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1Enfermedad de AlzheimerAutorDr. Bernardo Ng SolísCoordinadorDr. Enrique Chávez León

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Patrocinio Académico sin restricciones de LundbeckEste material es para uso exclusivo de los Profesionales de la Salud

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AutorDr. Bernardo Ng Solís

CoordinadorDr. Enrique Chávez León 1Enfermedad de Alzheimer

AutorDr. Bernardo Ng SolísMédico Psiquiatra con especialidad en Medicina Psicosomática. Egresado de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Texas Tech University y Universidad de CaliforniaProfesor, Departamento de Psiquiatría, Universidad de California San DiegoVicepresidente, Zona Noroeste de la Asociación Psiquiátrica MexicanaPresidente Electo de la American Society of Hispanic PsychiatryFellow Distinguido y Presidente del Consejo Internacional de la Asociación Psiquiátrica Americana

CoordinadorDr. Enrique Chávez-LeónMédico Cirujano (Escuela Mexicana de Medicina, Universidad La Salle)Especialista en Psiquiatría (UNAM)Maestro en Psiquiatría (Psicología Médica) (UNAM e InstitutoNacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz)Doctorando en Bioética (Universidad Anáhuac México, Campus Norte)Profesor y Coordinador de Posgrado de la Facultad de Psicología de la Universidad Anáhuac MéxicoFellow Internacional de la American Psychiatric AssociationSecretario de la Región México, Centroamérica y El Caribe de la Asociación Psiquiátrica de América Latina (APAL) Presidente de la Asociación Psiquiátrica Mexicana A.C. (Bienio 2016- 2017)

Temas Selectos en Psiquiatría 2

© Segunda edi ción 2017.

© Copy right 2017 In ter sis te mas, S.A. de C.V. To dos los de re chos re ser va dos. Es te fascículo es tá pro te gi do por los de re-chos de au tor. Nin gu na par te de es ta pu bli ca ción pue de ser re pro du ci da, al ma ce na da en nin gún sis te ma de re cu pe ra ción o trans mi ti da de nin gu na for ma o por nin gún me dio, elec tró ni co o me cá ni co, in clu yen do fo to co pia, sin au to ri za ción pre via del edi tor.

ISBN 000-000-000-000-0 Temas Selectos en Psiquiatría completa

ISBN 000-000-000-000-0 Enfermedad de Alzheimer Número 1

En fun ción de los rá pi dos avan ces en las cien cias mé di cas, el diag nós ti co, tra ta mien to, tipo de fár ma co, do sis, etc., de ben ve ri fi car se en for ma in di vi dual; por lo que el au tor, edi tor y pa tro ci na dor no se ha cen res pon sa bles de nin gún efec to ad ver so de ri va do de la apli ca ción de los con cep tos ver ti dos en es ta pu bli ca ción, la cual que da a cri te rio ex clu si vo del lec tor.

© Copy right 2016/ In ter sis te mas S.A. de C.V.

Dra. María del Carmen Ruíz AlcocerCuidado de la Edición

LDG. Marcela Solís MendozaPortada/formación

Im pre so en Mé xi co

L1  •  Enfermedad de alzheimer  3

Contenido

Enfermedad de Alzheimer

Introducción .................................................. 5Definición ...................................................... 7Diagnóstico ................................................... 10

DSM 5 ......................................................... 10Pruebas neuropsicológicas ............................. 11

Pruebas breves ........................................... 11Pruebas utilizadas en ensayos clínicos ................. 12Baterías de pruebas ..................................... 13Estudios de imagen cerebral ........................... 13Genética y epigenética .................................. 16

Síntomas conductuales asociados a demencia (SCaD) ....................................... 17

Agitación y agresión ..................................... 18Ideas delirantes .......................................... 19Alucinaciones ............................................ 20Desinhibición ............................................. 20Irritabilidad y labilidad .................................. 21Euforia .................................................... 21Depresión ................................................. 21Ansiedad .................................................. 21Comportamientos repetitivos ........................... 21Desórdenes del sueño ................................... 22Desórdenes del apetito .................................. 22

Apatía e indiferencia .................................... 22

4  Temas selectos en Psiquiatría  2

Tratamiento ................................................... 23

Medicamentos específicos para enfermedad de alzheimer (ea) ................. 23

Donepezilo ................................................ 24Galantamina ............................................. 24Rivastigmina .............................................. 24Memantina ................................................ 24

Medicamentos no específicos para enfermedad de alzheimer ........................ 25

Antipsicóticos ............................................ 25

Benzodiacepinas ......................................... 26

Tratamientos no medicamentosos .................... 27Ejercicio ................................................... 27Educación ................................................ 28Psicoterapias ............................................. 28Reflexión sobre las intervenciones psicoterapéuticas 30

Conclusiones ................................................. 32

Referencias .................................................. 34Autoevaluación ................................................ 38

L1  •  Enfermedad de alzheimer  5

enfermedad de AlzheimerIntroducción

“D[…], Auguste. Mujer de 51 años y medio. Su madre sufrió de ataques convulsivos después de la menopausia, durante los cuales no perdía el estado de conciencia; murió de neumonía a la edad de 64. Su padre murió de ántrax torácico a la edad de 45. Tiene 3 hermanos saludables. No hay historia fami-liar de alcoholismo o enfermedades mentales. Auguste no ha estado enferma previamente. Vivía feliz, casada en 1873, tenía una hija sana y ningún aborto. Era amable, trabajadora, tímida y levemente ansiosa. No hay datos para pensar que ella

o el esposo tuvieran una infección sifilítica.”1

Este párrafo pertenece a la nota de ingreso de la célebre paciente Auguste, reconocida históricamente como la primera paciente

con enfermedad de Alzheimer. Ella habría sido ingresada por el Dr. Nitsche, discípulo del propio Dr. Alzheimer, al asilo Municipal

para Epilépticos y Enfermos Mentales de Frankfurt el 25 de noviembre de 1901. Su cuadro clínico habría iniciado alrededor de 8 meses antes, con ideas progresivas de celotipia y amnesia, con deterioro en su nivel de funcionamiento, pues perdía objetos personales, se desorientaba y se perdía en su propia casa, había olvidado cómo cocinar y vagabun-deaba por su barrio en pánico, tocando la puerta de sus vecinos.

Al día siguiente el Dr. Alzheimer evaluó a Auguste, a petición del Dr. Nitsche, ya que la presentación clínica era inusual para esa época. Segmentos del resto de esta nota de ingreso del Dr. Alzheimer decían así:

¿Cuál es su nombre? Auguste

Le estoy preguntando el nombre de su esposo ¡Ah, mi esposo!

6  Temas selectos en Psiquiatría  2

¿Es usted casada? Con Auguste

¿Y su apell ido? Auguste

¿Es usted la señora D […]? Si, con Auguste

¿Cómo se llama su esposo? Auguste

¿Cuánto tiempo ha estado aquí? Tres semanas

Auguste permaneció internada y en los últimos meses su conducta se había deteriorado de tal manera que manipulaba su propia orina y he-ces, lloraba sin razón, había perdido peso signi-ficativamente y caminaba como en un estado de trance. El curso de su enfermedad evolucio-nó de tal manera que pasaba la mayor parte del tiempo acostada en posición fetal, hasta que desarrolló úlceras por decúbito. Auguste murió el 8 de abril de 1906 después de desarrollar una neumonía que se complicó con septicemia.

A su muerte, Alzheimer ya no trabajaba en el Asilo Municipal para Epilépticos y Enfer-mos Mentales de Frankfurt, y al enterarse de su muerte, le pidió al Profesor Sioli que le en-viara muestras de la autopsia a Múnich. Seis meses más tarde el Dr. Alzheimer presentó sus observaciones clínico-patológicas en la 37a. Asamblea de Psiquiatras del Suroeste en Tübingen bajo el título “Proceso patológico, pe-culiar y severo de la corteza.” Habiendo utiliza-do la técnica de tinción de plata de Bielchows-ky, llegó a la conclusión junto con sus colegas Perusini y Bonfiglio, de que las lesiones eran similares a aquellas encontradas en cerebros de pacientes demenciados de 70 y 80 años de edad, sólo que en mayor abundancia y en una paciente más joven. Alzheimer publicó el caso en 1907, según su descripción, la corteza cerebral de Auguste tenía amplias áreas donde las neuronas habían desaparecido y contaba con la presencia de abundantes focos milia-res y profusos de depósitos extracelulares de

una sustancia anormal, las neuronas existentes carecían de núcleo y mostraban un haz fibrilar que ocupaba lo que correspondía al citoplasma. Concluyó su artículo anotando: “Visto en su to-talidad, es claro que este desorden, que en el curso de cinco años, causó una demencia pro-funda en un adulto joven, representa una enti-dad clínico-patológica completamente nueva.”

