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Institut Clínic de Ginecologia Obstetricia i Neonatologia - ICGON

Universitat de Barcelona ocoll@jet.es

Terapia antiretroviral y transmisión vertical.

Dr. Oriol Coll

Unitat d’ Infeccions i Reproducció. ICGON

Epidemiologia

Mundo: 33 millones de infectados. Mujeres 43%

Nacen 550.000 hijos de madres infectadas. Africa: 90%

Mundo occidental: 100.000 mujeres infectadas

SIDA en niños Europa Occidental: 1/99 : < 3.000

(Mayoría:España, Italia y Francia)

Pre tratam. HAART

Fertilidad : - ?

Incidencia abortos : + ?

Muerte anteparto : + ?

Prematuridad : + ?

Evolución enfermedad y gestación = ?

Transmisión vertical

1- Momento

Gestación 1/4 (final++)

Periparto 3/4

2- Tasa (era preintervenciones)

Europa: 15-20% Africa 25-40%

EEUU: 16-30% Asia 13-48%

3- Factores de riesgo para la TV del VIH

Carga viral / CD4

Tipo de parto / Tiempo rotura memb. / Parto

Prematuridad

Estrategias preventivas de la transmisión vertical

- Evitar maniobras invasivas

- Lactancia artificial

- Cesárea electiva

- Inmunoprofilaxis (no)

-- Tratamiento antiretroviral

Profilaxis fetal/neonatal

Tratamiento materno/profilaxis fetal

Antiretrovirales en la prevención de la T.V. Ensayos clínicos vs placebo

Estudio Fármaco Anteparto Intraparto Postparto Lactan Efic. rela. Madre NiñoEEUU/Francia ZDV 500mg 14-34 EV No Si No 67% Tailandia ZDV 600mg 36 s Oral/3h No No No 50% Costa Marfil ZDV 600mg 36 s Oral/3h No No Si 37%

Costa Marfil/ Burkina Faso ZDV 600mg 36-38s Oral/1d 1s No Si 38%

Petra. Brazo1 ZDV 600mg 36s Oral/3h 1s V.O.1s (Africa) 3TC 300mg 36 Oral/12h 1s V.O.1s Mixta 50%

Petra. Brazo2 ZDV No Oral/3h 1s V.O.1s (Africa) 3TC No Oral/3h 1s V.O.1s Mixta 37%

Ensayos clínicos comparando 2 tratamientos

HIVNET 012 (NIAID). Uganda (Nev: 4$)

Fármaco Anteparto Intraparto Postparto Lactan T.V. Efic. rela.

Mare Nen

Nev. No V.O. No Si <72h Si 13.1% 47%

200mg 1 dosi

vs ZDV No V.O. 600 No Si 7d Si 25.1%

+300/3h /12h

Estudio brazo único.

ANRS 075 (Francia)

Brazo único: ZDV + 3TC: transmisión vertical: 2.3%

Registro pediátrico de N.Y. de niños expuestos al VIH (8/95-1/97) n= 939 (Wade N et al 1998)

N Infect. T.V.(%) (IC 95%) RR (IC 95%)

Prenatal 423 26 6.1 (4.1-8.9) 0.23 (0.16-0.34)*

Intraparto 50 5 10.0 (3.3-21.8) 0.38 (0.18-0.81)*

< 48 postnat. 86 8 9.3 (4.1-17.5) 0.35 (0.19-0.65)*

3días 38 7 18.4 (7.7-34.3) 0.69 (0.35-1.36)

No profilaxis 237 63 26.6 (21.1-32.7) 1

Desconocido 105 12 11.4 (6.0-19.1) ---

Total 939 121 12.9 (10.8-15.2)

* P< 0.05

Antiretrovirales, VIH i gestación

TV Eficacia clínica Carga viral Resistencias

No tratada 15-25% -- --Tratada ZDV 5-8% No < Rápidas ZDV + 3TC 2-3% si << + lentas HAART (highly active antiretrovial therapy) 0% Si indetectable ? Problemas Cumplimiento Tolerancia Alergias Resistencias Cambios de medicación

Experiencia Hospital Clínico. 1/11/85 - 31/8/99

Partos HCP

Madres : 324

Gestaciones : 350

Niños : 352

Muertos (11)

Anteparto: 3 Intraparto: 3 Postparto: 5

Total: 341vivos

(excluye no seguimiento, tiempo insuf....)Evaluables: 286Coll. Clínic 99

Transmisión vertical según periodo

Antiretrovirales. Exposición gestación:

ITI IP (algún 11)

ZDV 64 Nelfinavir 6

3TC 15 Saquinavir 5

D4T 10 Indinavir 3

ddC 3 Ritonavir 1

Nevirapina 5

11/85 - 31/6/94 31 / 213 14.6% ZDV: 3 (solo gestación)

