a 20 mg/kg) durante dos semanas y re-pita el cultivo. Si persiste positivo iniciartratamiento intravenoso con vancomicina(40 a 60 mg/kg) (C).

7. Cultivo positivo para S. aureus meticili-norresistente en paciente sintomático, iniciarvancomicina intravenosa (40 a 60 mg/kg)o linezolid a dosis de 10 mg/kg dos veces aldía en mayores de cinco años y 10 mg/kgtres veces al día en menores de cinco años,durante dos semanas (C).

8. Si en el cultivo crece otro germen además deS. aureus en pacientes que reciben dicloxa-cilina a largo plazo, deberá agregarseel antibiótico apropiado para cubrir elgermen aislado, debiendo continuar condicloxacilina (C).

La alternativa de tratamiento con el uso demacrólidos para tratar la infección por



S. aureus parece tener un beneficio adicionalpor su efecto antiinflamatorio en pacientescon FQ infectados también por P. aeruginosa.

Recomendaciones para la erradicación de la infecciónpor Haemophilus influenzae

Es un organismo aislado en la vía respiratoriade pacientes jóvenes, con un particular poderpatogénico cuando el número de coloniassupera en 106 UFC/gramo de esputo55 (Ni-vel III) y que requiere de medios especialesde cultivo para su crecimiento56 (Nivel IV). 1. El tratamiento de erradicación se indica

al primer cultivo positivo.2. Cualquier aislamiento positivo en cultivo

de vías respiratorias debe ser tratado conantibióticos apropiados durante una se-mana, aun cuando el paciente se encuen-tre asintomático (C). Se sugiere el uso deamoxicilina, amoxicilina/clavulanato ocefalosporinas de segunda generación alas dosis habituales (Cuadro 5.1). Ge-neralmente responde al cloranfenicol; sinembargo, debe tenerse precaución por susefectos secundarios. En general la mejoractividad de los macrólidos se logra conla azitromicina.

3. Debe repetirse el cultivo posterior al tra-tamiento (C); si éste persiste positivo y elpaciente se encuentra asintomático es con-veniente progresar el antibiótico de acuerdoal antibiograma y administrarlo durantedos a cuatro semanas por vía oral, repi-tiendo el cultivo semanalmente (C).

4. Si el cultivo persiste positivo después de unmes de tratamiento, el paciente debe recibirdos semanas de antibiótico intravenoso (C).

5. Si el paciente se encuentra con síntomaspersistentes después del tratamiento oralinicial y el cultivo es negativo, o si la con-dición clínica empeora, deberá iniciarseantibioticoterapia intravenosa y realizarbroncoscopia con lavado bronquioalveolarpara tratar de aislar otros gérmenes (C).

6. Si los cultivos persisten positivos a pesardel tratamiento intensivo o hay recurren-cia en los aislamientos positivos, deberáconsiderarse el uso de antibiótico oral alargo plazo (C).

Recomendaciones para la erradicación de la infecciónpor Pseudomonas aeruginosa

La prevalencia de infección por P. aeruginosaaumenta conforme la edad del paciente; de


Cuadro 5.1. Administración de antibióticos orales

Indicación Dosis Frecuencia Antibiótico primaria (mg/kg/día) (horas)Amoxicilina H. influenzae 50 a 100 8Amoxicilina/Clavulanato H. influenzae 50 a 100 8

S. aureusCefalexina S. aureus 100 8Cefuroxima H. influenzae 50 8 a 12

S. aureusCiprofloxacina* H. influenzae 30 12

P. aeruginosaEritromicina S. aureus 50 6 a 8Trimetoprim/ H. influenzae 10 12

Sulfametoxazol S. aureus 20Cloranfenicol H. influenzae 75 a 100 6

S. aureus

* Aprobado por la FDA en 1995 para uso pediátrico.


esta forma en menores de 24 meses el riesgo esde 20 a 30%, de 30 a 40% en niños de dos a10 años de edad, 60% en adolescentes y 80%en adultos57 (Nivel III). En población mexicanala colonizacion se observa de manera temprana enlos primeros meses de vida, relacionada proba-blemente con un diagnóstico tardío, múltipleshospitalizaciones y exposición a sistemas denebulización. Aunque el crecimiento de P. aeru-ginosa en microcolonias ha sido propuesto porvarios años, actualmente se sabe que esta bac-teria controla la expresión de su virulencia uti-lizando un sistema de comunicación conocidocomo sensibilidad de grupo (quorum sensing).Estas comunidades de bacterias forman agre-gados en superficies, sintetizando una matriz po-limérica hidratada (alginato) y formando biofilmes.Algunas características comunes de las infec-ciones por P. aeruginosa en estado de biofilmeson: el crecimiento lento en condiciones anae-róbicas (usando nitrato como aceptor de elec-trones), resistencia inherente a los antibióticosy la imposibilidad de erradicar la infección auncon un sistema inmune competente.

Existe evidencia creciente de que la preven-ción de la infección crónica por P. aeruginosatiene beneficios importantes. Los pacientes cró-nicamente infectados presentan más síntomasrespiratorios, mayor deterioro clínico y de su fun-ción respiratoria58 (Nivel III), así como evidenciade un mayor daño estructural en los estudios ra-diológicos, con menor supervivencia59 (Nivel III).La edad de inicio de la infección crónica porP. aeruginosa es un factor predictivo de la edadde fallecimiento. Por lo que el objetivo del tra-tamiento de la infección temprana es la erradi-cación de la bacteria de la vía respiratoria, paraevitar el establecimiento de la infección crónica.

Los antibióticos inhalados (tobramicinalibre de preservativos, colomicina) han erra-dicado la infección por P. aeruginosa en algunospacientes33 (Nivel III). Cuando se administracolistin o tobramicina libre de preservativosnebulizados, en combinación con ciprofloxa-cina oral, la erradicación se alcanza en 80%de los pacientes recién infectados. Este régi-men de tratamiento junto con la segregaciónde pacientes, aumenta la probabilidad de man-tener al paciente libre de infección crónica hastasiete años posteriores al primer aislamientoen 80%60 (Nivel III).

1. El tratamiento de erradicación es aquelque se indica al primer cultivo positivo.

2. Paciente sintomático a cualquier edad. Ad-ministrar un curso de dos a tres semanascon doble esquema antimicrobiano intra-venoso, basado en un cultivo previo consensibilidad por CMI. Repetir el cultivoal término del tratamiento. Si no se cuentacon cultivo indicar una cefalosporina detercera generación más un aminoglucósidoa las dosis recomendadas (Cuadro 5.2).Los cultivos deben repetirse semanalmentedurante el tratamiento (B).

Si el cultivo persiste positivo, indicartratamiento con antibiótico nebulizado yciprofloxacina oral por tres meses.

3. Pacientes mayores de tres años asintomá-ticos. Tomar niveles séricos de anticuerposantipseudomonas (si se cuenta con elrecurso) e iniciar antibiótico nebulizado(tobramicina libre de preservativos o colo-micina como alternativa), mas ciproflox-acina oral por tres semanas y repetir elcultivo. Si el cultivo persiste positivo con-tinuar con el mismo tratamiento durantetres meses. Si el cultivo persiste positivoindicar tratamiento supresivo con anti-biótico cíclico nebulizado (A).

4. En caso de intolerancia a la ciprofloxacina,utilizar el antibiótico nebulizado comomonoterapia (A).

5. Pacientes menores de tres años asintomá-ticos. Iniciar tratamiento intravenoso condoble esquema antimicrobiano durante dosa tres semanas (C).

6. En cualquier caso si los cultivos persis-ten positivos después de tres meses de tra-tamiento, iniciar tratamiento supresivocon antibiótico cíclico nebulizado (VerConsenso)(C).

7. Si el cultivo se negativiza y el paciente pre-senta recurrencias posteriores (cultivo po-sitivo o cuadro clínico) al término de los tresmeses de tratamiento considerar tratamien-to como exacerbación (C).

TRATAMIENTO DE LAS EXACERBACIONES

No existe una definición universalmenteaceptada de exacerbación respiratoria enFQ. Los criterios han sido publicados por la



Cystic Fibrosis Foundation (Clinical Prac-tice Guidelines for Cystic Fibrosis) y DakinC. y colaboradores61 (Nivel IIa), conside-rando como una exacerbación cuando elpaciente cumple con al menos tres de lossiguientes:a) Incremento en la tos.b) Aumento en la producción de esputo y/o

cambios en la apariencia del mismo.c) Fiebre (inconstante).d) Pérdida de peso mayor de 5% asociada a

anorexia o disminución en la ingesta ca-lórica o falla nutricional.

e) Polipnea o incremento en el trabajorespiratorio.

f) Postración.g) Nuevos hallazgos en la exploración del tórax.h) Disminución en la tolerancia al ejercicio.i) Descenso del volumen espiratorio forzado

en el primer segundo (VEF1) igual o mayorde 5% con respecto al valor previo.

j) Disminución en la saturación de oxígenomayor de 10%.

k) Nuevos hallazgos en la radiografía de tórax.

La exacerbación puede ser clasificada a crite-rio médico como leve, moderada o grave enbase a: a) Leve: con tres criterios y disminuciónde 5% en el VEF1. b) Moderada: cuatro crite-rios o más con disminución de 5 a 10% en el

VEF1. c) Grave: cuatro criterios o más condisminución mayor de 10% en el VEF1.

Recomendaciones para el tratamientode la exacerbación por S. aureus

1. Exacerbación leve. Tratamiento oral con an-tibióticos específicos (Cuadro 5.1) durante14 a 21 días. Repetir cultivo al final deltratamiento (B).

2. Exacerbación moderada. De acuerdo a lacondición clínica del paciente, tratamientooral o intravenoso con monoterapia du-rante 14 a 21 días. Repetir cultivo al finaldel tratamiento (B).

3. Exacerbación grave. Tratamiento intra-venoso con doble esquema antimicrobia-no durante 14 a 21 días. Realizar culti-vos semanales (B).

4. Si los cultivos persisten positivos y la con-dición clínica del paciente es estable conrecuperación del VEF1 (mayores de seisaños), continuar con tratamiento oral alargo plazo (B).

Recomendaciones para el tratamientode la exacerbación por P. aeruginosa

1. Exacerbación leve. Tratamiento con ci-profloxacina oral durante tres semanas.


Cuadro 5.2. Terapia antimicrobiana para exacerbaciones por Pseudomonas aeruginosa

Antibiótico Vía de administración Dosis (mg/kg/día) Frecuencia (horas)Ticarcilina IV 400 6Piperacilina IV 400 6Ceftazidima IV 150 a 300 8 a 12Meropenem IV 100 a 150 6Imipenem IV 50 a 100 6Cefepime IV 100 8 a 12Ciprofloxacina IV/VO 20 a 40 8 a 12Meropenem IV 100 a 150 6 a 8Gentamicina IV 10 8 a 12Tobramicina IV 10 8 a 12Amikacina IV 25 8 a 12

Debe asociarse un aminoglucósido para obtener un efecto sinérgico y disminuir las posibilidades de resistencia, así comodeterminar semanalmente los niveles séricos del medicamento y la función renal. Es recomendable determinar nivelesséricos de aminoglucósidos para regular la dosis.


Cuando existe resistencia a las quinolonas,iniciar antibiótico nebulizado durante28 días. Realizar cultivo al término deltratamiento; si persiste positivo iniciartratamiento supresivo (A).

2. Exacerbación moderada. Tratamiento conciprofloxacina oral durante tres semanasmás antibiótico nebulizado durante 28 días.Realizar cultivo al término del tratamien-to; si persiste positivo iniciar tratamientosupresivo (A).

3. Exacerbación grave. Tratamiento intrave-noso con doble esquema antimicrobiano du-rante 14 a 21 días. Realizar cultivo al tér-mino del tratamiento; si persiste positivo:a) Iniciar tratamiento supresivo si hay

recuperación clínica y del VEF1 (A).b) Extender el tratamiento intravenoso has-

ta lograr recuperación en los valores delVEF1 y repetir cultivo. Si éste persistepositivo iniciar tratamiento supresivo (A).

4. Los antibióticos intravenosos no estánindicados en exacerbaciones leves (B).

5. Los antibióticos intravenosos están indi-cados en exacerbaciones moderadas,cuando el tratamiento combinado conciprofloxacina oral y antibiótico nebuli-zado ha fallado o no está indicado (A).

6. Los antibióticos intravenosos represen-tan la primera opción de tratamiento enlas exacerbaciones graves (A).

7. La exacerbación en un paciente crónica-mente infectado que recibe terapia supre-siva con antibiótico nebulizado, debe sertratada con ciprofloxacina oral si es leveo moderada, o con antibióticos intraveno-sos si la exacerbación es grave (A).

8. En caso de infección por P. aeruginosamultirresistente añadir antibiótico nebu-lizado o utilizar un triple esquema anti-microbiano (B).

9. La terapia apropiada y oportuna conantibióticos intravenosos ha sido uno delos principales factores responsables delincremento en la supervivencia del pa-ciente con FQ62 (Nivel Ia).

TRATAMIENTO SUPRESIVO

Está indicado para el manejo del pacientecrónicamente infectado por P. aeruginosa.

1. Todo paciente con infección crónica debeser considerado para terapia supresiva, lacual puede ser por vía oral, en forma ne-bulizada o intravenosa (A).

2. Conforme a los distintos Consensos, ac-tualmente la mejor opción de terapia su-presiva es la administración de antibió-tico nebulizado, debido a una mejorpenetración en el sitio de la infección ymenos efectos secundarios (A).

3. El antibiótico nebulizado no representauna alternativa del tratamiento intrave-noso en exacerbaciones infecciosasgraves (A).

4. Aunque otros antibióticos para uso in-travenoso han sido utilizados en formainhalada (amikacina, gentamicina, cef-tazidima) en pacientes con FQ, ningunade estas preparaciones está aprobada otiene licencia para uso nebulizado (A).

5. La tobramicina libre de preservativoses el único antibiótico para uso inhaladoaprobado por la FDA (A). Sin embargo,como una alternativa, puede utilizarsecolomicina en forma de polvo para di-solver, la cual está aprobada para suuso en Europa.

6. La tobramicina libre de preservativosse utiliza a dosis de 300 mg nebulizadossin diluir cada 12 horas en ciclos de 28días de tratamiento y 28 de descanso(A). La dosis de colomicina nebulizadaes de 1 a 2 millones de UI cada 12 horasen forma cíclica mensual (C).

7. Debe utilizarse un broncodilatador deacción corta (salbutamol) previo a cadadosis de cualquier antibiótico nebuli-zado (B).

8. El antibiótico nebulizado debe admi-nistrarse posterior a otros medicamen-tos nebulizados y a la fisioterapia (B).

9. La administración se realiza medianteun equipo De Vilbiss Pulmo-Aide o Pariutilizando micronebulizadores Pari LCPlus con boquilla, o mascarilla en me-nores de tres años. Recientemente el ne-bulizador E-flow ha sido aprobado paraadministrar tobramicina libre de pre-servativos, ofreciendo un menor tiempode administración y mejor depósito dela partícula (A).



ELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICOY TIEMPO DE ADMINISTRACIÓN

El objetivo primario será el de elegir la combi-nación de antibióticos más efectiva y con menorefecto tóxico. La combinación de dos antibió-ticos reduce el riesgo de desarrollar resistencia,la cual ha sido asociada con monoterapia(Nivel Ia,62 Nivel III63). La combinación inicialmás efectiva es la ceftazidima o piperacilina/tazobactam con tobramicina64 o amikacina(Nivel IIb).1. Deben utilizarse dos antibióticos en com-

binación a las dosis recomendadas parael paciente con FQ (Cuadro 5.2) (B).

2. Los antibióticos seleccionados debentener diferente modo de acción (B).

3. La elección de los antibióticos deberáestar basada en los cultivos de sensibilidadpara P. aeruginosa. El crecimiento de va-rias cepas con diferente resistencia u otrasbacterias resistentes como Burkholderiacepacia o Stenotrophomonas maltophiliapudieran confundir la elección. Sin em-bargo, en la generalidad de los casos elpaciente tiene cultivos previos sobre loscuales puede basarse la elección (C). Cuandono existan cultivos previos o éstos mues-tren el mismo patrón de resistencia paralos distintos gérmenes, deberá utilizarseun triple esquema antimicrobiano (C).

4. Es necesario monitorear los niveles deaminoglucósidos en sangre durante eltratamiento (B).

5. Generalmente la duración del trata-miento es de dos a tres semanas; sinembargo, este periodo puede ser mayor,de acuerdo a la mejoría en los paráme-tros clínicos, ganancia de peso, la satu-ración de oxígeno y las pruebas de fun-ción respiratoria (VEF1). Se consideraque a partir de la recuperación de los pa-rámetros a sus valores preexacerbación,el tratamiento deberá continuarse por unasemana más (B).

6. En casos de panresistencia, puede utili-zarse concomitantemente tobramicina librede preservativos o colomicina nebuliza-dos durante el tratamiento intravenoso,rotación de antibióticos o triple esquemaantimicrobiano (C).

El objetivo principal del clínico que manejapacientes con FQ debe ser minimizar y pre-venir la destrucción progresiva del tejido pul-monar, así como un adecuado control delproceso infeccioso endobronquial, en base ala evaluación, seguimiento periódico, antici-pación de complicaciones y un tratamientoagresivo para cada paciente desde el momen-to del diagnóstico.

PATÓGENOS EMERGENTES

Otros bacilos gramnegativos no fermentadoresde glucosa han sido aislados en la vía aéreadel paciente con FQ durante el curso de laenfermedad, con frecuencias que varían de 2a 12% así como formas fúngicas.36 Estos mi-croorganismos incluyen: Burkholderia cepacia,Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacterxylosoxidans, hongos incluyendo Aspergillusfumigatus y Candida albicans, así como mico-bacterias no tuberculosas.

Estos microorganismos generalmente sonresistentes a múltiples agentes antimicrobianosdebido a una amplia variedad de mecanismos,incluyendo su resistencia intrínseca a los ami-noglucósidos, beta-lactamasas de espectroextendido, enzimas modificadoras y altera-ciones en la permeabilidad bacteriana. Fre-cuentemente muchos de ellos han sido iden-tificados erróneamente como B. cepacia yno existen estudios longitudinales prospecti-vos que determinen el papel de estos pató-genos en la enfermedad pulmonar en la FQ.

BURKHOLDERIA CEPACIA

B. cepacia es conocida como un patógenoemergente en FQ desde los años de 1970 yla incidencia actual reportada es de 4 a 12%.36

Se le ha asociado con el llamado síndromecepacia, caracterizado por fiebre alta, bacte-remia, rápida progresión a una neumonía ne-crotizante grave y muerte. La mayoría de lospacientes infectados por B. cepacia tiene uncurso más crónico con deterioro en la fun-ción respiratoria e incremento en la mortali-dad.65,66 Sin embargo, estudios recienteshan demostrado que B. cepacia pertenece a ungrupo de especies estrechamente relacionadas,



conocidas con el nombre de genomovar, porlo que la infeccion por este patógeno se cono-ce como complejo B. cepacia. Se han descritoal menos 10 distintos genomovares, aunquela mayoría de las infecciones respiratorias pro-ducidas por el complejo B. cepacia en pa-cientes con FQ se asocia con genomovares II(B. multivorans), III (B. cenocepacia) y V (B.vietnamensis).67 Muchas de las infeccionesgraves y cepas aisladas en brotes epidémicos,corresponden al genomovar III.68 En generallas infecciones relacionadas con otros genomo-vares son leves. La identificación de B. cepaciaes difícil dada su complejidad taxonómica.

Aunque muchos agentes antimicrobianosmuestran actividad in vitro contra B. cepacia(cloranfenicol, tetraciclinas, sulfametoxazol/trimetoprim, meropenem), es preferible uti-lizar la combinación de dos o tres antibióticospara el tratamiento de las exacerbaciones.Algunas combinaciones como quinolonas conun carbapenem, muestran sinergia. Otras com-binaciones potencialmente sinergistas incluyencloranfenicol/minociclina, meropenem/ mino-ciclina y cloranfenicol/ceftazidima69 (Nivel III).

STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIAY ACINETOBACTER XYLOSOXIDANS

S. maltophilia y A. xylosoxidans se han ais-lado en pacientes con enfermedad pulmonaravanzada, siendo el riesgo de infección porestos gérmenes menor de 1%.36 Los estudiosepidemiológicos tratando de asociarlos conmorbilidad y mortalidad no han demostradouna correlación entre infección y pronósti-co70,71 (Nivel III); sin embargo, su prevalenciaes mayor en adultos con pobre función res-piratoria y mayor número de exacerbacio-nes pulmonares.

Debido a la escasa información sobre lasignificancia clínica de estos agentes, seríaprudente sugerir que solamente aquellos pa-cientes crónicamente infectados y con evidenciade deterioro clínico o funcional respiratorio,en ausencia de otras causas, reciban trata-miento específico (C).

En el caso de S. maltophilia la doxiciclinay el sulfametoxazol/trimetoprim han demos-trado ser los agentes más efectivos con inhi-bición de hasta 78% de las cepas. Otras

combinaciones de utilidad son sulfametoxazol-trimetoprim/ticarcilina, ticarcilina/doxici-clina y sulfametoxazol-trimetoprim/doxiciclina.Para A. xylosoxidans el agente más activo esel imipenem, el cual puede combinarse conticarcilina, piperacilina o amikacina (C).

CANDIDA ALBICANS

La colonización fúngica e infección tardía dela vía aérea en FQ está en buena medida, fa-vorecida por la exposición del paciente a te-rapias frecuentes con antibióticos de amplioespectro. Candida sp coloniza entre 50 y 75%de los pacientes con FQ y es usualmente con-siderado como comensal sin ocasionar infec-ción pulmonar por lo que no requiere de tra-tamiento y por lo tanto no será considerado.72,73

ASPERGILLUS FUMIGATUS

La presencia de tejido necrótico en los pul-mones del paciente con FQ proporciona unmedio ideal para la colonización por Asper-gillus sp. Los reportes indican que se aíslaentre 5 y 25% de los pacientes con FQ.36

La aspergilosis broncopulmonar alérgica(ABPA) es la enfermedad relacionada con As-pergillus más frecuente en el paciente con FQ.No se trata de una infección invasiva porA. fumigatus; consiste básicamente en unsíndrome que incluye sibilancias, infiltradospulmonares, en ocasiones bronquiectasias yfibrosis, que se desarrollan como conse-cuencia de una respuesta inflamatoria alér-gica tardía a alergenos de A. fumigatus en elmedio ambiente, que ocurre en pacientescon asma o con FQ genéticamente suscepti-bles.74,75 La exposición a niveles altos dealergenos de Aspergillus, debido en parte ala alteración en el aclaramiento mucociliarcaracterístico de FQ, puede ser el elementoclave en el desarrollo de la ABPA. Los aler-genos de A. fumigatus, especialmente lasproteasas, tienen efecto directo en el epiteliorespiratorio que resulta en respuesta proin-flamatoria e incremento en la exposiciónalergénica en el tejido broncoalveolar linfoi-de. La prevalencia de ABPA en FQ de acuerdoa tres grandes series reportadas varía entre2 y 8%.36,76



El diagnóstico de ABPA es difícil y fre-cuentemente se retarda debido a que muchosde los criterios diagnósticos son similares a lasmanifestaciones comunes de FQ; se basa enlas características clínicas así como en lareactividad inmunológica a A. fumigatus.Los pacientes con ABPA tienen una IgE totalelevada, generalmente mas de 1 000 UI/mLy desarrollan anticuerpos específicos IgE eIgG para A. fumigatus. Recientemente conel desarrollo de estudios de reactividad sero-lógica a alergenos purificados de A. fumigatus,se han establecido diferencias entre la ABPAe individuos atópicos. El paciente atópico de-sarrolla anticuerpos IgE a los alergenos pu-rificados Asp f1 y Asp f3, mientras que el in-dividuo con ABPA desarrolla anticuerposIgE a los alergenos de Aspergillus f2, f3, f4, f6,f12 y f16 con niveles mayores. Las diferenciasentre ABPA e individuos atópicos en su res-puesta a A. fumigatus parece ser cuantitativay cualitativa.75-77

Se ha demostrado que los anticuerpos IgEe IgA anti-Aspergillus se forman principal-mente en el tejido linfoide broncoalveolar,mientras que los anticuerpos IgG son pro-ducidos en el tejido linfoide periférico. Elanálisis de células obtenidas de lavado bron-quioalveolar en ABPA ha demostrado unamezcla de macrófagos alveolares, eosinófi-los y linfocitos, similar a la encontrada ensujetos asmáticos. La infiltración con eosi-nófilos activados predomina en el líquidode lavado bronquioalveolar y en el tejidopulmonar, liberando mediadores como laproteína básica mayor; otras células pre-dominantes son linfocitos T (CD4+ yCD8+ en proporción de 2:1), linfocitos By NK.76,77

En modelos humanos y animales, lascélulas T (Th2 CD4+) y sus citocinas, tienenun papel fundamental en el desarrollo de laABPA. La citocina Th2 (IL-4) juega unpapel central en la respuesta inflamatoriaobservada en pacientes con ABPA sobrerre-gulando la actividad celular a través de suunión con su receptor alfa (IL-4Rα). Elreceptor de IL-4 está presente en una varie-dad de células incluyendo células B, célulasNK, mastocitos, células endoteliales y sub-poblaciones de linfocitos T.76,77

Criterios diagnósticos mayores77 (C):1. Deterioro clínico agudo o subagudo (tos,

sibilancias, intolerancia al ejercicio, asmainducida por ejercicio, deterioro de lafunción pulmonar, aumento de la expec-toración) no atribuible a otra etiología.

2. Concentración de IgE sérica total mayorde 1 000 UI/mL (2 400 ng/mL), a menosque el paciente esté recibiendo esteroidessistémicos (repetir al retirar esteroides).

3. Reactividad cutánea inmediata a A. fu-migatus (prueba de prick con roncha mayorde 3 mm rodeada de eritema y sin haberadministrado antihistamínicos sistémicos)o presencia in vitro de anticuerpos espe-cíficos IgE séricos para A. fumigatus.

4. Anticuerpos precipitantes para A. fumi-gatus o anticuerpos IgG séricos específicospor una prueba in vitro.

5. Anormalidades recientes en la radiografíade tórax (infiltrados, tapones de moco) oen la tomografía (bronquiectasias) que nomejoran con tratamiento a base de anti-bióticos o fisioterapia.

Criterios diagnósticos menores77 (C):1. Deterioro clínico agudo o subagudo (tos,

sibilancias, intolerancia al ejercicio, asmainducida por ejercicio, cambios en la fun-ción pulmonar, incremento en la expec-toración) no atribuible a otra etiología.

2. IgE sérica total mayor de 500 UI/mL (1 200ng/mL). Nota: si se sospecha ABPA y la IgEsérica es de 200 a 500 UI/mL, se recomiendarepetir la prueba en uno a tres meses. Si estácon tratamiento a base de esteroides sistémi-cos, repetir la prueba al discontinuar su uso.

3. Reactividad cutánea inmediata a Asper-gillus (prueba de prick con roncha mayorde 3 mm rodeada de eritema y sin haberadministrado antihistamínicos sistémi-cos) o presencia in vitro de anticuerposespecíficos IgE séricos para A. fumigatus.

4. Una de las siguientes:a) Precipitinas para A. fumigatus o de-

mostración in vitro de anticuerpos IgGespecíficos.

b) Nuevas anormalidades en la radiografíade tórax (infiltrados, tapones de moco)o en la tomografía (bronquiectasias),que no mejoran con el tratamiento.



Debido al alto riesgo relativo de ABPA enpacientes con FQ, aun con amplias diferen-cias en su prevalencia, se recomienda realizartamizaje en los siguientes casos:a) Alto nivel de sospecha en pacientes ma-

yores de seis años.b) Determinación anual de IgE sérica. Si la

cifra es mayor de 500 UI/mL, realizarprueba de reactividad cutánea inmediatapara Aspergillus, o determinación de anti-cuerpos específicos IgE. Si son positivos,aplicar criterios mínimos de diagnóstico.

c) Si la IgE total sérica es de 200 a 500 UI/mL,repetir la prueba y realizar otros estudios:prueba de prick, anticuerpos específicos IgE,precipitinas o anticuerpos IgG y radio-grafía de tórax.

Tratamiento de la ABPA

El tratamiento de la ABPA debe enfocarseprimeramente a disminuir la inflamación y laactividad inmunológica, por lo que la terapiacon esteroides sistémicos es prioritaria. El se-gundo punto importante a considerar es la dis-minución de la carga antigénica por la colo-nización del árbol bronquial. Reducir la cargaantigénica en el tracto respiratorio disminuyela estimulación antigénica, la respuesta infla-matoria, disminuye los síntomas y posiblementereduzca el riesgo en el largo plazo de pro-gresión de la enfermedad. Hay evidencia clí-nica de la utilidad del itraconazol en exacer-baciones de la ABPA, así como de que suuso facilita la disminución en la dosis de este-roides sistémicos. No hay evidencia para re-comendar otros antifúngicos ya sea en formaoral o inhalada y tampoco se recomienda eluso de esteroides inhalados en el tratamientoinicial, para prevenir fibrosis pulmonar o parala disfunción pulmonar crónica causada porABPA en pacientes con FQ. Los corticoidesinhalados y posiblemente los modificadores deleucotrienos pueden, sin embargo, ser útiles siexiste un componente asmático en la ABPA.77

Se sugiere la terapia inicial con predni-sona a 2 mg/kg/día durante una a dos sema-nas, continuando con 1 mg/kg/día por una a dossemanas adicionales y finalmente la mismadosis en días alternos, para discontinuarla alcabo de dos a tres meses. La decisión para

disminuir o retirar el esteroide se basa en lamejoría clínica y la reducción de la IgE totalsérica. El itraconazol a dosis de 5 mg/kg hastauna dosis máxima de 200 mg dos veces al díapuede ser agregado a la terapia si el pacientemuestra una pobre respuesta clínica y serológicaa los esteroides. En casos donde la respuestaclínica es subóptima, es necesario determinarlos niveles séricos de itraconazol (mayoresde 1 mg/L), para asegurar niveles plasmáti-cos adecuados después de una a dos sema-nas de tratamiento; la duración total del tra-tamiento con itraconazol es de tres a seismeses. Todos los pacientes tratados con itra-conazol deben tener un control periódico dela función hepática así como la interaccióncon otras drogas.77 No hay datos suficientessobre la eficacia y seguridad de otros anti-fúngicos como el voriconazol, así como sobreel uso de esteroides inhalados para el trata-miento de la ABPA en la FQ.