Las lesiones descritas serían lo que después se bautizó como placas dendríticas y ovillos neurofibrilares, respectivamente, que hasta la fecha se consideran patognomónicos en el diagnóstico histopatológico de esta enfer-medad. Es factible que el padecimiento exis-tiera desde antes que Alzheimer lo describie-ra, pero hasta 1907 no existía una publicación tan precisa y tan bien documentada.

Desde entonces, la carrera por encontrar los medios para prevenir y tratar esta enfer-medad ha sido incesante. La investigación neuromolecular ha propuesto vías fisiopa-tológicas plausibles con base en las cuales se han desarrollado moléculas con el intento de modificar la evolución de la enfermedad, aunque hasta ahora sin éxito. Los medica-mentos disponibles ofrecen beneficios medi-bles, que aunque no modifican la enfermedad propiamente, sí han logrado detener el proceso degenerativo al punto de que los signos clíni-cos de la enfermedad no avancen tan rápido.2

Por otro lado, la sociedad se ha organizado de manera impresionante. La contribución más notoria es la Asociación de Alzheimer, fun-dada en 1980 con Jerome H. Stone como su primer presidente. Esta asociación tiene aho-ra presencia global y además de promover la educación para un mejor entendimiento de la enfermedad, reclutar voluntarios para ayudar a cuidar a personas mayores, tiene como una de sus prioridades recabar fondos para seguir ha-ciendo investigación.3

L1  •  Enfermedad de alzheimer  7

Uno de los retos en el diario ejercicio del profesional de la salud que se dedica al tratamiento de personas con déficit cognitivo, es explicar al afectado(a) y sus famil iares la diferencia entre demencia y EA.

Dado que la entidad clínica que reconocemos como demencia puede tener diferentes causas, cuando llegamos a diagnosti-car a alguien, nos corresponde hacer el mejor esfuerzo para establecer la etiología. En este caso, se le debe expl icar al paciente y a su famil ia que aunque una de las posibles causas es la EA, no significa automáticamente que así sea. En este punto, es muy importante identificar cualquier etiología de tipo reversible. Este último concepto sigue siendo debatible ya que

por definición no se puede diagnosticar una demencia, mientras exista una condición médica tratable que la esté causando. Para

ejemplificar este concepto, se puede hablar de un cuadro demen-cial asociado con infección por VIH, una vez identificada la causa

se debe tratar la infección viral y habrá casos en que los síntomas cognitivos reviertan y otros en los que persistan. De tal manera que sólo

se debería diagnosticar demencia en el segundo caso.4

Por otro lado, está bien establecido que el proceso patológico de la EA inicia años, si no es que décadas, antes de las primeras manifestaciones clínicas. De hecho, no existe aún un “diagnóstico” o término clínico para la persona que tuviera la enfermedad pero sin síntomas o signos clínicos. Volviendo al caso del paciente con VIH, el equivalente sería un paciente “seropositivo” pero sin síntoma alguno, y por lo tanto, sin deterioro alguno. A estos pacientes se les inicia terapia antiviral de manera agresiva, lo que le ha transformado el pronóstico a esta enfermedad. De la misma manera, es nuestra esperanza y nuestro objetivo, llegar al punto en que podamos diagnosticar la EA antes de tener cualquier manifestación clínica y tener un arsenal terapéutico l isto para iniciar en cuanto se haya detectado. Si

Definición

8  Temas selectos en Psiquiatría  2

bien no tenemos un término aún, tendría que ser el equivalente a lo que ahora llamamos “prediabéticos,” “seropositivos,” o algo por el esti lo.

Desde hace más de un siglo, gracias a Alois Alzheimer conocemos de los ovillos neurofi-brilares y las placas amiloideas, como lesio-nes propias de la EA. En el intento de entender las razones por las que el cerebro enfermo de EA empieza a manipular las proteínas cito-plasmáticas de la manera equivocada, dan-do como resultado las lesiones menciona-das, se ha llegado al descubrimiento de las moléculas “chaperonas.” Resulta ser que un requisito indispensable para el crecimiento, la supervivencia y la buena función celular, se basa en el apropiado manejo, doblamiento, maduración y degradación de las proteínas. Estas funciones son llevadas a cabo por mo-léculas chaperonas, que se reconocen con las iniciales “Hsps”. Estas moléculas chaperonas coadyuvan a que la neurona pueda tolerar si-tuaciones de estrés y su actividad se consi-dera crítica en el mantenimiento de la calidad de las proteínas citoplasmáticas. Existen mu-chas clases de Hsps y para el propósito de la EA, sobresalen la Hsp70 y la Hsp90, junto con una molécula co-chaperona STI1. El equi-l ibrio entre los niveles de Hsp70 y Hsp90 se ha convertido en un campo de gran interés en la investigación de EA. Estudios en mamífe-ros sugieren que el aumento de los niveles de Hsp70 y la inhibición de Hsp90, se asocia con

menor agregación proteica y por lo tanto, con menor toxicidad. En modelos de agregación proteica, los niveles elevados de STI1 se han asociado con una atenuación de la toxicidad por el oligómero amiloide beta y por lo tanto se le confiere una función neuroprotectora. Estos hallazgos se deben replicar en huma-nos y seguramente se volverán blancos para intervención terapéutica, en especial de tipo farmacológico (Figura 1).5

Por otro lado, también se ha estudiado el meca-nismo de eliminación de la placa amiloidea y la proteína tau fosforilada. Esta actividad es llevada primordialmente por las células de la glía y se ha propuesto que el mecanismo más importante es por medio de los exosomas. Estas son vesículas extracelulares, de forma esférica uniforme, con un diámetro entre 70 a 150 nm, que son gene-radas y secretadas por exocitosis. Estudios en ratas transgénicas proponen que se puede mo-dificar la producción de exosomas y así evitar la acumulación de amiloide.6

Con base en este planteamiento la EA se debería definir como una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) de ori-gen metaból ico, con una alteración en las vías de manejo, doblamiento, maduración y degradación proteica neuronal, y una deficiencia en la el iminación de proteínas defectuosas. Esta enfermedad puede ser asintomática o eventualmente manifestarse con síntomas cognitivos y/o conductuales.

L1  •  Enfermedad de alzheimer  9

FIGURa 1. Descripción de la respuesta de los chaperones en el doblamiento proteínico. Los chaperones facili-tan el doblamiento apropiado de un grupo diverso de proteínas cliente y previenen la formación de oligóme-ros. Si el doblamiento no es posible, las proteínas mal dobladas se convierten en blanco para la degradación de proteínas para mantener la homeostasis apropiada para la homeostasis proteica. La degradación se lleva a cabo a través del sistema ubiquitina-proteosoma (UPS) o la vía de autofagia-lisosomal. Ilustración de la función de las moléculas chaperonas. Utilizado con permiso de Marco Prado, Tomado de Lackie RE, Maciejewski A, Ostap-chenko VG, Marques-Lopes J, Choy W-Y, Duennwald ML, Prado VF, Prado MAM. The Hsp70/Hsp90 Chaperone Machinery in Neurodegenerative Diseases. Front Neurosci. 2017;11:254. doi: 10.3389/fnins.2017.00254.

Traducción de la cadena polipeptídica

Doblamiento intermedio

Doblamiento mediadopor chaperones

Agregación

Tas - Enfermedad de AlzheimerHuntington - Enfermedad de HuntingtonAlfa-sinucleína – Enfermedad de ParkinsonSODt – Esclerosis Lateral AmiotróficaPYP – Enfermedad por prionesAmiloide beta – Enfermedad de Alzheimer

Doblamientoerróneo

Estructura nativa

Vía autofágica por lisosomasAutofagia mediada

por chaperones

Degradaciónproteosomal

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DSM57

En este apartado se revisan los criterios diagnósticos más utiliza-dos en esta región del mundo. Se recomienda ampliamente al lec-tor que revise la publicación completa, ya que para los propósitos de este documento, sólo se incluye un resumen de los datos más importantes.

