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Revista Científica Ciencia Médica ISSN: 1817-7433 [email protected] Universidad Mayor de San Simón Bolivia Mariscal Delgadillo, Miguel Angel; Rojas Alvares, Bladimir; Olmos Cuizara, Maria Antonieta; Paredes Chambi, Gerald Ignacio; Trigo Loubiere, Juan Carlos ENVEJECIMIENTO Y CEREBRO: LA BÚSQUEDA DE LA INMORTALIDAD Revista Científica Ciencia Médica, vol. 10, núm. 1, noviembre, 2007, pp. 29-34 Universidad Mayor de San Simón Cochabamba, Bolivia Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=426041216009 Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

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Revista Científica Ciencia Médica

ISSN: 1817-7433

[email protected]

Universidad Mayor de San Simón

Bolivia

Mariscal Delgadillo, Miguel Angel; Rojas Alvares, Bladimir; Olmos Cuizara, Maria

Antonieta; Paredes Chambi, Gerald Ignacio; Trigo Loubiere, Juan Carlos

ENVEJECIMIENTO Y CEREBRO: LA BÚSQUEDA DE LA INMORTALIDAD

Revista Científica Ciencia Médica, vol. 10, núm. 1, noviembre, 2007, pp. 29-34

Universidad Mayor de San Simón

Cochabamba, Bolivia

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=426041216009

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ARTÍCULOS DE REVISIÓN CIENCIAMÉDICA

,ENVEJECIMIENTO Y CEREBRO: LA BUSQUEDA

DE LA INMORTALlDADAutores: Miguel Angel Mariscai Delgadillo, Bladimir Rojas Alvares, Maria Antonieta Olmos Cuizara, Gerald Ignacio Paredes Chambi.Asesor: Prof. Dr. Juan Carlos Trigo loubiere - Neurocirujano

En el ciclo de vida de los organismos, hay unadisminución progresiva de la eficacia de las funcionesfisiológicas, una vez que la fase reproductiva termina(1). Las claves que fundamentan dicho procesoinvolutivo son de carácter genético y ambiental (2­4). Una de las teorías más conocidas sobre elenvejecimiento (5), dice que los seres vivos han sidodisefíados para reproducirse y luego extinguirse, puestoque la evolución prefiere favorecer la reproducciónfrente a la inmortalidad. Una vez que los organismosvivientes, incluyendo ai ser humano, han pasado laetapa fértil de la vida, se inicia una disminución delas capacidades físicas e intelectuales.

Dehtro de una misma especie, no todos los individuosenvejecen por igual, esto apoya la existencia decondiciones de carácter genético, con un fuertecomponente ambiental (6). La tendencia demográficade los países de occidente alarma, debido a que existeun aumento de la edad media y una prolongación dela vida media de sus individuas. Según las prediccionesestadísticas, se estima un aumento dei número depersonas mayores de 65 afíos gracias a la medicinapreventiva.

FISIO-PATOlOGíA DH ENVEJECIMIENTO:CAMBIOS NEURONAlES

Los cambios anatómicos y microscópicos que tienenlugar en el envejecimiento fisiológico reproducen apequefía escala los descritos para la enfermedad deAlzheimer (7). Se detectan cambios en la neuronastales como: acumulación de lipofucsina y retracciónde su núcleo y soma (8,9).

Algunas autores, han descrito que el envejecimientoimplica pérdida de conectividad nerviosa (10). A pesarde eso, existen datos experimentales que indican queexiste una capacidad regenerativa dei tejido nervioso(11); así, cuando una neurona se pierde, las neuronavecinas se hipertrofian y aumentan su árbol dendrítico,y posteriormente restauran la conectividad perdida.

Hay un interés peculiar a los astrocitos, quecorresponden a células estrelladas que forman unared distribuida entre vasos sanguíneos y neuronas, yque desarrollan especialmente funciones tróficas.