Otros filamentos fúngicos aislados de lavía respiratoria del paciente con FQ y cuyasignificancia clínica es desconocida son Sce-dosporium apiospermum, Wangiella derma-titidis y Penicillium emersonii.77

MICOBACTERIAS NO TUBERCULOSAS

Las micobacterias no tuberculosas han sidoaisladas con una frecuencia creciente en lassecreciones respiratorias de pacientes con FQ.En un estudio prospectivo realizado en 21centros de FQ en Estados Unidos, la preva-lencia de aislamientos de micobacterias atí-picas en esputo fue de 13%,78,79 siendo lasespecies más comúnmente aisladas el complejoMycobacterium avium (72%) y Mycobacte-rium abscessus (16%). Los casos positivos sepresentan más comúnmente en pacientes adul-tos y colonizados por S. aureus. Ello sugiereque la vigilancia y control del paciente con FQdebe incluir cultivos específicos para mico-bacterias, sobre todo en pacientes adultos.

Los criterios sugestivos de infección masque de colonización son los recomendadospor la American Thoraxic Society e inclu-yen: cultivos positivos seriados (tres por lomenos), cultivo positivo asociado con exa-cerbación pulmonar que no responde a laterapia antimicrobiana habitual o una TAC



con imagenes caracterizadas por nódulospulmonares periféricos, enfermedad quísticao cavitaria y consolidaciones segmentarias.Finalmente, puede recurrirse a la biopsiapulmonar donde se demuestre enfermedadgranulomatosa.79

HIPOXEMIA Y USO DE OXÍGENOSUPLEMENTARIO

Debido a las alteraciones progresivas quecausan obstrucción de la vía aérea, en FQ semodifica la relación V/Q, especialmente en lospacientes con afectación moderada y grave, porlo que pueden presentar hipoxemia duranteel sueño, el ejercicio o en el transcurso de unaexacerbación. En este último caso la hipoxe-mia suele ser transitoria.

No existen guías o consensos que defi-nan la hipoxia en FQ, ni cuando se debacomenzar con oxígeno suplementario. Porotra parte, en pacientes adultos medir laPaO2 arterial es imprescindible, pero estono siempre es posible en niños, por lo quela principal herramienta en este grupo etá-reo es la medición de la saturación de oxí-geno por pulsoximetría.80

Para evaluar la hipoxia una medida ais-lada no es suficiente; la saturación de oxíge-no debe ser medida cada vez que el pacienteconcurra a la consulta, despierto en reposo,dormido, en actividad, alimentándose, etc.La hipoxemia durante el sueño o periodosde hipoxia menos extensos, aunque reitera-dos durante el ejercicio, pueden ser deletéreospara el paciente con FQ.81

La caída del oxígeno en sangre se asociaa incremento de la presión arterial pulmo-nar, altera la calidad y duración del sueño,afecta la calidad de vida y reduce la capaci-dad de ejercicio.82 Además, hay alguna evi-dencia que sugiere que bajos niveles de oxí-geno pueden contribuir al deterioro de lafunción pulmonar, estimulan la inflamacióna través de citocinas, favorecen el crecimientode P. aeruginosa en biofilme y por este meca-nismo, incrementa la resistencia de esta bac-teria a los antibióticos.82

El desarrollo de hipertensión pulmonarse correlaciona con la hipoxemia, indepen-

dientemente de la función pulmonar. La herra-mienta mas importante para prevenir o re-tardar el desarrollo de hipertensión pulmo-nar es la terapia con oxígeno.

EVALUACIÓN DE LA HIPOXEMIA

A los pacientes con FQ, como a todo enfer-mo pulmonar crónico, se les debe realizar laoximetría en reposo en cada visita al consul-torio. Aquellos pacientes con saturación diur-na menor de 93% en reposo y/o aquellospacientes con un VEF1 menor de 65% de-ben tener estudio del sueño (polisomnogra-fía), o al menos oximetría durante el sueño(mínimo cuatro horas de sueño).81

Para evaluar la saturación de oxígeno du-rante el ejercicio, el estándar de oro es la prue-ba cardiopulmonar con gases arteriales y es-pirados. Otra prueba que puede utilizarse sino se dispone de la anterior, es la de caminatade seis minutos o la de escalón; son pruebassencillas de ejercicio submáximo.82

Debe tenerse en cuenta la posibilidad dehipoxemia durante los vuelos de avión, so-bre todo si son prolongados, ya que la FiO2en la cabina es aproximadamente de 15% enlugar de 21% en el aire inspirado a nivel del mar.Si el paciente con oxígeno va a efectuar un viajeaéreo se debe aumentar el flujo de oxígeno.

INDICACIONES DE OXÍGENOSUPLEMENTARIO

a) PaO2 menor de 60 mm Hg o saturaciónde oxígeno menor a 90% respirando aireambiente en niños mayores y adultos.83

b) En lactantes saturación de oxígeno menora 92%.80

c) Hipertensión pulmonar y cor pulmonale.d) Saturación de oxígeno menor de 88 a

90% durante el ejercicio.e) Saturación de oxígeno menor a 88% du-

rante 10% del tiempo total de sueño.

OBJETIVOS DEL USO DE OXÍGENOSUPLEMENTARIO

a) Lograr una PaO2 mayor de 60 o satura-ción de oxígeno mayor de 90%, sin efec-tos adversos sobre la PCO2 o el pH. Si la



PCO2 está elevada se indica oxígeno concautela, ya que puede aumentar la hiper-capnia. En algunos pacientes puede sernecesario administrar oxígeno con venti-lación a presión positiva no invasiva du-rante el sueño.

b) Aliviar la disnea y síntomas relacionadoscon la hipoxia.

c) Mejorar la capacidad de ejercicio.d) Disminuir la resistencia vascular en la hi-

pertensión pulmonar y cor pulmonale.

FUENTES DE OXÍGENO

La elección de la fuente de oxígeno se basaráen los requerimientos que pueden ser noc-turnos o continuos, en el grado de actividaddel paciente y disponibilidad del proveedor.Así, podemos utilizar concentradores de oxíge-no que requieren electricidad, tanques deoxígeno comprimido estacionarios o portátiles,equipos de oxígeno líquido con mochila, todosellos administrados a través de puntas nasales.

RIESGOS DE LA TERAPIA CON OXÍGENO

a) Seguridad en el hogar, el oxígeno esinflamable.

b) Puede ser visto como paliativo y no comotratamiento activo.

c) Puede generar la produccion de radicaleslibres que dañen el pulmón.

d) Si el flujo es muy alto puede deprimir elcentro respiratorio y provocar hipoventi-lación con retención de CO2.

COMPLICACIONES PULMONARES

La incidencia de complicaciones pulmonaresen FQ ha aumentado a medida que lo hahecho la esperanza de vida; aunque muchasde ellas pueden aparecer desde etapas tem-pranas de la vida, otras pudieran considerarsecomo parte de la evolución natural de laenfermedad.36,84

Las complicaciones pulmonares puedenresumirse como sigue:a) Aspergilosis broncopulmonar alérgica.b) Neumotórax. Se presenta en 16 a 20%

de los pacientes mayores de 18 años.

c) Hemoptisis. Se presenta en 16 a 20% delos mayores de 18 años.

d) Sinusitis. Se presenta en más de 90% delos pacientes.

e) Atelectasia.f) Bulas.g) Bronquiectasias.h) Cor pulmonale.i) Infección por micobacterias atípicas.

Muchos de estos signos clínicos pueden con-siderarse como parte de la evolución naturalde la enfermedad.

Estas complicaciones no son motivo derevisión para la presente Guía.

BIBLIOGRAFÍA

1. Zuelzer WW, Newton WA.The pathogenesis offibrocystic disease of the pancreas. A study of 36cases with special reference to the pulmonarylesions. Pediatrics. 1949; 4: 53-69.

2. Wanner A, Salathe M, O'Riordan TG. Mucociliaryclearance in the airways. Am J Respir Crit CareMed. 1996; 154: 1868-1902.

3. Matthews LW, Spector S, Lemm J, Potter JL.Studies on pulmonary secretions. I. The overallchemical composition of pulmonary secretionsfrom patients with cystic fibrosis, bronchiectasis,and laryngectomy. Am Rev Respir Dis. 1963; 88:199-204.

4. Cantin A. CF lung inflammation: early, sustained andsevere. Am J Respir Crit Care Med.1995;151:939-41.

5. Courtney JM, Ennis M, Elborn JS. Cytokines andinflammatory mediators in cystic fibrosis. J CysticFibrosis. 2004; 3: 223-31.

6. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiologyand management of pulmonary infections in cysticfibrosis.Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168: 918.

7. Rosenfeld M, Ramsey BW, Gibson RL. Pseudo-monas acquisition in young patients with cysticfibrosis: pathophysiology, diagnosis and manage-ment. Curr Opin Pulm Med. 2003; 9: 492.

8. Shak S, Capon DJ, Hellmiss R, Marsters SA, BakerCL. Recombinant human Dnase I reduces the vis-cosity of cystic fibrosis sputum. Proc Natl AcadSci USA. 1990; 87: 9188-92.

9. Chmiel JF, Berger M, Konstan MW. The role ofinflammation in the pathophysiology of CF lungdisease. Clin Rev Allergy Immunol. 2002; 23: 5-27.



10. Konstan MW, Davis PB. Pharmacological approa-ches for the discovery and development of newanti-inflammatory agents for the treatment of cysticfibrosis.Adv Drug Deliv Rev. 2002; 54: 1409-23.

11. Kikuchi T, Hagiwara K, Honda Y, y col. Clarithromycinsuppressed lipopolysaccharide-induced interleukin-8 production by human monocytes through AP-1and NF-KB transcription factors. J Antimicrob Che-mother. 2002; 49: 745-55.

12. Tirouvanziam R, de Bentzmann S, Hubeau C,Hinnrasky J, Jacquot J, Peault B, Puchelle E. Infla-mmation and infection in naïve human cystic fibro-sis airway grafts. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000;23: 121-7.

13. Kettle AJ, Chan T, Osberg I, y col. Myeloperoxidaseand protein oxidation in the airways of youngchildren with cystic fibrosis.Am J Respir Crit CareMed. 2004; 107: 1317-23.

14. Sanak M, Simon H-U, Szczeklik. Leukotriene C4synthase promoter polymorphism and risk of aspi-rin-induced asthma. Lancet. 1997; 350: 1599-1600.

15. Long FR, Williams RS, Castille RG. Structural air-way abnormalities in infants and children withcystic fibrosis. J Pediatr. 2004; 144: 154.

16. Boucher RC.An overview of the pathogenesis ofcystic fibrosis lung disease. Adv Drug Deliv Rev.2002; 54: 1359-71.

17. Matsui H, Grubb BR,Tarran R, Randel SH, Gatzy J,Davis CW, Boucher RC. Evidence for periciliaryliquid layer depletion, not abnormal ion composi-tion, in the pathogenesis of cystic fibrosis airwaysdisease. Cell. 1998; 95: 1005-15.

18. Knowles MR, Boucher RC. Mucus clearance as aprimary innate defense mechanism for mamma-lian airways. J Clin Invest. 2002; 109: 571-7.

19. Boucher RC. New concepts of the patogenesisof cystic fibrosis lung disease. Eur Respir J. 2004;23: 146-58.

20. Chow CW, Landau LI, Taussing LM. Bronchialmucous glands in the newborn with cystic fibro-sis. Eur J Pediatr. 1982; 139: 240-3.

21. Hiatt PW, Grace SC, Kozinetz CA, Raboudi SH, ycol. Effects of viral lower respiratory tract infec-tion on lung function in infants with cystic fibro-sis. Pediatrics. 1999; 103: 619-26.

22. Muhlebach MS, Stewart PW, Leigh MW, Noah TL.Quantitation of inflammatory responses to bac-teria in young cystic fibrosis and control patients.Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 186-91.

23. Balough K, McCubbin M,Weinberger M, Smits W,Ahrens R, Fick R.The relationship between infec-

tion and inflammation in the early stages of lungdisease from cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol.1995; 20: 63-70.

24. Gutierrez JP, Grimwood K, Armstrong DS, CarlinJB, y col. Interlober differences in bronchoalveolarlavage fluid from children with cystic fibrosis. EurResp J. 2001; 17: 281-6.

25. Tiddens HA.Detecting early structural lung damagein cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2002; 34: 228-31.

26. Dakin CJ, Numa AH,Wang H, Morton JR,VertzyasCC, Henry RL. Inflammation, infection, and pul-monary function in infants and young childrenwith cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med.2002; 165: 904-10.

27. Bonfield TL, Panuska JR, Konstan MW, Hilliard KA,Hilliard JB, Ghnaim H, Berger M. Inflammatorycytokines in cystic fibrosis lungs. Am J Respir CritCare Med. 1995; 152: 2111-8.

28. Durieu I, Peyrol S, Gindre D, Bellon G, Durand DV,Pacheco Y. Subepithelial fibrosis and degradation ofthe bronchial extracellular matrix in cystic fibrosis.Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 580-8.

29. Gappa M, Ranganathan SC, Stocks J. Lung functiontesting in infants with cystic fibrosis: lessons fromthe past and future directions. Pediatr Pulmonol.2001; 32: 228-45.

30. Marostica PJC,Weist AD, Eigen H, y col. Spirometryin 3-to 6-year-old children with cystic fibrosis. Am JRespir Crit Care Med. 2002; 166: 67-71.

31. Armstrong DS, Grimwood K, Carlin JB, Carzino R,Olinsky A, Phelan PD. Bronchoalveolar lavage andoropharyngeal cultures to identify lower respira-tory pathogens in infants with cystic fibrosis.Pediatr Pulmonol. 1996; 21: 267-75.

32. Bauernfeind A, Marks MI, Strandvik B, editores.Cystic fibrosis pulmonary infections: Lessons fromaround the world. Basel: Birkhauser Verlag; 1996.

33. Ratjen F, Doring G, Nikolaizik W. Effect of inhaledtobramycin on early Pseudomonas aeruginosacolonisation in patients with cystic fibrosis. Lancet.2001; 358: 983-4.

34. Sorgel F, Kinzig M, Labisch C, Hofman M, StephanU. Pharmacokinetics of antibacterials in cysticfibrosis. En: Bauernfeind A, Marks MI, Strandvik B,editores. Cystic fibrosis pulmonary infections:Lessons from around the world. Basel: BirkhauserVerlag; 1996. p. 13-27.

35. Kenwood CJ, Livermore DM. James D, Warner Mand the Pseudomonas Study Group. Antimicrobialsusceptibility of Pseudomonas aeruginosa: results ofa UK survey and evaluation of the British Society



for Antimicrobial Chemotherapy disc susceptibilitytest. J Antimicrob Chemother. 2001; 47: 789-99.

36. Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 2006Annual Data Report, Bethesda, Maryland. 2007.

37. Nixon GM, Armstrong DS, Carzino R, Carlin JB,Olinsky A, Robertson CF, y col. Clinical outcomeafter early Pseudomonas aeruginosa infection incystic fibrosis. J Pediatr. 2001; 138: 699-704.

38. Doring G, Conway SP, Heijerman HGM, Hodson M,Hoiby N, Smyth A, y col. Antibiotic therapy againstPseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: A Euro-pean Consensus. Eur Respir J. 2000; 16: 749-67.

39. Hutchinson ML, Govan JRW. Pathogenicity of mi-crobes associated with cystic fibrosis. Microb Infect.2000; 27: 73-7.

40. Denton M, Kerr KG. Microbiological and clinicalaspects of infection associated with Stenotrophomo-nas maltophilia. Clin Microbiol Rev. 1998; 11: 57-87.

41. Govan JRW, Deretic V. Microbial pathogenesis incystic fibrosis: mucoid Pseudomonas aeruginosa andBurkholderia cepacia. Microbiol Rev.1996;60:539-74.

42. DeBoeck K, Alifier M, Vandeputte S. Sputum in-duction in young cystic fibrosis patients. EurRespir J. 2000; 16: 91-4.

43. Sagel SD, Kapsner R, Osber I, Sontag MK, AccursoFJ.Airway inflammation in children with cystic fibro-sis and health children assessed by sputum induc-tion.Am J Respir Crit Care Med. 2001; 32: 356-66.

44. Rosenfeld M, Emerson J,Accurso FJ,Armstrong D,Castile R, Grimwood K, y col. Diagnostic accuracyof oropharingeal cultures in infants and youngchildren with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol.1999; 28: 321-8.

45. Rosenfeld M, Gibson RL, McNamara S, Emerson J,Burns JL, Castile R, y col. Early pulmonary infection,inflammation, and clinical outcomes in infants withcystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2001; 164: 1425-31.

46. Ratjen F, Rietschel E, Griese M, Ballman M, Kleinau I,Doring G, y col. Fractional analysis of bronchoalve-olar lavage fluid cytology in cystic fibrosis patientswith normal lung function. Bronchoalveolar lavagefor the evaluation of antiinflammatory treatment(BEAT) study group. Eur Respir J. 2000; 15: 141-5.

47. Elborn JS, Cordon SM, Shale DJ. Inflammatoryresponse to first infection with P. aeruginosa.Pediatr Pulmonol. 1993; 15: 287-91.

48. Pressler T, Pedersen SS, Espersen F, Hoiby N, KochC. IgG subclass antibodies to Pseudomonas aeru-ginosa in sera from patients with chronic P. aeru-ginosa infection investigated by ELISA. Clin ExpImmunol. 1990; 81: 428-34.

49. Brett MM, Ghoneim ATM, Littlewood JM, Loso-wsky MS. Serum IgG antibodies in patients withcystic fibrosis with early Pseudomonas aeruginosainfection. Arch Dis Child. 1987; 62: 357-61.

50. Pond M, Carr I, Littlewood JM, Conway SP. A lon-gitudinal study of anti-pseudomonas ELISA inyoung adults with cystic fibrosis. 19th EuropeanCystic Fibrosis Conference. Paris. 1994. Poster 24.

51. Aebischer CC,Aebi C, Schoni MH. Staphylococcusaureus septicaemia in a patient with cystic fibro-sis. Eur J Pediatr. 2000; 159: 689-91.

52. Weaver LT, Green MG, Nicholson K, Mills J, HeeleyME, Kuzemko JA, y col. Prognosis in cystic fibrosistreated with continuous flucoxaciclin from theneonatal period. Arch Dis Child. 1994; 70: 84-9.

53. Stutman HR, Lieberman JM, Nussbaum E, MarksMI. Antibiotic prophylaxis in infants and youngchildren with cystic fibrosis: a randomized con-trolled trial. J Pediatr. 2002; 140: 299-305.

54. Smyth A. Prophylactic antibiotics in cystic fibrosis:A conviction without evidence? Pediatr Pulmonol.2005: 40; 471-6

55. Rayner RJ, Hiller EJ, Ispahani P, Baker M. Haemo-philus infection in cystic fibrosis. Arch Dis Child.1990; 65: 255-8.

56. Bilton D, Pye A, Johnson MM, Mitchel JL, Dodd M,Webb AK, y col.The isolation and characterizationof non-typeable Haemophilus influenzae from thesputum of adult cystic fibrosis patients. Eur RespirJ. 1995; 73: 519-23.

57. Pamukcu A, Bush A, Buchdahl R. Effects of Pseu-domonas aeruginosa colonization on lung functionand anthropometric variables in children with cysticfibrosis. Pediatr Pulmonol. 1995; 19: 10-5.

58. West SE, Zeng L, Lee B, Kosorok MR, y col. Res-piratory infections with Pseudomonas aeruginosain children with cystic fibrosis: early detection byserology and assessment of risk factors. JAMA.2002; 287: 2958-67.

59. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, RamseyBW, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa andother predictors of mortality and morbidity inyoung children with cystic fibrosis. Pediatr Pul-monol. 2002; 34: 377-9.

60. Frederiksen B, Koch C, Hoiby N. Changing epide-miology of Pseudomonas aeruginosa infection inDanish cystic fibrosis patients (1974-1995).Pediatr Pulmonol. 1999; 28: 159-66.

61. Wood RE, Piazza F. Survival in cystic fibrosis: corre-lation with treatment in three cystic fibrosis centers.10th International Cystic Fibrosis Congress, Sydney



1988. Excerpta Medica Asia Pacific Congress Series74. 1988. p. 79.

62. Dakin C, Henry RL, Field P, Morton J. Defining anexacerbation of pulmonary disease in cystic fibro-sis. Pediatr Pulmonol. 2001; 31: 436-42.

63. Elphick HE,Tan A. Single versus combinations intra-venous antibiotic therapy for people with cysticfibrosis (Cochrane review). En: The CochraneLibrary, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software.

64. Masterton RG, Greening A, Rogers H, Range S,Legge KS, y col. A multicentre study of the safety andefficacy of piperacillin/tazobactam plus tobramycin inthe treatment of respiratory exacerbations in adultcystic fibrosis patients. Bugs & Drugs. 2000; 6: 4.

65. McLoskey M, McCaughan J, Redmond AO, ElbornJS. Clinical outcome after acquisition ofBurkholderia cepacia in patients with cystic fibro-sis. Irish J Med Sci. 2001; 170: 28-31.

66. Muhdi K, Edenborough FJ, Gumery L, O'Hickey S,Smith EG, Smith DL, y col. Outcome for patientscolonized with Burkholderia cepacia in aBirmingham Cystic Fibrosis Clinic at the end of anepidemic.Thorax. 1996; 51: 374-7.

67. Coenye T, Vandamme P, Govan JRW, LiPuma JJ.Taxonomy and identification of the Burkholderia cepa-cia complex. Clin Microbiol Rev. 2001; 39: 3427-36.

68. Jones AM, Dodd ME, Webb AK. Burkholderiacepacia: current clinical issues, environmental con-troversies and ethical dilemmas. Eur Resp J. 2001;17: 295-301.

69. Aaron SD, Ferris W, Henry DA, Speert DP,MacDonald NE. Multiple combination bacterialantibiotic testing for patients with cystic fibrosisinfected with Burkholderia cepacia. Am J Crit CareMed. 2000; 161: 1206-12.

70. Demko CA, Stern RC, Doershuk CF. Stenotro-phomonas maltophilia in cystic fibrosis: incidenceand prevalence. Pediatr Pulmonol. 1998; 25: 304-8.

71. Kataoke D, Fujiwara H, Kawakami T, Tanaka Y,Tanimoto A, Ikawa S.The indirect pathogenicity ofStenotrophomonas maltophilia. Int J AntimicrobAgents. 2003; 22: 601-66.

72. Chen KY, Ko SC, Hsueh PR, y col. Pulmonary fun-gal infection: Emphasis on microbiological spectra,patient outcome and prognostic factors. Chest.2001; 120: 177-84.

73. Maiz L, Cuevas M, Quirce S, Canon JF, Pacheco A,Sousa A, Escobar H. Serologic IgE immune res-

ponses against Aspergillus fumigatus and Candidaalbicans in patients with cystic fibrosis. Chest.2002; 121: 782-8.

74. Hanley-Lopez J, Clement LT. Allergic bronchopul-monary aspergillosis in cystic fibrosis. Curr OpinPulm Med. 2000; 6: 540-4.

75. Moss RB. Allergic bronchopulmonary aspergillo-sis. Clin Rev Allergy Immunol. 2002; 23: 87-104.

76. Mastella G, Rainisio M, Harms HK, Hodson ME,Koch C, Navarro J, Strandvik B, McKenzie SG.Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cysticfibrosis. A European epidemiological study. EurRespir J. 2000; 16: 464-71.

77. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, Knutsen AP,Greenberger P, Judson MA, Denning DW,Crameri R, Brody AS, Light M, Skov M, Maish W,Mastella G. Allergic bronchopulmonary aspergi-llosis in cystic fibrosis - state of the art: CysticFibrosis Foundation Consensus Conference. ClinInfect Dis. 2003; 37 Suppl3: S225-S264.

78. Olivier KN,Weber DJ,Wallace RJ, Faiz AR, Lee JH,Zhang Y, Brown-Elliot BA, y col. NontuberculousMycobacteria in Cystic Fibrosis Study Group.Nontuberculous mycobacteria I: Multicenter pre-valence study in cystic fibrosis. Am J Respir CritCare Med. 2003; 167: 828-34.

79. Olivier KN, Weber DJ, Lee JH, Handler A, Tudor G,Molina PL, Tomashefsky J, Knowles MR. Nontuber-culosis Mycobacteria in Cystic Fibrosis Study Group.Nontuberculous mycobacteria II: Nested-cohortstudy for impact on cystic fibrosis lung disease. AmJ Respir Crit Care Med. 2003; 167: 835-40.

80. Balfour-Lynn IM, Primhakn RA, Shaw BH. Homeoxygen for children-who, how and when? Thorax.2005; 60: 76-81.

81. Urquhart DS, Montgomery H, Jaffé A.Assessmentof hypoxia in children with cystic fibrosis.Arch DisChild. 2005; 90: 1138-43.

82. Urquhart DS, Narang I, Jaffé A. Cystic fibrosis.Worldwide Newsletter November 2007- edition;10: 24-29.

83. Yankaskas J, Marshall B et al Cystic fibrosis adultcare-Consensus Conference Report. Chest.2004; 125 Suppl 1; S1-39.

84. Schidlow DV, Taussing LM, Knowles MR. CysticFibrosis Conference Consensus Conference, Reportof pulmonary complications in cystic fibrosis. PediatrPulmonol. 1993; 15: 187-98.



E xiste un renovado interés en el uso deantibióticos aerosolizados (inhalados)en la fibrosis quística (FQ) durante las

últimas décadas. Los beneficios potencia-les de utilizar antibióticos vía aerosol incluyensu depósito directo en el sitio endobronquialde la infección, disminución de su toxicidaddebido a una absorción sistémica limitada,mejor relación costo-beneficio y una mejorcalidad de vida cuando se comparan con laadministración intravenosa (IV).1-3

La mayoría de los estudios ha demostradola eficacia del antibiótico nebulizado para laterapia supresiva en el paciente en condiciónclínica estable, colonizado crónicamente porPseudomonas aeruginosa y para retardar lainfección/colonización o erradicar la primerainfección por P. aeruginosa (terapia de erradi-cación). Sin embargo, son pocos los estudiosque se han realizado sobre su utilidad comoterapia adjunta en las exacerbaciones de laenfermedad pulmonar.

AMINOGLUCÓSIDOS

Los aminoglucósidos son los antibióticosmás extensamente estudiados para adminis-trarse en forma nebulizada ya que perma-necen bioactivos y su absorción es pobre através de la superficie epitelial, alcanzandoaltas concentraciones en las secrecionesbronquiales y con mínima toxicidad sisté-mica.4 Diversos estudios han demostradoque dosis de 600 mg de tobramicina supe-ran más de 10 veces la concentración míni-ma inhibitoria (CMI) para cepas de P. aeru-ginosa susceptibles a tobramicina5 (Nivel III),así como una mejoría significativa en las prue-bas de función respiratoria (VEF1), compa-

rada con la administración de placebo en losprimeros 28 días de tratamiento.

En un estudio multicéntrico con 464 pa-cientes se utilizaron dosis de 300 mg de tobra-micina estéril, libre de preservativos y no piro-génica, administrada dos veces al día en pacientesde seis años o más de edad, colonizados porP. aeruginosa, en ciclos alternos de 28 díasde tratamiento y 28 de descanso (Nivel Ib).La tobramicina mejoró significativamente lafunción respiratoria, disminuyó la densidadbacteriana en el esputo, redujo el número dehospitalizaciones y la necesidad de utilizarotros antibióticos antipseudomonas.6

POLIMIXINAS

El grupo de antibióticos polipéptidos deri-vados de las polimixinas se absorben esca-samente a través de las superficies mucosas,por lo que representan una buena alternativapara su administración en aerosol, con altosniveles en secreciones bronquiales y míni-mos efectos secundarios, así como bajo ries-go del desarrollo de cepas de P. aeruginosaresistentes.3

La terapia supresiva con colomicina nebu-lizada a dosis de 1 millón de unidades dosveces al día durante 90 días demostró unadisminución significativa en la frecuencia deaislamientos de P. aeruginosa en esputo y unamenor tasa de deterioro en la capacidad vitalforzada (CVF), sin efectos adversos.7,8

OTROS ESTUDIOS

Se ha utilizado la terapia combinada concolomicina inhalada y ciprofloxacina oralpara tratamiento de erradicación o retardar

47

CAPÍTULO 6

ANTIBIÓTICOS NEBULIZADOS


la colonización por P aeruginosa9 (Nivel Ib10).Los resultados sugieren que la colomicina ne-bulizada puede tener un efecto terapéuticosola, o en combinación con un agente oral enla infección inicial por P. aeruginosa.

En un estudio comparativo con 300 mg detobramicina libre de preservativos (TOBI®)administrada en forma nebulizada dos vecesal día y colomicina a dosis de 1 millón de uni-dades nebulizada dos veces al día, se demostróuna reducción en el contenido bacteriano enesputo con ambos regímenes, así como unamejoría en las pruebas de función respiratoria(VEF1) de 6.7% para la tobramicina compa-rada con 0.37% para colomicina11 (Nivel IIb).

Una revisión reciente en Cochrane confirmóel beneficio de la terapia con antibióticos an-tipseudomonas nebulizados en pacientes conFQ colonizados crónicamente por P. aerugi-nosa y sin efectos sistémicos serios demos-trables12 (Nivel Ia).

RECOMENDACIONES PARA EL USO DE ANTIBIÓTICOSNEBULIZADOS

La única preparación de antibiótico para uti-lizarse por vía inhalada aprobada por la FDAy la Cystic Fibrosis Foundation,17 es la tobra-micina libre de preservativos en presentaciónde 300 mg de solución (TOBI®). Sin embar-go, en Europa la colomicina (Colomycin) hasido utilizada y aprobada para uso nebuli-zado en pacientes con FQ.1. Los pacientes considerados como candi-

datos para el uso de antibióticos nebuli-zados son: a) De seis años o más de edad;b) VEF1 igual o mayor de 25% del valorpredictivo; c) colonizados con P. aerugi-nosa; para tratamiento de erradicación,de exacerbación moderada o tratamientosupresivo; d) capaces de utilizar el nebu-lizador y cumplir el régimen terapéuticoestablecido (Grado A).

Comentario. La decisión de iniciar eltratamiento antes de los seis años deedad deberá estar basada en el juiciomédico con una relación costo-beneficiofavorable para el paciente. El tratamien-to puede utilizarse de manera conjuntacon otras terapias inhaladas; rhDNasa,

esteroides o broncodilatadores. No deberáutilizarse en mujeres embarazadas y debeusarse con precaución en pacientes coninsuficiencia renal.