La Asociación Psiquiátrica Americana (APA) en la quinta edición de su Manual Diagnostico y Estadístico (DSM5) publicado en el año 2013, dio a conocer una actualización de los criterios diag-nósticos de demencia. En esta edición la APA se aleja del término demencia e introduce el término trastornos neurocognitivos.

Estos a su vez se dividen en mayores o leves, los primeros se refieren propiamente a lo que conocemos como demencias y los

segundos incluyen, entre otros, lo que se conoce como deterioro cognitivo leve. Esto último es interesante y de mayor importancia, ya

que por primera vez se advierte una condición que ha estado en la fronte-ra de ser considerada o no ser considerada un estado patológico. También, como se verá más adelante, incluye para su diagnóstico el criterio de que los hallazgos clínicos “no interfieren” con la capacidad para ser indepen-diente en las actividades diarias del individuo. Por definición, en todos los otros trastornos incluidos en el DSM5 y las ediciones anteriores del DSM, se requiere un compromiso en la función del individuo, para poder hacer un diagnóstico. Desde este punto de vista el trastorno neurocognitivo leve sería el primero en el DSM5, donde no se requiere que los síntomas “interfieran” con la función del individuo.

Para empezar, el trastorno neurocognitivo mayor (TNM) en su criterio A requiere de la evidencia de deterioro significativo en 1 o más dominios cog-nitivos. Como posibles dominios incluye atención compleja, función ejecu-

Diagnóstico

L1  •  Enfermedad de alzheimer  11

tiva, memoria y aprendizaje, lenguaje, funcio-nes perceptivo-motoras, o cognición social. En este criterio A, la primera diferencia con el DSM-IV-TR es que sólo requiere la presencia de 1 dominio, mientras que en la versión ante-rior se requería de 2 dominios y uno de ellos tenía que ser amnesia.

Continuando con el criterio A, se deben dar 2 condiciones para sustentar dicho deterioro. La primera es que el paciente, una persona cercana al paciente, o el propio clínico ten-gan la certeza de que se ha dado tal deterioro cognitivo. La segunda condición es docu-mentar tal deterioro de las funciones cogni-tivas preferiblemente con pruebas neurop-sicológicas estandarizadas o en su defecto, con escalas clínicas capaces de cuantificar la función cognitiva.

El criterio B del TNM enfatiza que los sínto-mas interfieren sustancialmente con la fun-ción independiente del individuo en la vida diaria. El criterio C se refiere a que el cuadro clínico no se esté dando en el contexto de un del irium, y el criterio D, a que el cuadro clínico no se puede expl icar por otro trastor-no mental. El DSM5 requiere que se especifi-que la etiología del cuadro clínico.

En cuanto al trastorno neurocognitivo leve (TNL), el criterio A es casi el mismo del TNM excepto que el deterioro de la función cogniti-va debe ser leve, y los hallazgos en las pruebas neuropsicológicas o escalas clínicas deben ser cuantificados como modestos. En lo que res-pecta al criterio B, el cuadro clínico no debe interferir con la capacidad del individuo de llevar su vida diaria de manera independiente, aunque es posible que el individuo requiera de mayor esfuerzo, más estrategias compensa-torias u otro tipo de ajustes para lograrlo. En lo que se refiere a los criterios C y D, no hay diferencia con aquellos del TNL. Los especifi-

cadores etiológicos también son los mismos. Sin embargo, es importante tomar en cuenta que el “síndrome” demencial puede tener mu-chas otras causas; para propósitos prácticos, la importancia en esta diferenciación es la re-versibilidad del proceso patológico.

Como se propone en la sección de defini-ción, aún no tenemos criterios diagnósticos para identificar a una persona sin síntomas, pero en quien ya se haya iniciado el proceso patológico de la EA.

Pruebas neuropsicológicas

Las pruebas neuropsicológicas han sido las grandes aliadas en el diagnóstico de déficit cognitivo desde antes de que aparecieran los diferentes biomarcadores ahora disponibles.

Estos instrumentos de medición varían desde los breves y rápidos con gran valor en tareas de detección o cribado, a los más sofistica-dos, que requieren de entrenamiento especia-lizado para ser administrados y son de gran util idad para medir funciones cognitivas espe-cíficas. Por la naturaleza de esta publicación, limitaremos esta sección a una descripción sucinta de las pruebas más comunes.

Pruebas brevesEl grupo de investigación del Dr. Olazarán del Servicio de Neurología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid, hizo una revisión de la util idad y aplicabil idad de las pruebas breves de cognición.8 Según este grupo de investigación, definen a una prueba breve como aquella que requiere 20 minutos o menos para su aplicación. De una l ista de 11 diferentes pruebas con base en dis-tintos criterios, seleccionaron las 4 mejores y sus recomendaciones son las siguientes:

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MoCA (Montreal Cognitive Assessment)Desarrollada en Canadá, cuenta con un di-seño ecléctico y equi l ibrado para la detec-ción de déficit cognitivo leve.

Incluye ítems de atención, recuerdo l ibre, cálculo, orientación y lenguaje. Está muy influida por el nivel cultural, lo que ha difi-cultado su validación en algunos países. Es recomendada si el paciente presenta sínto-mas muy leves, alto nivel educativo y está próximo a la normalidad.

MMSE (Mini Mental Status Exam)Desarrollado en Estados Unidos, tiene la vir-tud de la universalidad, que permite la com-paración y el seguimiento de sujetos de dis-tintas procedencias. Al mismo tiempo tiene como contrapartida una estandarización y fiabil idad cuestionables, derivadas principal-mente de la existencia de múltiples versiones y de la ausencia de instrucciones precisas de puntuación.

Los autores lo recomiendan si se sospecha de un déficit cognitivo avanzado. Esta prue-ba es de mayor util idad cuando se aplica en diferentes tiempos al mismo paciente, para seguimiento y no sólo para propósitos de diagnóstico.

RUDAS (Rowland Universal Dementia Assessment)Originado en Austral ia con la visión de que tuviera apl icaciones multiculturales y en analfabetos. Ha probado mantener estabi-l idad al ser uti l izado en diferentes comuni-dades y diferentes muestras. Incluye ítems como la identificación de partes del cuerpo, memoria episódica, praxis visuoconstructi-va y razonamiento.

ACE-III (Addenbrooke’s Cognitive Examination-versión III) Creado a partir del MMSE, al que se le aña-dieron elementos frontales/ejecutivos y vi-suoespaciales, Aplicable en personas con 9 años o más de escolaridad. Ha demostrado un muy buen rendimiento para ayudar en el diagnóstico de demencia y en especial si se plantea la duda entre demencia por EA o fron-totemporal.

Pruebas utilizadas en ensayos clínicosComo se menciona más adelante, la demen-cia por EA es a la que se dedican la mayoría de los esfuerzos de investigación de nuevos tratamientos. La mayoría de los ensayos clí-nicos en los Estados Unidos y Europa, util i-zan el MMSE para medir el grado de déficit cognitivo al momento de iniciar el ensayo. Sin embargo, se util izan otras escalas para medir el impacto de la intervención terapéu-tica. Entre las pruebas más util izadas están:

Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-COG)Esta escala fue publicada en 1984 y debido a su estabil idad y habil idad de ser empleada para seguimiento, se ha vuelto la más util iza-das para medir el impacto de intervenciones terapéuticas.9

Mide orientación, praxis, praxis visuoespa-cial, gnosis, lenguaje (por ejemplo, discur-so, lectura, escritura), identificación y re-cordación de l istas de palabras. Se requiere de entrenamiento especial para apl icarla y usualmente su administración dura más de 20 minutos.

L1  •  Enfermedad de alzheimer  13

Baterías de pruebas10

Las indicaciones para derivar pacientes a los colegas neuropsicólogos han variado con el tiempo. En la actualidad la mayoría de los pacientes que se refieren para este tipo de evaluaciones es por dos razones principales.

