Yolanda Escobar Álvarez

Servicio de Oncología Médica

GUÍA DE ABORDAJE INTERDISCIPLINAR

DEL DOLOR ONCOLÓGICO

• Cada año, 18 millones de pacientes en el mundo sufren de dolor debido al cáncer.

• El 40% lo sufre en todas las etapas del cáncer.

• El 90% lo sufre en el cáncer avanzado.

• El 25% del total de pacientes con cáncer muere sin un adecuado alivio del dolor.

Epidemiología del dolor oncológico.

Prevalencia del dolor oncológico.

Escalón 1

Escalón 2

Escalón 3

Paracetamol

AINES

Opioides Débiles

Opioides Fuertes

Paracetamol

AINES

Tratamiento

raquídeo

Técnicas UD

Escalón 4

Tratamiento de los efectos secundarios

Tratamiento adyuvante

Tratamiento oncológico específico

Escalera analgésica de la OMS.

Tercer escalón analgésico. Opioides mayores.

Tapentadol

Corticoides: - compresión medular- hipertensión intracraneal- hepatomegalia- linfedema- metástasis óseas

Antidepresivos: (amitriptilina, duloxetina, venlafaxina)- dolor neuropático

Anticomiciales: (carbamazepina, gabapentina, pregabalina)- dolor neuropático

Benzodiacepinas.

Neurolépticos.

Bifosfonatos/Radiofármacos

Psicoestimulantes.

Antihistamínicos.

Miorrelajantes.

Coadyuvantes y coanalgésicos en dolor oncológico.

Manejo multidisciplinar del dolor oncológico.

Efectos secundarios de los opioides.

EIO, el efecto secundario más frecuente de los opioides.

1. Panchal SJ et al. Int J Clin Pract. 2007;61(7):1181-1187. 2. Bell TJ et al. Pain Med. 2009;10(1):35-42. 3 Benyamin R et al. Pain Physician. 2008;11(2 suppl):S105-S120. 4. Swegle JM et al. Am

Fam Physician. 2006;74(8):1347-1354. 5. Kalso E et al. Pain. 2004;112(3):372-380. 6. Hanks G et al. In: Doyle D et al. Oxford Textbook of Palliative Medicine. 2003. 7. Robinson CB et al. Clin J

Oncol Nurs. 2000;4(2):79-84. 8. Jarzyna D et al. Pain Manag Nurs. 2011;12(3):118-145.9 Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7(5):R1046-R1051. 10. Becker G et al. Lancet.

2009;373(9670):1198-1206.

❑ El EIO es el efecto secundario más común que experimentan los pacientes tratados con opioides1-5-6

❑ La incidencia del EIO es de hasta un 95% según datos extraídos de

- Meta-análisis de ensayos clínicos

- Estudios observacionales y encuestas4-8

❑ El EIO aparece al inicio del uso de opioides y permanece durante TODO el tiempo de tratamiento con

opioides3,10 Los pacientes no desarrollan tolerancia.

SECRECIÓN Y

ABSORCIÓN

MOTILIDAD

ESFÍNTERES

▪ Reducción de la motilidad intestinal.

▪ Mayor absorción de líquidos.

▪ Reducción de las secreciones

intestinales.

▪ Aumento del tono del esfínter anal

Causas del EIO:

Nilsson, M. (2015). A Novel Approach to Assess Opioid-Induced Bowel Dysfunction: An Experimental Model in Healthy Volunteers. Aalborg Universitetsforlag. Ph.d.-serien for Det

Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Aalborg Universitet, DOI: 10.5278/vbn.phd.med.00040

Criterios Diagnósticos para EIO:

◼ 1. Nuevos síntomas de estreñimiento o empeoramiento de estos cuando se inicia, modifica o

incrementa el tratamiento con opioides, que deben incluir ≥2 de los siguientes:

⚫ Esfuerzo en más del 25% de las deposiciones

⚫ Heces grumosas o duras (BSF 1-2) en más del 25% de las deposiciones

⚫ Sensación de evacuación incompleta en más del 25% de las deposiciones

⚫ Sensación de obstrucción anorrectal/ bloqueo en más del 25% de las deposiciones

⚫ Maniobras manuales para facilitar la defecación >25 % de las veces

⚫ < 3 deposiciones espontáneas/semana

◼ 2. Sin el uso de laxantes, rara vez se presentan heces de consistencia blanda

Diagnóstico del EIO. Criterios ROMA IV-C6.