Proporcionan glucosa a las neuronas junto a unaenorme cantidad de factores de crecimiento que sonresponsables de su sobrevivencia (12,13). Además,retiran el exceso de neurotransmisores, como losaminoácidos excitatorios, ya que si estos permanecenen el espado extracelular tendrían un efecto tóxicosobre las neuronas (14).

Las células microgliales, desarrollan funciones inmunesen el cerebro, pueden también sufrir un proceso deactivación tras lesión o enfermedad (15). Esta activaciónestá indicada para contrarrestar inicialmente el dafíotisular, pero las células de la microglia puedensobrepasar en sus funciones y acabar ocasionandoun proceso patológico (16).

Las microglias activadas cambian su morfología,secretan factores de crecimiento y citocinas, puedenlIegar a activar también cascadas metabólicas demuerte celular mediante distintos mecanismos entrelos que se encuentran la producción de radicaleslibres (17,18). Estudios realizados sobreoligodendrocitos, indican que a diferencia de losastrocitos, estas células no presentan hiperplasiadurante el envejecimiento fisiológico (19).

EI doble papel de agentes neuroprotectores yneurotóxicos de las células gliales permite comprenderla presencia de células de microglia y astrocitos juntoa los depósitos de B-amiloide en las placas seniles deenfermos con Alzheimer (20).

Los pericitos dei cerebro, células localizadas a nivelperivascular, también se hipertrofian durante elenvejecimiento. Estas células forman parte de labarrera hematoencefálica y junto a astrocitos ymicroglia perivascular son responsables deimantenimiento de la homeostasis local (19,21).

GENÉTICA DEl ENVEJECIMIENTOMuchos estudios afirman que la senescencia es elresultado dei cumplimiento de un programa genéticoque empieza a ejecutarse con el desarrollo (etapaprenatal y postnatal), que continúa en el adulto ytermina, tras la etapa reproductiva con la vejez (22­24). Ya se conocen una serie de genes lIamados"gerontogenes", que tienen una estrecha relación con..

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CIENCIAMÉDICA ARTÍCULOS DE REVISIÓN

la esperanza de vida de una determinada especie(25,26).

Algunos de estos genes están mutados en familias quepadecen progeria --envejecimiento prematuro-(27) ola enfermedad de Alzheimer. A pesar que todos estosproductos génicos están implicados en cambiosneurodegenerativos y de muerte neuronal, e incidensobre la senescencia, se desconocen aún en totalidadcuáles son sus mecanismos de acción.

APOPTOSIS: MUERTE PROGRAMADALa característica más importante de la apoptosis, esque se trata de un mecanismo fisiológico de muertecelular necesario para eliminar las células inservibles,que se vuelven peligrosas y mantener la plasticidaddei organismo. La célula apoptótica, se separa de las

'·células vecinas y acaba fragmentándose en cuerposapoptóticos que son eliminados por fagocitos de sualrededor (28). La necrosis, es un mecanismopatológico consecuencia de un dano celular, afectaa células vecinas y produce inflamación (29).

La apoptosis es necesaria para mantener la integridadde los organismos y su puesta en marcha evitaenfermedades cancerígenas y autoinmunitarias (30).Hay que tomar en cuenta que las células que no sedividen como las neuronas, y las células muscularescardíacas son más resistentes a sufrir apoptosis.

Existen trabajos (31) que han evaluado la función degenes, y concluyen que:- AI menos un 1% de todos los genes valorados sufrenalteraciones edad-dependientes.- Muchos de los genes alterados están relacionadoscon la proliferación celular.

Las células tienen limitada su capacidad proliferativa,de forma que las procedentes de individuos viejos sedividen un menor número de veces que lasprocedentes de individuos jóvenes (32).

Con todo lo comentado, se puede decir que existendos grupos de genes responsables de la activación orepresión dei programa de apoptosis: los genes pro­vida y los genes pro-muerte. Los primeros sonresponsables de inactivar los sistemas de destruccióncelular, a través de la inhibición de caspasas yendonucleasas, o activando sistemas de proteccióncelular. Los genes pro-muerte, codifican factores que

activan la apoptosis, a través de la inducción de unconjunto de genes conocidos como bax, bad, bik,nuc1, mec y el sistema fas/ fas-L (33,34).