La primera, en casos de pacientes con déficit leve y en quienes se tiene la duda clínica de si es parte de un trastorno cognitivo prima-rio, o cambios secundarios a otro trastorno o enfermedad. Este tipo de evaluaciones nos permite la valoración de funciones cogniti-vas específicas, y nos ayuda a entender qué tanto de los cambios son compatibles con un “envejecimiento normal.” La segunda es en casos de disputas legales (por ejemplo, juicios de interdicción, herencias) en las que el establecimiento de un diagnóstico y el estado de funciones cognitivas específicas (por ejemplo, cálculo, planeación, memoria) es vital para el esclarecimiento de la situación, y poder dar una recomendación de tipo forense.

Se les llama “baterías” porque en la mayoría de los casos es una combinación de pruebas, que varía de acuerdo con el entrenamiento del neuropsicólogo y de lo que se esté bus-cando en el paciente. Las pruebas empleadas más comúnmente son, TMT 1 y 2 (Trial Ma-king Test), WAIS (Weschler Adult Intell igen-ce Scale), Stroop, Prueba de Luria-Nebraska, DSST (Digit Symbol Substitution Test), CVLT (California Verbal Learning Test), por mencio-nar algunas. La mayoría han sido traducidas al español, y se han estandarizado en alguna población de habla hispana. La descripción, validación y rangos de puntuación normal de cada una, escapan a los límites de esta pu-blicación, por lo que se recomienda al lector buscar las fuentes correspondientes. Vale la pena mencionar que la mayoría están disponi-bles para uso libre en ambientes académicos.

Estudios de imagen cerebralRespecto a estudios de imagen cerebral, es nuestra posición que se deben hacer en todos los pacientes por lo menos una vez durante el proceso diagnóstico, y en algunos casos es conveniente repetirlos y util izarlos para hacer seguimientos. Además de ayudar a dilucidar si una demencia es por EA, estas herramien-tas diagnósticas nos ayudan a descartar otras causas en ocasiones reversibles de dé-ficit cognitivo. A continuación señalaremos las ventajas y desventajas de los diferentes estudios de imagenología cerebral.11

Tomografía computarizada (TAC)Este tipo de estudio tiene su mayor util idad para establecer traumatismos, neoplasias, al-gunos tipos de infecciones, hemorragias en etapa temprana y afectaciones del cráneo (por ejemplo, fracturas, calcificaciones). Es rápido de realizar y es accesible en precio. Es seguro para pacientes portadores de un marcapaso porque no requiere de un campo magnético.

Más allá de ayudar a descartar las condicio-nes mencionadas, tiene util idad para casos de demencia de tipo vascular, pero desafor-tunadamente no tiene util idad para confirmar el diagnóstico de EA.

Resonancia magnética nuclear (RMN)La RMN es probablemente el estudio que ofre-ce más valor en el diagnóstico de una demen-cia. Además, un mismo resonador es capaz de hacer la RMN tradicional, DTI (Diffusion Tensor Imaging), ARM (arteriografía), y fMRI (funcional), en diferentes orientaciones, axial, sagital, coronal y transversal. Es accesible en precio, pues aunque es más cara que la TAC, es más barata que todos los demás estudios de imagen que se verán a continuación. Entre sus l imitaciones está la de los pacientes por-tadores de marcapaso, implantes cocleares,

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válvulas cardiacas, stents aórticos, u obje-tos metálicos, debido al campo magnético util izado para su realización. O en aquellos pacientes que sufren de claustrofobia por el espacio reducido donde deben permanecer alrededor de 30 a 40 minutos.

La RMN es segura, y dada su mayor resolu-ción, es en la mayoría de los casos suficiente con el estudio tradicional T1 y T2, con o sin medio de contraste. En el T1 el LCR se ve de menor densidad que el tejido cerebral, y en T2 es lo opuesto, la diferencia es más clara cuando se emplea contraste. La RMN permite observar edema, atrofia, hemorragia, infartos y lesiones tumorales.

Una vez establecido el diagnóstico, el valor de hacer una RMN subsecuente es relativo, y debe considerarse en el contexto de otros procesos del SNC, por ejemplo, la sospecha de que un paciente con diagnóstico de TNM por EA esté desarrollando un evento vascular cerebral. Finalmente el uso de resonancias se-cuenciales para “confirmar” una demencia por EA, es más debatible y requiere que el clínico se apoye en un gabinete de imagen que cuente con un radiólogo especializado en medir volu-men hipocampal de manera estandarizada.

La realidad de las cosas es que en la mayoría de las ciudades del país, es común leer repor-tes que dicen “atrofia cortical moderada com-patible con la edad;” lo que ayuda muy poco a dirigir el diagnóstico, recordándonos que este es eminentemente clínico, y que así como en otras patologías, los hallazgos radiológicos se deben correlacionar con la impresión clínica.12

Tomografía por emisión de positrones (PET)Este estudio representa uno de los mayores avances en el diagnóstico temprano de la EA,

lo que nos da la esperanza de identificarla an-tes de que se desarrolle el estado demencial. Este tipo de tomografía util iza radioisótopos que se l igan a sustratos específicos, lo que permite estudiar no sólo estructura y perfu-sión, sino también funcionamiento y meta-bolismo.13,14

A los radioisótopos se les llama “tracers” o rastreadores pues tienen la tarea de seguir una molécula específica en el cuerpo huma-no, y las moléculas a las que están programa-das para encontrar se les llama “substrates” o sustratos, y al complejo que se forma se le llama “l igands” o l igandos.

El rastreador más antiguo es la FDG o 2-[18F] fluoro-2-Deoxy-D-glucosa por su nombre químico. Los FDG-PET son capaces de iden-tificar en pacientes con demencia por EA un patrón de hipometabol ismo en áreas temporoparietales, corteza posterior del cíngulo y el lóbulo temporal medial. Apoyan-do y expandiendo lo que se había aprendido con estudios de SPECT, el territorio afecta-do no es siempre el mismo y pueden encon-trarse asimetrías, sobre todo en pacientes en etapa inicial o cuando existe comorbil i-dad vascular. Sin embargo, el FDG-PET es capaz de diferenciar entre demencia por EA, demencia frontotemporal y enfermedad por cuerpos de Lewy, lo cual es su uso más frecuente. Desgraciadamente los criterios imagenológicos para diagnosticar EA en pa-cientes sin demencia aún no están claros.13,14

Después de los rastreadores para identifi-car metabol ismo, aparecieron los rastrea-dores para identificar moléculas propias de la EA. Uno de los compuestos específicos para las placas de Aβ es el compuesto PIB o “Pittsburgh Compound-B”, su nombre quí-mico es N-meti l-[11C]2-(4-meti laminofenil) 6-hidroxibenzotiazol, y es capaz de detectar

L1  •  Enfermedad de alzheimer  15

las placas amiloideas del cerebro. Uti l izando correlación clínica, el PIB-PET logra identifi-car carga amiloidea en 90% de los pacientes diagnosticados clínicamente con demencia por EA, en 60% de los pacientes con défi-cit cognitivo leve, y en 30% de los ancianos cognitivamente normales. Sin embargo, no es úti l para pronosticar si este último 30% corresponde a pacientes que van a desarro-llar o no van a desarrollar TNM.13,14

El rastreador más reciente y hasta ahora el más específico para las placas amiloideas es el florbetapir F18 o (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-([18F]-fluoroetox)etoxi)ethoxi)piridin-3-yl)vini l)-N-meti l benzenamina, por su nom-bre químico. Tiene una sensibi l idad de 92% y una especificidad de 95%. Un resultado negativo hace muy poco probable que un paciente con déficit cognitivo sea portador de EA. Un resultado positivo, sin embargo, puede darse en personas normales y tam-bién aquellas con una enfermedad di ferente a la EA que también tenga placas amiloi-deas. Una situación clínica en la que es de gran uti l idad, es en el paciente con déficit cognitivo debido a una depresión mayor grave. Este paciente tendría un F18-PET ne-gativo.13,14

Desde el punto de vista práctico, y con lo prometedores que son estos avances, no hay que olvidar que estos estudios son caros y no están disponibles en cualquier ciudad. El sitio capaz de real izarlos debe tener una uni-dad de imagenología con un ciclotrón, el cual es una máquina que se uti l iza para “activar” a los agentes rastreadores. Esta activación tiene una duración corta, por lo que los ras-treadores activos no pueden “viajar” largas distancias antes de usarse, lo que exige que el PET se lleve a cabo en un lugar próximo a donde está el ciclotrón.