2. Cuando el médico prescriba otras for-mulaciones de antibiótico nebulizado noaprobadas deberá: a) informar al pacientequé perfil de seguridad del antibiótico sedesconoce; b) conocer los efectos tóxicosdel antibiótico; c) establecer una forma decontrol para asegurar que el paciente no sufrade efectos tóxicos importantes (Grado B).

3. La tobramicina nebulizada libre de pre-servativos o en forma alternativa la co-lomicina pueden ser consideradas parasupresión bacteriana en pacientes menoresde seis años, con VEF1 menor de 25% delvalor predictivo o en pacientes coloniza-dos por otros patógenos susceptibles atobramicina o colomicina (Grado B).

4. No hay estudios que demuestren la efi-cacia del uso de antibióticos nebulizadoscomo reemplazo a la terapia intravenosapara el tratamiento de las exacerbacionespulmonares graves en FQ. Puede habersituaciones individuales que a juicio mé-dico, justifiquen el uso de un antibióticonebulizado conjuntamente con el intra-venoso u oral (fluoroquinolonas) para elmanejo de las exacerbaciones (Grado B).

5. No hay estudios que justifiquen el usode antibiótico nebulizado para prevenirla infección por P. aeruginosa (Grado B).

Comentario. Ejemplos potenciales deotras aplicaciones para el uso de antibió-tico nebulizado incluyen: a) uso como mono-terapia para exacerbaciones pulmonaresleves; b) uso combinado con antibióticointravenoso para exacerbaciones pulmo-nares complicadas con bacterias resisten-tes; c) uso combinado con fluoroquino-lonas orales para exacerbaciones leves omoderadas no complicadas o para trata-miento de erradicación.

DOSIS APROPIADA Y MÉTODO DE APLICACIÓN

Desde la década de 1960 es bien conocidoque el esputo del paciente con FQ puede



antagonizar la bioactividad de antibióticoscomo neomicina y polimixina, debido a com-ponentes como las glucoproteínas, las mucinasy cationes mono o divalentes contenidos enlas secreciones de la vía aérea.13,14 Sin em-bargo, factores como la cantidad del medi-camento en el tracto respiratorio inferior, laeficacia en la liberación del aerosol y el tamañode la partícula necesario para su depósito,son capaces de contrarrestar este antagonismo.

La cantidad de glucoproteínas en elesputo puede variar de un paciente a otro,desde 60 mg/g, hasta 155 mg/g. Por lo quela cantidad de tobramicina que necesita serdepositada en la vía respiratoria para alcanzarconcentraciones bactericidas puede variarsustancialmente de un paciente a otro. Unadosis de tobramicina de 600 mg4 alcanza unaconcentración pico promedio de 400 μg/gde esputo, lo que indica que muchos de lospacientes que participaron en el estudio re-cibieron mas antibiótico del necesario paraeliminar P. aeruginosa. Estas observacionescondujeron a determinar la dosis actual de300 mg/dosis, utilizada en los estudiosde fase III.6

La biodisponibilidad de la tobramicinalibre de preservativos a dosis de 300 mg/dosveces al día se ha estimado en 11.7%, con unaconcentración sérica promedio de 1 μg/mL,utilizando el nebulizador mas eficiente (PariLC Plus).17

Para la administración de antibióticosnebulizados deberá utilizarse un compresorcon nebulizador tipo jet con ahorrador res-piratorio, con la cual se obtiene un depósitode entre 10 y 20%.15 Los nebulizadores ul-trasónicos ofrecen un gasto más alto; sin em-bargo, la solución sufre calentamiento (locual puede desnaturalizar algunas sustancias),su gasto disminuye conforme la osmolari-dad de la solución aumenta y finalmente suciclo de vida útil es relativamente corto.16,17

RECOMENDACIONES PARA ADMINISTRACIÓN Y DOSIS

1. La dosis de 300 mg de tobramicina libre depreservativos debe administrarse utilizandoun micronebulizador Pari IC Plus con un

compresor De Vilbiss PulmoAide o elnebulizador E-flow17 (Grado A). La re-comendación para la administración de lacolomicina se basa en los mismos equi-pos18 (Grado C).

Comentario. Actualmente estos son lossistemas que han mostrado mayor efica-cia en estudios multicéntricos. Otro tipo demicronebulizadores o compresores puedenafectar el depósito en el pulmón, la efica-cia clínica y la toxicidad. El incrementoen la dosis depositada puede también au-mentar la absorción sistémica y potencial-mente los efectos tóxicos.

2. Basado en las concentraciones en elesputo y eficacia clínica probada, la dosisde 300 mg de tobramicina libre de pre-servativos debe ser la misma para todoslos pacientes de seis años o más de edad17

(Grado A). La dosis de colomicina es 1 a2 millones de unidades en presentaciónen polvo. La colomicina comercializada enpreparación líquida está proscrita por laFDA18 (Grado C).

Comentario. Dosis menores de tobra-micina han demostrado una respuesta clí-nica inconsistente. Son escasos los estu-dios disponibles en niños menores de seisaños y su uso deberá ser evaluado por elmédico. La respiración nasal o el llantointerfieren en el depósito en la vía aérea;los niños pequeños tienen volúmenes cir-culantes bajos. Recientemente un estudiomulticéntrico demostró un efecto micro-biológico significativo en pacientes meno-res de seis años con FQ.19

3. La dosis óptima de tobramicina libre depreservativos es de 300 mg dos veces aldía en ciclos de 28 días de tratamiento y28 días sin recibir tratamiento (Grado A).La dosis óptima de colimicina es de 1 a2 millones de UI de preparación en polvo,disueltas en 2 a 5 mL de solución isotó-nica de cloruro de sodio a 0.9% y agua, cada12 horas, alternando ciclos de un mes detratamiento y uno de descanso (Grado C).

Comentario. No hay evidencia queapoye su uso por periodos más prolonga-dos, ciclos más reducidos o de tratamien-to continuo, excepto como tratamientode erradicación donde la colomicina ha

Antibióticos nebulizados 49


sido utilizada hasta por tres meses en formacontinua.18

4. No se recomienda mezclar otros medica-mentos con los antibióticos nebulizados(Grado B).

5. La administración de cualquier antibió-tico nebulizado debe ser precedida de laadministración de un broncodilatador decorta acción (salbutamol) (Grado A).

6. La administración de otros medicamen-tos inhalados, como DNasa o broncodi-latadores, así como la fisioterapia, esrecomendable realizarla antes de la ad-ministración de cualquier antibiótico ne-bulizado. La administración de esteroi-des inhalados o cromoglicato debe serposterior a la del antibiótico nebulizado(Grado B).

CONTROL DEL PACIENTE

1. Cuando se prescriba una formulaciónno aprobada de antibiótico para nebulizarse deberá: a) informar al paciente que elperfil de seguridad del antibiótico indi-cado para nebulizar no ha sido determi-nado; b) informar al paciente de los po-sibles efectos tóxicos; c) establecer unprograma individualizado de control basa-do en la toxicidad sistémica conocida17

(Grado B).2. Cuando se administra una dosis de 300 mg

de tobramicina inhalada, los niveles séricosraramente superan los 2 μg/mL y no existeevidencia de acumulación de dosis. Por lotanto, no es necesario determinar los nive-les séricos del medicamento, a menos que elpaciente participe en protocolos de investi-gación o curse con insuficiencia renal17

(Grado B). Con respecto a la colomicina seha descrito exantema cutáneo e infecciónoral por Candida albicans.18

3. La evaluación de la toxicidad tubular renaly del aclaramiento renal cuando se utilizatobramicina libre de preservativos debeincluir: a) examen general de orina, ni-trógeno de la urea sanguínea y creatininaen el suero después de 180 días acumu-lados del tratamiento inhalado; b) acla-ramiento de creatinina cuando se confirme

un incremento de 100% en la creatininasérica en dos ocasiones con una semana dediferencia17 (Grado B).

4. El estudio del nervio auditivo cuando seutiliza tobramicina libre de preservativosdebe incluir audiometría (límites de 500a 8 000 Hz) después de 180 días acumu-lados de terapia inhalada17 (Grado B).

5. La primera dosis de antibiótico nebuliza-do debe ser administrada en presencia delmédico especialista para detectar efectossecundarios (broncospasmo) y verificar latécnica de administración17,18 (Grado B).

6. Si el paciente experimenta una reacciónadversa (broncospasmo, opresión torá-cica, anafilaxia, urticaria, edema perioralo periorbitario) durante el tratamiento,el paciente deberá suprimir el medica-mento y acudir a revisión con su médicotratante (Grado B).

7. La hemoptisis es una complicación fre-cuente del paciente con FQ y enfermedadpulmonar moderada a grave. Aunque noexiste evidencia de que el antibiótico inha-lado incremente la incidencia de hemop-tisis, éste debe ser usado con precauciónen el paciente con antecedente o duranteun cuadro clínico de hemoptisis (Grado B).

8. Es recomendable realizar pruebas de fun-ción respiratoria en la segunda semanade iniciado el tratamiento y posterior-mente cada dos a cuatro semanas paravalorar la eficacia17,18 (Grado A).

Comentario. La falta de mejoría a lasdos o cuatro semanas de iniciado el trata-miento no excluye una mejoría posterior.El 30% de los pacientes que no respondetempranamente en los estudios de fase III,demostró mejoría en las pruebas de fun-ción respiratoria a los tres meses.

9.Es recomendable realizar evaluacionesde la eficacia en el tratamiento a largoplazo (seis a 12 meses), incluyendo re-ducción en el número de hospitalizacio-nes o menos necesidad de antibióticosIV17,18 (Grado A).

Comentario. Medir el efecto del anti-biótico nebulizado en la frecuencia dehospitalizaciones y uso de antibióticos IVrequiere de tratamiento a largo plazo. Enlos estudios fase III, el impacto sobre estas



variables se presentó entre los cuatro yseis meses.19

10. Otras variables en el largo plazo son elausentismo y aprovechamiento escolar,frecuencia de la tos e integración a sunúcleo social (Grado B).

Comentario. La exacerbación pulmo-nar puede ocurrir mientras el paciente re-cibe tratamiento con antibiótico inhalado,por lo que la eficacia a largo plazo no debeser valorada durante estos periodos de in-cremento de síntomas. Si el paciente hatenido una caída consistente en las pruebasde función respiratoria desde los valores ba-sales, o incremento en el uso de antibió-ticos IV mientras recibe antibiótico inha-lado, será necesario revalorar el estadomicrobiológico del paciente y descartarotras etiologías.

IMPLICACIONESMICROBIOLÓGICAS DE LOS ANTIBIÓTICOSNEBULIZADOS

Existe el concepto poco documentado de queel uso prolongado de antibióticos nebulizadospudiera conducir al desarrollo de resistenciao sobreinfección por hongos.

Varios estudios publicados han demostradoresistencia transitoria (15% de los pacientes),la cual revierte cuando el tratamiento es dis-continuado y la emergencia de resistencia noparece tener consecuencias clínicas.20-22

RECOMENDACIONESPARA LAS IMPLICACIONESMICROBIOLÓGICAS DE LOSANTIBIÓTICOS NEBULIZADOS

1. Se recomienda correlacionar la sensibili-dad in vitro con la efectividad in vivo yaque no existen datos a este respecto17

(Grado A).Comentario. El National Clinical

Committee for Laboratory Standards definela concentración mínima inhibitoria (CMI)para tobramicina como sigue: igual o ma-yor de 4 μg/mL, susceptible; 8 μg/mL, in-termedia; igual o mayor de 16 μg/mL,resistente. El índice terapéutico necesario

para oto o nefrotoxicidad es muy estrecho,más aún cuando las concentraciones al-canzadas por la vía inhalada son muchomás altas, siendo esto necesario para con-trarrestar los efectos inhibitorios delesputo en la bioactividad del medicamento.

2. Se requiere establecer un método estan-darizado para determinar alto nivel deresistencia en aislamientos de P. aerugi-nosa (Grado B).

Comentario. La mayoría de los kitscomerciales no pueden detectar valoresaltos en la CMI (más de 8 μg/mL). Loslaboratorios clínicos microbiológicos de-berán utilizar los estándares para suscep-tibilidad publicados por el National Cli-nical Committee for Laboratory Standards.

3. La presencia de P. aeruginosa es una in-dicación microbiológica para el uso deantibióticos nebulizados. No hay una con-traindicación microbiológica absoluta parael uso de este tipo de terapia. No es con-traindicación para el uso de antibióticonebulizado: a) CMI altas para P. aerugi-nosa; b) P. aeruginosa multirresistente;c) aislamiento de Burkholderia cepacia17,18

(Grado B).4. No hay indicación microbiológica para

discontinuar el tratamiento con antibióticonebulizado. La emergencia de P. aeruginosaresistente o la adquisición de organismosintrínsecamente resistentes como B. cepa-cia o Stenotrophomonas maltophilia noimpide continuar con el uso de antibióticonebulizado intermitente17,18 (Grado B).

Comentario. Varios estudios han de-mostrado resistencia transitoria de P. aeru-ginosa durante el tratamiento, que reviertea un fenotipo susceptible al discontinuarel tratamiento. Este hecho apoya la prácticade utilizar la tobramicina libre de preser-vativos en ciclos de 28 días de tratamientoy 28 sin tratamiento o colomicina en ciclosde 30 días de tratamiento con 30 días dedescanso.

5. Debe realizarse cultivo con antibiogramapor CMI al término de cada ciclo; puedenutilizarse sistemas automatizados (Grado B).

El uso de antibióticos nebulizados en FQ repre-senta un nuevo horizonte para el tratamiento y

Antibióticos nebulizados 51


en un corto periodo un aumento en la esperan-za de vida para estos pacientes.23 Es deseableque estudios en el futuro evalúen la seguridady eficacia de otros antibióticos antipseudomo-nas por la vía inhalada, así como su eficaciadurante las exacerbaciones y nuevos sistemasde aplicación más prácticos, cómodos y rá-pidos para el paciente. Actualmente los estu-dios con tobramicina en polvo seco para inha-lación son prometedores a este respecto.

BIBLIOGRAFÍA

1. Littlewood JM, Smye SW, Cunlife H. Aerosol anti-biotic treatment in cystic fibrosis. Arch Dis Child.1993; 68: 788-92.

2. Touw DJ, Brimicombe RW, Hodson ME, y col.Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis. EurRespir J. 1995; 8: 1594-1604.

3. Smith AL, Ramsey BW. Aerosol administration ofantibiotics. Respiration. 1995; 62 Suppl 1: 19-24.

4. Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD, y col.Efficacy of aerosolize tobramycin in patients withcystic fibrosis. N Engl J Med. 1993; 328: 1740-6.

5. Smith AL, Ramsey BW, Hedges DL, y col. Safety ofaerosol tobramycin administration for 3 monthsto patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol.1989; 7: 265-71.

6. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, y col. Inter-mittent administration of inhaled tobramycin inpatients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1999;340: 23-30.

7. Littlewood JM, Miller MG, Ghoneim AT, y col.Nebulised colomycin for use in early Pseudomonascolonization in cystic fibrosis. Lancet. 1995; 1: 865.

8. Jensen T, Pedersen SS, Garne S, y col. Colistininhalation therapy in cystic fibrosis patients withchronic Pseudomonas aeruginosa lung infections. JAntimicrob Chemother. 1987; 19: 831-8.

9. Valerius NH, Koch C, Hoiby N. Prevention of chro-nic Pseudomonas aeruginosa colonization in cysticfibrosis by early treatment. Lancet. 1991; 338: 725-6.

10. Frederiksen B, Koch C, Hoiby N. Antibiotic treat-ment of initial colonization with Pseudomonasaeruginosa postpones chronic infection and pre-vents deterioration of pulmonary function incystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 1997; 23: 330-5.

11. Hodson ME, Gallagher CG, Govan JRW. A rando-mized clinical trial of nebulised tobramycin or colis-tin in cystic fibrosis. Eur Respir J. 2002; 20: 658-64.

12. Ryan G, Mukhopadhyay S, Singh M. Nebulisedanti-pseudomonal antibiotic therapy for cysticfibrosis (Cochrane Review). En: The CochraneLibrary, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software.

13. Mendelman PM, Smith AL, Levy J, y col.Aminoglycoside penetration, inactivation, and effi-cacy in cystic fibrosis sputum. Am Rev Respir Dis.1985; 132: 761-5.

14. Potter JL, Matthews LW, Spector S, y col.Complex formation between basic antibioticsand deoxyribonucleic acid in human pulmonarysecretions. Pediatrics. 1965; 36: 714-20.

15. Coates AI, MacNeish CF, Lands LC, y col. A com-parison of vented versus unvented nebulizers forthe delivey of tobramycin. Pediatr Pulmonol.1997; 23: 288.

16. Wolff RK, Niver RW. Generation of aerosolizeddrugs. J Aerosol Med. 1994; 7: 89-106.

17. Campbell PW, Saiman L. Use of aerosolized anti-biotics in patients with cystic fibrosis. ConsensusConference. Chest. 1999; 116: 775-88.

18. Antibiotic treatment for cystic fibrosis. Report ofthe UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Group.Cystic Fibrosis Trust. September 2002.

19. Murphy TD, Anbar RD, Lester LA, Nasr SZ,Nickerson B, VanDevanter DR, Colin AA.Treatment with tobramycin solution for inhala-tion reduces hospitalizations in young CF subjectswith mild lung disease. Pediatr Pulmonol. 2004;38: 314-20.

20. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL,Rosenfeld M, y col. Significant microbiologicaleffect of inhaled tobramycin in young childrenwith cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med.2003; 167: 841-9.

21. Smith AL, Ramsey BW, Hedges DL, y col. Safety ofaerosol tobramycin administration for 3 monthsto patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol.1989; 7: 265-71.

22. Ratjen F, Doring G, Nikolaizik WH. Effect of inha-led tobramycin on early Pseudomonas aeruginosacolonization on patients with cystic fibrosis. Lancet.2001; 358: 983-4.

23. McLusky IB, Gold R, Corey M, y col. Long-termeffects of inhaled tobramycin in patients withPseudomonas aeruginosa. Pediatr Pulmonol. 1989;7: 42-8.

24. Rothman KJ, Wentworth CE. Mortality of cysticfibrosis patients treated with tobramycin solutionfor inhalation. Epidemiology. 2003; 14: 55-9.



L a enfermedad respiratoria en pacientescon fibrosis quística (FQ) está carac-terizada por obstrucción de las vías res-

piratorias por acumulación de secrecionespurulentas, infección respiratoria crónica recu-rrente y deterioro progresivo de la función res-piratoria.1 Las propiedades viscoelásticas anor-males de las secreciones en FQ son atribuidasprincipalmente a dos macromoléculas: gluco-proteínas del moco y ácido desoxirribonuclei-co (ADN).2 El ADN libre procede de la des-trucción del núcleo de polimorfonucleares, loscuales migran en grandes cantidades y se acu-mulan en presencia de infección bacteriana cró-nica. Las secreciones bronquiales del pacientecon FQ contienen mas de 3 g de ADN por mili-litro de esputo.3,4 Los estudios de lavado bron-quioalveolar realizados en lactantes (inclusomenores de seis meses), niños y adultos handemostrado una intensa inflamación y migra-ción de polimorfonucleares, incluso en pacien-tes sin colonización bacteriana.5-7

La DNasa I es la enzima que digiere elADN extracelular, sin conocérsele actualmen-te otros efectos biológicos relevantes. Estaenzima fue clonada en una copia exacta dela enzima nativa y se conoce como dornasaalfa recombinante humana (rhDNasa). Laenzima hidroliza el ADN extracelular en lassecreciones pulmonares purulentas de pa-cientes con FQ, reduciendo de manera signi-ficativa las propiedades viscoelásticas de es-tas secreciones.8

La rhDNasa ha sido administrada a milesde pacientes por más de 10 años, sin haber-se reportado efectos secundarios importantes,episodios de anafilaxia o reacciones alérgicasgraves. Los únicos síntomas consistentemente

asociados con la administración de rhDNasason faringitis en 36 a 40% de los pacientesy alteraciones de la voz en 12 a 16%.9-11

RECOMENDACIONES PARA SU ADMINISTRACIÓN

1. La decisión de iniciar terapia con rhDNasadeberá estar basada en el criterio clínico12

(Grado B).2. Todos los pacientes mayores de seis meses

de edad con FQ son elegibles para recibirrhDNasa12 (Grado B).

Comentario. Todos los pacientes me-nores de seis meses con enfermedad pul-monar grave son sintomáticos, indicativode un proceso inflamatorio importante ypor lo tanto con un alto contenido deADN en las secreciones bronquiales. Estospacientes pudieran resultar beneficiadoscon el uso de rhDNasa.

3. El paciente puede utilizar rhDNasa indepen-dientemente de los resultados en las prue-bas de función respiratoria, específicamenteel volumen espiratorio forzado en el primersegundo (VEF1)12 (Grado B).

Comentario. Varios estudios han de-mostrado la eficacia y seguridad del usode la rhDNasa, tanto en pacientes conenfermedad pulmonar grave (VEF1 me-nor de 40% del predictivo), como en pa-cientes con enfermedad pulmonar leve(VEF1 mayor de 75% del predictivo),demostrando menor morbilidad al com-pararse con placebo.12-14 En lactanteslos estudios de función respiratoria, me-didos por VmáxFRC usando TRTC y ple-

53

CAPÍTULO 7

DORNASA ALFA RECOMBINANTEHUMANA (rhDNasa)


tismografía demostraron un incrementode 8% en el grupo tratado con dornasa alfarecombinante humana.15

4. Basado en los estudios de fase III, la dosisóptima de rhDNasa es de 2.5 mg (1 mg/mL)una vez al día independientemente de lagravedad de la afección pulmonar delpaciente12 (Grado A).

Comentario. Algunos estudios aisla-dos fase III sugieren que pacientes adul-tos (mayores de 23 años de edad) se be-nefician más con el uso de 2.5 mg dosveces al día.

5. La administración óptima de la rhDNasapuede realizarse mediante los siguientessistemas12 (Grado A):a) Nebulizador Hudson T Updraft II/

compresor De Vilbiss Pulmo-Aide.b) Nebulizador Marquest Acorn II/

compresor de Vilbiss Pulmo-Aide.c) Nebulizador Pari LC Plus/compresor

Pari Proneb.d) Nebulizador Pari LC Plus/compresor

de Vilbiss Pulmo-Aide.Comentario. La inhalación debe rea-

lizarse con boquilla y no a través de mas-carilla para mantener la partícula respi-rable en por lo menos 25%. El productose desnaturaliza y pierde sus propiedadesbioactivas al incrementar su temperaturao cuando es sometido a presión excesiva,por lo que no se recomienda su adminis-tración con nebulizadores ultrasónicos uotros sistemas de presión (compresor debatería) y oxígeno.

6. El paciente debe recibir la primera dosisen presencia del médico especialista paradetectar cualquier reacción adversa alproducto (Grado B).

7.La rhDNasa no se mezcla o diluye conotras substancias para su aplicación. Si elpaciente usa broncodilatador inhalado ysoluciones de NaCl (0.9 ó 7%), éstas de-ben administrarse antes de la nebuliza-ción con rhDNasa12 (Grado B).

8. La administración de antibiótico nebuli-zado (tobramicina libre de preservativoso colomicina) deberá ser posterior a lanebulización con rhDNasa. Los esteroidesinhalados, en caso de que el paciente los

requiera, deberán ser los últimos enadministrarse12 (Grado B).

9. La rhDNasa debe ser administrada dia-riamente y sin interrupción para mantenersu efecto terapéutico12 (Grado A).

Comentario. Los estudios clínicos handemostrado una disminución del efectoterapéutico, medido por el VEF1, entre24 y 48 horas posteriores a la suspen-sión del tratamiento. La mejoría clínicaen el corto plazo incluye una disminu-ción en la disnea, la tos y la producciónde esputo, incremento en el apetito,mejoría en el sueño y en la tolerancia alejercicio.9,16,17 La mejoría en el largoplazo se demuestra con un incrementoconsistente en las pruebas de funciónrespiratoria (VEF1), disminución en lafrecuencia de exacerbaciones, de hospi-talizaciones y en la administración deantibióticos.18,19

10. Los efectos adversos de la rhDNasa es-tán en relación directa a la dosis e inclu-yen faringitis, alteración en la voz y ri-nitis. No hay suficientes estudios quedemuestren una relación directa entrehemoptisis y el uso de rhDNasa; sin em-bargo, es conveniente discontinuar eltratamiento en caso de hemoptisis masiva(mayor de 250 mL) o sangrado crónico(Grado B).

11. No se ha demostrado la seguridad de larhDNasa en mujeres embarazadas, porlo que no se recomienda su uso duranteel embarazo (Grado B).

12. El uso profiláctico de rhDNasa no pre-viene la infección pulmonar crónica, tam-poco se ha demostrado que retarde lacolonización por Pseudomonas aerugi-nosa (Grado B).

La rhDNasa se ha convertido en piedra an-gular para el tratamiento del paciente conFQ en la última década, siendo actualmentede uso rutinario en enfermedad pulmonar leve,moderada o grave. La respuesta al trata-miento tiene diferencias individuales marcadase impredecibles, demostrando un excelen-te margen de seguridad y probada eficacia



al retardar la progresión de la enfermedadpulmonar y disminuir la morbilidad gene-rada por la enfermedad.

BIBLIOGRAFÍA

1. Davis PB, Drumm M, Constan MW. Cystic fibrosis.Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154: 1229-56.

2. Potter JL, Spector L, Matthews W, Spector S.Thecomposition of pulmonary secretions from pa-tiens with and without cystic fibrosis.Am J Dis Child.1960; 100: 493-5.

3. Lethem MI, James SL, Marriott C, Burke JF. Theorigin of DNA associated with mucus glycoproteinsin cystic fibrosis sputum. Eur Respir. 1990; 3: 19-23.

4. Kirchner KK,Wegener JS, Khan TZ, Copenhaver SC,Accurso FJ. Increased DNA levels in bronchoalveo-lar lavage fluid obtained from infants with cystic fibro-sis. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154: 1426-9.

5. Khan TZ, Wegener JS, Boat T, Martínez J, AccursoFJ, Riches DWH. Early pulmonary inflammation ininfants with cystic fibrosis. Am J Respir Crit CareMed. 1995; 151: 1075-82.

6. Armstrong DS, Grimwood K, Carlin JB, Carzino R,Gutierrez JP, Hull J, y col. Lower airway inflammationin infants and young children with cystic fibrosis.AmJ Respir Crit Care Med. 1997; 156: 1197-1204.

7. Rosenfeld M, Gibson RL, McNamara S, Emerson J,Burns JL, Castile R, y col. Early pulmonary infection,inflammation, and clinical outcomes in infants withcystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2001; 32: 356-66.

8. Shak S, Capon DJ, Hellmiss R, Marsters SA, BakerCL. Recombinant human DNase I reduces theviscosity of cystic fibrosis sputum. Proc Natl AcadSci USA. 1990; 87: 9188-91.

9. Ramsey BW, Astley SJ, Aitken ML, Burke W, ColinAA, y col. Efficacy and safety of short-term adminis-tration of aerosolized recombinant human deoxy-ribonuclease in patients with cystic fibrosis.Am RevRespir Dis. 1993; 148: 145-51.

10. Quan JM, Tiddens HAWM, Sy JO, McKenzie SG,Montgomery MD, Robinson PJ, y col. A ten-yearrandomized, placebo-controlled trial of dornasealfa in young patients with cystic fibrosis with mildlung function abnormalities. J Pediatr. 2001; 139:813-20.

11. Kearney CE, Wallis CE. Deoxyribonuclease forcystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;2: CD001127.

12. Ramsey BW, Dorkin HL, y col. Consensus Confe-rence: Practical Applications of Pulmozyme®. Con-ference Report. Pediatr Pulmonol. 1994; 17: 404-8.

13. Paul K, Jung A, Ballmann M, Griese M, Rietschel E,Chen CIU, y col. Effect of rhDNase on endo-bronchial inflammation in CF patients with mildlung disease: results of the multicenter BEATstudy. Pediatr Pulmonol. 2002; (Suppl 24): 386A.

14. Robinson PJ. Dornase alfa in early cystic fibrosislung disease. Pediatr Pulmonol. 2002; 34: 237-41.

15. DNasa in stable cystic fibrosis infants: a pilot study.J Cystic Fibrosis. 2003; 2: 183-18.

16. Ranasinha C, Assoufi B, Shak S, Christiansen D,Fuchs H, Empey D, Geddes D, Hodson M. Efficayand safety of short-term administration of aero-solized recombinant human DNase in adults withstable stage cystic fibrosis. Lancet. 1993; 342: 199-202.

17. McCoy K, Hamilton S, Johnson C. Effects of 12-week administration of dornase alfa in patientswith advanced cystic fibrosis lung disease. Chest.1996; 110: 889-95.

18. Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, MorrisEM, Nash ML, Ramsey BW, y col. Effect of aero-solized recombinant human DNase on exacerba-tions of respiratory symptoms and on pulmonaryfunction in patients with cystic fibrosis. N Engl JMed. 1994; 331: 637-42.

19. Wilmott RW,Amin RS, Colin A, DeVault A, DozorAJ, Eigen H, y col. Aerosolized recombinanthuman DNase in hospitalized cystic fibrosispatients with acute pulmonary exacerbations.AmJ Respir Crit Care Med. 1996; 153: 1914-7.

Dornasa alfa recombinante humana (rhDNasa) 55


L a enfermedad digestiva en fibrosisquística (FQ) es, después de la afecciónrespiratoria, la causa más importante

de morbilidad, sobre todo en pacientes me-nores de seis años con insuficiencia pancreáticaexocrina, representando la principal causa dedesnutrición.

FISIOPATOLOGÍA

El epitelio intestinal regula el transporte de nu-trientes, electrólitos y agua. La proteína CFTRpresente en la membrana luminal del entero-cito es crucial en este proceso.1 La disfuncióndel CFTR ocasiona un bloqueo en la secreciónde cloro (Cl) con aumento en la absorción desodio (Na) y Na unido a nutrientes.2-5 El re-sultado es una deshidratación del contenidoluminar, lo cual contribuye a muchas de lasmanifestaciones gastrointestinales de la en-fermedad, incluyendo íleo meconial y el sín-drome de obstrucción intestinal distal. Lainsuficiencia pancreática exocrina es la ma-nifestación más común de la enfermedad gas-trointestinal en FQ, pero la malabsorción puedeestar también originada por la inactivaciónde las enzimas pancreáticas secundaria a hiper-acidez y la presencia de peptidasas en el in-testino superior, degradación de sales bilia-res y enteropatías asociadas.6,7

La manifestación más temprana en FQestá relacionada a la insuficiencia pancreáti-ca exocrina, presente en aproximadamente85% de los pacientes.