B. Lacy et al. Gastroenterology 2016;150:1393-1470

El Estreñimiento Inducido por Opioides se define como un enlentecimiento del curso del contenido intestinal

y dificultad para evacuar producido al iniciarse la terapia con opioides.

➢ Medidas higiénico-dietéticas: NO SON EFICACES1

➢ Reducción de la dosis de opioides/ Rotación opioide o uso inicial de un fármacoq ue produzca menos EIO.

o Dosis de opioide que produce EIO es 4 veces menor que la necesaria para producir analgesia2

➢ Laxantes:

o Los tratamientos no abordan de forma directa la causa subyacente del EIO3

➢ PAMORA: Antagonistas Periféricos de los Receptores de Opioides µ4-7.

o Los PAMORA bloquean los receptores μ periféricos sin atravesar la barrera hematoencefálica

➢ Antagonistas de los Receptores de Opioides (Naloxona) 7-9

o Naloxona atraviesa la BHE: acción central y periférica.

o Margen terapéutico estrecho: puede interferir en el tratamiento del dolor

➢ Enemas, Supositorios, Maniobras manuales

Abordaje terapéutico del EIO.

Palexia®: una alternativa a la reducción de dosis del opioide

▪ Principio activo: Tapentadol (hidrocloruro de tapentadol 3-1R, 2R-3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropilenol)

▪ Forma farmacéutica: Comprimido de liberación prolongada (50, 100, 150, 200 y 250mg).

▪ Indicación: Control del dolor crónico intenso en adultos, que sólo se puede tratar adecuadamente con un analgésico opioide.

▪ Forma de administración y posología:

▪ Modo de acción:

Vía oral, 2 veces al día.

Doble mecanismo de acción en la misma molécula: agonista del receptor opioide μ (espinal y supraespinal) e inhibidor de la recaptación de la noradrenalina (espinal).

Datos Ficha Técnica Tapentadol retard autorizado el día 30.12.2010. www.agemed.es.

Características farmacológicas.

Mecanismo de acción dual: agonismo e inhibición de la recaptación de la

noradrenalina, en una sola molécula.

No es un profármaco: tiene actividad analgésica por sí mismo.

No metabolitos activos.

Bajo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas.

Metabolismo por glucuronización.

1Schröder et al. European journal of Pain 14 (2010) 814-821; 2Drugs of the Future 2006, 31 (12): 1053-1061.

15

Metabolismo del tapentadol.

▪ Metabolismo hepático fase 2 por conjugación con ácido glucurónico:

O-glucuronidación por la vía de múltiples UDP-glucuronosiltransferasas (UGT)

(1A6, 1A9, 2B7, no citocromo P450). Apenas utiliza la vía oxidativa.

▪ Árbol metabólico:

Terlinden et al (2007) Eur J Metab Pharmacokinet 32:163ff Kneip et al (2008) Drug Metab Letters 2:67ff Terlinden et al (2010) Meth Find Exp Clin Pharmacol 32:31-38

Tapentadol Tapentadol O-glucurónido

M2

M4 O-glucurónido

M11 O-glucurónido

M2 O-glucurónido

M1

M1 O-glucurónido

Tapentadol

S-sulfato

UGT1A9, 1A6, 2B7

CYPs

Glucuronizan: paracetamol, AAS, naproxeno, probenecid

Titulación de dosis del tapentadol.