ADNIVale la pena aprovechar este espacio para re-saltar la ventaja de los proyectos de colabo-ración. En este caso ADNI, que es la iniciativa de neuroimagen en enfermedad de Alzheimer por sus siglas in inglés (Alzheimer’s Disea-se Neuroimaging Initiative) y tiene la tarea de facil itar la recolección y compartición de datos entre múltiples centros de investiga-ción. Esta iniciativa recibe fondos de varias fuentes en los Estados Unidos, incluyendo el Instituto Nacional del Envejecimiento (Natio-nal Institute of Aging), el Instituto Nacional de Imagenología Biomédica y Bioingeniería (National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering), la Asociación de Alzheimer, la Fundación para el descubrimiento de Me-dicamentos para el Alzheimer, BioClinica Inc, Biogen Idec Inc, Bristol-Myers Squibb Inc, Eisai Inc, Elan Inc, Eli Lilly, F. Hoffmann-La Roche, GE Healthcare, Innogenetics, IXICO, Janssen Alzheimer Immunotherapy Research and Development, Johnson & Johnson, Merck, Novartis, Meso Scale Diagnostics, NeuroRxRe-search, Pfizer, Piramal, Synarc y Takeda.

Esto nos da la idea del esfuerzo monumental de esta iniciativa y al mismo tiempo expli-ca lo que se puede avanzar cuando se puede colaborar y compartir información de una manera organizada y productiva.

Para ilustrar esto, vale la pena revisar la me-todología de los trabajos citados. Empeza-remos por el de Ng y colaboradores,14 donde combinaron el uso de FDG y Florbetapir, con pruebas neuropsicológicas incluyendo el Inventario Neuropsiquiátrico. Se dio se-guimiento por un periodo de 24 meses, y pudieron demostrar que en aquellos pacien-tes que presentaban irritabil idad y cambios en el dormir, se asociaba mayor carga ami-loidea (medido por F18) e hipometabolismo

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de la corteza posterior del cíngulo (medido por FDG). Como mencionamos en los apar-tados previos, estos dos hallazgos de la PET se asocian con EA, los pacientes en este estudio estaban cognitivamente intactos, es decir, tendrían EA preclínica. Por lo que pro-ponen que los síntomas neuropsiquiátricos se pueden anteponer y emerger como síntomas de EA en pacientes cognitivamente intactos. Otro trabajo derivado de esta ADNI es el de Insel y colaboradores,15 quienes presentan un seguimiento a 10 años, FDG PET, MRI, mar-cadores en líquido cefalorraquídeo, y pruebas neuropsicológicas. Se trataba de 89 sujetos cognitivamente sanos al momento de iniciar el estudio, de entre 62 y 90 años de edad. En este estudio lograron ver que los primeros cambios que más tarde se asociaron a déficit cognitivo incluyeron el hipometabolismo del giro angular, del cíngulo y el lóbulo temporal. Aún más interesante, y aunque no sucedió en todos los pacientes al mismo tiempo, una vez iniciados los cambios hubo una aceleración en el desarrollo de la enfermedad, lo que sugiere que llega un momento en que el cerebro ya no puede compensar la carga de la enfermedad, y tanto los cambios fisiopatológicos como los clínicos se instalan de manera rápida.

Genética y epigenéticaLas pruebas genéticas en la EA han sido motivo de esperanza y confusión. Cuando fueron recién identificados prometían la es-peranza de diagnosticar EA temprana y de manera contundente. Sin embargo, mientras la presencia de algunos de ellos es confir-matoria de EA, hay muchos casos en que los marcadores genéticos no están presen-tes. De hecho, la mayoría de los enfermos de Alzheimer (80%), tienen los marcadores negativos. Por otro lado, las pruebas siguen siendo caras, así que no están al acceso del públ ico general.

Existen 3 genes principales, el primero es la presenil ina 1 (PSN1), que se localiza en el cromosoma 14, y es de penetrancia comple-ta. Su presencia se asocia con la producción aumentada del beta amiloide y con casos de demencia de inicio temprano (45 años). Su presencia es confirmatoria de EA. El segun-do es la presenil ina 2 (PSN2), se localiza en el cromosoma 1 y aunque su penetrancia es incompleta, es de 90%. Se asocia con de-mencias que inician entre los 40 y 75 años de edad. El tercero es el gen APOe4, se en-cuentra en el cromosoma 19, y se asocia con casos con mayor densidad de placas y ovi-llos neurofibrilares. No es confirmatorio de EA, pero su presencia aumenta las probabil i-dades de tener el diagnóstico de EA.16

Dado que la ausencia de estos marcadores genéticos no descarta la EA, se debe ser cuidadoso respecto a cuándo solicitar estos exámenes. Además, se recomienda tener un asesor en genética con quién consultar, pues se debe orientar al paciente, ya sea que el re-sultado sea negativo o positivo.

Se recomienda solicitar el estudio en casos de trastorno neurocognitivo mayor de inicio temprano, es decir, en personas menores de 65 años. También en aquellos de inicio tardío (>65 años) pero con historia famil iar y final-mente en casos atípicos o de evolución rá-pidamente progresiva a cualquier edad. Tam-bién vale la pena mencionar que Lanoiselee y colaboradores reportaron la presencia de PSN1 y PSN2 en casos esporádicos, es decir, sin antecedente famil iar.16

En cuanto a la epigenética, el equipo de Austin Argentieri y colaboradores, propo-ne que la hipermeti lación de genes como FKBP5, puede estar asociada con la acumu-lación toxica de la proteína tau.17 Por otro lado, la enzima “desintegrina A y metalo-

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proteinasa 10 (ADAM10 - A Disintegrin and Metalloproteinase 10), que tiene cerca de 20 sustratos, incluyendo la proteína precursora del amiloide, es una de las al fa-secretasas más abundantes. Endres y Deller, propo-nen que su concentración puede variar, de acuerdo con la edad, pero también que hay versiones mutantes que disminuyen su actividad o su concentración.18

Síntomas conductuales asociados a demencia (SCaD)

Las manifestaciones conductuales sue-len ser los síntomas más desgastantes y preocupantes para el cuidador. Estos sín-tomas no son exclusivos de la demencia por EA. En muchas ocasiones son el primer motivo de consulta y también la causa más frecuente de institucional ización del pa-ciente. Su prevalencia varía de acuerdo con la población estudiada, pero en conjunto se calcula que 60 a 90% de los enfermos con demencia cursan con alguna manifestación conductual clínicamente signi ficativa.19-21

Cuando se habla de los síntomas conduc-tuales asociados con demencia o SCAD nos referimos específicamente a las manifesta-ciones o síntomas conductuales asociados con un trastorno neurocognitivo mayor y no a aquellos relacionados con un cuadro de de-lirium o de enfermedad sistémica aguda.

En general, se considera que el enfermo con TNM inicia con cambios cognitivos, como es el caso de la EA. Sin embargo, existen algu-nos casos en los que los síntomas conduc-tuales inician de manera concurrente o previa a los cambios cognitivos (por ejemplo, de-mencia frontotemporal).

Nos referiremos a los SCAD con base en la propuesta del grupo del Instituto Neuropsi-quiátrico de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), quienes desarrollaron el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) bajo el l iderazgo del Dr. Cummings. Este inventario es un instrumento de medición de SCAD y además de que se ha util izado en los ensayos clínicos de la mayoría de los agentes “anti-demenciales” actualmente disponibles en el mercado, ha facil itado la comunicación entre clínicos en la identificación de estos sínto-mas. También ha facil itado su abordaje pues permite el manejo y monitoreo de estos sín-tomas de manera sistemática.22

El inventario neuropsiquiátrico o NPI por sus siglas en inglés, consta de 12 dominios, que incluyen síntomas en las esferas de ansie-dad, estado de ánimo, funciones del sueño, psicosis, apatía y agresión. Como es eviden-te, estos síntomas conductuales remedan a los síntomas de trastornos psiquiátricos pri-marios, por lo que es natural que los psiquia-tras sean los más cal i ficados para atender a pacientes con este tipo de síntomas.