Se piensa que ellímite a la proliferación celular podríadepender de la pérdida de algunos genes, puesto quese sabe que cada vez que la célula se divide, losextremos de los cromosomas, zonas lIamadastelómeros, se acortan con la pérdida de informacióngenética. Este acortamiento no ocurre en células comolas germinales o las cancerosas, debido a la presenciaen las misma de la telomerasa, enzima que reponelas zonas dei ADN perdido y que confiere a las célulasque la poseen un fenotipo "inmortal" (35).

TEORíAS SOBRE H ENVEJECIMIENTO CHULARActualmente se conocen teorías, que establecen queel envejecimiento es el resultado de una acumulaciónprogresiva de defectos celulares como consecuenciade la pérdida de los sistemas defensivos necesarios,siendo la hipótesis de los radicales libres una que haresistido el paso dei tiempo.

A.- Factores de crecimientoLa fa Ita o escasez de determ inados factores decrecimiento puede ser causa de apoptosis. Ademásen las neuronas, se comprobó que, durante eldesarrollo, aquellas que no alcanzan sus dianas orealizan los contactos adecuados se eliminan porapoptosis (36). EI suministro de determinados factoresneurotróficos como el factor de crecimiento de lascélulas nerviosas, la neurotrofina 3, o el factorneurotrófico derivado de cerebro, podrían constituiruna terapia protectora en muchas enfermedadesneurodegenerativas (37).

EI factor de crecimiento nervioso (proteína que regulala supervivencia, diferenciación y mantenimiento delas neuronas en desarrollo), es la mejor estudiada, yha demostrado su eficacia para disminuir o reverti rel deterioro cognitivo de los animales viejos olesionados en núcleos o vías colinérgicas dei cerebroanterior (38).

B.- Suministro energético: deficienciasLos requerimientos energéticos de las neuronas estánpor encima de las demás células dei organismo.Dichos requerimientos derivan de la necesidad deproporcionar energía (ATP) de forma contínua a labomba de Na/K presente en su membrana, de cuyo

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funcionamiento depende dei mantenimiento deipotencial de membrana, que tiene mucha importanciaen la fisiología neuronal. Debido a esto, más dei 40%dei ATP producido por la mitocondria se destina aeste fin, y por esto los sustratos que nutren el procesode fosforilación oxidativa deberán estar disponiblesde forma permanente en la neurona, siendo dichossustratos la glucosa y el oxígeno (39).

La neurona, no presenta almacenes de glicógenol adiferencia de otras células dei organismo. Una célulaglial, el astrocito, es la encargada de proporcionar deglucosa a la neurona. Es importante destacar que unapérdida transitoria de sustratos no es rápidamenteletal; debido a que se sabe que las neuronas puedensobrevivir períodos de hipoglucemia e hipoxia, aunquecuando se dan simultáneamente ambas causas, elproceso neurodegenerativo resulta más rápido (40).

c.- Neurotransmisores excitatorios: toxicidadLos aminoácidos aspartato y glutamato son losneurotransmisores excitatorios (AAE) más comunesdei SNC. Su acción neurotransmisora finaliza pormecanismos de recaptación que son neuronales enun 80% y gliales en un 20%. Olney (41) observó quelos AAE actúan como potentes neurotoxinas cuandose acumulan en el espacio intercelular, situación queocurre porque son liberados en exceso o por falia delos mecanismos de recaptación de los mismos. Lascausas desencadenantes de excitoxicidad son: pérdidade homeostasis iónica, pérdida de reservas energéticas,isquemia, lesiones traumáticas, enfermedadesneurodegenerativas, envejecimiento, producenliberación de AEE por despolarización excitatoria.Investigaciones (42), afirman que el envejecimientoproduce una elevación significativa de los niveles deglutamato, aunque no ocurre así con otros aminoácidosexcitatorios.