En lactantes con insuficiencia pancreática,el daño pancreático parece iniciar in utero, ma-nifestado por la presencia de tapones mucososen el interior de los conductos acinares pan-creáticos y una reducción del volumen acinar.8

En casos graves el ácino está reemplazado porgrasa y/o tejido fibrótico con preservación deltejido endocrino hasta estadios avanzadosde la enfermedad. En casos leves la morfo-logía está preservada pero la gravedad de laalteración histológica y funcional en FQ esvariable y tiende a incrementar con la edad.9

La unidad funcional del páncreas exocrinoestá compuesta por el ácino y su ducto. Lascélulas del conducto secretan bicarbonatobajo control neural (vagal) principalmente yhumoral a través de la secretina. Las célulasacinares se especializan en sintetizar, almace-nar y secretar enzimas digestivas. Los gránulosde zimógeno (moléculas que almacenan al pre-cursor de las enzimas digestivas) están concen-trados en el polo apical de la célula y secretansu contenido a través del control neurohumo-ral. Los gránulos de zimógeno contienen mo-léculas precursoras proteolíticas, lipolíticas yamilolíticas en forma inactiva. Estos zimóge-nos inactivos son liberados a lo largo del con-ducto pancreático dentro de un líquido alca-lino secretado por las células del conducto acinar.La activación de estas proenzimas se lleva acabo en el lumen intestinal, donde la enteroci-nasa activa por hidrólisis el tripsinógeno. Ensu forma activa, la tripsina cataliza la activa-ción de otros zimógenos. Pequeñas cantidadesde tripsina son formadas autocatalíticamentedentro del páncreas y son inactivadas por elinhibidor de tripsina secretado por las célulasacinares. Los signos de compromiso pancreá-tico en FQ parecen estar correlacionados enmayor o menor extensión con la expresión deltripsinógeno pancreático.10

Se requiere del CFTR para la secreciónde bicarbonato por el conducto pancreáticoy el epitelio duodenal. El CFTR es primaria-mente un canal de Cl estimulado por AMP

57

CAPÍTULO 8

ENFERMEDAD DIGESTIVA


cíclico, que intercambia la secreción de esteion por bicarbonato en la membrana apicalde las células. La alcalinización deficiente delduodeno es consecuencia de una reducciónen la secreción de bicarbonato, tanto en elconducto pancreático, como en el líquidoduodenal.11,12

La insuficiencia pancreática exocrina sepuede presentar como consecuencia de unafalla acinar-ductal (insuficiencia primaria) opor una inadecuada señalización neuroendo-crina del páncreas exocrino (insuficienciasecundaria). Ambos mecanismos están afec-tados en FQ.

El desarrollo de un estado funcional de in-suficiencia pancreática en un paciente previa-mente suficiente pancreático parece ser un pro-ceso multifactorial, mucho más complejo quela simple obstrucción de los conductos pan-creáticos acinares con secreciones espesas, enel que intervienen además genes modifica-dores.13,14 Un número muy reducido de pa-cientes son los que conservan la función pan-creática intacta durante toda su vida.

En pacientes con FQ la enfermedad pan-creática con obstrucción del conducto, el dé-ficit de ácidos biliares y la enfermedad intes-tinal, conducen típicamente a malabsorción,presente en 85% de los pacientes y que no sehace evidente hasta que 90% de la función pan-creática se ve afectada. Algunas mutaciones,sobre todo las incluidas en las clases IV y V cur-san con suficiencia pancreática.15,16

Las mutaciones pertenecientes a las clasesfuncionales I y II tienen consecuencias funcio-nales graves en la proteína CFTR, con insufi-ciencia pancreática de inicio temprano, mientrasque las clases funcionales IV y V tienen ciertafunción residual de la proteína.17 Este hechodemuestra el papel parcialmente protector, concierto grado de función ductal y acinar en pa-cientes heterocigotos compuestos, es decir, conla mutación delta F508 en uno de sus alelos yotras mutaciones clase IV o V en el otro alelo.

MANIFESTACIONES DIGESTIVAS

La FQ puede presentarse en el periodo neo-natal como una obstrucción intestinal (íleomeconial) en 10 a 15% de los casos, asociada

o no con peritonitis secundaria a perforación.La radiografía abdominal muestra la imagenclásica de “vidrio despulido” o apariencia deburbujas (espumosa) con asas de intestino dis-tendidas sin niveles hidroaéreos, el cual sehace evidente con el medio de contraste, asicomo la presencia de microcolon. El tratamien-to es inicialmente médico a base de enemashiperosmolares o con N-acetilcisteína. En casode falla, o de acuerdo a las condiciones delpaciente el tratamiento podrá ser quirúrgicomediante una ileostomía temporal con irriga-ción de los segmentos proximal y distal. Entodo neonato con íleo meconial debe consi-derarse el diagnóstico de FQ. La ictericia pro-longada en el periodo neonatal puede tambiénser un primer signo aislado de FQ, y se presentaen 50% de los pacientes con íleo meconial.18

Durante el primer año de vida, las evacua-ciones son abundantes y grasosas con fallapara crecer y grados variables de desnutrición.Clásicamente el niño tiene retardo en el creci-miento o poco aumento de peso, con evacua-ciones frecuentes, abundantes, fétidas, pálidasy en ocasiones con grasa macroscópica, lascuales flotan en el agua. Generalmente haypoco panículo adiposo, pobre masa musculary falla en el crecimiento aun con apetito normal.Algunos niños pudieran no presentar un cua-dro clínico evidente de malabsorción y estea-torrea, siendo la falla en el crecimiento su únicamanifestación digestiva. La insuficiencia pan-creática puede desarrollarse en cualquier etapaen la vida de un paciente con FQ, pero en lagran mayoría de los casos (85%) ésta es de-mostrable durante el primer año de vida, siendoademás progresiva. El prolapso rectal puedepresentarse como una manifestación inicialde FQ en 5% de los pacientes y las deficien-cias secundarias de vitaminas liposolubles, par-ticularmente A y E que se presentan en pa-cientes sin tratamiento.18

Aunque la mayoría de los niños con FQinicia los síntomas durante el primer año devida, algunos pueden manifestarlos en la edadpreescolar, muchos de ellos muy sugestivos comola desnutrición en diversos grados, cambiosprogresivos en la apariencia de las evacuacio-nes, prolapso rectal o síndrome de obstrucciónintestinal distal, probablemente reflejando elinicio de la insuficiencia pancreática.



El prolapso rectal no es raro comoforma de presentación en esta etapa de lavida, y cuando se presenta debe sospecharsefuertemente FQ. Ocurre en 25% de los pa-cientes no tratados, más comúnmente entreel año y los dos años de edad, siendo menosfrecuente después de los cinco años. Se pre-senta principalmente cuando existe desnu-trición, pobre tono muscular, distensión ab-dominal y cuando el paciente tiene que realizaresfuerzos importantes, como el toser.19,20

Durante la etapa escolar muy pocos de-ben ser los pacientes que hayan escapado aldiagnóstico; solamente casos aislados conmutaciones leves de la proteína CFTR po-drán presentarse con función pancreáticanormal y signos lentamente progresivos deenfermedad pulmonar crónica. El equiva-lente a íleo meconial o síndrome de obstruc-ción intestinal distal (SOID) es una condiciónfrecuente en esta edad; se origina a partir demasas fecales, mezcladas con moco espeso,desechos de alimentos y detritus celulares enel lumen intestinal, principalmente a nivelde la válvula ileocecal e íleo terminal; se ca-racteriza por dolor abdominal recurrente detipo cólico, constipación y vómitos. A la ex-ploración física hay distensión abdominal ypresencia de una masa de consistencia blanday dolorosa en el cuadrante inferior derechodel abdomen. La radiografía de abdomenmuestra datos de oclusión o suboclusión conniveles hidroaéreos. Para el manejo exitosode esta complicación se requiere de la apli-cación de enemas con N-acetilcisteína variasveces al día durante al menos tres días con-secutivos, así como reajustar (incrementar)la dosis de enzimas pancreáticas. En caso dedolor abdominal persistente, debe estable-cerse diagnóstico diferencial con pancreati-tis recurrente, o litiasis biliar, aunque estascondiciones son raras en esta edad.19-21

RECOMENDACIONES PARA LAEVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO

En cada visita22 (Grado C):1. Evaluación clínica; falla nutricional. Un

estado nutricional subóptimo se definecomo una relación índice de masa cor-

poral/talla (IMC/talla) para la edad me-nor de 85%.

2. Valoración general:a) Ingesta dietética (cálculo calórico; gra-

sa, proteína y carbohidratos).b) Hábitos intestinales.c) Síntomas abdominales.d) Medicamentos utilizados.

3. Valoración nutricional:a) Peso y talla.b) Peso para la talla, IMC.c) Circunferencia del brazo, pliegue

tricipital.d) Peso como porcentaje del peso para

la talla ideal y clasificación del estadonutricional.

e) Clasificación de Tanner.

Pruebas anuales22 (Grado C):1. Evaluación clínica.2. Valoración del estado nutricional; antro-

pometría completa: peso, talla, IMC, cir-cunferencia media del brazo, pliegues.

3. Hemograma, velocidad de sedimenta-ción globular, proteína C reactiva, funciónhepática (transaminasas, gamma-glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina, deshi-drogenasa láctica, bilirrubinas), glucemia,creatinina, colesterol, triglicéridos, pro-teínas totales, albúmina, prealbúmina, cal-cio, fosfato, tiempo de protrombina.

4. Valorar la absorción intestinal: a) estea-tócrito en heces, b) coeficiente de absor-ción de grasas (van de Kammer), c) elas-tasa fecal.

5. Retinol sérico (vitamina A), I-tocoferol(vitamina E), vitamina D y estado de mi-neralización ósea (densitometría).

6. Glucosa en ayunas o curva de toleranciaa la glucosa de dos horas (si existe insu-ficiencia pancreática en mayores de ochoaños o con hiperglucemia previa).

7. Ecografía abdominal, gammagramahepático.

La detección temprana de la insuficiencia pan-creática y su manejo son esenciales para opti-mizar la salud y pronóstico del paciente conFQ. El estándar de oro para valorar la fun-ción pancreática es la prueba de estimulaciónpancreática directa (secretina-pancreozimina),

Enfermedad digestiva 59


la cual tiene numerosas limitaciones al ser unmétodo invasivo, que requiere sedación en niñospequeños, es costoso y no ha sido estandari-zado en FQ. La valoración indirecta de lafunción pancreática incluye las siguientes ca-tegorías principales de estudios:23

1. Valoración de marcadores de absorción(NBT-PABA, prueba de pancreolauril),son invasivos y requieren de la suspensiónde suplementos pancreáticos.

2. Análisis de nutrientes no digeridos/no ab-sorbidos (prueba cuantitativa de grasade 72 horas en heces); su uso está limi-tado por la dificultad de colectar las eva-cuaciones de 48 ó 72 horas por el méto-do de van de Kammer (especialmente enniños pequeños), mantener los registrosdietéticos en forma adecuada y la faltade especificidad como una medición deinsuficiencia pancreática.

3. Esteatócrito ácido en evacuaciones; esuna prueba no invasiva, sencilla y fácil derealizar, la cual proporciona buena in-formación para regular la dosis de enzimaspancreáticas. Su sensibilidad es buena(mayor de 85%), aunque su especifici-dad es menor. Útil para el monitoreo fre-cuente del paciente

4. Medición de enzimas pancreáticas en sueroo evacuaciones. Las enzimas séricas pro-porcionan una pobre estimación cuanti-tativa de la función pancreática residual.La medición de elastasa fecal 1 es fácilde desarrollar, no es invasiva y es el me-jor reflejo de la actividad enzimática.

La elastasa pancreática 1 fue descrita porprimera vez por Balo y Banga.24 Es una car-boxiendopeptidasa específica del páncreas,la cual cataliza la hidrólisis de elastina nativa.Diversos estudios cuantitativos utilizando in-munoelectroforesis han demostrado que laenzima no se degrada significativamente du-rante su tránsito por el intestino. Se concentracinco a seis veces más en heces que en el jugopancreático duodenal y permanece estableen las evacuaciones a temperatura ambientepor más de una semana.25 Existe una corre-lación significativa entre la concentración deelastasa pancreática y duodenal con las con-centraciones de lipasa, amilasa, tripsina y

bicarbonato duodenales;26 de esta forma losniveles de elasta-1 fecal reflejan los nivelesde otras enzimas pancreáticas.

La sensibilidad y especificidad del estudiousando el método de ELISA con un valor decorte menor de 200 µg/g es de 93%.26

Soldan y colaboradores27 con estos mismosvalores de corte, reportaron una sensibili-dad de 100% y especificidad de 96%. Otrosautores han demostrado una alta sensibili-dad para insuficiencia pancreática moderaday grave, pero resulta menor en casos de in-suficiencia pancreática leve.28

Como en cualquier prueba, la interpre-tación requiere conocimiento de su variabi-lidad, por lo que la prueba debe realizarseen más de una muestra fecal para cada indi-viduo y en diferentes días. Sin embargo, elgrado de variabilidad puede no ser clínica-mente significativo en pacientes con insufi-ciencia pancreática moderada o grave, comola usualmente vista en FQ.

El método por ELISA monoclonal es elmás comúnmente utilizado, pero tanto el mo-noclonal como el policlonal por ELISA handemostrado diferencias estadísticamente sig-nificativas entre pacientes con función pan-creática normal y pacientes con insuficienciapancreática.29 Las limitaciones para el estu-dio son la enfermedad intestinal inflamatoria,presencia de enteropatía y diarrea, así comola imposibilidad de distinguir una insuficien-cia pancreática exocrina primaria, de una in-suficiencia exocrina secundaria por daño alas vellosidades intestinales.30-32

Basado en un estudio con 725 pacientescon FQ y 243 sujetos sanos, los valores decorte para la elastasa-1 fecal deben ser entre160 y 200 µg/g.33 Por otro lado, con respectoa la utilidad de la prueba en recién nacidos,se ha demostrado que a las dos semanas devida, se alcanzan niveles de elastasa-1 fecal si-milares a los del adulto.34

En un estudio para evaluar la correlacióndel genotipo con la insuficiencia pancreáticaen pacientes con FQ, las concentraciones deelastasa-1 fecal fueron medidas en 394 pa-cientes y en 105 controles sanos.35 Los pacien-tes con mutaciones ΔF508, N1303K, G542X,1717-1G-A, R533X, W1282X, 621GT,2183AAG, R560T, 2184insA, ΔI507, G551D u



895T (todas ellas catalogadas como mutacionesgraves) en cualquier combinación, mostraroninsuficiencia pancreática grave y bajos nivelesde elastasa-1 fecal, mientras que niveles altos deelastasa-1 fecal y suficiencia pancreática fue-ron relacionados con la presencia de al menosuna de las mutaciones: R117H, 3171insC,A155P2, 138insL, 296+1G-A, E92GK, E217G,2789+5G-A y 3849+ 1kbC-T. Se concluyeque la presencia de dos mutaciones graves estáasociada con insuficiencia pancreática; la pre-sencia de una mutación leve no excluye deltodo la alteración en la función pancreática.

Si bien la determinación de elastasa-1fecal es útil tanto en el diagnóstico de insu-ficiencia pancreática, como en el seguimien-to longitudinal de la función pancreática,una vez que se ha iniciado la suplementa-ción de enzimas, la prueba de triglicéridosmezclados 13C y el esteatócrito ácido pro-porcionan mayor información clínica conrespecto a la adecuación de la dosis de enzi-mas ya que estas pruebas reflejan la funciónenzimática total endógena y exógena. Laprueba de elastasa-1 fecal solamente propor-ciona información sobre la actividad enzi-mática endógena36 y determina la necesidadde enzimas pancreáticas. Posterior a la segundasemana de vida pueden utilizarse los mismosvalores de corte que para el adulto. La elas-tasa-1 fecal puede ser utilizada en el pacientecon FQ que recibe suplementos enzimáticos;puede también ser utilizada en el seguimien-to longitudinal de la función pancreática. Losresultados deben ser interpretados con precau-ción cuando estén en rango dudoso. La prue-ba no es útil para estimar el aporte de suple-mentos pancreáticos como reflejo de funciónpancreática cuantitativa.

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

El 85 a 90% de los pacientes con FQ tieneinsuficiencia pancreática.37 Existe una corre-lación negativa entre el grado de desnutri-ción con la función pulmonar, estado clínicoy supervivencia.38,39 Por lo tanto, es de sumaimportancia detectar rápida y eficazmentela insuficiencia pancreática en el paciente con

FQ, iniciar el tratamiento oportunamente yoptimizar su estado nutricional.

El tratamiento de FQ es complejo de-bido a los múltiples órganos involucrados enla enfermedad, así como a su marcada varia-bilidad, por ello éste deberá realizarse enforma integral y multidisciplinaria, encami-nado a aliviar los síntomas y corregir la dis-función orgánica. Los objetivos básicos deltratamiento deben encaminarse a: a) Mejorarel estado nutricional del paciente y las defi-ciencias vitamínicas. b) Minimizar la progre-sión de la enfermedad pulmonar y controlarla infección. c) Prevenir o detectar oportu-namente las complicaciones. d) Permitir alpaciente el desarrollo de una vida tan normalcomo sea posible.

La importancia del estado nutricionalen la supervivencia del paciente con FQ hasido bien documentado; los pacientes coninsuficiencia pancreática, esteatorrea y pobreestado nutricional, tienen peor pronósticoen términos de crecimiento, infección pulmonary supervivencia, comparado con aquellos su-ficientes desde el punto de vista pancreático.40

En 1997, los datos publicados por el Re-gistro Latinoamericano de Fibrosis Quísticareportaron una supervivencia promedio denueve años y 42.5% de los pacientes regis-trados se encontraba por debajo del percen-til 5 para el peso.41 La desnutrición afecta amás de 70% de los pacientes al momento deldiagnóstico en México, principalmente debi-do a que éste se realiza tardíamente.42

El tratamiento digestivo y manejo nutricio-nal del paciente con FQ, debe estar enfocadoa mejorar su estado nutricional y corregir lasdeficiencias nutricias en base a la optimizaciónen el uso de enzimas pancreáticas de reem-plazo, así como la suplementación nutricionaly vitamínica. El manejo debe basarse en el gradode afección respiratoria y requerimientos ener-géticos del paciente, de acuerdo a los siguien-tes lineamientos generales22 (Grado C):

1. Enzimas pancreáticas en presentación decápsulas conteniendo microesferas con cu-bierta entérica de acuerdo a los siguientesesquemas43 (Grado C):a) 1 500 a 2 500 UI en base a la lipasa/kg

de peso por alimento, sin exceder de10 000 UI de lipasa/kg/día.



b) 500 a 4 000 UI en base a la lipasa(promedio 1 800 UI) por gramo degrasa ingerida, sin exceder de 10 000 UIde lipasa/kg/día.

c) 500 a 1 500 UI de lipasa por refrigerio.d) 2 000 a 4 000 UI de lipasa por cada

120 mL de fórmula.Comentario. La dosis de enzimas

pancreáticas es aproximada; sin embargo,deberán individualizarse en cada caso enparticular. Las enzimas pancreáticas dis-ponibles actualmente (Pancrease®, Creon®,Ultrase®) para el paciente con FQ provie-nen de concentrados de páncreas porcinoliofilizado y proporcionan una actividadde lipasa 10 veces superior a las enzimasprocedentes de páncreas de ganado vacuno.No se recomienda la administración de en-zimas en presentación de tabletas debidoa su inactivación en el pH gástrico. Dosissuperiores a las 10 000 UI de lipasa se hanrelacionado con colonopatía fibrosante.20,22

Las enzimas en las fórmulas más an-tiguas eran en gran parte inactivadas porla acidez gástrica, con menos de 10% deactividad lipolítica y 20% de la actividadtríptica al momento de llegar al ligamentode Treitz en el duodeno. La introducción decubiertas entéricas dependientes del pH enlas preparaciones de enzimas hace 20 años,ha mejorado la efectividad de los pro-ductos de enzimas pancreáticas. El uso deuna cubierta de polímero dependiente delpH que resiste la disolución de la prepa-ración en el estómago, pero que libera laenzima en el duodeno más alcalino, au-menta sustancialmente la absorción dela grasa con la utilización de menos cáp-sulas que las requeridas con las enzimaspancreáticas sin cubierta.20

Desde la introducción del Pancrease®,la primera preparación de enzimas pan-creáticas con una cubierta entérica depen-diente del pH, otras dos marcas mayoreshan sido comercializadas, Creon® y Ultrase®.Mientras que las marcas mayores hansido asociadas con una utilidad clínica ge-neralmente aceptable, se han reportadodiferencias en el efecto clínico asociadascon variaciones en las características de li-beración. En un estudio in vitro de todas

las formulaciones microencapsuladas dis-ponibles en 1994 en Estados Unidos,Kraisinger y sus colegas encontraron quevarios productos liberaban enzimas endiferentes pH, y diferían en su habilidadde prevenir la inactivación por ácido, comoocurriría en el estómago.20,22

2. Los suplementos vitamínicos deben ad-ministrarse inmediatamente antes de losalimentos22 (Grado B).

3. La cápsula enzimática debe ser deglutidaen forma completa. Si el paciente es in-capaz de deglutir la cápsula, los gránuloscon cubierta entérica no deben ser tritu-rados, masticados, ni disueltos en líquidos(para evitar su desnaturalización e inac-tivación), el paciente tiene que deglutir-los en su forma de gránulo22 (Grado B).

4. Si los síntomas de malabsorción persistencon dosis iguales o mayores de 4 000 UIde lipasa por gramos de grasa ingerida oiguales o mayores de 10 000 UI de lipa-sa por kg/día22 (Grado B). Investigar:a) Factores dietéticos.b) Adherencia al tratamiento.c) Otros factores.

5. Para mejorar la bioactividad de las enzi-mas pancreáticas, es posible neutralizarla acidez gástrica con lo que se retarda ladisolución de la cubierta entérica de la mi-croesfera. Se puede utilizar bicarbonato,bloqueadores H2, etc.22 (Grado B).

6. Aporte adicional de vitaminas liposolu-bles (de preferencia en presentación hi-drosoluble):22

a) Vitamina A: 5 000 UI/día.b) Vitamina D.c) Vitamina E: 100 a 400 UI/día en

forma hidrosoluble o 200 a 800 UIdiarias si la preparación es liposoluble.

d) Vitamina K: 5 mg/día o semana deacuerdo a los tiempos de protrombina.Comentario. Los suplementos vitamíni-

cos deben administrarse conjuntamente conlos alimentos o con las enzimas pancreáticas.

7. Dieta hiperproteica e hipercalórica (100a 150% más de las necesidades diarias),con contenido normal de grasa en formade triglicéridos de cadena media. Ácidosgrasos esenciales (5% de las calorías enla dieta)22 (Grado A).



8. En el recién nacido alimentado al seno ma-terno deberán utilizarse fórmulas comple-mentarias para aumentar el valor proteico(Grado B).

9. Incrementar el aporte de sal en climascálidos (Grado B).

10. Contar con programas de rehabilitaciónnutricional en caso de falla nutricia(Grado B).

11. Anticipar las complicaciones digestivasy de vías biliares en base a evaluacionesperiódicas con estudios de laboratorio ygabinete (Grado B).

12. No utilizar enzimas genéricas; su activi-dad lipolítica es de solamente 10% conrespecto a las formulaciones aprobadaspor la FDA (Grado A).

Estas medidas son del orden general ydeberán individualizarse para cada caso enparticular.

COMPLICACIONES DIGESTIVAS

a) Reflujo gastroesofágico. Presente en 30%de los pacientes.

b) Íleo meconial. Se presenta como manifes-tación inicial de la enfermedad en 10 a15% de los casos.

c) Síndrome de obstrucción intestinal distal(SOID). Lo presentan aproximadamente2% de los pacientes menores de cinco añosy 30% de los adolescentes y adultos.

d) Prolapso rectal. Se presenta como mani-festación clínica en 11% de los casos.

e) Litiasis vesicular. Presente en 12% de losescolares y 27% de los adultos con FQ.

f) Cirrosis biliar focal. Presente en 7% de lospacientes; sin embargo, existen amplias va-riaciones en los distintos grupos etáreos.Existe afección subclínica en 18 a 37% detodos los casos. El diagnóstico se establecemediante la determinación de enzimas he-páticas: gamma-glutamil transpeptidasa,isoenzima hepática de fosfatasa alcalina,glutatión S-transferasa sérica (97% desensibilidad).

g) Pancreatitis: 3 a 5% de los pacientes.h) Diabetes insulinodependiente: 3 a 7%.

No se contempla el análisis, diagnóstico ymanejo de las complicaciones digestivas enestas Guías.

BIBLIOGRAFÍA

1. O'Loughlin EV, Hunt DM, Bostrom TE, y col. X-raymicroanalysis of cell elements in normal and cysticfibrosis jejunum: Evidence for chloride secretion invilla. Gastroenterology. 1996; 110: 411-8.

2. O´Loughlin EV, Hunt DM, Gaskin KJ, y col.Abnormal epithelial transport in cystic fibrosisjejunum. Am J Physiol. 1991; 260: G709-G716.

3. Mall M, Bleich M, Kuehr J, Brandis M, Greger R,Kunzelmann K. CFTR-mediated inhibition of epi-thelial Na conductance is defective in cystic fibro-sis. Am J Physiol. 1999; 277: G709-G716.

4. Baxter PS, Golghill J, Hardcastle J, Hardcastle PD.Enhanced intestinal glucose and alanine transportin cystic fibrosis. Gut. 1990; 31: 817-20.

5. Barret KE, Keely SL. Chloride secretion by theintestinal epithelium: molecular basis and regula-tory aspects. Annu Rev Physiol. 2000; 62: 535-57.

6. Clarke LL, Harline MC. Dual role of CFTR inCAMP-stimulated HCO3 secretion across murineduodenum. Am J Physiol. 1998; 274: G718-G726.

7. DiMagno EP. Gastric acid suppression and treat-ment of severe exocrine pancreatic insufficiency.Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001; 15: 477-86.

8. Harris A.The duct cell in cystic fibrosis. Ann NYAcad Sci. 1999; 880: 17-30.

9. Oppenheimer EH, Esterly JR. Cystic fibrosis of thepancreas. Morphologic findings in infants with andwithout diagnostic pancreatic lesions.Arch Pathol.1973; 96: 149-54.

10. Lindley KJ. Pancreatic involvement: Clinical manifesta-tions, pathophysiology and new treatments. En: BushA, Alton EWFW, Davies JC, Griesenbach U, Jaffe A,editores. Cystic fibrosis in the 21st Century, ProgRespir Res. Basel: Karger; 2006; vol 34. p. 242-50.

11. De Lise RC, Isom KS, Ziemer D, Cotton CU.Changes in the exocrine pancreas secondary toaltered small intestinal function in the CF mouse.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281: G899-G906.

12. Kaur S, Norkina O, Ziemer D, Samuelson LC, DeLise RC.Acidic duodenal pH alters gene expressionin the cystic fibrosis mouse pancreas. Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol. 2004; 287: G480-G490.



13. Acton JD,Wilmott RW. Phenotype of CF and theeffects of possible modifier genes. Paediatr RespRev. 2001; 2: 332-9.

14. Salvatore F, Scudeiro O, Castaldo G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: The roleof modifier genes. Am J Med Genet. 2002; 111:88-95.

15. Cutting GR. Genotype defect: its effect on cellu-lar function and phenotypic expression. SeminRespir Crit Care Med. 1994; 15: 356-63.

16. Koch C, Hoiby N. Pathogenesis of cystic fibrosis.Lancet. 1993; 6: 1429-36.

17. Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms ofCFTR chloride channel dysfunction in cystic fibro-sis. Cell. 1993; 73: 1251-4.

18. Durie PR.The pathophysiology of the pancreaticdefects in cystic fibrosis. Acta Paediatr Scand.1989; Suppl 363: 41-9.

19. de Abreu e Silva F, Dodge JA. Guidelines for thediagnosis and management of cystic fibrosis.World Health Organization/Human GeneticsProgramme/ International Cystic Fibrosis (Muco-viscidosis) Association. 1996; 2: 5-28.

20. Davis PM, Drumm M, Konstan MW,. Cystic fibro-sis: State of the art. Am J Respir Crit Care Med.1996; 154: 1229-56.

21. Davison AFF. Gastrointestinal and pancreatic dise-ase in cystic fibrosis. En: Hodson ME, Geddes DM,editores. Cystic fibrosis. Chapman and Hall; 1995.p. 31-6.

22. Preventive and maintenance care for patientswith cystic fibrosis. Clinical practice guidelines forcystic fibrosis. Cystic Fibrosis Foundation,Bethesda, Maryland. 3-26.

23. Walkowiak J, Nousia-Arvanitakis S, Henker J,Stern S, Sinaasappel M, Dodge JA. Indirect pan-creatic function test in children. J PediatrGastroenterol Nutr. 2005; 40: 107-14.

24. Balo J, Banga J.The elastolytic activity of pancrea-tic extracts. Biochem J. 1950; 46: 384-7.

25. Stein J, Jung M, Sziegoleit A, Zeuzem, Caspary WF,Lembcke B. Immunoreactive elastase-1: clinicalevaluation of a new noninvasive test of pancrea-tic function. Clin Chem. 1996; 42: 222-6.

26. Loser C, Mollgaard A, Folsch UR. Fecal elastase-1:a novel highly sensitive, and specific tubeles pan-creatic function test. Gut. 1996; 39: 580-6.

27. Soldan W, Henker V, Sprossig C. Sensitivity andspecificity of quantitative determination of pan-creatic elastase 1 in feces of children. J PediatrGastroenterol Nutr. 1997; 24: 53-5.

28. Walkowiak J, Cichy WK, Herzig KH. Comparisionof the fecal elastase-1 determination with thesecretin cholecystokinin test in cystic fibrosispatients. Scand J Gastroenterol. 1999; 34: 202-7.

29. Miendje Y, Maisin D, Sipewa MJ, Deprez P, Buts JP,De Nayer P, y col. Polyclonal versus monoclonalELISA for the determination of fecal elastase 1:diagnostic value in cystic fibrosis and chronic pan-creatic insufficiency. Clin Lab. 2004; 50: 419-24.