La identificación de SCAD se basa en el exa-men clínico del paciente y en la información obtenida del cuidador. La primera parte re-quiere de la observación clínica, la entrevista y el examen del estado físico y mental del pa-ciente. La segunda requiere de la entrevista y la recolección de información proveniente del cuidador. A este respecto vale la pena enfati-zar la importancia de que el cuidador princi-pal, es decir, la persona que pasa más tiempo con el paciente, sea quien lo acompañe a la consulta. De tal manera que como clínicos, se debe insistir a la famil ia, sobre todo en casos en los que el cuidador sea alguien contratado para este trabajo y no un famil iar, que incluya en sus funciones acompañar al paciente a las citas con el doctor.19,20

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La identificación de SCAD va más allá de po-nerle una etiqueta a la conducta en cuestión, se requiere como en la anamnesis de cual-quier otro síntoma, establecer su frecuencia, duración, y gravedad. También se deben iden-tificar factores que lo empeoran o lo mejoran. En el caso de varios síntomas, si estos apare-cen juntos o si la presencia de uno modifica la presencia de otro, por ejemplo, irritabil idad diurna que se asocia con insomnio.

A diferencia de los síntomas de otras enfer-medades, en la identificación de SCAD es importante establecer el horario y también el grado de desgaste que le causa no solo al paciente sino también a su cuidador. Se debe recordar que en la mayoría de los casos el cuidador es un familiar y muchas veces tie-ne que atender otras obligaciones, tales como un empleo, o el cuidado de otros familiares como al cónyuge, hijos o nietos. Por lo cual se debe prestar atención y mantener el equili-brio entre la intervención medicamentosa y no medicamentosa para prevenir que el cuidador se colapse; incluyendo la recomendación de reclutar más cuidadores dentro de la familia, la contratación de cuidadores profesionales, o el ingreso temporal o permanente del paciente a un centro geriátrico. Esto último es también parte de la responsabilidad del médico, ya que los familiares requieren de nuestra orientación en la toma de decisiones complejas, durante momentos tan críticos y difíciles como estos.

Otro dato fundamental en la identificación y el manejo de SCAD es descartar la presencia de dolor. Dada la frecuencia con que el lenguaje se ve afectado en los estados demenciales y por consecuencia la capacidad de comunicar la existencia de dolor es de mayor importan-cia buscar focos álgicos de manera proactiva, y estar al pendiente de que el paciente pueda estar comunicando su dolor a través de irrita-bilidad, agitación, agresión o insomnio.22

También se debe hacer un inventario de medi-camentos activos, medicamentos interrum-pidos (por ejemplo, esteroides, analgésicos narcóticos, hipnóticos) o iniciados reciente-mente (por ejemplo, antibióticos, antivirales, antieméticos, antiparkinsonianos) y también cambios de dosis recientes; ya sea que hayan sido indicados por el médico, iniciados por el famil iar de manera independiente o se hayan efectuado por error. Hay que tomar en cuenta medicamentos adquiridos sin recetas, suple-mentos nutricionales, productos “naturales,” homeopáticos y aquellos denominados de medicina alternativa.

En este mismo rubro se deben considerar igual-mente el consumo y/o el reciente cambio en el uso de sustancias tales como alcohol, nicotina y cualquier otra droga de abuso. No se debe dar por obvio que una persona mayor no utilice este tipo de sustancias, o que el familiar y/o cuidador no sea capaz de proporcionarlo.20

Siguiendo entonces con los dominios inclui-dos en el NPI, describimos a continuación los siguientes SCAD.

Agitación y agresiónEstos síntomas suelen ser los que más des-gaste físico y emocional causan al cuidador. Sobre todo en los casos en que el cuidador es una persona sin entrenamiento previo, que no ha alcanzado a entender la enfermedad y reacciona con el paciente de manera inade-cuada, y que finalmente exacerba la agitación en lugar de mejorarla. Debido a las compli-caciones asociadas con estos SCAD, suelen ser causa frecuente de hospital ización y/o institucionalización.

Por su naturaleza, estos síntomas suelen poner en peligro al paciente y a aquellos a su alrede-dor. En primer lugar, por el riesgo de altercados

L1  •  Enfermedad de alzheimer  19

físicos con otras personas y en segundo lugar, porque con frecuencia se asocia con vagabun-deo, que pone al paciente en riesgo de extraviar-se. Estos SCAD son particularmente comunes en la demencia frontotemporal, pero pueden pre-sentarse en cualquier tipo de demencia.

La agitación se define como el aumento de la actividad psicomotora sin un propósito definido. La agresión puede ser verbal o fí-sica, y a la vez puede ser dirigida a objetos o personas, incluyendo a sí mismo. La agre-sión verbal se define como el uso de gritos y acusaciones, con o sin uso de palabras obscenas. En el caso de agresión física es importante no subestimar el riesgo de daño, sólo porque el anciano parece frágil o sin la suficiente fuerza para lesionar a alguien. En estos estados el paciente puede demostrar fuerza inesperada con la que puede lastimar a alguien más o a sí mismo.

Debido a alteraciones del ciclo circadiano, se reconoce en este dominio el síndrome del crepúsculo o “sundowning” en el que el pa-ciente inicia con agitación y/o agresión casi de manera programada cuando empieza a anochecer, sin una causa aparente.21,22

Ideas delirantesLas ideas del irantes se definen como creen-cias falsas basadas en una percepción altera-da de la real idad, en este caso secundarias al déficit cognitivo. En la mayoría de los casos son de tipo paranoide, pero también pueden ser de grandiosidad o de hiperrel igiosidad. Muy frecuentemente aparece la idea de que le robaron su dinero, cuando en real idad es que no recuerda dónde lo guardó. También relacionada con hurto, es la idea de que la ropa o joyas que otra persona están portan-do, en real idad le pertenecen al paciente mis-mo, y que esa persona se las robó.

Otra manifestación es la idea de que están entrando extraños a su casa a sustraer sus per-tenencias, cuando lo que en realidad está suce-diendo es que ya no reconoce a sus familiares que normalmente viven en esa casa. También común es la idea delirante de celos o celotipia, donde el paciente piensa que su cónyuge está teniendo una relación extramarital con una ve-cina, con el médico o con el cuidador.

Una manifestación peculiar de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, es el síndro-me de Capgras, en el que el paciente asegura que una persona cercana o familiar (por ejem-plo, hermano) ha sido sustituida por un impos-tor cuya apariencia es exactamente igual, pero que en realidad no es la persona original. El gra-do extremo de esta idea delirante, es cuando el paciente la llega a desarrollar sobre sí mis-mo, es decir, al verse al espejo insiste en que no es él mismo, sino un impostor.

Por otro lado, en las etapas incipientes se puede presentar paranoia que no es necesa-riamente del irante. Sucede por lo regular en famil ias que tienen dificultad para comuni-carse, y con frecuencia necesitan ayuda para ir enfrentando la real idad del déficit cogniti-vo que se está haciendo cada vez más evi-dente en su ser querido.

Es frecuente en estos casos que el o los fa-mil iares lleven al paciente a ver al médico usando engaños. Además, con la intención de no “herir” sus sentimientos, los famil iares piden hablar con el médico por separado, lo cual aumenta la “paranoia;” pues el paciente se da cuenta que tanto sus famil iares como el médico están “hablando” a sus espaldas, lo cual en estas circunstancias, l iteralmente, está sucediendo. Estos casos requieren de una intervención rápida y efectiva de parte del médico tratante para hablar sobre los déficits de una manera realista pero no amenazadora

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y sobre todo, si se llega al diagnóstico de de-mencia, hacer notar la manera de mejorar el pronóstico de la enfermedad con un plan de tratamiento acertado y oportuno.

Las ideas delirantes con frecuencia se presen-tan junto con otros SCAD, como agitación, ansiedad e irritabil idad. Sin embargo, hay otras ideas delirantes, que se pueden asociar con alucinaciones. Por ejemplo, la idea de que personas que nunca existieron en su vida o que sí existieron pero ya murieron, vienen a visitar al paciente.

En ocasiones el paciente reporta una visita cor-dial e inclusive divertida, con un hermano que ya falleció, con sus padres, o con vecinos de su in-fancia; pero en otros casos se trata de episodios bastante atemorizantes para el paciente. En los casos en que las ideas delirantes no se asocian con agitación, agresión o irritabilidad, raras veces es necesario tratarlas con medicamentos.