0.- Oxido nítricoEI óxido nítrico (NO), es una moléculaneuromoduladora en sí misma, un radical libre, yenlos seres vivos es producido por la enzima óxidonítrico sintasa (NOS).

Los mecanismos de actuación dei NO resultan máscomplejos y se ha podido evidenciar que cuando esproducido en exceso, puede lIegar a inducir cascadastóxicas, de forma indirecta, mediante la activaciónde los mecanismos responsables de la liberación de

aminoácidos excitatorios, o bien de forma directa porsu capacidad de unirse a otros radicales libres (43).

EI NO puede unirse ai ión superóxido (O) para originarperoxinitrito (ONOO), y este no solamente es tóxicoen sí mismo, sino que además se descompone endióxido de nitrógeno (N02) e hidroxilo (OH), siendoeste último uno de los radicales libres más tóxicos encuanto a su potencial de reacción. De esta manera,el NO contribuye considerablemente ai dano oxidativoque tiene lugar en ciertas enfermedadesneurodegenerativas y en el propio envejecimiento(44).

E.- Homeostasis dei caldo: pérdidaExiste una elevación sustancial de las concentracionesde calcio, un mensajero intracelular, que es capaz dedesencadenar una cascada de senales químicas queactivan los genes apoptóticos. EI aumento de losniveles de caleio citosólico, activa determinadasenzimas calcio-dependientes (fosfolipasas, proteasas,endonucleasas y la propia NOS), todas ellas implicadasen la ejecución dei programa de muerte celular (45).

f.- Teoría mitocondrial dei envejecimientoHubo en las últimas décadas intensas investigaciones,que han puesto de manifiesto la existencia denumerosas alteraciones estructurales, funcionales ygenéticas de la mitocondria asociada con elenvejecimiento, y se postula que la lesión mitocondrialcrónica provocaría con el tiempo la degeneracióncelular (46).

Miquel et (47,48) ai, proponen por vez primera, afinales de los anos 80, que el dano oxidativo sobrelas estructuras mitocondriales podría estar implicadoen los procesos de envejecimiento; es la denominada"teoría mitocondrial dei envejecimiento". Dichamitocondria es la principal fuente energética celulary consume cerca dei 85% dei 02 que usa la célula.Por tanto, sería la principal fuente de las especiesreactivas dei oxígeno, que danarían los lípidos demembrana mitocondrial, las proteínas de sus sistemasenzimáticos y, fundamentalmente sobre el ADNmitocondrial (ADNmt), muy sensible ai dano oxidativo.

La integridad dei genoma mitocondrial es esencialpara el mantenimiento de la función energética deesta organela. EI ADNmt está situado en la vecindadde la membrana interna de la mitocondria, estructura

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donde se Ileva a cabo los procesos de fosforilaciónoxidativa que proporcionan energía, y donde segeneran los radicales Iibres derivados dei oxígeno. EIADNmt es vulnerable a la agresión que producenestos radicales libres, y ai contrario de lo que ocurrecon el ADN nuclear (ADNn), carece de los elementosde reparación adecuados y no tiene la protección quedan las histonas (49).

Linnane et ai, en el ano 1989, ai igual que Miquel etai, proponen la hipótesis de que la acumulación demutaciones en el ADNmt durante la vida de los seresvivos, con la alteración de la cadena respiratoriamitocondrial, podría estar implicada en los procesosde envejecimiento (50,51).

'.La aparición de las alteraciones dei ADNmt varíanno sólo con la edad dei sujeto, sino también con eltejido. Estos datos indican que las alteraciones deigenoma mitocondrial en forma de deleciones selocalizan de preferencia en tejidos post-mitóticos(cerebral, músculo esquelético y cardíaco), con altaproducción de energía y, por tanto, de estrés oxidativo(52,53).