30. Schappi MG, Smith VV, Cubitt D, Milla PJ, LindleyKJ. Faecal elastase-1 concentration is a markerof duodenal enteropathy. Arch Dis Child. 2002;85: 50-3.

31. Gomez J, Moran CE, Maurino EC, Bai JC. Exocrinepancreatic insufficiency in celiac disease. Gastro-enterology. 1998; 114: 621-3.

32. Nousia-Arvanitakis S, Karagiozoglou-LamboudesT, Aggouridaki C, Malaka-Lambrellis E, Galli-Tsinopoulou A, Xefteri M, y col. Influence of jeju-nal morphology changes on exocrine pancreaticfunction in celiac disease. J Pediatr GastroenterolNutr. 1999; 29: 81-5.

33. Walkowiak J, Nousia-Arvanitakis S, Cade A,Kashirskaya N, Piotrowski R, Strzykala K, y col.Fecal elastase-1 cutt-off levels in assessment ofexocrine pancreatic function in cystic fibrosis. J CystFibros. 2002; 1: 260-4.

34. Nissler K, Von Katte I, Huebner A, Henker J.Pancreatic elastase 1 in feces of preterm andterm infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;33: 28-31.

35. Walkowiak J, Herzig KH, Witt M, PogorzelskiA, Piotrowski R, Barra E, y col. Analysis ofexocrine pancreatic function in cystic fibrosis:one mild CFTR mutation does not excludepancreatic insufficiency. Eur J Clin Invest.2001; 31: 796-801.

36. Leus J, Van Biervliet S, Robberecht E. Detectionand follow-up of exocrine pancreatic insufficiencyin cystic fibrosis: a review. Eur J Pediatr. 2000;159: 563-8.

37. Gaskin K, Gurwitz D, Durie P, Corey M, Levison H,Forstner G. Improved respiratory prognosis inpatients with cystic fibrosis with normal fatabsorption. J Pediatr. 1982; 100: 857-64.

38. Kraemer R, Rudeberg A, Hadorn B, Rossi E.Relative underweight in cystic fibrosis patientsand its prognostic value. Acta Pediatr Scand.1978; 67: 33-7.

39. Cystic Fibrosis Foundation: Patient RegistryAnnual Data Report 2006.



40. Corey M, McLaughlin FJ, Williams M. A compari-sion of survival, growth and pulmonary functionin patients with cystic fibrosis in Boston andToronto. J Clin Epidemiol. 1988; 41: 588-93.

41. Registro Latinoamericano de Fibrosis Quística,Buenos Aires, Argentina, 1997.

42. Lezana FJL, Maza GD, Lezana FMA. Fibrosis quís-tica en México: análisis de sus principales aspec-

tos epidemiológicos. Bol Med Hosp Infant Mex.1994; 51: 305-10.

43. Concepts in Care. Use of pancreatic enzyme sup-plements for patients with cystic fibrosis.ConsensusConferences. Cystic Fibrosis Foundation, vol.VI, sec-tion I, 1995.



67

L a nutrición es un componente primor-dial en el manejo de fibrosis quística(FQ), donde el estado nutricional se

encuentra directamente asociado con la afec-ción pulmonar y a la supervivencia de quie-nes padecen esta enfermedad.1

Los niños con FQ pueden y deben crecera una velocidad normal para su edad, por loque el retraso en el crecimiento es un indi-cador de supervivencia.2 Aún no está clarosi el bajo peso es consecuencia del deteriorode la función pulmonar, aunque sí se hanmostrado efectos reversibles en el pulmón almejorar el estado nutricional. El patrón decrecimiento temprano depende de la edaden la que se diagnostica FQ y la calidad deltratamiento que reciben posteriormente; amás temprana edad de diagnóstico mejorpatrón de crecimiento. Esta velocidad de cre-cimiento continúa normal si la enfermedadrespiratoria se previene o trata oportuna yadecuadamente, al igual que la malabsor-ción intestinal.

De esta manera la prevención y la inter-vención temprana, oportuna y eficaz son laclave para combatir fallas en el crecimiento,estado de nutrición así como mejorar la cali-dad y esperanza de vida del paciente.

OBJETIVOS DE LA INTERVENCIÓNNUTRICIONAL

a) Conseguir crecimiento y desarrollo ade-cuados para la edad.

b) Mejorar o mantener la función pulmonar.c) Disminuir el proceso infeccioso crónico

y el control de la inflamación, estimulan-do la respuesta inmune y reforzando lamasa muscular.

d) Detectar de manera oportuna y tempra-na situaciones de deterioro nutricionalpara prevenir futuras complicaciones.

e) Los lactantes deben ser monitoreadosmédica y nutricionalmente cada dos acuatro semanas.

f) Los niños mayores de dos años deben sermonitoreados cada cuatro a seis semanas.

FUNCIÓN DEL NUTRIÓLOGO

La práctica de la nutrición clínica en FQdebe reflejar investigación reciente, guías clí-nicas y consensos actualizados.

El nutriólogo debe estar en contacto conel resto del equipo de FQ identificando el es-tado de nutrición de cada individuo, para queen conjunto se determinen las guías para laintervención, basadas en el estado encontrado.

Debe explicar al paciente los principiosdel manejo nutricional (requerimientos deenergía, macronutrimentos y micronutrimen-tos, aporte para cubrir requerimientos, tera-pia con enzimas pancreáticas y suplementa-ción de vitaminas.

Posterior a una semana de realizado el diag-nóstico de FQ se debe hacer una valoraciónnutricional inicial.

En las valoraciones posteriores se debe re-visar el apego al tratamiento indicado, si existemejoría de la condición nutricional e identificardudas e inquietudes con respecto al manejo dela enfermedad. En caso de adolescentes buscarsignos y síntomas de osteopenia, intoleranciaa la glucosa, diabetes, daño hepático, defi-ciencia de vitaminas A, D, E y K, así comodeficiencia de ácidos grasos esenciales.3

Es importante que cada clínica que atiendea niños con FQ establezca protocolos para la

CAPÍTULO 9

ASPECTOS NUTRICIONALES


limpieza de los instrumentos empleados cadavez que se termine de evaluar a cada paciente.

INTERVENCIÓN NUTRICIONAL

Las técnicas antropométricas ya están des-critas en la literatura. Estas medidas debenser valoradas y analizadas con parámetros decrecimiento. En las clínicas de apoyo parapacientes con FQ de Estados Unidos y Europase utilizan las referencias de la OrganizaciónMundial de la Salud/Centers for DiseaseControl (CDC) 2000.4 Éstas se han utiliza-do para todos los registros de FQ publicadosen estos países desde 1999, por lo que suuso permite la comparación entre las dife-rentes poblaciones.

ÍNDICES PARA REALIZAR EL DIAGNÓSTICO NUTRICIONAL

PESO Y TALLA

La relación peso/talla obtenida al dividir elpeso actual/peso estándar por 100 (el pesoestándar se obtiene proyectando la talla actualdel paciente sobre el p50, se determina laedad a la que corresponde la talla y poste-riormente se obtiene el peso en el p50 de esaedad), es un índice para expresar la relaciónentre el peso y la estatura de un individuo.En las tablas de los CDC,5 este peso para latalla (P/T) no es específico para la edad delindividuo. Este índice puede utilizarse paracomparar el peso de un niño con otro grupode niños de su misma talla, mas no necesa-riamente de la misma edad.6

La desventaja de la relación P/T es que selimita a una población de determinada estatura,por lo que los niños más chicos o altos quedanexcluidos y esta relación no es intercambia-ble con el índice de masa corporal (IMC).7

El porcentaje de peso ideal como índicedel estado de nutrición es deficiente. En niñoscon FQ este índice subestima la gravedad delbajo peso en pacientes pequeños y lo sobres-tima en pacientes altos. Por otro lado, el IMCse ha probado válido por su relación con lafunción pulmonar.8

ÍNDICE DE MASA CORPORAL

El IMC, calculado como peso (kg)/talla2 (m2)es un índice de peso/talla que ajusta el pesodel paciente a la edad. A diferencia de losadultos donde el IMC permanece constantepara la edad, en la población pediátrica lasreferencias de los estándares del IMC son es-pecíficas para cada edad. El IMC no incre-menta de la misma manera conforme a laedad. Al iniciar los dos años, tiende a des-cender y luego se incrementa de nuevo.

El IMC predice la alteración nutricionalde manera más sensible y eficaz que otrasmedidas antropométricas convencionales enniños con FQ. La relevancia clínica se con-firmó con una fuerte correlación entre el IMCy el porcentaje de volumen espiratorio forzadoen el primer segundo (VEF1), como marcadorde la progresión de la enfermedad3 (Nivel IIa).Cuando el IMC de un niño se encuentra enel percentil 50 se asocia con un VEF1 de90% (80 a 94%)4 (Nivel IIa9). En los adultosun IMC de 12 en las mujeres y 22 en los hom-bres se asocia con un VEF1 de 60 a 70%.

Por otro lado, comparado con el IMC, elporcentaje de peso ideal para la edad subes-tima la gravedad de la desnutrición en niñoscon poca estatura y sobrestima la gravedadde la desnutrición en niños con talla alta.4

En 2002 la Cystic Fibrosis Foundationrecomendó el IMC como el método ideal deevaluación del paciente con FQ, ya que setrata de un método más sencillo que la mo-dificación de Moore del porcentaje del pesoideal6,10 (Nivel IIa), propuesta anteriormente.

Existen dos medidas de composición cor-poral que son la circunferencia mesobraquial yel pliegue cutáneo tricipital, las cuales proveenuna evaluación adecuada de las reservas magray grasa.6 La deficiencia de masa libre de grasase ha relacionado con la pérdida de la masamuscular del diafragma, lo que resulta en la dis-minución del trabajo inspiratorio del pulmón.11

El desarrollo puberal se encuentra retra-sado en pacientes con FQ, relacionado prin-cipalmente con la falla de crecimiento y pobreestado de nutrición, más que por un desor-den endocrinológico.12

La disminución en la densidad mineral óseaes una complicación frecuente en personas



adultas con FQ, mas no ocurre en todos apesar de la cronicidad de la enfermedad. Losmayores determinantes de una baja densidadmineral ósea son un estado de nutrición de-ficiente, bajas concentraciones séricas de calcioo fósforo y enfermedad pulmonar grave comomarcador de la progresión de la enfermedad.13

Otros factores de riesgo incluyen: desarrollopuberal tardío, malabsorción de vitaminasD y K, calcio y magnesio, enfermedades he-patobiliares y uso crónico de corticosteroi-des para tratar la enfermedad pulmonar. Enla actualidad el tratamiento para la osteope-nia u osteoporosis en niños con FQ es a base deoptimizar el crecimiento mediante la inges-tión de la energía recomendada, vitamina D,vitamina K, calcio y la realización de activi-dad física14 (Grado A).

La evaluación del estado nutricional de-pende de la información clínica obtenida encada paciente, así como de evaluaciones pe-riódicas que dependerán de la edad, géneroy estado nutricional al momento del diag-nóstico (Cuadro 9.1 y Fig. 9.1).

INTERPRETACIÓN DE LOS ÍNDICESNUTRICIONALES PARA EL DIAGNÓSTICODEL ESTADO DE NUTRICIÓNA PARTIR DE LOS PARÁMETROS OBTENIDOS

De la medición de: a) percentiles; b) porcen-taje del valor normal de referencia para la edady sexo; c) peso actual/peso equivalente parael percentil de talla por 100; d) desviaciónestándar (puntaje z), podemos evaluar si elestado nutricional es normal, existe riesgo ouna franca desnutrición6,15 (Cuadro 9.2).

SITUACIONES CRÍTICAS DONDE ES NECESARIO EVALUAR AL PACIENTE

1. Los primeros 12 meses después de haberserealizado el diagnóstico de FQ (Grado B).

2. Primer año de vida en caso de que el diag-nóstico haya sido perinatal6 (Grado B).

3. Periodo de crecimiento prepuberal (niñasde nueve a 16 años de edad, niños de 12a 18 años)1 (Grado B).

Aspectos nutricionales 69

Cuadro 9.1. Rutina de evaluación del estado de nutrición

Consultasubsecuente

Indicador Al diagnóstico cada 3 a 4 meses AnualmenteCircunferencia de cabeza Sí (<2 años) SíPeso Sí SíLongitud/estatura Sí SíCircunferencia mesobraquial Sí SíPliegue cutáneo tricipital Sí (> 1 año) SíReserva masa muscular Sí (> 1 año) SíReserva masa grasa Sí (> 1 año) Sí SíEstado puberal femenino Sí a los 9 añosEstado puberal masculino Sí a los 10 añosRecordatorio 24 horas

y frecuencia de alimentos SíEvaluación sobre la ingestión

de suplemento energético,mineral, vitaminas, enzimas Sí

Evaluación signos y síntomas Síde malabsorción Sí

Orientación alimentaria Sí Sí



SÍ

Considerar enfermedad pulmonar activa y fiebre Cuidados rutinarios y orientación alimentaria

Tratarla Hay signos y síntomas de malabsorción

¿Aumentó de peso?

SÍ NO Apego al tratamiento indicado

Cuidado rutinario Considerar reflujo GE

Diabetes por FQ

Bueno Malo

Orientación alimentaria

Apego al tratamientoenzimático

Bueno Malo Orientación alimentaria

Ofrecer orientación alimentaria

Aumentar densidad energética de los alimentos

Incrementar a cuatro o cinco tiempos de comida al día

Considerar el uso de suplementos orales

Revalorar en un mes

Considerar nutrición parenteral si P/T <75%

¿Aumento de peso? Considerar alimentación enteral si P/T <85%

SÍ NO Valoración gastrointestinal

Cuidado rutinario Añadir bloqueador de protones al tratamiento

Evaluación del estado de nutrición de acuerdo a lo estipulado en el cuadro de rutina en la valoración nutricional, peso/talla <85%

del ideal o IMC <18.5, o pérdida de peso o no ganancia ponderal

NO

SÍ

SÍ NO

NO

Revalorarrequerimiento de energiaConsiderar: diabetesReflujo GECrecimiento bacterianoDeficiencia de hierroConstipación

Figura 9.1. Diagrama de flujo para la atención nutricional del paciente con FQ.


4. Cuando se identifica alteración en el creci-miento, el niño con FQ debe ser evaluado másfrecuentemente en lugar de cada tres meses.Una situacion crítica se identifica1 (Grado B): a) Pérdida de la curva del peso habitual.

El bajo peso y baja talla se han obser-vado en niños entre cinco y ocho años.El aumento de peso y talla es normalen niños entre nueve y 12 años perodeclina a los 13 a 16 años.

b) Índice de Waterlow (peso/talla) menorde 89%; en caso de ser menor de 85%el tratamiento debe ser más agresivo.

c) Si la talla se encuentra por debajo dela p3 y el porcentaje de peso/talla, cir-cunferencia mesobraquial y pliegue cu-táneo tricipital están por arriba del p10de las curvas de crecimiento, no se pre-cisa intervención nutricional.

d) Disminución de la velocidad decrecimiento.

FACTORES DE ALARMA

a) Detención ponderal (Grado B).b) Disminución del porcentaje de peso/talla

o disminución del IMC (Grado B).c) Disminución de apetito; reagudización

de la afección respiratoria, cambios enrégimen de vida: ir a la escuela o pasartiempo fuera (Grado C).

d) Frecuentes exacerbaciones pulmonares: oca-sionan incremento en el gasto energéticobasal, condicionado por el aumento deltrabajo respiratorio, además del mismo pro-ceso infeccioso por producción de inter-leucinas y otras proteínas de fase aguda(Grado B).

En niños que no presenten incremento pon-deral se debe valorar exacerbación pulmonar,reflujo gastroesofágico y diabetes relacionadacon FQ (con o sin hiperglucemia). La prueba detolerancia a la glucosa debe considerarse entodo paciente con falla en el crecimiento.También la falta de aumento de peso puedeser ocasionada por enfermedad hepatobiliary sobrecrecimiento bacteriano.16

En cuanto a la velocidad de crecimiento,las mediciones seriadas permiten cuantificar in-crementos por unidad de tiempo, siendo funda-mental el seguimiento de la talla para detectarprecozmente un retardo o falla del crecimiento.

ACTIVIDADES DEL NUTRIÓLOGODURANTE LA CONSULTA

a) Evaluar el estado de nutrición de formaperiódica para detectar precozmentecambios en su estado y establecer las me-didas de prevención y terapéuticas ade-cuadas (Grado C).


Cuadro 9.2. Interpretación de índices nutricionales

PercentilEstado Percentil índice masa de nutrición %Talla/edad40 %Peso/talla29,30 Peso/talla30 corporal en FQ4

Normal > 95% ≥ 90% > 25 > 25; ideal es 50 Riesgo nutricional* < 95% ≥ 90% 10-24 15-24

conmeseta o pérdida

de peso Desnutrición < 5 percentil < 90% < 10 < 15

*Retraso puberal puede ser considerado como riesgo nutricional: falta de desarrollo de senos a los 13 años en niñas,amenorrea a los 16 años o tras cinco años de desarrollo mamario. En el caso de niños es la falta de aumento de tamañotesticular o ausencia de cambios genitales a los 14 años. Meseta se considera a la falta de aumento de peso en un periodode tres meses en menores de cinco años y falta de aumento de peso en un periodo de seis meses en mayores de cinco años.


b) Registrar incidencias ocurridas desde lavisita anterior: exacerbación respiratoria,cumplimiento o no del tratamiento enzi-mático, vitamínico y suplementos indica-dos, apego a la dieta indicada, inclusióno no de preparaciones con alta densidadenergética, estado del apetito del menor conFQ y problemas digestivos que se presen-taron (esteatorrea, diarrea, estreñimiento,dolor abdominal, vómito, reflujo). Hacerrecordatorio de 24 horas, pedir un registrode alimentos de tres días. Esta informaciónaunque no es precisa aporta datos cuali-tativos y semicuantitavos que son útiles paracorregir hábitos inadecuados y establecernuevas normas dietéticas (Grado B).

c) Exploración clínica: buscar signos de defi-ciencia de nutrimentos, alteración en elgusto y motilidad del tracto gastrointes-tinal (Grado B).

d) Valoración antropométrica: valoración delas dimensiones físicas del cuerpo (peso, talla,perímetro cefálico en menores de dos años,pliegues cutáneos, IMC, peso/talla, reser-va magra y reserva grasa). El seguimientode estas medidas en gráficas percentiladasarroja información sobre el estado denutrición del niño y su canal de creci-miento (Grado A).

e) Valoración bioquímica (Cuadro 9.3).

VALORACIÓN DIETETICA

Se deben realizar preguntas dirigidas paradetectar la cantidad de jugos, bebidas car-bonatadas, otros líquidos y la presencia degrasa en los alimentos ingeridos. Interrogarsobre el uso de alimentos bajos en energía oen grasa y de ser así ofrecer orientación ali-mentaria para este tipo de pacientes. Se reco-mienda realizar un recordatorio de 24 horas,junto con registro de alimentos de tres a cincodías, como un apoyo para la supervisión delos alimentos y preparaciones incluidos co-múnmente en la alimentación del individuo yasí hacer las recomendaciones pertinentes. Encaso de detectar falta de apetito, consideraranemia o estreñimiento.

Evaluar la ingestión de suplementos ener-géticos caseros o comerciales. Su empleo se

encuentra en discusión debido a que gene-ralmente sustituyen alimentos de la dieta.Usualmente se prescriben suplementos a basede proteínas para aumentar la ingestión ener-gética y mejorar la condición nutricional. Sinembargo, no se ha encontrado diferencia al-guna con el uso de estos suplementos energé-ticos,15 en lugar de orientación alimentariaen cuanto al cambio en el IMC en un periodode 12 meses. Aunque la ingestión energéticaaumente en 20%, por lo que a largo plazopodría verse favorecido el estado de nutrición,no hay diferencia en relación de cuando seimparte únicamente la orientación.14 En casode necesitar el uso de un suplemento energé-tico, a partir de los cinco años, se puedenutilizar suplementos indicados para los adultos,prefiriendo el de mayor palatabilidad paramejor apego y con densidad energética mayor.Se sugiere ofrecerlos antes de los alimentoso entre las comidas para no interferir con elapetito normal.

Es importante mencionar que no se le deberestringir ningún alimento al paciente con FQ.En su lugar se deben dar recomendacionesde alimentos con alta densidad energética.

REQUERIMIENTOSNUTRICIONALES

ENERGÍA

El gasto de energía incrementado en el pa-ciente con FQ se debe a la insuficiencia pan-creática, malabsorción de nutrimentos e infla-mación. También por la pérdida de proteínasen el esputo, por la glucosuria en pacientesdiabéticos o por la frecuente incidencia de in-fecciones respiratorias.

La ingestión de energía debe evaluarse con-forme el aumento de peso y reservas corporalesque vaya presentando el paciente. No existe unmétodo perfecto para estimar la necesidad deenergía de cada individuo con FQ.17 Las dife-rentes ecuaciones empleadas pueden tenermargen de error de aproximadamente 20% enpersonas sanas.18 De manera general, se reco-mienda un aporte de 120 a 150% de la energíarequerida para la edad, siendo el estándar deoro la calorimetría indirecta o directa.



PROTEÍNAS

Una adecuada alimentación favorece la sín-tesis proteica. Sin embargo, aún no se tiene claroqué cantidad de proteínas se le debe ofreceral paciente con FQ, para asegurar una adecua-da síntesis de proteínas. Los niños con FQ quepresentan infecciones recurrentes, muestranuna tasa de síntesis proteica que es 50% másbaja que en niños sin la enfermedad o 42%menos que aquéllos con FQ pero con estabi-lidad en su función pulmonar.9,19

Clásicamente se ha recomendado que laalimentación debe ser hiperproteica para hacerfrente al aumento de las pérdidas por heces

y esputo. En el consenso norteamericano deFQ de 1992 se recomendaba una ingestiónde proteínas de 1 a 1.5 g/kg en la edad pe-diátrica. Sin embargo, estudios posterioresrecomiendan 4 g/kg de proteína por día20,21

(Nivel IIa). Más aún, en otro estudio seinfundió a través de sonda de alimentaciónun aporte energético de 120% de las reco-mendaciones para la edad y con diferentesconcentraciones de proteína (1.5, 3 y 5 g/kg),observándose que la mayor tasa de síntesisproteica fue con 5 g/kg de proteína enpacientes con FQ de larga evolucion y fun-ción pulmonar estable (29% más de losrequerimientos de proteína para la edad)20-23


Cuadro 9.3. Valoración bioquímica

Al OtroIndicador diagnóstico Anual momento ExamenVitamina A X X Vit A (retinol) séricoVitamina D X X 24-OH-D séricoVitamina E X X Alfa-tocoferol séricoVitamina K X Enfermedad hepática, PIVKA II o

hematemesis tiempo de protrombinaÁcidos grasos Falla en el crecimiento Triene:Tetraene

esencialesCalcio > 8 años Calcio, fósforo ionizado

y fósforo sérico y urinario si la evolución no es satisfactoria. Descarta

seudosíndrome de BartterDensidad En > 10 años DEXA

mineral óseaHierro X X Poco apetito Hemoglobina y hematócritoZinc Considerando 6 meses No hay estudios

de suplementación y vigilar el crecimiento

Sodio Alta exposición al calor Sodio sérico y urinario o deshidratación

Reserva proteica X X Desnutrición o riesgo Albúmina o prealbúmina de desnutrición

Glucemia X Anual en la adolescencia Glucosa séricasin diagnóstico de diabetes

Función hepática Bilirrubinas (directa, indirecta, total)

A pesar de suplementar 390 a 800 UI de vitamina D diariamente, la media de 24 hidroxivitamina D se ha encontrado en los límites inferiores de la concentración normal.


(Nivel Ia). El uso de hidrolizados de proteínaes el mismo para la población en general. Seusan en caso de no haberse demostradobeneficios frente a una fórmula normal.

HIDRATOS DE CARBONO

Deben representar 45 a 50% de la energíatotal recomendada. Se prefieren hidratos decarbono complejos y fibra, sin eliminar los hi-dratos de carbono simples (azúcares, jugos,mermeladas, refrescos, golosinas, etc.).

Debido al mayor coeficiente respiratoriode este nutrimento (producción de anhídridocarbónico que debe ser eliminado por el pul-món), en casos graves de insuficiencia respi-ratoria el exceso de hidratos de carbono puedeempeorar el cuadro pulmonar provocando re-tención de CO2, con aumento de la dificul-tad respiratoria. Por lo que se sugiere indicarla proporción más baja recomendada de estenutrimento. De la misma manera, en caso deexistir diabetes se precisa su administracióncuidadosa.12

LÍPIDOS

Deben representar de 34 a 39% de la energíatotal recomendada.24-26 Este aporte permiteincrementar el aporte energético sin aumentarel volumen de los alimentos. De igual maneraayuda a disminuir la formación de CO2 encomparación con los hidratos de carbono.

Se debe recomendar la ingestión de alimen-tos con ácidos grasos esenciales ya que estudiosrevelan su frecuente deficiencia, sobre todode n-3, con efecto antiinflamatorio; en con-traste, el exceso de n-6 ocasiona un aumentode la liberación de ácido araquidónico y sín-tesis de eicosanoides (agentes inflamatorios).Los signos y síntomas clínicos de deficienciason raros. Sin embargo, debe considerarsecuando se encuentre falla en el crecimiento.El ácido docosahexanoico (DHA, provenien-te de los n-3) regula la entrada del ácidoaraquidónico a las membranas de fosfolípi-dos. De tal modo que si existe falla en elDHA para incorporar al ácido araquidóni-co, este último sería responsable de que elácido araquidónico se incremente en el lí-quido broncoalveolar en pacientes con FQ

provocando mayor inflamación. Se recomien-da 1 a 2% de la energía total para preveniralguna deficiencia.25-27

La adición de triglicéridos de cadena media,que no necesitan sales biliares ni pancreáticaspara su absorción, son útiles para incrementarel aporte de lípidos preferentemente en casode intestino corto, colestasis, o esteatorrea grave,a pesar del tratamiento enzimático. Su admi-nistración debe ser cuidadosa iniciando con1 ml/kg/día hasta incrementar a 4 ml/kg/díaen lactantes.27

FIBRA

En los pacientes con FQ, la alimentación sueleser deficiente en fibra. Por lo anterior, un in-cremento a 29 g/día de fibra más la ingestiónde agua, puede reducir los síntomas abdomi-nales presentes en FQ.28

VITAMINAS

El Consenso Europeo14 (Grado B) favoreceel uso profiláctico de vitaminas que se han des-crito como frecuentemente deficientes, teniendocomo dosis inicial aquélla referida para lapoblación normal (Cuadro 9.4).

Vitaminas liposolubles

La malabsorción de lípidos puede provocarpérdida de vitaminas que “dependen” de lagrasa. Sin embargo, aun bajo tratamientoenzimático se siguen malabsorbiendo loslípidos debido a la deficiencia de sales biliares.La administración de vitaminas liposolublesdebe acompañarse de enzimas pancreáticasen aquellas personas con insuficiencia pan-creática. No se han estudiado las formashidrosolubles de las vitaminas ni las dosisde éstas.

Vitamina A

Es necesaria para la visión, integridad y pro-liferación del epitelio e inmunidad. A pesardel tratamiento enzimático, se sigue encon-trando deficiente en la sangre en el pacientecon FQ, debido a la deficiente movilizaciónde las reservas hepáticas.



Se deben estimar niveles séricos una vezal año y si se llega a cambiar la dosis de vita-minas se debe monitorear a los tres o seismeses del cambio de indicación. Si no incremen-ta a pesar de la suplementación, monitorear laproteína de unión a retinol o zinc. Para evi-tar el efecto tóxico, no se debe sobrepasar20 000 UI si la proteína de unión al retinoles deficiente (ó 10 000 U/día de vitamina A)29

(Grado B12).

Vitamina D

Fundamental para la absorción de calcio. Seha encontrado deficiencia en niños menoresde tres meses con FQ, antes de que inicien eltratamiento. La exposición al sol es el mayordeterminante de su concentración. Cuandohay suficiente exposición, no es esencial lasuplementación. En adolescentes y adultosse ha documentado osteopenia y osteoporosis,pero la deficiencia de vitamina D juega unpapel secundario.

A pesar de la dosis recomendada para lasuplementación de esta vitamina, se han repor-tado deficiencias con 2 000 UI de vitamina D.En la enfermedad hepatocelular grave debe su-plementarse con 24-OH-Vit D30 (Grado B12).

Vitamina E

Entre sus funciones está la de ejercer efectoantioxidante. Su deficiencia es frecuente, inde-pendientemente de la suplementación enzi-mática, aunque los signos clínicos de su defi-ciencia son raros. Es importante monitorearlos niveles de vitamina E ya que la deficienciacrónica causa daño neurológico, déficit cog-nitivo y anemia hemolítica en infantes. Se haencontrado correlación entre el VEF1 y vita-

mina E sérica en pacientes con FQ. La suple-mentación con vitamina E y beta-carotenofortalece la resistencia en contra de la oxidaciónde la lipoproteína plasmática y reduce la in-flamación. Se recomienda suplementar con390 mg de alfa-tocoferol31 (Grado B12)

No se han encontrado ventajas entre laforma hidrosoluble y la liposoluble, si estaúltima se toma con enzimas. Se sugiere incre-mentar la suplementación en caso de ingerirácidos grasos poliinsaturados (DHA).

Vitamina K

Funciona en la biosíntesis de los factores decoagulación y calcificación. Esta vitamina seproduce mediante la flora bacteriana. Sin em-bargo, la alteración en la flora colónica esfrecuente por el uso de medicamentos y puedecontribuir a su deficiencia. La administraciónparenteral debe utilizarse sólo en casos de de-ficiencia aguda sintomática y en la enfermedadhepática. Se debe suplementar por su funcióncomo cofactor en la coagulación y de la osteo-calcina para la formación ósea. Sin embar-go, se han observado mejores concentracio-nes séricas si se suplementa diariamente estavitamina12 (Grado B).