AlucinacionesLas alucinaciones son percepciones alteradas del medio ambiente y pueden ser auditivas, vi-suales y menos frecuentemente, olfatorias, tác-tiles, y gustativas. Al igual que las ideas deliran-tes, pueden acompañarse o no de otros SCAD.

Las más comunes son en forma de una o varias voces, que le llaman al paciente por su nombre o con las cuales llega a entablar conversaciones. El contenido de las voces es muy variable y pueden incluir temas peyorativos, exaltantes, paranoides o deprimentes. Los familiares reportan que la persona habla consigo misma. Las alucinaciones visuales son las segundas en frecuencia. La mani-festación más común es en forma de sombras o bultos, pero también pueden reportar la visualiza-ción de personas completas a color o en blanco y negro. Desafortunadamente y con frecuencia llegan a ser causa de temor y agitación.23,24

Las menos comunes son olfatorias, táctiles y gustativas. En el caso de las olfatorias, pue-den ser reportadas en razón de que el pacien-te percibe que hay algún contaminante en el medio ambiente que ha penetrado a través de la red de aire acondicionado o de calefacción y se puede aunar a un sistema delirante don-de el paciente piensa que lo están tratando de envenenar. Vale la pena mencionar, sin em-bargo, que muchos pacientes con demencia cursan con anosmia.

Las táctiles son con frecuencia descritas como insectos o microbios por debajo de la piel. Esto puede provocar que el paciente se rasque en exceso, lo que puede causar proble-mas dérmicos secundarios por el exceso de fricción. De tal manera que exige un trabajo coordinado con el dermatólogo, pues los me-dicamentos que frecuentemente se prescriben para el prurito pueden empeorar las funciones cognitivas.

El caso de las alucinaciones gustativas se vuelve importante cuando la percepción de sabores excesivamente salados, amargos o dulces, hace que el paciente no quiera comer, lo cual puede comprometer su estado nutri-cional. En este caso hay que coordinarse con el nutriólogo para ver hasta dónde se pueden modificar los alimentos, y en caso necesario util izar medicamentos.

DesinhibiciónEsta conducta no es sólo alarmante y ver-gonzante, sino que en algunos casos inclusi-ve peligrosa, pues puede llegar a ser motivo de agresión sexual en contra de menores u otras personas indefensas.

En casos leves el paciente se vuelve excesi-vamente coqueto, dando abrazos y besos sin que se le solicite. En los casos más avanzados

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el paciente expone sus genitales, se masturba, orina o defeca en público, o realiza tocamien-tos de manera inapropiada a otras personas.19

Irritabilidad y labilidadEste dominio de SCAD es muy frustrante para el cuidador ya que por regla, resulta difí-cil identificar el detonante de los cambios de estado de ánimo. De la misma manera, con frecuencia el paciente no alcanza a entender por qué se encuentra molesto e irritable.

Parece ser más común en casos de demencia vascular, sobre todo con presencia de infar-tos bilaterales y algunos autores la asocian al cuadro clínico de parálisis pseudobulbar.

EuforiaÁnimo exaltado y con tendencia a la manía. Esta presentación clínica se presenta frecuen-temente con labil idad y grandiosidad, con la peculiaridad de que el paciente anda de “buen humor.” Nuestro grupo de trabajo ha hecho una propuesta teórica de que este SCAD es un equivalente clínico de la enfermedad bipo-lar aun cuando al paciente nunca se le haya diagnosticado este trastorno antes de desa-rrollar demencia.25

DepresiónÁnimo triste o deprimido con dificultad para disfrutar la presencia de personas o el des-empeño de ciertas actividades. Aquí vale la pena diferenciar los casos en que en una etapa incipiente de la demencia, el paciente conoce el diagnóstico por primera vez. En estos casos, el paciente conserva la capaci-dad de entender lo que le está sucediendo y sus síntomas depresivos son una reacción al ser diagnosticado y al esfuerzo de asimilar el pronóstico y la necesidad de prepararse para el desenlace de esta enfermedad.

En los casos más avanzados es importante diferenciarlo de apatía, descrita más ade-lante, pues en este caso los antidepresivos pueden empeorar el cuadro clínico. Los sín-tomas depresivos suelen responder por lo menos parcialmente a medidas no medica-mentosas. Sin embargo, cuando el llanto y la tristeza son excesivos y sobre todo, cuando empiezan a comprometer el ingreso de al i-mentos y la actividad física, se debe consi-derar medicamento antidepresivo.25

AnsiedadSe define como preocupación y temor exce-sivos. Se debe atender pues el paciente su-fre constantemente de que “algo malo va a pasar,” a pesar de esfuerzos decididos por parte de los cuidadores de asegurarle que “todo está bien.”

Las preocupaciones pueden ser respecto a su propia salud o de sus famil iares, la seguridad de sus propiedades, la salvaguarda de su di-nero y bienes. El invariable estado de alarma puede tener efectos cardiovasculares adver-sos, ya que el paciente sufre de una activa-ción simpática constante.25

Comportamientos repetitivosLos comportamientos repetitivos varían mucho en su presentación, en general se asemejan a conductas compulsivas. Entre las manifestaciones más comunes están la de querer ir a orinar o defecar cada 15 mi-nutos en la ausencia de col itis o cistitis, el cuidador lo asiste para llegar al excusado, sólo para encontrarse con que no hay eva-cuación. También la de querer comer 7 u 8 veces al día cuando en real idad no tiene apetito y la de revisar ventanas y puertas. Con frecuencia se asocian con agitación y vagabundeo.25

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Desórdenes del sueñoEste dominio incluye casos de insomnio, hipersomnia o inversión del ciclo circadia-no. Suelen ser muy desgastantes para el cuidador, sobre todo en los casos en que tiene que cumpl ir con otras funciones du-rante el día, después de no dormir en toda la noche por cuidar al enfermo.

La falta de actividad asociada a la hiper-somnia se relaciona con atrofia muscular y sedentarismo que pueden complicarse con casos de trombosis venosa, hipotensión ortostática, caídas y empeoramiento de las funciones cognitivas.

Desórdenes del apetito AnorexiaLa anorexia se puede presentar con o sin síntomas depresivos. Su presencia se aso-cia con desnutrición, sarcopenia, fragil idad, deterioro funcional y aumenta la morbil idad/mortalidad por múltiples causas.26

Llega a ser de gran preocupación para los famil iares, pues cuando se llega a compro-meter el estado nutricional del paciente se entra en la controversia del uso de alimenta-ción por sonda gástrica o nasogástrica. Estos casos se deben individualizar ya que no se trata solamente de una decisión médica, sino también de cuestiones personales, éticas, culturales y tradiciones famil iares.

HiperfagiaLos casos de hiperfagia no son menos preocu-pantes, pues al paciente se le olvida que ya co-mió y vuelve a pedir comida. Por un lado, se puede asociar agitación y agresión cuando el cuidador trata de disminuir la ingesta de ali-mentos. Por otro lado, aumenta la morbilidad de otros trastornos médicos y metabólicos.

En otros casos se asemeja al síndrome de Klüver-Bucy relacionado con la lesión bilate-ral de las amígdalas, y en el que el pacien-te introduce indiscriminadamente objetos en la boca, aun sin tener hambre, y de aquí que pueda introducir objetos que podrían ser riesgosos o peligrosos y sin valor nutricio-nal. Nuestro grupo de trabajo publicó un caso con hiperfagia en un paciente con un estado demencial posencefalítico con hidrocefalia obstructiva secundaria, este caso en especial respondió a topiramato.27

Apatía e indiferenciaSe define como un estado de inactividad físi-ca con falta de componente emocional y falta de interés en el medio ambiente, no atribuible a disminución del estado de la conciencia o estrés emocional. Algunos autores reportan este SCAD como el más común y más igno-rado, lo cual es desafortunado ya que reduce el nivel general de funcionamiento, se asocia con una respuesta deficinte a tratamientos médicos generales, y por consiguiente a cro-nicidad y mal pronóstico.