Tapentadol en el dolor oncológico

Wiffen PJ et al. Oral tapentadol for cancer pain.

Cochrane Database of Systematic Reviews 20151

In 2015 the analgesic efficacy of tapentadol PR for the relief of cancer pain in adults was assessed in a

Cochrane review1:

▪Inclusion of four randomized controlled trials, placebo and/or active controls2-5 with 1029 participants (studies are

presented in more detail later on)

▪According to the authors, the included studies were generally of good quality, although one study was an open-

label study (high risk of bias)

▪All studies enrolled fewer than 200 participants per treatment arm and were therefore at risk of overestimating

efficacy.

▪For pain relief these studies show that tapentadol is as effective as oxycodone or morphine as comparators.

However, there is no evidence that tapentadol is superior (low-quality evidence).

▪There was no advantage of tapentadol over morphine or oxycodone in terms of serious adverse events in these

studies (very low-quality evidence).

▪Overall, the quality of evidence regarding outcome comparison with placebo or active comparators was low.

▪But, to a similar extent, the Cochrane reviews reported a generally low-evidence quality of randomized controlled

trials on the strong opioids transdermal fentanyl6, oxycodone7, buprenorphine8, hydromorphone9 and oral morphine10

in cancer pain.

Why is it so difficult to design clinical studies in cancer pain?

SYSTEMATIC REVIEW RCTs OPEN-LABEL STUDIES NITs CASE SERIES/REPORTS

1. Wiffen PJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2015; 2. Imanaka K et al. Curr Med Res Opin. 2013;29:1399-1409; 3. Imanaka K et al. Clin Drug Invest 2014;34:501-511;

4. Kress HG et al. Pain Physician. 2014;17:329-343; 5. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00505414 (accessed Jan 14th 2015); 6. Hadley G et al. Cochrane Database Syst Rev 2013; 7. Schmidt-Hansen M et al. Cochrane

Database Syst Rev 2015; 8. Schmidt-Hansen M et al. Cochrane Database Syst Rev 2015; 9. Bao YJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2016; 10. Wiffen PJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2016

18

Tapentadol en las Recomendaciones SEOM 2017

➢ Medidas higiénico-dietéticas: NO SON EFICACES1

➢ Reducción de la dosis de opioides/ Rotación opioide o uso de un fármaco que produzca menos EIO

o Dosis de opioide que produce EIO es 4 veces menor que la necesaria para producir analgesia2

➢ Laxantes:

o Los tratamientos no abordan de forma directa la causa subyacente del EIO3

➢ PAMORA: Antagonistas Periféricos de los Receptores de Opioides µ4-7.

o Los PAMORA bloquean los receptores μ periféricos sin atravesar la barrera hematoencefálica

➢ Antagonistas de los Receptores de Opioides (Naloxona) 7-9

o Naloxona atraviesa la BHE: acción central y periférica.

o Margen terapéutico estrecho: puede interferir en el tratamiento del dolor

➢ Enemas, Supositorios, Maniobras manuales

Abordaje terapéutico del EIO: PAMORA

Naloxegol: un derivado pegilado de naloxona

➢ Es un derivado PEGilado de la naloxona (naloxona + cadena lateral de 7 unidades

de Polietilenglicol [PEG] que termina en un grupo metoxi)

➢ La adición de la cadena lateral PEG disminuye la permeabilidad pasiva de la

naloxona a través de la BHE.

➢ Además, la PEGilación convierte a Naloxegol en un substrato de la glicoproteína P

(P-gp), transportador que expulsa moléculas del SNC de vuelta al torrente

circulatorio, impidiendo que atraviese la BHE.

➢ A las dosis recomendadas, la permeabilidad de Naloxegol a la BHE es mínima,

limitando su interferencia con el efecto analgésico central.