La 8-hidroxi-deoxiguanosina como la 8-oxo-2­deoxiguanosina, ambas moléculas consideradas comomarcadores dei dano oxidativo en el ADNmt, hanaparecido significativamente elevadas en los tejidosde pacientes ancianos. La 8-hidroxi-deoxiguanosinaestá aumentada hasta 25 veces en el músculodiafragmático de ancianos mayores de 85 anos y entejido cerebral de mayores de 90 anos (49). Si bienes cierto el hallazgo de estas deleciones en relacióncon la edad, algunos investigadores ya han afirmadoque dichas alteraciones dei ADNmt no son losuficientemente importantes como para causar undeterioro significativo en la célula.

A pesar de la aparente unanimidad de resultados, queconfirman una afectación mitocondrial en relacióncon la edad, la publicación de recientes trabajos quearrojan resultados diferentes han puesto un duro revésa esta teoría. Brierly (54) et ai, indican que la alteracióndescrita en los músculos humanos, se debe más a lainactividad que ai envejecimiento en sí, lIegando ala conclusión que si las mitocondrias están implicadasen este proceso, debería ser por otro mecanismo queuna declinación de la actividad de la cadenarespiratoria.

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G.- Estrés oxidativoEs la hipótesis dei envejecimiento más importante enla actualidad, y la cual se afirma que las metabolitosreactivos derivados dei oxígeno (02), originadas porel metabolismo aerobio celular, ocasionan danooxidativo progresivo en toda la célula, produciendosu degeneración y muerte.

Existe una "paradoja" de la acción dei 02 en losorganismos aerobios, por lo que esta molécula esencialpara el mantenimiento dei sistema energético celular,a largo plazo originaría efectos tóxicos irreversibles.

En la actualidad, se considera que aproximadamenteel 2-3% dei 02 consumido en el metabolismoenergético de las células aerobias se transforma enespecies reactivas de oxígeno.

Los radicales libres de oxígeno son átomos quepresentan un electrón desapareado, particularidadque les hace altamente reactivos frente a moléculasvecinas a las que provocan danos oxidativosirreparables. Los radicales libres que producen mayortoxicidad son: ion superóxido (02), el hidroxilo (OH),el agua oxigenada (H202), el óxido nítrico (NO) y elperoxonitrito (ONOO) (55). Dichas moléculas reactivaspueden provocar a células y tejidos un dano primarioai oxidar directamente a lípidos -especialmente ácidospoli-insaturados de las membranas-, proteínas, oácidos nucleicos, con el consiguiente riesgo demutaciones (56).

EI tejido nervioso contiene altos niveles de hierro yde sustrato fácilmente oxidables, como catecolaminasy lípidos poliinsaturados. Por estos motivos, el sistemanervioso es particularmente sensible ai ataque deespecies reactivas de oxígeno.

Una exposición crónica a estos radicales libres, juntoa una alteración de los sistemas defensivos celulares,ocasionarían que macromoléculas esenciales para laestabilidad celular (ácidos grasos de la membrana,ADN, proteínas) se danen por la acción de estostóxicos, dando lugar a la degeneración celular ymuerte.

Las células poseen mecanismos de defensa antiestrésque les permiten inactivar radicales libres. Uno delos mecanismos más eficaces de inactivación son: laenzima superóxido dismutasa (SOD), que transforma

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CIENCIAMÉDICA

Envej«imiento cerebral Conicaleslsepto Disminuci6n glU18.Ii6n ( )

Enfermedad deAld>eimer CorticaleslseplO DisminuciÓll oomplejo milooondriaJ IV ()'.