Vitaminas hidrosolubles

Se recomiendan preparados multivitamínicosestándar. A excepción de la vitamina B12, laabsorción y utilización del resto de las vita-minas es normal. En la insuficiencia pan-creática de larga evolución, el uso de enzi-mas pancreaticas se asocia a deficiencia devitamina B12 por la imposibilidad de escin-dir la unión de ésta con otros compuestos.En el caso de resección del íleon terminal es


Cuadro 9.4. Dosis para la suplementación de vitaminas liposolubles

Edad Vit A (UI) Vit E (UI) Vit D (UI) Vit K (mg)0-12 meses 1 500 39-50 390 0.3-0.51-3 años 5 000 80-150 390-800 0.3-0.54-8 años 5 000-10 000 100-200 390-800 0.3-0.5> 8 años 10 000 200-390 390-800 0.3-0.5


necesario el tratamiento intramuscular convitamina B12 a 100 μg/mes por vía parente-ral12 (Grado B).

Beta-carotenos

Es un precursor de la vitamina A y cumplecon la función de antioxidante. Existen es-tudios que muestran su deficiencia en la FQ,pudiéndose corregir mediante la suplemen-tación12 (Grado B).

Vitamina C

Se sugiere suplementar con 100 mg/día en casode que la dieta sea desequilibrada y defi-ciente de vitamina C12 (Grado C).

MINERALES

Sodio

Es el ion más importante en el líquido extra-celular. Los pacientes con FQ están en riesgode desarrollar hiponatremia por la pérdida desal a través de la piel. Los recién nacidos re-quieren más sodio y cloro en relación con elpeso corporal debido a un incremento del vo-lumen extracelular. El requerimiento míni-mo está basado en la concentración de laleche materna (Na 160 mg/L, Cl 375 mg/Ly K 500 mg/L). Sin embargo, durante la ali-mentación en menores de seis meses, sesuele cubrir con el mínimo requerimiento(22 a 46 mg/kg/día). Se sugiere suplementarel seno materno con sodio en temporada decalor o en caso de fiebre. La pérdida de sodioy cloro por el sudor es 10 veces más duranteel ejercicio o en época de mucho calor, causan-do hiponatremia y alcalosis metabólica. Losniños sin FQ requieren 2 a 4 mEq/kg/día desodio, mientras que los niños con FQ ne-cesitan el valor máximo de este rango, cuan-do no están sometidos a calor12 (Grado B),siguiendo una dieta alta en sal, sobre todoen época de calor.

Calcio

En menores de edad la mineralización ósea enla FQ es considerada normal, pero en adoles-

centes y adultos la densidad mineral ósea mu-chas veces está disminuida y se describen frac-turas espontáneas.32 Se sugiere cubrir con losrequerimientos para la edad12 (Grado B).

Hierro

Su deficiencia es común en FQ debido a: lainfección crónica, inadecuada ingestión de ali-mentos, malabsorción y hemorragias. Las en-zimas pancreáticas pueden ser responsables dela malabsorción, por lo que no se debe suple-mentar hierro junto con las enzimas. Paravalorar el estado del hierro, no se aconseja labúsqueda de ferritina ya que ésta suele estarincrementada en la infección e inflamación alser una proteína de fase aguda12 (Grado B) sesugiere vigilar la concentración de hierro a tra-vés de la hemoglobina y el hematócrito.

Zinc

Su deficiencia puede deberse a la formaciónde complejos con lípidos y fósforo en caso deexistir esteatorrea. Esta deficiencia condicionaretraso en el crecimiento. La deficiencia dezinc es de difícil diagnóstico ya que puedeestar presente aun teniendo concentracionesnormales en plasma. La suplementación em-pírica como tratamiento para seis meses sepuede considerar en niños con falla en el cre-cimiento o talla baja. La deficiencia de zincafecta el estado de la vitamina A, por lo quesu suplementación es justificable en pacientescon deficiencia de vitamina A que no respon-den a la suplementación. Las enzimas pancreá-ticas mejoran su absorción12 (Grado B33).

Selenio

Su función es antioxidante, debiendo utili-zarse con precaución ya que el rango entrela suplementación y la dosis tóxica es muypequeño (90 μg/día).31

ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES

Numerosos estudios han reportado deficienciade ácidos grasos esenciales en FQ tanto consuficiencia pancreática como en insuficienciapancreática, con baja concentración de ácidos



grasos linoleico (n-6) y alfa-linolénico (n-3).Los signos y síntomas clínicos son raros, aun-que se debe considerar su deficiencia enaquéllos con falla en el crecimiento. Se piensaque existe esta deficiencia por el incrementoen la beta-oxidación de ácidos grasos poliin-saturados. El ácido docosahexanoico (DHA)regula la incorporación de aminoácidos enla membrana fosfolipídica. La falla de DHApara limitar la incorporación de aminoáci-dos puede ser el factor que ocasiona el incre-mento de aminoácidos en fluidos broncoal-veolares en pacientes con FQ. Otra teoría dela deficiencia de ácidos grasos esenciales serefiere a la destrucción peroxidativa de ácidosgrasos poliinsaturados en estos pacientes, conestado antioxidante deficiente y alto estrés oxi-dativo inducido por las infecciones31 (Nivel Ib).Por otro lado, existe controversia en cuantoa si existe deficiencia o no de ácido araqui-dónico, pues se ha encontrado bajo, normalo incrementado.25

La ingestión elevada de aceite de pescadorico en ácidos grasos n-3 (EPA, DHA) reducela liberación de los leucotrienos proinflama-torios, mejorando la función pulmonar enestudios preliminares de pacientes con FQ.Se recomienda la misma ingestión que parapoblación normal.25 La suplementación conDHA todavía se encuentra bajo investigación,aún no se cuenta con recomendaciones. Sola-mente se sugiere el uso de aceite de canola,soya, pescados de agua fría y el seno materno.

El uso de ácido ursodesoxicólico mejorael perfil de los ácidos grasos esenciales.27

ESTIMULANTES DEL APETITO

Algunos estimulantes del apetito (acetato demegestrol) han sido debatidos en limitadosestudios en pacientes con FQ, pero sí se hanencontrado beneficios al mejorar el estadode nutrición. Sin embargo, se requieren másestudios antes de emitir una recomendacion.

FRACASO EN EL TRATAMIENTO

Cuando no es posible conseguir los objetivosde la suplementación, es obligado realizar una

valoración completa para determinar las cau-sas del fracaso; es posible que se deban corregirposibles deficiencias en el diseño del programade soporte nutricional, por si no se hubieranconsiderado factores que inciden en el balanceenergético proteico:a) Que el paciente ingiere los suplementos

indicados, pero la ingestión total es igualo menor que la suplementación previa.

b) No todos los días el paciente consigue laingestión de los suplementos indicados.

c) Evaluar y/o tratar la enfermedad o infec-ción pulmonar.

d) En caso de haber signos o síntomas demalabsorción, revisar patrón de enzimas.

e) Evaluar la presencia de reflujo gastro-esofágico.

f) Evaluar la presencia de sobrecrecimientobacteriano.

g) Evaluar la presencia de enfermedadhepatobiliar.

h) Evaluar la presencia de diabetes relacio-nada.

ATENCIÓN POR GRUPOS DE EDAD

LACTANTES

La alimentación de un lactante con FQ es simi-lar a la de un niño sano. El seno materno ofórmula satisface las necesidades para un ade-cuado crecimiento y desarrollo.34 Los hidroli-zados de proteína deben considerarse sólocuando exista resección extensa de intestino oalergia a la proteína de la leche. Los triglicéri-dos de cadena media (TCM) se pueden usar encaso de colestasis o esteatorrea intratable.

Se debe sugerir a las madres de los lac-tantes con FQ aumentar el número de vecesque ofrecen el seno al bebé, para favorecer laproducción de leche y cumplir con los reque-rimientos del niño. En caso de que el bebépresente fiebre o incremento del sudor se puedesuplementar con NaCl.

A los niños alimentados con fórmula, se lespuede concentrar la misma para dar 1 kcal/mL,añadiendo 10 a 12 g 100 mL de HCO y5 g/100 mL de grasa. Comúnmente una densidadenergética mayor a 20 kcal/onza (lo estándar),



es requerida ya sea concentrando una fór-mula o fortificando el seno materno al añadirgrasa o hidratos de carbono12 (Grado B). Esimportante hacer mención del riesgo de pre-sentar hiponatremia en aquellos niños alimen-tados al seno materno o con fórmula exclu-sivamente, por lo que se debe suplementarcon cloruro de sodio, especialmente en épocade calor.

El inicio de la ablactación sigue siendo alos seis meses, como lo hace la recomendacióndel ESPGHAN y la Academia Americana dePediatría12 (Grado B14). Se sugiere prepararel cereal infantil con leche en lugar de aguacomo es acostumbrado.

PREESCOLAR Y ADOLESCENTE

Es esencial la creación de hábitos de alimenta-ción y adecuados estilos de vida, por lo que sedeben establecer horarios de comida, dejar queel niño participe en la elección y preparación delos alimentos. No se debe permitir la ingestiónde exceso de líquidos durante los alimentospara evitar la saciedad temprana. Se sugiereañadir calorías a los alimentos usualmenteingeridos (Cuadro 9.5), ofrecer tres tiempos decomida principales y dos colaciones. Se debeneliminar aquellos alimentos con bajo contenidode energía y grasa12 (Grado B14).

ADOLESCENTE

Se debe prestar especial atención al riesgo dedesarrollar diabetes y enfermedad hepáticaen esta etapa de la vida lo que modificaría laalimentación del individuo.12,14

ENZIMAS PANCREÁTICAS

El 85 a 90% de los pacientes con FQ pre-senta insuficiencia pancreática. Esto repre-senta un indicador pronóstico de la enfer-medad. La malabsorción se caracteriza porevacuaciones frecuentes, grasosas, brillantes,sueltas, fétidas, debido al daño pancreáticoprogresivo. Los pacientes con suficiencia pan-creática eventualmente pueden desarrollar in-suficiencia pancreática por lo que anualmentedebe valorarse esta condición. Otro factor que

puede indicar insuficiencia pancreática es lapresencia de íleo meconial al nacimiento, sín-drome de obstrucción intestinal, deficientecrecimiento y/o flatulencia excesiva.

La malabsorción de lípidos y nitrógeno esgrave sin el tratamiento enzimático (sólo seabsorbe 39 a 50% de la grasa por la lipasalingual y la gástrica). Algunos pacientes puedenseguir presentando malabsorción intestinal sindar signos clínicos de malabsorción. Más aún,la persistencia de signos y síntomas abdomi-nales a pesar de la adecuada dosis de enzimaspuede deberse a estreñimiento.35

Otras causas de malabsorción, indepen-diente de enzimas, es la deficiencia de bicar-bonato pancreático que actúa como amorti-guador al reducir la acidez del quimo alentrar a duodeno. Esto produce precipitaciónde las sales biliares, insuficiencia enzimáticay malabsorción de grasa. La administraciónde un bloqueador de protones mejora la efi-ciencia enzimática.12,14

La terapia con enzimas pancreáticas seinicia tras la confirmación de insuficiencia pan-creática y debe ajustarse a la ingestión degrasa36 (Grado B).

La dosis enzimática debe simular la res-puesta del organismo a la secreción de lasenzimas pancreáticas, sugiriéndose de 500 a4 000 U lipasa/g grasa/día36 (Grado B). Larecomendación máxima es de 10 000 unida-des de lipasa/kg/día o bien 2 400 U/kg/comidao 3 900 U/g grasa/día12 (Grado B14). Estaindicación puede resultar tediosa, por lo queuna forma más práctica, aunque menos fisio-lógica en adultos es iniciar con 500 U lipasa/kg.Cuando hay mejoría, se debe intentar bajar ladosis. Si la esteatorrea persiste, ir incremen-tando de 150 a 240 U lipasa/kg por comidahasta que los síntomas desaparezcan, y sinrebasar un máximo de 2 400 U lipasa/kg/comida para evitar el desarrollo de colono-patía fibrosante14 (Grado B36). El responsablede esta complicación es el copolímero Eu-dragit L29 D55 que se encuentra en la cu-bierta entérica de las enzimas.16 En las nue-vas formulaciones de enzimas pancreáticasdosis de 10 000 unidades/kg o ligeramentemayores son suficientes para controlar los sín-tomas gastrointestinales y mejorar la absor-ción14 (Grado C16).



En caso de continuar con datos de ma-labsorción se deben investigar otras causas deésta, antes de seguir incrementando la dosisde enzimas.

Las enzimas deben ofrecerse con todos losalimentos y productos lácteos incluyendo fór-mulas parcialmente hidrolizadas y seno materno.Los TCM requieren de menor cantidad deactividad de lipasa; aun así el Consenso Nor-teamericano de FQ del 2002 recomienda eluso de enzimas pancreáticas27 (Nivel IIa).

Las enzimas tienen una mejor funcióncuando se toman justo antes de cada alimen-to o colación. En caso de que el tiempo en

estos alimentos se prolongue, se puede dis-tribuir la cantidad de enzimas en todo elperiodo de la comida (combinando al inicioy a la mitad)14 (Grado C16).

Las enzimas genéricas no son bioequiva-lentes por lo que no se recomienda su uso9,38

(Nivel Ib). La adecuación enzimática debe realizar-

se siguiendo los parámetros de crecimiento ylas características de las evacuaciones, aun-que la forma objetiva es mediante cuantifi-cación de grasa en heces de 72 horas. Es im-portante considerar si se está alimentandocon TCM para evitar falsos negativos.


Cuadro 9.5. Sugerencias para elevar el contenido calórico de los alimentos

1. Ofrecer refrigerios altos en calorías2. Dar refrigerios con bastante anticipación a las comidas para que el paciente todavía tenga

apetito3. No saltarse ninguna comida4. Promover alimentos o bebidas que agreguen calorías5. No ofrecer líquidos cerca de la hora de las comidas; puede hacer que el sujeto se sienta lleno

y disminuya su apetito. Por lo tanto, limitar los líquidos media hora antes de los alimentos 6. A la hora de la comida, primero ingerir los alimentos y al final beber el agua7. Poner margarina o mantequilla a los panes, cereales, arroz, fideos, papas, verduras. Poner

mayonesa y/o margarina a los sándwiches8. Agregar crema agria a las carnes, papas, verduras, guisados y frutas9. Usar salsas de crema o salsa a base de jugo de carne con las verduras, los guisados y la carne

10. Añadir aderezo a las ensaladas11. Servir fruta seca con las comidas y en los refrigerios12. Usar granola o germen de trigo en las galletas, panecillos y panes.También espolvorearlos en el

yogurt, helado, budín, flan, frutas13. Agregar crema batida al chocolate caliente, a la gelatina, frutas, budín14. Añadir jarabe o conservas al helado15. Poner una cantidad adicional de mermelada, jalea al pan tostado16. Puede agregar leche en polvo a la leche entera, cereal, huevo, harina preparada para hot-cakes,

puré de papa, sopas, salsa a base de jugo de carne, Usar una taza de leche en polvo por cadamedio kg de carne molida

17. Preparar las sopas, cereales, chocolate caliente y budín con media crema o crema18. Agregar carne en trozos, picada o molida a las sopas, salsas, ensaladas19. Añadir queso a los huevos revueltos, salsas, verduras, sopas, guisados y ensaladas. Agregar huevo

en polvo a las leches malteadas20. Untar mantequilla de cacahuate o queso a las galletas, pan o fruta21. Preparar las leches malteadas usando helado, crema, leche en polvo22. Usar barras de desayuno como refrigerios23. Agregar nueces picadas o molidas a helados, yogurt, pan24. Dar como refrigerio semillas de girasol, o agregarlas a las ensaladas


FACTORES QUE AFECTAN LA RESPUESTADE LAS ENZIMAS PANCREÁTICAS

a) Almacenamiento inadecuado de las enzimas.b) Poca adherencia al tratamiento enzimático.c) Ingerir colaciones sin enzimas.d) Inactivación de las enzimas por el mal uso

(triturarlas, disolver los gránulos en líqui-dos calientes, etc.).

e) Sobrecrecimiento bacteriano.

RESCATE NUTRICIONAL

ALIMENTACIÓN POR SONDA

En algunas ocasiones a pesar de un tratamientoadecuado y esfuerzos por parte del paciente,éste no satisface sus requerimientos, por lotanto se debe considerar el uso de la alimen-tación enteral: nasogástrica, gastrostomía oyeyunostomía. Esta indicación debe efectuarsesi el peso para la talla se encuentra por de-bajo de 85% del ideal. Se recomienda su usonocturno para no interferir con el apetitodurante el día. Normalmente se puede utili-zar una dieta hipercalórica no elemental yen caso de que ésta no sea tolerada se puedebeneficiar de una dieta semielemental o ele-mental con TCM16 (Grado B).

Inicialmente se puede ofrecer en la ali-mentación nocturna el 29 a 50% del reque-rimiento energético12 (Grado B14).

Existe controversia en cuanto a la suple-mentación de enzimas pancreáticas con estetipo de alimentación, si bien existe un meta-análisis que confirma que el apoyo nutricio-nal enteral resulta en incremento ponderal ymejoría de la composición corporal39 (Nivel Ia).Hay estudios que mencionan que existe la mis-ma absorción cuando se ofrece una fórmulaparcialmente hidrolizada sin enzimas que cuan-do se da una fórmula completa junto con en-zimas al principio y al final de la alimentaciónpor sonda.40 Debido al bajo flujo de infu-sión de lípidos durante la noche, la absorciónes generalmente adecuada (82 a 85%), con-trolando con dosis pequeñas de enzimas alinicio y al final de la alimentación.9,40 O sise despierta de manera espontánea, también sepueden tomar enzimas extra.

Previamente el retiro de la suplementaciónenteral, es obligada la comprobación de quela ingestión oral cubra los requerimientos ener-géticos proteicos necesarios para mantener elestado de nutrición adecuado.

BIBLIOGRAFÍA

1. Dodge J.Cystic fibrosis: nutritional consequences andmanagement. Best Pract Res Clin Gastroenterol.2006; 20: 531-46

2. Beker LT, y col. Stature as a prognostic factor inCF survival. J Am Diet Assoc. 2001; 101: 438-42.

3. Dodge JA,Turck D. Cystic fibrosis: nutritional con-sequences and management. Best Pract Res ClinGastroenterol. 2006; 20: 531-46

4. Wiedemann B, y col. Evaluation of body massindex percentiles for assessment of malnutritionin children with cystic fibrosis. Eur J Clin Nutr.2007; 61: 759-68.

5. CDC/NCHS(2000)cdc growth charts: UnitedStates. htpp://www.cdc.gov/growth%20charts

6. Flegal KM.Weight for stature compared with bodymass index for age growth charts for the UnitedStates from the Centers for Disease Control andPrevention. Am J Clin Nutr. 2002; 75: 761-6

7. Lai HJ, y col. Classification of nutritional status incystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2006; 6: 422-7.

8. Walker SA, Gozal. Pulmonary function correlatesin the prediction of long-term weight gain in cysticfibrosis patients with gastrostomy tube feedings. JPediatr Gastroenterol Nutr. 1998; 27: 53-6.

9. Martínez-Costa C, Escribano F, Núñez Gómez L,y col. Intervención nutricional en niños y adoles-centes con fibrosis quística. Relación con la fun-ción pulmonar. Nutr Hosp. 2005; 20: 182-8.

10. Moore BJ, Durie PR, Forstner GG, y col. Theassessment of nutritional status in children. NutrRes. 1985; 57: 97-9.

11. Enright S, Chatham K, Ionescu AA, Unnithan VB,Shale DJ. The influence of body composition onrespiratory muscle, lung function and diaphragmthickness in adults with cystic fibrosis. J CystFibros. 2007; 30: 384-90.

12. Borowitz D, y col. Consensus report on nutritionfor pediatric patients with cystic fibrosis. J PediatrGastroenterol Nutr. 2002; 35: 246-59.

13. Lan SM, y col. High prevalence of osteoporosis inadult cystic fibrosis patients. Dtsch MedWochenschr. 2004; 129: 1551-5.



14. Sinaasappel M, y col. Nutrition in patients withcystic fibrosis: a European consensus. J CysticFibros. 2002; 1: 51-75.

15. Zhang Z, y col. Comparison of the use of bodymass index percentiles and percentage of idealbody weight to screen for malnutrition in childrenwith cystic fibrosis. Am J Clin Nutr. 2004; 80: 982-91.

16. Cystic Fibrosis Trust. Standards for the ClinicalCare of children and adult with cystic fibrosis inthe UK 2001.

17. White H, et al. Nutritional intake and status inchildren with cystic fibrosis: does age matter? JPediatr Gastroenterol Nutr. 2007; 44: 116-23.

18. Reilly J, y col.Adequacy of clinical formula for esti-mation of energy requirement in children withCF. Arch Dis Child. 1999; 81: 120-4.

19. Steinkamp G, Wiedemann B on behalf of theGerman CFQA Group. Relationship betweennutritional status and lung function in cystic fibro-sis: cross sectional and longitudinal analyses fromthe German CF quality assurance. (CFQA) pro-ject.Thorax. 2002; 57: 596-601.

20. Geukers V, Oudshoorn J, Taminiau J, y col. Short-term protein intake and stimulation of proteinsynthesis in stunted children with cystic fibrosis.Am J Clin Nutr. 2005; 81: 605-10.

21. Kien CL, Zipf WB, Horswill CA, Denne SC, y col.Effects of feeding on protein turnover in healthychildren and in children with cystic fibrosis. Am JClin Nutr. 1996; 64: 608-14.

22. Poustre VJ. Oral protein energy supplements forchildren with cystic fibrosis: CALICO multicentrerandomized controlled trial. BMJ. 2006; 352: 632-6.

23. Barclay A, Allen JR, Blyler E, Yap J, y col. Restingenergy expenditure in females with cystic fibrosis:is it affected by puberty. Eur J Clin Nutr. 2007; 61:1207-1212.

24. Collins CE. Fat gram target to achieve energyintake in cystic fibrosis. J Pediatr Child Health.1997; 31: 142-7.

25. Strandvik B, y col. Essential fatty acid deficiency inrelation to genotype in patients with CF. J Pediatr.2001; 129: 650-5.

26. Colombo C. Dietary and circulating polyunsatu-rated fatty acids in cystic fibrosis: are they relatedto clinical outcomes. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2006; 43: 660-5.

27. Caliaris S, y col. Medium-chain trigliceridesabsorption in patients with pancreatic insuffi-ciency. Scand J Gastroentero.l 1996; 31: 90-4.

28. Gavin J, y col. Dietary fiber and the occurrence ofgut symptoms in cystic fibrosis. Arch Dis Child.1997; 76: 35-7.

29. Palin D, Underwood BA, Denning CR. Effect oforal zinc supplementation of plasma levels of vita-min A and retinol-binding protein in cystic fibro-sis. Am J Clin Nutr. 1979; 32: 1253-9.

30. Donovan DS. Bone mass and vitamin D defi-ciency in adults with advanced cystic fibrosislung disease. Am J Respr Crit Care Med. 1998;158: 1892-9.

31. Wood LG. Improved antioxidant and fatty acidstatus of patients with cystic fibrosis after antioxi-dant supplementation is linked to improved lungfunction. Am J Clin Nutr. 2003; 77: 150-9.

32. Haworth CS. Bone histomorphometry in adultpatients with CF. Chest. 2000; 118; 434-9.

33. Erskine JM, y col. Enteral nutrition for patientswith cystic fibrosis: comparison of a semi-ele-mental and non-elemental formula. J Pediatr.1998; 132: 265-9.

34. Colombo C, Costantini D, Zazzeron L, Faelli N, ycol. Benefits of breastfeeding in cystic fibrosis: asingle centre follow-up survey. Acta Paediatr.2007; 96: 1228-32.

35. Littlewood JM, Wolfe SP, Conway SP. Diagnosisand treatment of intestinal malabsorption incystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2006; 41: 35-49.

36. Committee on Safety of medicines. Report of thepancreatic enzymes working party, London 1995.

37. Levine JJ. Nutritional supplementation in cysticfibrosis: are all patients candidates for aggressi-ve therapy? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1998;27: 120-1.

38. Hendeles L, y col.Treatment failure after substitu-tion of generic pancrealipase capsules. JAMA.1990; 263: 2459-61.

39. Jelalian E, y col. Nutrition intervention for weightgain in cystic fibrosis: a metaanalysis. J Pediatr.1998; 132: 486-92.

40. Kane RE, y col. Comparison of low, medium andhigh carbohydrate formulas for nightime enteralfeedings in cystic fibrosis patients. J Parent EntNutr. 1990; 14: 47-52.



E l desarrollo clínico de las complicacio-nes hepáticas es generalmente silente,debido a la sobreposición de las mani-

festaciones respiratorias y las anormalidadespancreáticas. La identificación clínica de laenfermedad hepática es compleja debido prin-cipalmente a la ausencia de síntomas tem-pranos y la carencia de estudios lo suficiente-mente sensibles, de tal suerte que es difícilestablecer una intervención terapéutica tem-prana. Los avances recientes en el conoci-miento de la función y alteraciones fisiopa-tológicas de la proteína CFTR en el epiteliodel conducto biliar y los mecanismos de fibro-génesis en el hígado, han aportado una basecientífica sólida para entender la patogenia dela enfermedad, permitiendo un mejor abordajediagnóstico y novedosas terapias.

DEFECTO BÁSICO EN EL EPITELIO BILIAR

El gen CFTR se expresa en el epitelio de losconductos biliares intra y extrahepáticos, asícomo en la vesícula biliar. La proteína CFTRse localiza en la membrana apical de las células,no se expresa en hepatocitos u otras célulasdel hígado.1 Por lo tanto, el CFTR regula lasecreción de cloro (Cl) y sodio (Na) a nivel duc-tal.2 Las mutaciones del gen CFTR condicio-nan la ausencia, la baja regulación o la disfun-cionalidad del canal de Cl dependiente deAMPc en el epitelio del ducto biliar,2 impidien-do la salida de Cl a través de la membrana ce-lular y un aumento en la absorción de Na yagua, provocando alteraciones en la composi-ción, hidratación, consistencia, alcalinidad ylibre flujo del líquido biliar en los canalículos,contribuyendo a la patogenia de las lesiones

hepáticas observadas en el paciente con fibro-sis quística (FQ).

Si bien todos los pacientes con FQ tienenun CFTR anormal, no todos desarrollan en-fermedad hepática. De hecho, muchos delos pacientes no muestran signos o síntomasclínicos hasta etapas muy avanzadas de laenfermedad. Esta variabilidad sugiere otrosfactores, tanto genéticos como ambientales,que modifican la enfermedad y determinanla significancia clínica de la lesión hepatobi-liar en cada caso en particular.3

PATOGENIA DE LA LESIÓNHEPATOBILIAR

La patogenia de la enfermedad hepática cró-nica en FQ culmina con una lesión caracte-rística, consistente en una cirrosis biliar focalsemejante a la descrita en la obstrucción par-cial biliar (Fig. 10.1). El taponamiento de losconductos intrahepáticos también es de carac-terísticas similares a las descritas en los con-ductos pancreáticos.

El gasto de sales biliares permanece normalo ligeramente reducido en pacientes con FQ,aunque el volumen biliar total está significa-tivamente disminuido. De esta forma, se ge-nera una alta concentración de sales biliaresdentro de los conductos intrahepáticos; la obs-trucción ductal parcial o completa provoca reflu-jo de ácidos biliares exponiendo al hepato-cito a altas concentraciones de ácidos lipolíticospotencialmente tóxicos, ya sean primarios(ácido quenodesoxicólico) o secundarios (ácidodeoxicólico y litocólico). Si bien esta hipótesisproporciona las posibles bases etiológicas dela enfermedad hepática crónica en FQ, noexplica la ausencia de enfermedad hepática en

83

CAPÍTULO 10

ENFERMEDAD HEPATOBILIAR


la mayoría de los pacientes o el amplio es-pectro y gravedad en quienes la presentan.Factores anatómicos, así como mutacionesdel gene CFTR, medio ambiente, tipo de ali-mentación, genes modificadores y mecanis-mos inmunológicos han sido relacionadoscon la patogenia de la enfermedad hepáticaen FQ.4-7

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Una profunda colestasis, secundaria a obs-trucción del conducto biliar común con bilisespesa puede ser la manifestación más tem-prana en FQ. La infiltración grasa del hí-gado provoca en ocasiones hepatomegaliamasiva y distensión abdominal. La evidenciade cirrosis puede presentarse en cualquier mo-mento de la vida aunque la edad de presen-tación mas frecuente ocurre en las primerasdos décadas de la vida.

El espectro de lesiones hepatobiliares esamplio en FQ, siendo lo mas relevante desdeel punto de vista clínico, el desarrollo de obs-trucción biliar y fibrosis periportal (Cuadro 10.1).El mecanismo patogénico ha sido atribuidoa espesamiento focal de las secreciones bilia-res en los conductos biliares intrahepáticos,

lo que gradualmente conduce a fibrosis por-tal y finalmente cirrosis.

Los factores que contribuyen a la visco-sidad anormal, disminución del flujo e in-cremento en la concentración de componen-tes del líquido biliar incluyen: un transportealterado de Cl con aumento en la reabsor-ción de Na, dilución biliar en los conductosintrahepáticos, producción alterada de muci-nas y otras proteínas protectoras por las glán-dulas submucosas e incremento en los ácidosbiliares conjugados de glicina. La composi-ción biliar alterada y la disminución de suflujo provocan obstrucción de los pequeñosdúctulos biliares con depósito de colágenaen los espacios portales. El daño tóxico alhepatocito libera citocinas proinflamatorias,factores de crecimiento y productos deriva-dos de la oxidación de lípidos, finalizandoen reclutamiento y activación de mediadoreshepáticos para sintetizar colágeno.8 Este pro-ceso inicia focalmente, progresando hacia unacirrosis multilobular en el transcurso de años.9

Otras lesiones hepáticas en pacientes conFQ incluyen colestasis neonatal y esteatosishepática. La primera ocurre generalmente acom-pañando al íleo meconial complicado y al usode nutrición parenteral,10 está caracterizadapor secreciones espesas eosinofílicas en los


Figura 10.1. Patogenia de la enfermedad hepática crónica en la FQ.

CFTR alterado en las célulasdel epitelio biliar

Secreción ductal anormal

Espesamiento biliar

Obstrucción del conducto biliar

Cirrosis biliar focal

Disfunción genéticamente determinada

Retención de ácidos biliares hidrofóbicosGenes modificadoresMecanismos inmunológicos


ductos biliares portales. La esteatosis hepáticaestá relacionada con desnutrición,11 deficienciade ácidos grasos esenciales12 y otros facto-res dietéticos.13 La relación entre esteatosisy el desarrollo de fibrosis o cirrosis no hasido bien documentada; sin embargo, hayestudios que demuestran esta progresión endiferentes escenarios clínicos.14,15

Aunque es común encontrar alteradaslas pruebas de función hepática en el pacientecon FQ, éstas pueden o no tener significanciay ser el único indicador de enfermedad crónicahepática. El sangrado por várices esofágicaspuede ser una presentación inicial de hiperten-sión portal y puede ocurrir aun en ausencia decualquier otro signo de descompensación. Lossignos de cirrosis biliar descompensada (icteri-cia, ascitis y encefalopatía) son formas de pre-sentación poco características. En general, elcuadro clínico es consistente con una enferme-dad hepática de progresión lenta.