➢ Existe tanto como base libre (naloxegol) y como naloxegol oxalato

1. Chey WD, et al. N Engl J Med. 2014;370:2387–96.2. Tack et al. United European Gastroenterol J 20153. MOVENTIG Ficha Técnica.

En los 2 grandes estudios de fase III en pacientes con dolor no oncológico con EIO, naloxegol

aumentó significativamente el porcentaje de pacientes con EIO que respondían al tratamiento y

mejoró la frecuencia de deposiciones durante el periodo de tratamiento de 12 semanas

En la población de RIL, los resultados coincidían con los de otros pacientes (RIL: respuesta inadecuada

a laxantes)

La mayor eficacia se observó con la dosis de 25 mg de naloxegol en ambos estudios.

La dosis de 25 mg de naloxegol se asoció de forma significativa con un menor tiempo hasta la

deposición en comparación con el placebo

La analgesia mediada por opioides, determinada mediante las puntuaciones de dolor de la escala EVN

y el uso diarios de opioides, no se veía afectada por el tratamiento con naloxegol

Naloxegol no se asoció con signos de síndrome de abstinencia de opioides central medido mediante la

escala de abstinencia de opioides

Naloxegol fue bien tolerado por los pacientes con EIO; los AA notificados fueron principalmente

gastrointestinales y, en general, se produjeron con mayor frecuencia con la dosis de 25 mg de naloxegol

Resultados de los estudios pivotales KODIAC 4 y 5

▪ KODIAC-08: Estudio Fase III paralelo, multicéntrico,

abierto, aleatorizado de seguridad y tolerabilidad

del naloxegol a largo plazo.

▪ Objetivo: Evaluar seguridad y tolerabilidad a largo plazo

de naloxegol 25 mg en pacientes con dolor no onco y EIO.

▪ MEDD 30-1000 mg estable

▪ Pacientes ≥ 18 años con diagnóstico de EIO

Webster L et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 771-779

▪ Naloxegol 25mg vs tratamiento habitual

▪ Tratamiento 52 semanas

▪ Si a las 72h no hay deposición: Bisacodilo 10-15mg

- El estudio Kodiac-08 mostró que el tto. con naloxegol 25 mg

durante 52 semanas fue seguro y bien tolerado, con un perfil de AA

en concordancia con los resultados anteriores de Kodiac-04 y

Kodiac-05.

- Los EA observados fueron principalmente gastrointestinales

- Los EA fueron sobre todo de carácter leve moderado y de duración

limitada, al inicio del tratamiento

- La analgesia mediada por opioides no se vio afectada por el

tratamiento con naloxegol.

- Naloxegol no se asoció con síntomas de abstinencia a los

opioides.

- No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en la frecuencia

de acontecimientos adversos graves, acontecimientos

cardiovasculares o en los síntomas de abstinencia a opioides

Resultados del estudio KODIAC 8:

Estudio KODIAC-06 en pacientes oncológicos

• El estreñimiento es un efecto adverso frecuente en los pacientes tratados con opioides (EIO) para el

que no se desarrolla tolerancia.

• El EIO debe ser tratado desde el momento mismo de su aparición y, preferiblemente, prevenido.

• Las medidas higiénico-dietéticas no suelen ser eficaces en el EIO

• Reducir una dosis eficaz de opioide no parece un tratamiento adecuado para controlar el dolor; es

preferible usar un opiode con menos efectos adversos gastrointestinales, como el tapentadol, con

la misma capacidad analgésica que los demás opiodes mayores

• En aquellos casos en que el estreñimiento está instaurado, los laxantes son el primer recurso terapéutico

• En pacientes resistentes a los laxantes la opción son los PAMORA, de los cuales el naloxegol está

comercializado en España (Moventing®) e indicado/financiado en pacientes oncológicos.

• Sus resultados en estudios hechos en pacientes no oncológicos avalan su eficacia y su tolerabilidad.

Conclusiones

¡Muchas gracias por vuestra atención!