1/7/94 - 31/8/99 3 / 73 4.1%

Infectados: 34 11.9%

Coll. Clínic 99

Estudio C. Francés (multivariado) n= 902 con ZDV

Cesárea electiva/vaginal: OR: 0.20

Cesárea electiva + ZDV: riesgo de 0.8%

Estudio Suizo

ZDV Cesárea electiva

Si Si 0% 0/ 31

No Si 8% 7/ 86

Si No 17% 4/ 24

No No 20% 55/271

Estudio observacional exposición-registro

Inicio: 1989 Ultimo informe: 31/1/99

Casos prospec. Eval.: 761 11 gemelares (EEUU: 91%)

(n= 706) Total Malformaciones

Exposición 1º trim 706 18 2.5% No 436 12 2.7% Si 270 6 2.2% 1 fármaco 193 4 Múltiple 77 2

ZDV. Monoterapia 1er trim 1/107 1.0% 0 -5.8

No patrón único de malformaciones

(De 19: 5 cardiovasculares, 5 musculoesqueléticas etc...)

The antiretroviral pregnancy registry

ZDV: TOXICIDAD A CORTO PLAZO

• SPERLING RS et al AIDS 1998

• DEFECTOS CONGÉNITOS MAYORES

– RN QUE RECIBIERON ZDV 9 %

– RN QUE RECIBIERON PLACEBO 8 %

• DEFECTOS CONGÉNITOS MENORES

– RN QUE RECIBIERON ZDV 13 %

– RN QUE RECIBIERON PLACEBO 17 %

NO AUMENTO DEFECTOS CONGÉNITOS

ZDV: TOXICIDAD A LARGO PLAZO

CULNANE M et al JAMA 1999

• RN NO INFECTADOS (PACTG 076) = 234

SEGUIMIENTO = 4.2 años (3.2 - 5.6 años)

NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS:

• EN DESARROLLO FÍSICO

• FUNCIONES CEREBRALES SUPERIORES

Posibles efectos adversos asociados a la exposición a los antiretrovirales (Blanche 1999, Francia): n= 1754 ZDV o ZDV + 3TC: Hallazgo: 8 niños (no infect.) con disfunción mitocondrial. 2: Clínica. Muerte: 11 i 13 meses. Diagnóstico posterior 6: Diagnóstico retrospectivo

4: ZDV sola 4: ZDV + 3TC

5: Con signos afectación neurológica (convulsiones, miopatía i afectación cognitiva ) 3 Niños asintomáticos (alt. analíticas)

- Acidosis láctica persistente - Aumento sérico enzimas hepáticos y pancreat.

Incidencia habitual: 1:5000-20000

ARV Y PATOLOGÍA MITOCONDRIAL

• FEBRERO 1999: CREACIÓN DE UN GRUPO DE TRABAJO (USA)

• DESPISTAJE PATOLOGÍA MITOCONDRIAL

• ESTUDIO RETROSPECTIVO (CDC, NIH/PACTG, WITS)

• REVISIÓN = 15299 NIÑOS (216 FALLECIDOS)

• NO EVIDENCIA DE TOXICIDAD MITOCONDRIAL (USA)

SMITH M. MONTREAL September 1999

UNIDAD DE INFECCIOSS Y REPRODUCCIÓN CLÍNIC. RESULTADOS (1)

GESTANTES VIH = 45 (1.1.99 - 1.10.99)

diagnosticadas durante gestación = 9 (19.6 %)

– IVE 12 (26 %)– ABORTO ESPONTÁNEO 1– GESTACIONES FINALIZADAS 19– GESTACIÓN EN CURSO 12– PERDIDA SEGUIMIENTO 1

Gestaciones finalizadas 19 HAART 18 Previa y durante toda gestación 4 Previa y stop durante I Trimestre 8 Iniciada en II/III Trimestre 6 ZDV (iniciada en III Trimestre) 1

Gestaciones en curso 12 HAART 11 Previa y durante toda gestación 6 Iniciada en II Trimestre 5 NAIVE pendiente tratamiento (14 SA) 1

UNIDAD DE INFECCIOSAS Y REPRODUCCIÓN CLÍNIC. RESULTADOS (2)

Estudios en curso

PACTG 316 (Fase III)

Nevirapina vs placebo Total EEUU Europa

Total casos randomizados 1069 832 237 Septiembre 1999 63 25 38 Octubre (21/10/99) 34 17 17

Farmacocinética del D4T en embarazadas. AI455-100

Fase IV

Inicio : verano 1999 (España: Barcelona / Valencia)

Consejo preconcepcional de la mujer infectada por el VIH

Que hacer???

Protocolo de actuación

1- Mujer no diagnosticada / No tratada:

Inicio HAART 14 semanas. (ZDV sola?)

2- Mujer conocida tratada

Mantener tratamiento toda la gestación

Evitar ciertos antiretrovirales

Parto: ZDV

RN : ZDVColl. Clínic 99

Otros puntos de discusión:

Parejas discordantes para el VIH.Se presentan resultados obtenidos

ocoll@jet.es