La presencia de microvesícula en pacien-tes con FQ es relativamente frecuente y supatogenia es desconocida; sin embargo, laalta expresión de la proteína CFTR en lavesícula fetal, sugiere la posibilidad de unaanormalidad en el desarrollo.16

DIAGNÓSTICO

El primer paso en el manejo de la enferme-dad hepática relacionada a FQ, es el reco-nocimiento de aquellos pacientes con alte-

raciones clínicas compatibles con afecciónhepática, debiendo ser valorados por un equi-po multidisciplinario. En general la valora-ción del paciente debe incluir17 (Nivel IV,Grado C):a) Examen clínico en cada visita con explo-

ración y medición cuidadosa de hígado ybazo, por palpación y percusión, estable-ciendo una comparación con las medidaspara la edad.

b) Pruebas de función hepática en forma anual,incluyendo gamma-glutamil transpeptida-sa, GGT (sensibilidad de 52% y especifi-cidad de 77%), transaminasas GO y GP(sensibilidad de 50% y especificidad de74%), fosfatasa alcalina, proteínas totales,albúmina y bilirrubinas. Los resultadosde cualquiera de estas pruebas no corre-lacionan con el grado de fibrosis hepática.

c) Si cualquiera de los valores excede 1.5veces el límite normal alto, el estudio deberepetirse a intervalos de tres a seis meses.

d) Elevaciones mayores a tres a cinco vecesel límite superior normal son indicativas dela presencia de enfermedad hepáticasignificativa.

e) Deberá excluirse cualquier otra causa deelevación de las transaminasas y bilirru-binas (citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, drogas o toxinas, virus de hepatitisB y C) (Cuadro 10.2).

f) Deberán excluirse causas de elevación dela fosfatasa alcalina y GGT (cálculos, cole-cistitis, enfermedad ósea) (Cuadro 10.2).

Enfermedad hepatobiliar 85

Cuadro 10.1. Manifestaciones hepatobiliares

Condición Frecuencia aproximada (%)Elevación asintomática de enzimas hepáticas 10 a 35Colestasis neonatal < 2Esteatosis hepática y esteatohepatitis 20 a 60Cirrosis biliar focal 11 a 70Cirrosis multilobular 5 a 15Colestasis y colecistitis 1 a 10Microvesícula 30Colangitis esclerosante < 1Estenosis del conducto biliar común < 2Colangiocarcinoma Raro


g) Cuando existe enfermedad hepáticasignificativa, deberá completarse elestudio con ultrasonido hepatobiliar yendoscopia.

h) La decisión de biopsia hepática debe serestablecida para cada caso en particular.

PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA

Los estudios de función hepática convencio-nales tienen una sensibilidad razonable peropobre especificidad, ya que se alteran duran-te las infecciones, hipoxemia y con medica-mentos, principalmente las transaminasas. Demayor especificidad son la fosfatasa alcalinay la GGT, particularmente cuando conser-van valores tres a cuatro veces por encimadel máximo normal durante varios meses.18

Sin embargo, muchos pacientes con cirrosisya establecida pueden tener enzimas hepáti-cas normales.

ULTRASONIDO HEPÁTICO

Su disponibilidad y alta calidad de imagenpermiten detectar enfermedad hepáticatanto difusa como focalizada,19 esplenome-

galia, dilatación de la vena porta y colatera-les, todos ellos importantes marcadores dehipertensión portal. El uso de estudiosDoppler permite la detección de trombosis ymedición de flujos.

RESONANCIA MAGNÉTICA

Se ha utilizado la resonancia magnética y lacolangiopancreatografía con resonancia mag-nética para documentar enfermedad hepáti-ca en FQ.20 Estas técnicas producen exce-lente definición del hígado cirrótico y de lacirculación colateral asociada con hiperten-sión portal. Las imágenes obtenidas por latécnica de resonancia magnética con colan-giopancreatografía permiten visualizar elárbol biliar y obstrucciones en el conductobiliar común. Mejorando la resolución pue-den también definirse los conductos biliaresintrahepáticos y las anormalidades en su ca-libre, característica de la enfermedad hepá-tica en FQ.21

MEDICINA NUCLEAR

Un método alternativo para valorar el árbol bi-liar consiste en el uso de derivados del ácidoiminodiacético marcado con tecnecio-99.22 Enpresencia de cirrosis se ha demostrado un re-tardo en la captación y excreción del mar-cador en el hepatocito a nivel intra y extra-hepático, lo cual representa una anormalidadtemprana en pacientes susceptibles a desarro-llar cirrosis biliar. Las imágenes obtenidas poresta técnica permiten monitorear objetiva-mente el grado de alteración hepática y biliar,así como la respuesta al tratamiento.23

TÉCNICAS INVASIVAS

Los cambios ductales intrahepáticos asociadoscon cirrosis hepática en FQ consisten en irre-gularidades en su calibre, causadas por zonasde estenosis y dilatación, similar a la colan-gitis esclerosante primaria. Estos cambios fue-ron descritos por colangiografía endoscópicacontrastada24 y son altamente específicos.Sin embargo, han caído en desuso debido asu invasividad y poca experiencia en pobla-ción pediátrica.


Cuadro 10.2. Diagnóstico diferencial(excluida la colestasis neonatal)

a) Hepatitis infecciosa (A, B, C, D, E, virus noA-E, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr,enterovirus, otros)

b) Enfermedad hepática metabólica(deficiencia de alfa1-antitripsina,enfermedad de Wilson, hemocromatosis,tirosinemia y otras)

c) Enfermedad hepática autoinmune(hepatitis autoinmune, colangitisesclerosante primaria)

d) Hepatopatía inducida por drogas o tóxicos

e) Congestión hepáticaf) Anormalidades estructurales (quiste

de colédoco, malformaciones del tractobiliar, fibrosis hepática congénita,enfermedad hepática poliquística)


BIOPSIA HEPÁTICA

La valoración histológica es fundamentalpara muchos padecimientos hepáticos. Sinembargo, la enfermedad hepática en FQ secaracteriza inicialmente por su naturalezafocal lo que podría ocasionar errores en latoma de la muestra. La biopsia guiada porultrasonido reduce significativamente estosriesgos y podría representar una alternativa,aún cuando el diagnóstico histológico no mo-difica el manejo y sí conlleva riesgos, comosangrado o neumotórax.

Las actuales técnicas por imagen propor-cionan suficiente información en la gran ma-yoría de los pacientes, por lo que la biopsiahepática puede ser reservada para aquelloscasos en donde es necesario excluir otras cau-sas de daño hepático17 (Nivel IV, Grado C).La biopsia hepática está contraindicada cuandola coagulopatía no puede ser corregida o si lacuenta plaquetaria es menor a 60 000/mm3.En estos casos puede realizarse biopsia he-pática transyugular.

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA

Una vez que la enfermedad hepática ha sidodocumentada por la presencia de hepatomega-lia y/o hepatoesplenomegalia, enzimas hepá-ticas persistentemente anormales, biopsiahepática o anormalidades en los estudios deimagen, es necesario determinar la causade estas anormalidades y establecer un diag-nóstico diferencial. En FQ generalmente seestablece una secuencia que inicia con estea-tosis, congestión hepática o colestasis, cirrosisbiliar focal y finalmente cirrosis multilobular,determinando el manejo para cada una de ellas.

El tratamiento de la enfermedad hepa-tobiliar en FQ debe ser multidisciplinario,incluyendo el manejo médico de la colesta-sis o del proceso fibrótico, de la presencia deesteatosis o hepatopatía congestiva; manejonutricional y de las complicaciones por hi-pertensión portal, así como el manejo de lainsuficiencia hepática.

ESTEATOSIS HEPÁTICA

Aunque la causa de esteatosis es desconocidaen la mayoría de los pacientes, se ha asocia-do a deficiencia de ácidos grasos esenciales,carnitina o colina. El manejo médico debe en-focarse inicialmente a mejorar el estado nutri-cional del paciente incluyendo17 (Grado B):a) Evaluación nutricional periódica.b) Dosis adecuada de enzimas pancreáticas

suplementarias.c) Optimizar la ingesta calórica, carbohi-

dratos, grasas, ácidos grasos esenciales yproteínas.

d) Suplementación de vitaminas liposolubles.e) Cuantificar periódicamente las pérdidas

de grasa en materia fecal (coeficiente deabsorción de grasas).

Aunque inicialmente la esteatosis hepática ha-bía sido relacionada con desnutrición, tambiénha sido documentada en pacientes con un es-tado nutricional adecuado. En este caso es im-portante descartar otras causas relacionadascon daño hepático.

CONGESTIÓN HEPÁTICA

Puede evolucionar a la llamada “cirrosiscardiaca” o presentarse conjuntamente conotras lesiones hepáticas relacionadas concirrosis. Existe elevación moderada de lastransaminasas (menos de dos a tres veces ellímite normal alto), la bilirrubina puede ono encontrarse ligeramente elevada y eltiempo de protrombina alargado.25 En estoscasos, el ultrasonido Doppler está indicadopara descartar trombosis hepática o de venacava; en casos dudosos debe realizarseangiografía. La indicación de biopsia hepá-tica debe ser considerada individualmente yevaluando el riesgo-beneficio. El tratamien-to se debe enfocar en mejorar la función car-diopulmonar y evitar el daño isquémicohepático, administración de antioxidantes ybeta-carotenos.

COLESTASIS/FIBROSIS/CIRROSIS

Estas lesiones son parte de un proceso pro-gresivo que puede ocurrir en un periodo



variable, por lo tanto comparten algunos as-pectos del tratamiento. El objetivo de la te-rapia debe estar encaminado a minimizar eldaño hepático y la progresión a la cirrosis,prevenir complicaciones propias de la coles-tasis y el manejo de la hipertensión portal.Actualmente no hay una terapia que pre-venga o altere el curso progresivo hacia lacirrosis en FQ. El tratamiento con ácido ur-sodesoxicólico (UDCA) mejora los índicesbioquímicos, el prurito y el flujo biliar.23

Existe evidencia que demuestra que el UDCAreduce la reacción inflamatoria alrededor delos conductos intrahepáticos, tiene un efec-to estimulante en la secreción biliar por unaumento en el número y actividad de prote-ínas transportadoras en la membrana apicalcelular.26,27 El UDCA es capaz de desplazarácidos biliares hidrofóbicos tóxicos que seacumulan en el hígado colestásico y tenerefecto citoprotector.

Diversos estudios han demostrado que elUDCA reduce los niveles de enzimas hepáticas(transaminasas GO, GP y GGT) a dosis de15 mg/kg/día durante un periodo de tres a12 meses.28,29 Datos combinados de tresestudios realizados en adultos con cirrosis bi-liar primaria, demostraron que la terapia conUDCA retardó significativamente la progre-sión de la enfermedad hepática colestásica,mejorando la supervivencia libre de trasplantey una reducción en 30% de la mortalidad porcomplicaciones hepatobiliares.30

Independientemente de la falta de eviden-cia concluyente, se justifica el uso de UDCApara el tratamiento de pacientes con colestasis/fibrosis/cirrosis a dosis de 20 mg/kg/día, di-vidido en dos dosis. No existe actualmentejustificación para su uso profiláctico o en pa-cientes sin evidencia de disfunción hepáticao fibrosis portal.

El paciente con FQ tiene deficiencia detaurina como resultado de una malabsorciónde sales biliares. Sin embargo, su uso comoterapia adjunta no ha demostrado cambiossignificativos en las enzimas hepáticas y excre-ción fecal de grasa.31

Todos los pacientes deben recibir in-munización contra el virus de hepatitis A yB, a menos que exista el antecedente de in-fección previa.

COLELITIASIS

La colelitiasis en FQ no es resultado de laterapia con UDCA.32 En presencia de cálcu-los biliares, síntomas clínicos de disfunciónvesicular, dolor y alteración persistente delas enzimas hepáticas, debe realizarse unalaparotomía exploradora y colecistectomía,a menos que exista enfermedad hepática ter-minal. Durante cualquier procedimiento decolecistectomía en un paciente con FQ, siem-pre debe realizarse biopsia hepática.17

TERAPIA NUTRICIONAL

Parte esencial del manejo de la enfermedadhepática en FQ consiste en mantener un es-tado nutricional adecuado y prevenir las de-ficiencias más que rehabilitar,33 por lo que lossiguientes puntos deben ser tomados en con-sideración17 (Nivel IV, Grado C):a) Los pacientes con colestasis deben recibir

triglicéridos de cadena media en la dietapara mejorar la absorción intestinal delípidos.

b) La ingesta de proteína no debe restringirsea menos que exista una falla hepática des-compensada o encefalopatía.

c) La ingesta calórica debe ser de 20 a 40%mayor de las recomendaciones para la edady género, de acuerdo al grado de malabsor-ción de grasa y las necesidades de oxígeno.

d) Determinar los niveles séricos de vitami-nas liposolubles (A, D y E, principalmen-te) cada seis a 12 meses.

e) Administración de suplementos vitamí-nicos en forma hidrosoluble con los ali-mentos y dosis adecuadas de enzimaspancreáticas.

f) Tiempo de protrombina cada seis a 12 me-ses para valoración indirecta de los nive-les de vitamina K.

g) Administrar vitamina K dos o más vecespor semana a dosis de 2.5 mg en niños y10 mg en adolescentes y adultos.

h) Cualquier cambio en la dosis de suple-mentos enzimáticos debe ser controladopor laboratorio en uno a dos meses.

i) Evitar medicamentos hepatotóxicos y li-mitar el consumo de alcohol.



MANEJO DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL

El desarrollo de hipertensión portal es unacomplicación predecible de cirrosis, aunquela magnitud de los síntomas varía dependiendodel desarrollo y extensión de la circulacióncolateral intraabdominal.

VÁRICES ESOFÁGICAS

Pueden ocasionar hemorragia gastrointesti-nal alta o permanecer asintomáticas. Si sepresenta sangrado, éste debe ser manejadode manera habitual con sonda nasogástricay lavado, acceso intravenoso, transfusión,corrección de la coagulopatía o trombocito-penia, octeótride o vasopresina y bloquea-dores H2 (Cuadro 10.3). Una vez estabili-zado el paciente, realizar endoscopia paraidentificar el sitio de sangrado y si éste per-siste realizar escleroterapia, la cual podráser seriada de acuerdo a las condiciones decada paciente hasta su erradicación17 (Nivel IV,Grado C).

GASTROPATÍA PORTAL HIPERTENSIVA

Su tratamiento requiere del uso de inhibidoresdel ácido gástrico, sucralfato y posiblementebeta-bloqueadores17 (Nivel IV, Grado C).

VÁRICES GÁSTRICAS SANGRANTES

Si las medidas conservadoras para su manejofallan, será necesaria la colocación de un cor-tocircuito portosistémico intrahepático transyu-gular o bien mediante abordaje quirúrgicoabdominal, un cortocircuito esplenorrenal oportocava. Deben utilizarse beta-bloqueadorespara prevenir nuevos sangrados, siempre conprecaución en pacientes con vía aérea reactiva.La colocación de cortocircuitos, hace más com-plicado el procedimiento del trasplante17

(Nivel IV, Grado C).La terapia crónica con beta-bloqueadores

ha demostrado utilidad en prevenir hasta en10% el riesgo de sangrado en adultos con ci-rrosis.34 No hay estudios controlados conbeta-bloqueadores en niños con várices eso-fágicas no sangrantes, de modo que su valor


Cuadro 10.3. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad hepática

Medicamento Indicación Dosis ToxicidadÁcido ursodesoxicólico Colestasis 15-20 mg/kg/día Incremento del prurito

PruritoHipercolesterolemia

Rifampicina Prurito 10 mg/kg/día Supresión medularHepatotóxico

Octeótride Sangrado várices 30 μg/m2/h IV HiperglucemiaVasopresina Sangrado várices 0.1-0.3 U/min IV Hipertensión

HiponatremiaPropranolol Profilaxis sangrado 2 mg/kg/día BroncospasmoEspironolactona Ascitis 3-5 mg/kg/día Ginecomastia

HiperpotasemiaFurosemide Ascitis 1-2 mg/kg/día Hiponatremia

HipopotasemiaLactulosa Encefalopatía 1 mL/kg/dosis c/4-8 h Diarrea

HipopotasemiaNeomicina Encefalopatía 2-4 g/m2 en 4 dosis Nefrotóxica


como tratamiento profiláctico es desconocido.Teóricamente este tratamiento no funciona-ría en niños con hipertensión portal, ya quea esta edad potencialmente desarrollan máscolaterales abdominales; además, el niño de-pende mas de un incremento en el ritmo car-diaco para mantener la presión arterialdurante la hipovolemia y finalmente, el tra-tamiento debe ser administrado de por vida,lo cual incrementa el riesgo de efectos secun-darios. En conclusión, los beta-bloqueadoresdeberán ser utilizados en el paciente que hapresentado un sangrado grave o crónico comoterapia adjunta para prevenir nuevos episo-dios de hemorragia.35

ASCITIS

En forma secuencial su manejo requiere: a) res-tricción cuidadosa de sal, b) diuréticos, ini-cialmente espironolactona para posteriormenteagregar furosemide, c) cortocircuito trans-yugular portosistémico intrahepático en casosgraves o sin respuesta al tratamiento médico17

(Nivel IV, Grado C).

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

Debe ser tratada mediante restricción de pro-teínas en la dieta, lactulosa y neomicina oral,medidas para prevenir sangrados así comoconstipación. Considerar trasplante hepático.La peritonitis bacteriana espontánea debe ma-nejarse con antibióticos sistémicos una vez quese han obtenido cultivos hemáticos y del lí-quido peritoneal17 (Nivel IV, Grado C).

MANEJO DE LA FALLA HEPÁTICA

La falla hepática es rara en pacientes con FQy generalmente se presenta cuando existe uncontrol deficiente. En estas circunstancias elpaciente debe ser considerado para trasplantehepático, particularmente si la función res-piratoria está relativamente conservada.

La intervención temprana en la enfer-medad hepática será posible cuando mejorenlas técnicas para detectar tempranamente laenfermedad y predecir qué pacientes des-arrollarán enfermedad grave. Es necesario

validar nuevas técnicas diagnósticas clínicas,con biomarcadores y de imagen, que permitandesarrollar nuevas terapias para mejorar elflujo biliar que prevengan las lesiones hepá-ticas y el desarrollo de cirrosis.

BIBLIOGRAFÍA

1. Cohn JA, Strong TV, Picciotto MR, y col. Loca-lization of the cystic fibrosis transmembrane con-ductance regulator in human bile duct epithelialcells. Gastroenterology. 1993; 105: 1857-64.

2. Grubman SA, Fang SL,Mulberg AE, y col.Correctionof the cystic fibrosis defect by gene complementa-tion in human intrahepatic biliary epithelial cellslines. Gastroenterology. 1995; 108: 584-92.

3. Duthie A, Doherty DG, Donaldson PT, y col.Themajor histocompatibility complex influences thedevelopment of chronic liver disease in male chil-dren and young adults with cystic fibrosis. J.Hepatol. 1995; 23: 532-7.

4. Duthie A, Doherty DG,Williams C, Scott-Jupp R,Warner JO,Tanner MS, Williamson R, Mowat AP.Genotype analysis for delta F508, G551D andR553X mutations in children and young adultswith cystic fibrosis with and without chronic liverdisease. Hepatology. 1992; 15: 660-4.

5. Salvatore F, Scudeiro O, Castalso G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis.The role ofmodifier genes. Am J Med Genet. 2002; 111: 88-95.

6. Gaskin KJ,Waters DL,Howman-Giles R, de Silva M,Earl JW, Martin HC, Kan AE, Brown JM, Dorney SF.Liver disease and common-bile-duct stenosis incystic fibrosis. N Engl J Med. 1988; 318: 340-6.

7. Mieli-Vergani G, Psacharopoulos HT, NicholsonAM, Eddleston AL, Mowat AP,Williams R. Immuneresponses to liver membrane antigens in patientswith cystic fibrosis and liver disease. Arch DisChild. 1980; 55: 696-701.

8. Rosser BG, Gores GJ. Liver cell necrosis: Cellularmechanisms and clinical implications. Gastroen-terology. 1995; 108: 252-75.

9. Sinaasapel M. Hepatobiliary pathology in patientswith cystic fibrosis. Acta Paediatr Scand. 1989;Suppl 363: 45-51.

10. Lykavieris P, Bernard O, Hadchouel M. Neonatalcholestasis as the presenting feature in cysticfibrosis. Arch Dis Child. 1996; 75: 67-70.

11. Wilroy RS, Crawford SE, Johnson WW. Cysticfibrosis with extensive fat replacement of theliver. J Pediatr. 1966; 68: 67-73.



12. Strandvik B, Lultcramtz R. Liver function and mor-phology during long-term fatty acid supplemen-tation in cystic fibrosis. Liver. 1994; 14: 32-6.

13. Treem WR, Stanley CA. Massive hepatomegaly,steatosis and secondary plasma carnitine deficiencyin an infant with cystic fibrosis. Pediatrics. 1989;83: 993-7.

14. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neushwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis:An expandedclinical entity. Gastroenterology. 1994; 107: 1103-9.

15. Linugasa A,Tsunamoto K, Furukawa N, Sawada T,Kusunoki T, Shimada N. Fatty liver and its fibrouschanges found in simple obesity of children. JPediatr Gastroenterol Nutr. 1984; 3: 408-14.

16. Tizzano EF, Chitayat D, Buchwald M. Cell-specificlocalization of CFTR mRNA shows developmen-tally regulated expression in human fetal tissues.Hum Mol Genet. 1993; 2: 219-24.

17. Consensus document recommendations for ma-nagement of liver and biliary tract disease in cysticfibrosis. Consensus Conferences Cystic FibrosisFoundation.Vol IX. Section I. January 1999.

18. Lenaerts C, Lapierre C, Patriquin H. Bureau N,Lepage G, Harel F, y col. Surveillance for cysticfibrosis-associated hepatobiliary disease: Earlyultrasound changes and predisposing factors. JPediatr. 2003; 143: 343-50.

19. McHugo JM, McKeown C, Brown MT, Weller P,Shah KJ. Ultrasound findings in children with cysticfibrosis. Br J Radiol. 1987; 60: 137-41.

20. King LJ, Scurr ED, Murugan N, Williams SG,Westaby D, Healy JC. Hepatobiliary and pancre-atic manifestations of cystic fibrosis: MR imagingappearances. Radiographics. 2000; 20: 767-77.

21. Durieau I, Pellt O, Simonot L, Durupt S, Bellon G,Durand DV, Minth VA. Sclerosing cholangitis inadults with cystic fibrosis: A magnetic resonancecholangiographic prospective study. J Hepatol.1999; 30: 1052-6.

22. Krishnamurthy S, Krishnamurthy GT. Technetium-99m-iminodiacetic acid organic anions: Review ofbiokinetics and clinical application in hepatology.Hepatology. 1989; 9: 139-53.

23. Colombo C, Castellani MR, Belistreri WF, SeregniE,Assaisso ML, Giunta A. Scintigraphic documenta-tion of an improvement in hepatobiliary excretoryfunction after treatment with ursodeoxycholic acidin patients with cystic fibrosis and associated liverdisease. Hepatology. 1992; 15: 677-84.

24. O'Brien S, Keogan M, Casey M, Duffy G, McErleanD, Fitzgerald MX, Hegarty JE. Biliary complicationsof cystic fibrosis. Gut. 1992; 33: 387-91.

25. Otani YS, Ziegler JW, Sokol RJ, Horgan JG,Sondheimer HM, Narkewicz MR. Hepatic func-tion after the Fontan procedure. J Pediatr Gastro-enterol Nutr. 1996; 23: 351.

26. Poupon RE, Balkau B, Eschwedge E.A multicenter,controlled trial of ursodiol for the treatment ofprimary biliary cirrhosis. UDCA-PBC study group.N Engl J Med. 1991; 324: 1548-54.

27. Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, Stumptner C,Pojer C, Zenz R, Lammert F, y col. Effects of urso-deoxycholic and cholic acid feeding on hepatoce-llular trans-expression in mouse liver. Gastroen-terology 2001; 121: 170-83.

28. Heuman DM. Hepatoprotective properties of ur-sodeoxycholic acid. Gastroenterology. 1993; 104:1865-70.

29. Lepage G, Paradis K, Lacaille F, Senechal L, RoncoN, Champagne J, y col. Ursodeoxycholic acidimproves the hepatic metabolism of essentialfatty acids and retinol in children with cystic fibro-sis. J Pediatr. 1997; 130: 52-8.

30. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickin-son ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined ana-lysis of randomized controlled trials of ursode-oxycholic acid in primary biliary cirrhosis.Gastroenterology. 1997; 113: 884-90.

31. Colombo C, Battezzati PM. Ursodeoxycholic acidfor liver disease associated with cystic fibrosis: adouble-blind multicenter trial. Hepatology. 1996;23: 1484-90.

32. Colombo C, Bertolini E, Assaisso ML, BettinardiN, Glunta A, Podda M. Failure of ursodeoxycholicacid to dissolve radiolucent gallstones in patientswith cytic fibrosis. Acta Pediatr. 1993; 82: 562-5.

33. Ramsey BW, Farrell P, Pencharz PB. Nutritionalassessment and management in cystic fibrosis:a consensus report. Am J Clin Nutr. 1992; 55:108-16.

34. Hayes PC, Davis JM, Lewis JA, Boucher IA. Meta-analysis of value of propranolol in prevention ofvariceal hemorrhage. Lancet. 1990; 336: 153-6.

35. Bernard B, Lebrec D, Mathurin P, Opolon P,Poynard T. Beta-adrenergic antagonists in theprevention of gastrointestinal rebleeding inpatients with cirrhosis: a meta-analysis. Hepa-tology. 1997; 25: 63-70.



L a prevalencia de diabetes mellitus re-lacionada a fibrosis quística (DRFQ)aumenta en proporción directa al au-

mento en la supervivencia. En países desa-rrollados, 5 a 6% de los pacientes con fibrosisquística (FQ) tiene diabetes asociada, pre-sentándose en menos de 1% de los pacientesmenores de 10 años y en más de 15% de losmayores de 35 años.1 La DRFQ se ha aso-ciado con mutaciones del gen CFTR; de estaforma, 20% de los pacientes con mutacionespertenecientes a las clases funcionales I, II y IIIdesarrollarán DRFQ, en contraste con sola-mente 1.5% de los pacientes con clasesfuncionales IV y V.2

La DRFQ comparte características clínicasde la diabetes tipo I y también de la tipo II;sin embargo, es considerada una entidad clí-nica separada de ambas. La causa primariade la diabetes es la deficiencia de insulina,aunque el metabolismo de la glucosa es fuer-temente influenciado por factores únicos enel paciente con FQ, incluyendo desnutrición,infección aguda y crónica, un gasto energéticoelevado, deficiencia de glucagón, malabsor-ción, tránsito intestinal anormal y disfunciónhepática. Estos factores son dinámicos, porlo que la tolerancia a la glucosa puede sercambiante durante la vida del paciente.

DESCRIPCIÓN Y FISIOPATOLOGÍA

Entender la naturaleza de la DRFQ es críti-ca para el paciente con FQ, ya que su diag-nóstico implica una mayor falla nutricional,peor función respiratoria y mayor riesgo demuerte.3,4 Se desarrolla en pacientes con FQ

como consecuencia de la insuficiencia pan-creática, donde la proteína disfuncional delgen CFTR produce secreciones espesas quecausan un daño obstructivo del páncreas.La patogenia básica se relaciona con fibro-sis progresiva e infiltración grasa del pán-creas exocrino, resultando en destrucción de laarquitectura de los islotes con pérdida de lascélulas de secreción endocrina: insulina pro-ducida por las células beta, glucagón produ-cido por las células alfa y polipétido pancreá-tico.5 Sin embargo, la correlación entre elgrado de destrucción de las células beta yel desarrollo de diabetes es pobre.

La edad de presentación más frecuente dela DRFQ es entre los 18 y 21 años con ligeropredominio en el sexo femenino,6,7 siendomás común en pacientes homocigotos parala mutación delta F508.6 Los pacientes conDRFQ carecen de marcadores séricos inmu-nológicos o perfiles HLA-DR, típicos de ladiabetes tipos I y II.8-10

Las complicaciones microvasculares dela DRFQ son similares a las del paciente dia-bético sin FQ, predominando la retinopatíay la neuropatía. El riesgo de complicacionesmacrovasculares no parece ser significativoy los niveles de colesterol y triglicéridos noestán elevados en la mayoría de los pacientes.

La deficiencia de insulina es la caracte-rística principal de la DRFQ, presentándo-se una falla o retardo en la primera fase de susecreción, en respuesta a la administraciónde glucosa u otros agentes estimulantes;11

las secreciónes de glucagón y polipéptidopancreático están disminuidas, mientras quelos niveles de somatostatina pueden estarelevados.12

93

CAPÍTULO 11

DIABETES MELLITUS RELACIONADA A FIBROSIS QUÍSTICA


CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA DRFQ

Los términos tipo I y tipo II no son apropiadospara describir a un paciente con DRFQ. Lareciente clasificación de la Asociación Ameri-cana de Diabetes (ADA) coloca a la DRFQ enla categoría de “Otro tipo de enfermedadespecífica del páncreas exocrino”.13 Se reco-nocen cuatro categorías de prueba de toleranciaoral a la glucosa (PTOG) en FQ, basadas en losresultados con 1.75 g/kg de glucosa oral (má-xima dosis de glucosa de 75 g) (Cuadro 11.1):a) Tolerancia normal a la glucosa (TNG).b) Tolerancia disminuida a la glucosa (TDG).c) DRFQ sin hiperglucemia en ayunas.d) DRFQ con hiperglucemia en ayunas.