Esderosis lateml amiOlrófiCll Motolleuronas MutaciÓD ell d 8Cll SOO ( )familiar

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Y para finalizar, hay una conjetura más que loscientíficos dei mafiana se encargarán de dilucidar, es€lI hecho de que la evolución dejó para €lI ser humanoalgo determinante: preferir la reproducción a lainmortalidad. iQué sucedería si €lI hombre abandonaraese instinto reproductivo tan antiguo como la mismahumanidad? Si ai terminar la etapa fértil de serhumano existe un declive de todas las funcionesfisiológicas e intelectuales, iqué sucedería si ocurrelo contrario? Con seguridad nos encontraríamos frenteai tan anhelado suefio de la eternidad, puesto quehay mecanismos desconocidos que permitiránencontrar €lI camino de largos días de vida, sabiendoque todas las claves de dicha inmortalidad estuvieron

CONCLUSIONESNuevas neuronas crecen €ln €lI cerebro de los animalesy €lI hombre adu Ito. Esta producción de nuevasneuronas está relacionada con €lI aprendizaje y lariqueza sensorial y motora con que €lI individuointeracciona con su medio ambiente, así con €lIejercicio físico aerobio.

transporte de aminoácidos, la mitogénesis y €lI ciclocelular, la regulación de la apoptosis, la respuestainmune, la termorregulación, la resistencia a drogasy la regulación dei suefio (61,62). Y como parámetro,resulta importante que los errores congénitos deenzimas relacionadas con €lI metabolismo dei glutatiónconduzcan a un marcado deterioro €ln la funciónnerviosa.

Es cierto que los hallazgos descubiertos hasta ahorano explican dei todo la degeneración celular a lolargo dei tiempo, sirven para afirmar, que €lI estrésoxidativo €ln la mitocondria no es un efecto, sino unade las causas de la destrucción celular con €lI pasardei tiempo.

Se abre una posibilidad terapéuticas con todo locomentado que podría prevenir o retrasar, dichadegeneración.- Reducir la producción de radicales libres.- Aumentar las defensas celulares.

Dos tratamientos o cambios €ln los hábitos de vidaparecen influir de modo importante €ln €lI proceso deenvejecimiento, tanto €ln la salud como €ln la mismaesperanza de vida. EI primero es la restricción calórica;€lI segundo, €lI ejercicio físico aeróbico moderado(63).

Posible ongen dei estr& oxidativoÁrea afectada

Referencia

En la mayoría de las células, €lI glutatión cumple lafunción de neutralizar las especies químicaselectrofílicas, con inclusión de las especies reactivasde oxígeno. Hay junto ai glutatión, otros compuestosque se hallan involucrados €ln los mecanismos dehomeostasis oxidativa. San sustancias capaces deneutral izar a las especies reactivas de oxígeno y a losproductos derivados de la acción de estas (59). Entreestos compuestos estan: €lI B-caroteno, €lI ácidoretinoico, €lI ácido ascórbico, €lI alfa-tocoferol, lacoenzima Q, quelantes de hierro (ferritina, ácidoúrico, melatonina), y tioles (glutatión y €lI ácidodihidrolipoico). Tanto €lI glutatión como las enzimasvinculadas a éste son más abundantes €ln las célulasgliales que €ln las neuronas (60).

EI glutatión puede influir €ln procesos tan diversoscomo: la homeostasis energética y dei calcio, €lI

Enfermedad de Parkinson SuslanC"ia negra DisminuciÓll glutatiÓII y ferrilina ()

parte compacta Aumento Fe y SOD

Enfermedad de HunlingU)D CaudadolPulllmen DisminuciÓll oomplejos mllocondriales ( )fi,U

H.- Glutatión en la neurodegeneraciónUn mecanismo eficaz de protección antioxidante,consiste €ln la transferencia de electrones a loscompuestos reactivos para saturar su afinidadelectrónica, para lo cual se tiene que lograr mantenerun medio intracelular capaz de proveer equivalentesde reducción.

Los radicales Iibres se generan €ln mayor cantidadconforme la tasa metabólica se eleva (mayor consumode oxígeno). EI detalle importante es que ya se conocelas dietas restrictivas, que €ln cierta medida permitenbajar la tasa metabólica, prolongan la vida deindividuos que se sometieron a ellas a partir de laedad adulta (58).

€lI ion superóxido €ln agua oxigenada (H202), y laglutatión peroxidasa (GSP), que transforma esta última€ln agua (57).

labia I. Evidencias de estrés oxidativo €ln algunosprocesos neurodegenerativos crónicos.

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