Tanto la DRFQ sin hiperglucemia en ayunas co-mo la DRFQ con hiperglucemia en ayunas re-presentan diabetes en el paciente con FQ. Sinembargo, no se recomienda realizar de rutinala PTOG en aquellos casos de DRFQ sin hiper-glucemia en ayunas, excepto en determinadassituaciones tales como el paciente sintomático,o en el contexto de protocolos de investigación.La categoría DRFQ sin hiperglucemia en ayu-nas se ha conocido en la literatura como curvadiabética de tolerancia oral a la glucosa. Estascategorías difieren de las guías de la ADA sola-mente en que la diabetes está subdividida endos categorías basadas en la presencia o ausen-cia de hiperglucemia en ayunas. En la diabetestipo II, esta diferencia no se considera impor-tante ya que ambas categorías definen almismo tipo de población y el mismo riesgo de

complicaciones metabólicas, lo cual no es apli-cable al paciente con FQ14 (Nivel IV, Grado C).

Además de los resultados en la PTOG,los criterios aceptados para el diagnóstico deDRFQ incluyen (Fig. 11.1):a) Glucemia en ayunas mayor de 126 mg/dL

(7.0 mmol/L) en dos o más ocasiones.b) Glucemia en ayunas mayor de 126 mg/dL

(7.0 mmol/L) más un nivel aislado de glu-cosa en sangre igual o mayor de 200 mg/dL(11.1 mmol/L) (en cualquier momentodel día o último alimento consumido).

c) Un nivel aislado de glucosa igual o mayora 200 mg/dL (11.1 mmol/L) en dos o másocasiones, acompañado de síntomas.

Los síntomas potenciales de diabetes inclu-yen polidipsia, poliuria, pérdida de peso oincapacidad para ganar peso independiente-mente de una intervención nutricional agresiva,pobre crecimiento o retardo en la pubertady finalmente un deterioro crónico inexplica-ble de la función pulmonar.

La DRFQ con o sin hiperglucemia en ayu-nas puede ser crónica o intermitente. Los pacien-tes con DRFQ intermitente, requieren de terapiacon insulina para control de la hiperglucemia enayunas solamente cuando están sometidos aestrés, durante los procesos infecciosos, cuandose inicia terapia nutricional agresiva (alimenta-ción nocturna por gastrostomía de alto conte-nido calórico), o si se requiere del uso de este-roides para el tratamiento de la enfermedadpulmonar. Los niveles de glucosa en sangre senormalizan durante los periodos libres de es-trés en los pacientes con diabetes intermitente.


Cuadro 11.1. Categorías de tolerancia oral a la glucosa en la FQ

Glucosa-ayunas Glucosa-2 horasCategoría mg/dL (mmol/L) mg/dL (mmol/L)Tolerancia normal a la glucosa < 126 (7.0) < 140 (7.8)Tolerancia disminuida a la glucosa < 126 (7.0) 140-199 (7.8-11.1) DRFQ sin hiperglucemia-ayuno < 126 (7.0) ≥ 200 (11.1)DRFQ con hiperglucemia-ayuno ≥ 126 (7.0) PTGO no necesaria

Para realizar la prueba de tolerancia a la glucosa se administran 1.75 g/kg de peso (máximo 75 g) de glucosa oral.Debe medirse glucosa en ayunas y el pico a las dos horas. El paciente debe haber consumido al menos 150 g por día de carbohidratos durante los tres días previos al estudio (600 kcal).


CRITERIOS DE SCREENING

NIVELES DE GLUCOSA EN AYUNAS

La ADA recomienda medir los niveles de glu-cosa en ayunas para sospecha de diabetes, con-siderando valores normales los menoresde 126 mg/dL (7.0 mmol/L).13 Los niveles deglucosa se miden anualmente de manera ru-tinaria en el paciente con FQ; si estos niveles

son menores de 126 mg/dL (7.0 mmol/L),no es necesario tomar ninguna acción adicional,a menos que el paciente tenga síntomas deDRFQ. Una prueba de glucosa en ayunas debeser realizada en todos los pacientes con ni-veles aislados de glucosa iguales o mayores de126 mg/dL (7.0 mmol/L). Un resultado de glu-cosa en ayunas igual o mayor de 126 mg/dL(7.0 mol/L) es diagnóstico de DRFQ cuando seconfirma con un segundo estudio o si se registra

Diabetes mellitus relacionada a fibrosis quística 95

Debe realizarse al menos una determinación anual de glucosa en sangre a todo paciente insuficiente pancreático menor de 14 años cuando se encuentre clínicamente estable

Glucosa en sangre

< 126 mg/dL (7.0 mmol/L) 126-199 mg/dL (7.0-11.1 mmol/L) ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) No estudio adicional*

Glucosa en ayunas Glucosa en ayunas

< 126 mg/dL (7.0 mmol/L) No estudio adicional*

≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L)

Repetir glucosa en ayunas

< 126 mg/dL (7.0 mmol/L) ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L) No estudio adicional* Iniciar tratamiento

*La PTOG debe ser considerada para excluir diabetes sin hiperglucemia en ayuno en las siguientes circunstancias:

a) Pacientes con poliuria y polidipsia inexplicables. b) Pacientes con pobre ganancia de peso a pesar de una intervención nutricional

adecuada. c) Retardo en la pubertad. d) Pacientes que contemplan embarazo.

La PTOG debe realizarse en todos los pacientes sin hiperglucemia en ayunas involucrados en protocolos de investigación.

≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L)Iniciar tratamiento

< 126 mg/dL (7.0 mmol/L)No estudio adicional*

Figura 11.1. Algoritmo para el diagnóstico de DRFQ en el paciente externo.


conjuntamente con un nivel aislado de glucosaen sangre aislado mayor de 200 mg/dL (11.1mmol/L) (Fig.11.1).

PRUEBA DE TOLERANCIAORAL A LA GLUCOSA

Aunque la ADA no recomienda la realizaciónrutinaria de la PTOG tanto por su costocomo por su poca reproducibilidad,13 ésta es,sin embargo, el método más sensible actual-mente disponible para diagnóstico de diabe-tes sin hiperglucemia en ayunas.

No se justifica la realización rutinaria dela PTOG en todos los pacientes con FQ; sinembargo, deberá ser considerada para el diag-nóstico de DRFQ sin hiperglucemia en ayunasbajo las siguientes circunstancias de riesgo(Grado C):a) Poliuria o polidipsia sin causa explicable.b) Falla para ganar o mantener peso a pesar

de la intervención nutricional.c) Pobre velocidad de crecimiento.d) Retraso en la pubertad.e) Descenso crónico de la función respira-

toria sin causa explicable.

Debido a que la clasificación uniforme es crí-tica para la interpretación de datos y análisispronósticos, la PTOG debe ser realizada paradefinir las categorías de tolerancia a la glucosaen todos los pacientes con niveles de gluco-sa en ayunas normales involucrados en pro-tocolos de investigación.14

OTROS ESTUDIOS

La hemoglobina glucosilada (HbA1c) nodebe ser utilizada como prueba de tamizajepara DRFQ14 (Nivel IV, Grado C). Esta pruebaes comúnmente utilizada para controlar lospacientes con diabetes establecida, ya quecuando está elevada, indica pobre control dela glucemia.

Los síntomas clínicos clásicos de diabe-tes no son suficientemente sensibles parautilizarse como diagnóstico en FQ. El ini-cio de la DRFQ es generalmente insidiosoy los síntomas pueden aparecer tardíamen-te en el curso de la enfermedad14 (Nivel 4,Grado C).

Cifras repetidas de glucosa iguales o ma-yores de 200 mg/dL (11.1 mmol/L) son alta-mente sospechosas de diabetes, lo que justi-fica la determinación de glucosa en ayunas.Niveles normales de glucosa en estudios ais-lados, no excluyen el diagnóstico de DRFQ14

(Nivel IV, Grado C).La DRFQ es rara en niños menores de

10 años. En este caso, los anticuerpos antiis-lotes y anti-GAD son útiles para diferenciarla DRFQ de la diabetes tipo I.

MANEJO DEL PACIENTE EXTERNO CON DRFQ E HIPERGLUCEMIA EN AYUNAS

MANEJO EN EL CONSULTORIO

El paciente con DRFQ debe ser evaluado almenos cada cuatro meses por un equipo mul-tidisciplinario compuesto al menos de médicoendocrinólogo, neumólogo, enfermera, nutri-cionista y psicólogo para lograr los siguientesobjetivos14 (Nivel IV, Grado C):1. Mantener un estado nutricional óptimo,

incluyendo crecimiento y desarrollo.2. Control de la hiperglucemia para redu-

cir las complicaciones agudas y crónicasde la enfermedad.

3. Evitar hipoglucemias graves.4. Promover una adaptación óptima desde el

punto de vista psicológico, social y emo-cional a vivir con diabetes.

5. Llevar al tratamiento tan flexible como seaposible al estilo de vida de cada paciente.

CONTROL RUTINARIODE LOS NIVELES DE GLUCOSA

Todos los pacientes deben controlar sus ni-veles de glucosa en casa por lo menos en cuatroocasiones al día para adecuar las dosis deinsulina. Al menos una vez al mes, el pacientedeberá determinar su nivel de glucosa a las3 am, para excluir hipoglucemia nocturnano detectada. El paciente debe ser educadopara reconocer los niveles adecuados de glu-cosa pre y posprandial, así como para ade-cuar la dosis de insulina conforme a la dietay actividad física. El objetivo deberá ser el



de mantener niveles de glucosa entre 80 a120 mg/dL (4.4 a 6.7 mmol/L) antes de losalimentos y 100 a 140 mg/dL (5.6 a 7.8 mmol/L)al acostarse.13,14 La medición de los nivelesde glucosa dos horas después de los alimentospuede ser útil y los valores deben mantenersepor debajo de los 200 mg/dL (11.1 mmol/L).Una elevación inexplicable de los niveles deglucosa puede indicar infección y la necesidadde evaluación por el grupo de neumología.

INSULINA VERSUS AGENTES ORALES

El manejo estándar del paciente con DRFQes la insulina, la cual deberá utilizarse demanera individualizada para las necesidadesde cada paciente y conforme a su estilo de vida,hábitos dietéticos y actividad física. Los tiposde insulina también deberán adecuarse al pa-ciente de manera individualizada; en generales aconsejable que el paciente aprenda a ma-nejar sus dosis en base a la cantidad de car-bohidratos que planea consumir en cada alimen-to. Los pacientes que reciben alimentaciónnocturna por sonda, generalmente se manejancon una combinación de insulina regular y NPHantes de iniciarla, con el objeto de mantenerniveles de glucosa menores a 200 mg/dL(11.1 mmol/L). Para pacientes que recibenalimentación parenteral, la insulina puede seragregada a la solución14 (Nivel IV, Grado C).

Existe poca información en cuanto al usode hipoglucemiantes orales en la DRFQ, diri-gidos tanto a aumentar la secreción de insu-lina, como a mejorar su sensibilidad, lo cualaunado a sus efectos colaterales, metabolismoy eliminación no resultan adecuados para eltratamiento de estos pacientes.

EJERCICIO

Es importante para todo paciente con DRFQya que mejora la sensibilidad a la insulina ytiene efectos importantes sobre la función res-piratoria y el bienestar general del paciente.

TRATAMIENTODE LAS COMPLICACIONES AGUDAS

La cetoacidosis es rara en DRFQ, debido tal veza la deficiencia de glucagón o a una secreción

suficiente de insulina endógena como para evi-tar la cetoacidosis. Deben cuantificarse cetonasurinarias al diagnóstico y durante las hospitali-zaciones por alguna enfermedad aguda. Si lascetonas son positivas, deberá considerarse eldiagnóstico de diabetes tipo I; en este caso ladeterminación de anticuerpos antiislote y des-carboxilasa del ácido glutámico pueden ser úti-les para diferenciar ambos padecimientos.

Los pacientes con FQ no son capaces demontar una respuesta al glucagón en casode hipoglucemia, pero generalmente son ca-paces de compensar la deficiencia de glucagóncon una exuberante respuesta a catecolaminas.15

ANTICIPAR COMPLICACIONES (GRADO C)

a) Medición de la presión arterial en cada visita.b) Examen de fondo de ojo anualmente.c) Hemoglobina-A1c cada cuatro meses, man-

teniendo valores menores de 7% en adul-tos y menores de 8% en adolescentes.

d) Anualmente: microalbuminuria en orinade 24 horas, relación albúmina/creatininay aclaramiento de creatinina.

e) Perfil de lípidos anual.

La microalbuminuria se considera precursorade la nefropatía; es definida como un nivel dealbúmina en orina de 30 a 300 mg/24 horas(30 a 300 μg/mg creatinina);13 el riesgo denefropatía se presenta cuando el nivel de al-búmina es mayor de 300 mg/24 horas. El ma-nejo de la hipertensión arterial, balance elec-trolítico y necesidades nutricionales, requierede personal experimentado.

MANEJO NUTRICIONAL DE LA DRFQ

La terapia nutricional es un componente inte-gral en el manejo del paciente con DRFQ. Ladesnutrición se asocia a retardo en el crecimien-to y en la pubertad, mayor deterioro en la fun-ción respiratoria y muerte temprana. El retopara el grupo de especialistas es combinar losprincipios nutricionales de estos dos padeci-mientos para alcanzar un estado nutricionalóptimo, mediante una ingesta calórica suficientey normalizar los niveles de glucosa.



Entre las estrategias de manejo para elpaciente con DRFQ y que difieren de lasrecomendadas por la ADA están (Grado C):a) Se requiere de una alta ingesta calórica;

la restricción de calorías no es un métodorecomendable para mantener el controlde la glucemia.

b) Se recomienda una alta ingesta de grasa(40% del total de calorías) para asegu-rar una alta ingesta calórica. La enfer-medad macrovascular no representa unproblema en el paciente con DRFQ.

c) No se recomienda reducir las proteínasen la nefropatía diabética debido al po-tencial riesgo de desnutrición.

d) No debe indicarse restricción de sal.e) Las frecuentes infecciones intercurrentes

requieren de un ajuste constante en el plande alimentación.

PLAN INDIVIDUAL DE ALIMENTACIÓN

Las necesidades energéticas son considera-blemente más altas en FQ que en la pobla-ción general y la falla para mantener un pesonormal se asocia a una pobre supervivencia.16

Por esta razón, la restricción calórica nuncadebe ser apropiada para lograr el control dela glucemia. En general un índice de masacorporal de 20 a 25 kg/m2 debe ser conside-rado como normal.

Carbohidratos

En general la ingesta de carbohidratos debecorresponder a 45% del total de calorías,17

haciendo énfasis en la cantidad total másque en la fuente de los mismos.18,19 La dis-tribución de carbohidratos en la dieta debe-rá individualizarse tomando en considera-ción las dosis de insulina que utiliza elpaciente. Una dosis fija requerirá de canti-dades fijas por alimento, mientras que cuan-do el paciente utiliza insulina rápida, existemayor flexibilidad en la cantidad de carbo-hidratos ingeridos.

No existen recomendaciones especiales encuanto al consumo de fibra.

Los sustitutos del azúcar pueden ser uti-lizados; sin embargo, es necesario mencio-nar que carecen de valor nutricional por lo

que no deben incluirse en el cálculo de laingesta calórica. Están aprobados por la FDAel aspartame, acesulfame K y sacarina.14

Proteína

La ADA recomienda que 10 a 20% de las ca-lorías ingeridas en la dieta deriven de las pro-teínas. En las diabetes tipos I y II se recomien-da restringir las proteínas para el tratamiento dela nefropatía; sin embargo, esto no es conve-niente para el paciente con FQ por el riesgode favorecer la desnutrición.14 Son necesariosestudios dirigidos al manejo dietético en elpaciente con DRFQ y falla renal.

Grasa

El paciente con FQ tiene altas necesidadescalóricas y una absorción intestinal deficientea pesar de los suplementos enzimáticos, por loque se recomienda que 40% de las caloríasdiarias se administren en forma de grasa, yaque a diferencia del paciente con diabetes tipo Io II, en FQ la dislipidemia, la enfermedad car-diovascular o vascular cerebral no represen-tan una complicación significativa. El riesgo demalnutrición sobrepasa el riesgo de enferme-dad cardiovascular, por lo que no debeexistir restricción de grasa en FQ.14

MANEJO DE LA DRFQ SIN HIPERGLUCEMIA EN AYUNAS

El paciente sin hiperglucemia en ayunas debeser controlado de manera frecuente debidoal alto riesgo de desarrollar hiperglucemia. Serecomienda el control clínico cada cuatro mesesy el uso de glucómetro en casa. Los princi-pios y objetivos del tratamiento son los mis-mos que para el paciente con DRFQ e hiper-glucemia en ayunas.

MANEJO DEL PACIENTE CON FQ E INTOLERANCIA A LA GLUCOSA

La intolerancia a la glucosa se presenta en18 a 47% de los pacientes con FQ sometidosa la PTOG.20,21 Las consecuencias nutricionales



y metabólicas de esta condición son desco-nocidas; no está asociada con complicacio-nes microvasculares de la diabetes aunque elriesgo de desarrollar DRFQ es de 5.6 vecescomparado con individuos con FQ y tole-rancia normal a la glucosa.21

No hay una guía específica de manejopara el paciente con intolerancia a la glucosa;sin embargo, y dado el mayor riesgo de desa-rrollar DRFQ, el paciente debe ser controla-do frecuentemente, incluyendo una prueba detolerancia a la glucosa anual (Grado C).

MANEJO DEL PACIENTE CON DRFQ HOSPITALIZADO

Es frecuente que durante los procesos infec-ciosos se genere una importante resistenciaa la insulina, por lo que las necesidades delpaciente con DRFQ se incrementan conside-rablemente, para regresar a los valores basalesuna vez terminado el evento (generalmente dosa ocho semanas). Algunos pacientes con DRFQsolamente requieren de insulina durante losperiodos de infección aguda (Grado C).

Todos los pacientes con FQ e insuficien-cia pancreática de 14 años o mayor, inclu-yendo aquellos sin historia de anormalidaden los niveles sanguíneos de glucosa, debensometerse al menos a un estudio de glucosaen los primeros días de hospitalización. Siel nivel de glucosa en sangre es igual o ma-yor de 126 mg/dL (7.0 mmol/L), se debedeterminar la glucosa posprandial de doshoras y glucemia en ayunas14 (Nivel IV,Grado C) (Fig. 11.2).

Si la glucemia en ayunas es menor de126 mg/dL (7.0 mmol/L) y la glucosa pos-prandial de dos horas es menor de 200 mg/dL(11.1 mmol/L), no es necesario tomar medi-das adicionales a menos que la condiciónclínica del paciente cambie, se agreguen este-roides a la terapia, o se inicien concentradosde suplementos nutricionales14 (Nivel IV,Grado C). Si la glucosa en ayunas es menorde 126 mg/dL (7.0 mmol/L) pero la glucosaposprandial de dos horas es mayor de 200mg/dL (11.1 mmol/L) no deberá iniciarseinsulina, a menos que la hiperglucemia per-sista mas de 48 horas y exista evidencia de sín-

tomas clínicos como poliuria, polidipsia, etcé-tera14 (Nivel IV, Grado C).

DIABETES GESTACIONAL

El diagnóstico de diabetes gestacional se con-firma cuando la PTOG alcance o exceda lossiguientes niveles a (Grado C):14,22

a) Glucosa en ayunas: 105 mg/dL (5.8 mmol/L).b) Glucosa posprandial/1 hora: 190 mg/dL

(10.6 mmol/L).c) Glucosa posprandial/2 horas: 165 mg/dL

(9.2 mmol/L).d) Glucosa posprandial/3 horas: 145 mg/dL

(8.1 mmol/L).

No está determinado cuál es el mejor momentode la gestación para realizar el estudio. Porlo que parecería prudente realizar una PTOGcon 75 g de glucosa oral antes de la concepciónde ser posible, o PTOG con 100 g de glucosaoral cuando el embarazo ha sido confirmado.

MANEJO DEL PACIENTE CON DRFQ Y DIABETESGESTACIONAL

El objetivo del tratamiento es proteger al pro-ducto y evitar las complicaciones en la madremediante un control estricto de los nivelesde glucosa (Grado C):22

a) Visita clínica mensual.b) Mantener la glucemia en ayunas en cifras

menores de 105 mg/dL (5.8 mmol/L) y laglucosa posprandial de una hora en va-lores menores de 140 mg/dL (7.8 mmol/L).

c) La restricción en la dieta no es un métodoaceptable para reducir los niveles de glucosa.

d) La HbA1c debe determinarse con frecuen-cia mensual.

e) Valoración oftalmológica al inicio, a lamitad y al final de la gestación.

f) Examen general de orina, microalbumi-nuria en orina de 24 horas, aclaramien-to de creatinina al inicio de la gestacióny cada tres meses.

Es relativamente poca la experiencia clínicay los estudios de investigación en el manejo



del paciente con DRFQ; la recomendaciónactual sugiere que la valoración periódica,la PTOG y la intervención temprana coninsulina son la mejor alternativa. La efecti-

vidad en el manejo de la DRFQ es impor-tante para disminuir su impacto en la nutri-ción, la función respiratoria y la morbimor-talidad de los pacientes con FQ.


Glucosa en sangre

Ambos valores < 126 mg/dL (7.0 mmol/L) Uno de ellos ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L) Ningún estudio adicional Glucosa posprandial 2 h y glucosa en ayunas

Glucosa en ayunas < 126 mg/dL (7.0 mmol/L) > 126 mg/dL (7.0 mmol/L) Posprandial 2 h < 200 mg/dL (11.1 mmol/L) Ningún estudio adicional

Repetir glucosa en ayunas

Glucosa en ayunas < 126 mg/dL (7.0 mmol/L) Posprandial 2 h > 200 mg/dL (11.1 mmol/L)

Glucosa en ayunas ≥ 126 mg/dL por < 48 h, inicie tratamiento

Continuar control de niveles de glucosaConsiderar tratamiento*

Todo paciente insuficiente pancreático de 14 años o más que requiera de hospitalización por enfermedad aguda debe tener cifras de glucosa en

sangre al momento del ingreso y en el día tres de hospitalización.

*Considere el tratamiento con insulina para DRFQ sin hiperglucemia en ayunas en pacientes que manifiesten síntomas de diabetes.

Figura 11.2 Algoritmo para el diagnóstico de DRFQ en el paciente hospitalizado por enfermedad infecciosa.


BIBLIOGRAFÍA

1. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry.Annual Data Base Report, Bethesda, Maryland,September 2006.

2. Koch C, Cuppens H, Rainisio M, Madessani U,Harms H,Hodson M, y col. European EpidemiologicRegistry of Cystic Fibrosis (ERCF): comparison ofmajor disease manifestations between patients withdifferent classes of mutations. Pediatr Pulmonol.2001; 31: 1-12.

3. Lanng S, Thorsteinsson B, Nerup J, Koch C.Influence of the development of diabetes mellituson clinical status in patients with cystic fibrosis.Eur J Pediatr. 1992; 151: 684-7.

4. Management of cystic fibrosis related diabetes melli-tus. Report of the UK Cystic Fibrosis Trust DiabetesWorking Group. Cystic Fibrosis Trust 2004.

5. Couce M, O'Brien TD, Moran A, Roche PC, ButlerPC. Diabetes mellitus in cystic fibrosis is charac-terized by islet amyloidosis. J Clin EndocrinolMetab. 1996; 81: 1267-72.

6. Rosenecker J, Eichler I, Kuhn L, Harms HK, vonder Hardt J. Genetic determination of diabetesmellitus in patients with cystic fibrosis. J Pediatr.1995; 127: 2441-3.

7. Finkelstein SM, Wielinski CL, Elliott GR, WarwickWJ, Barbosa J,Wu SC, Klein DJ. Diabetes mellitusassociated with cystic fibrosis. J Pediatr.1988;.112:.373-7.

8. De Luca F, Arrigo T, Conti Nibali S, Sferlazzas C,Gigante A, DiCesare E, y col. Insulin secretion, glu-cosylated haemoglobin and islet cell antibodies incystic fibrosis children and adolescents with diffe-rent degrees of glucose tolerance. Horm MetabRes. 1991; 23: 495-8.

9. Lanng S, Thorsteinsson B, Pociot F, Marshall MO,Madsen HO,Schwartz M,Nerup J, Koch C.Diabetesmellitus in cystic fibrosis: genetic and immunologicalmarkers.Acta Paediatr. 1993; 82: 150-4.

10. Nousia-Arvanitakis S, Galli-Tsinopoulou A,Dracoulacos D, Karamouzis M, Demitriadou A.Islet autoantibodies and insulin dependent diabe-

tes mellitus in cystic fibrosis. J Pediatr Endocrinol.2000; 13: 319-24.

11. Hardin DS, LeBlanc A, Marshall G, Seilheimer DK.Mechanisms of insulin resistance in cystic fibrosis.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281: E-1022-E1028.

12. Meacham LR, McKean LP, Buchanan CN, CaplanDB, Pfaffle RW, Parks JS, Culler FL. Basis for diabetes.Virchows Archiv A Pathol Anat. 1989; 414: 179-85.

13. American Diabetes Association Clinical PracticeRecommendations. Diabetes Care 1998; S1.

14. Consensus Document Diagnosis, Screening, andManagement of Cystic Fibrosis Related DiabetesMellitus. Consensus Conferences. Cystic FibrosisFoundation, vol IX, section II. 1999.

15. Moran A, Diem P, Klein DJ, Levitt MD, RobertsonRP. Pancreatic endocrine function in cystic fibrosisJ Pediatr. 1991; 118: 715-23.

16. Kraemer R, Rudeberg A, Hadorn B, Rossi E.Relative underweight in cystic fibrosis and its prog-nostic value. Acta Paediatr Scand. 1978; 67: 33-7.

17. Milne RM, Mann JI, Chisholm AW, Williams SM.Long-term comparison of three dietary prescrip-tions in the treatment of NIDDM. Diabetes Care.1994; 17: 74-80.

18. Hollenbekck CB, Coulston A, Donner C,WilliamsR, Reaven GM.The effects of variations in percentof naturally occurring complex and simple car-bohydrates on plasma glucose and insulin res-ponse in individuals with non-insulin-dependentdiabetes mellitus. Diabetes. 1985; 34: 151-5.

19. Franz MJ, Horton ES, Bantle JP, Beebe CA, BrunzellJD, Coulston AM, y col. Nutrition principles for themanagement of diabetes and related complicationstechnical review. Diabetes Care. 1994; 17: 490-518.

20. Moran A, Doherty L, Wang X, Thomas W.Abnormal glucose metabolism in cystic fibrosis. JPediatr. 1998; 133: 10-6.

21. Lanng S, Hansen A, Thorsteinsson B, Nerup J,Koch C. Glucose tolerance in cystic fibrosis: a fiveyear prospective study. BMJ. 1995; 311: 655-9.

22. Diabetes and pregnancy.ACOG Technical Bulletin200. 1994.



AABPA. Véase Aspergilosis broncopulmonar alérgicaAntecedentes y epidemiología de fibrosis quística, 5Antibióticos nebulizados, 47-52

control del paciente, 50dosis apropiada y método de aplicación, 48implicaciones microbiológicas, 51recomendaciones para administración y dosis, 49recomendaciones para el uso de, 48

Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), 38tratamiento, 40

CCascada fisiopatológica del problema respiratorio en FQ, 13CFTR (factor regulador de conductanciatransmembranal), estructura y función, 10

etiopatogenia e implicaciones fisiológicas de la alteración en el, 10

interacción del, con otros canales epiteliales, 13interacción del, en el proceso inflamatorio

crónico de la vía respiratoria, 23Conductividad, método de, para estudio del sudor, 20Criterios para diagnóstico de FQ por análisis mutacional, 14

DDiabetes mellitus relacionada a fibrosis quística

(DRFQ), 93-101criterios de screening, 95criterios diagnósticos, 94descripción y fisiopatología, 93diabetes gestacional, 99manejo de la DRFQ sin hiperglucemia en ayunas, 98manejo del paciente hospitalizado con, 99nutricional, manejo, de, 97paciente con FQ, manejo del, e intolerancia a la

glucosa, 98paciente externo, manejo del, con hiperglucemia

en ayunas y, 96paciente, manejo del, con diabetes gestacional y, 99

Diagnóstico de FQ, 17-22estudio del potencial de membrana nasal in vivo, 21estudio molecular, 21examen del sudor, 18patogenia de la glándula del sudor, 17

Digestiva, enfermedad, 57-65complicaciones, 63evaluación y diagnóstico, recomendaciones para, 59fisiopatología, 57manifestaciones digestivas, 58tratamiento, recomendaciones de, 61

Dornasa alfa recombinante humana (rhDNasa), 53-55recomendaciones para administración, 53

GGenética y biología molecular, 9-14Gibson y Cooke, método de, para determinación de

cloro en el sudor, 18-20

HHepatobiliar, enfermedad, 83-92

características clínicas, 84defecto básico en el epìtelio biliar, 83diagnóstico, 85falla hepática, manejo de, 90hipertensión portal, manejo de, 89patogenia de la lesión hepatobiliar, 83recomendaciones para manejo de, 87terapia nutricional, 88

NNutricionales, aspectos, 67-81

actividades del nutriólogo durante la consulta, 71atención por grupos de edad, 77enzimas pancreáticas, 78estimulantes del apetito, 77factores de alarma, 71fracaso en el tratamiento, 77función del nutriólogo, 67índices para realizar el diagnóstico nutricional, 68objetivos de la intervención nutricional, 67requerimientos nutricionales, 72-77rescate nutricional, 80situaciones críticas donde es necesario evaluar al

paciente, 69valoración dietética, 72

PPulmonar, enfermedad, 23-45

aspectos generales sobre el uso de antibióticos, 29complicaciones, 42elección de antibiótico y tiempo de administración, 37formas de manejo antimicrobiano, 31hipoxemia y uso de oxígeno suplementario, 41identificación de la infección, 30interacción del CFTR en el proceso inflamatorio

crónico de la vía respiratoria, 23patogenia de, 24patógenos emergentes, 37presentación clínica, 25procedimientos mínimos para evaluación del

paciente (grado B), 27recomendaciones generales de tratamiento, 28

RRecomendaciones para estudio del sudor, 20

103

ÍNDICE

02 Guía Fibrosis 4/03/2008 2:56 PM Page 103

Este libro ha sido editado y producidopor Intersistemas, S.A. de C.V.

Aguiar y Seijas 75 Col. Lomas de Chapultepec11000 México, D.F.

Teléfono 5520 2073 Fax 5540 [email protected]

Esta edición terminó de imprimirse en marzo de 2008.El tiro de esta edición consta de dos mil ejemplares

más sobrantes para reposición.Hecho en México.

02 Guía Fibrosis 4/03/2008 2:56 PM Page 104

02 guía fibrosis - conapeme.orgdr.luis miguel dorantes Álvarez ... dinador editorial sea el...

Documents