Este SCAD se puede confundir con depresión y desafortunadamente muchos de los anti-depresivos lo pueden empeorar, ya que las bases fisiopatológicas proponen que se da en un contexto de deficiencia dopaminérgica del lóbulo frontal, y los antidepresivos inhibido-res de la recaptura de la serotonina exacerban esta deficiencia. En su lugar el uso de esti-mulantes o modafinilo es más recomendable (ver detalles más adelante).28

Como mencionamos anteriormente, el diag-nóstico y caracterización de estos síntomas es de mayor importancia para definir un trata-miento y mejorar el pronóstico de los pacien-tes con demencia. Más adelante abordaremos las opciones terapéuticas para estos síntomas.

L1  •  Enfermedad de alzheimer  23

Medicamentos específicos para enfermedad de alzheimer (ea)

Actualmente, los medicamentos aprobados para la demencia por EA se dividen en dos grupos.29

El primero es el de los inhibidores de la enzima aceti lcol ines-terasa, y en orden de aparición en el mercado son el done-pezilo, la galantamina y la rivastigmina. Aunque todos estos medicamentos comparten el mecanismo de inhibición de la misma enzima, son moléculas distintas. Todos están aproba-dos para las etapas leve y moderada, y el donepezilo y la rivas-

tigmina están autorizados además para la etapa grave.

Todos tienen en común la capacidad de retardar el avance en el de-terioro de los síntomas cognitivos y de la función del paciente, pero

eventualmente el avance de la enfermedad se instala. En los ensayos clínicos doble ciego de las diferentes moléculas efectuados a diferen-

tes plazos, invariablemente el deterioro de los pacientes que recibieron el medicamento activo “alcanzó” al del grupo de pacientes que recibieron placebo. Por lo que en la actual idad se les reconoce como medicamentos sintomáticos, y que en real idad no modifican el curso de la enfermedad.

En cuanto a los efectos colaterales, todos pueden causar náusea, lo que rara vez es motivo para suspenderlos. Otros efectos colaterales, que aunque menos comunes sí llegan a ser causa para interrumpirlos, incluyen vómito, diarrea y pérdida de peso. Un efecto más serio pero menos frecuente es la posibil idad de bradicardia y síncope, lo cual se convierte en una contraindi-cación para su uso. Todos estos efectos son por un aumento de la disponi-bil idad de la acetilcolina a nivel periférico.

Tratamiento

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DonepeziloEs un bloqueador reversible y altamente se-lectivo de la enzima colinesterasa. Tiene presentaciones de 5 y 10 mg, estudios pros-pectivos sin control placebo sugieren que el beneficio del tratamiento a 10 mg/día, supera de manera estadísticamente significativa el tratamiento con 5 mg/día. Por lo que es res-ponsabil idad del médico cerciorarse de llegar a los 10 mg/día, con la única excepción de que existan efectos colaterales intolerables o riesgosos a la dosis de 10 mg/día. Para pa-cientes con dificultad para deglutir existe una presentación de tableta soluble, también de 5 y 10 mg.

Recientemente se autorizó una presentación de l iberación prolongada de 23 mg/día, que parece tener una incidencia mayor de efec-tos colaterales gastrointestinales durante el primer mes de uso, la cual disminuye a par-tir del segundo mes. Esta última dosis es la preferida para pacientes con demencia grave.

Galantamina Además de ser un inhibidor competitivo de la enzima col inesterasa, tiene la propiedad far-macodinámica de fijarse a receptores nico-tínicos como un modulador alostérico. Está disponible en presentaciones de 4, 8 y 12 mg. Esta presentación se debe dar cada 12 horas, de tal manera que la dosis total diaria es de 8, 16 y 32 mg, respectivamente. Similar al donepezilo, se debe hacer todo lo posible por llegar a los 32 mg/día para ofrecerle el mayor beneficio al paciente. Se recomienda que la titulación sea cada 4 semanas.

Años más tarde apareció la versión de l ibera-ción prolongada que existe de 8, 16 y 24 mg, que se prescribe sólo una vez al día. También hay una presentación líquida, en una concen-tración de 4 mg/mL.

RivastigminaBloqueador de las enzimas col inesterasa y butiri lcol inesterasa. Está disponible en cáp-sulas de 1.5, 3, 4.5 y 6 mg, para darse cada 12 horas, y titularse cada 2 semanas hasta la dosis máxima. Esta molécula compara-da con las anteriores tiene una incidencia mayor de náusea, por lo que eventualmente ofrecieron una presentación dérmica en for-ma de parche con dosis de 4.6 mg, 9.5 mg, y eventualmente 13.3 mg, con menor inciden-cia de náusea; y en México, hay una dosis de 18 mg.

Esta presentación se debe titular cada 4 se-manas y la intención es llegar hasta los 13.3 mg, aunque en esta dosis la incidencia de náusea se acerca a la de la presentación en cápsulas. El parche se debe cambiar cada 24 horas, y se recomienda que se cambie el sitio de apl icación y que se use de pre-ferencia la parte superior del tórax anterior y posterior.

Memantina El segundo grupo está representado por una sola molécula, conocida como memantina, la cual fue aprobada por la FDA originalmente para las fases moderada y severa de la de-mencia por EA.

El mecanismo de acción de la memantina, es a través del antagonismo del receptor ino-trópico de glutamato N-metil-D-aspartato o NMDA por sus siglas en inglés. El glutamato es el neurotransmisor excitador más abun-dante del cerebro. En concentraciones altas es capaz de llevar al receptor NMDA a un estado de hiperexcitación, lo que conlleva al aumento del flujo intracelular de calcio, y al resultado final de excitotoxicidad. El nivel au-mentado de calcio intracelular activa una se-rie de enzimas que dañan la estructura celular,

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incluyendo el citoesqueleto y la membrana celular. La memantina es un antagonista no competitivo, pues funciona sólo en casos de hiperexcitación, ya que no antagoniza la exci-tación fisiológica dependiente del glutamato. Vale la pena mencionar que este mecanismo de excitotoxicidad, no se considera exclusivo de la EA, y se presume que también sucede en otras enfermedades degenerativas y por lo tanto causantes de demencia como la escle-rosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, epilepsia, eventos cerebrovasculares y el dolor neuropático.48

La memantina fue estudiada como monote-rapia para EA, en numerosos ensayos clínicos con control placebo, con diferentes medidas de resultados, incluyendo cognición, fun-cionamiento global y actividades de la vida diaria. El promedio de edad de los pacientes incluidos en estos ensayos va desde los 65 hasta los 78 años, y las muestras combina-das se acercan a los 2 400 pacientes. Los resultados arrojaron una superioridad contra placebo en una o más de las medidas de re-sultados.48

Respecto a tolerabil idad, los efectos cola-terales más comunes son mareo, cefalea, constipación, somnolencia e hipertensión. Ninguno de estos excedió 7% de incidencia, y raramente fueron razón para suspender el tra-tamiento. La presentación original es de 5 y 10 mg, y se debe titular semanalmente hasta llegar a 10 mg cada 12 horas.48

En México hay una versión de 20 mg, para una toma al día. En EUA la FDA autorizó una formulación de l iberación prolongada de 7, 14, 21 y 28 mg, que se da una sola vez al día y se titula semanalmente hasta llegar a la dosis máxima. Los estudios que la llevaron a ser autorizada por la FDA incluían ensayos en combinación con donepezilo, por lo que ésta

se hizo popular, ya que aumenta la eficiencia, y la combinación no aumentó la morbil idad o el número de efectos adversos.

En el 2015, la FDA autorizó una cápsula con donepezilo de 10 mg combinada con me-mantina de l iberación prolongada tanto de 14 como de 28 mg. Esta presentación ofrece la ventaja para el paciente y su cuidador de in-gerir menos pastillas durante el día. Esta cáp-sula se puede abrir y mezclar el contenido en yogur o puré de manzana para los pacientes con disfagia o con sonda gástrica.30

Medicamentos no específicos para enfermedad de alzheimer

Son util izados para los SCAD y se refieren a la mayoría de los medicamentos que util i-zamos para los trastornos psiquiátricos pri-marios como esquizofrenia y bipolar. Debido a que en estos casos estamos tratando sín-tomas y no trastornos, debemos de planear suspenderlos desde el momento que los em-pezamos a prescribir. Por razones de espacio, nos concentraremos en los antipsicóticos y benzodiacepinas.

Antipsicóticos Estos son los medicamentos más emplea-dos, son los de mayor evidencia clínica, tie-nen en general una eficacia modesta y un riesgo moderado a alto. El uso de estos me-dicamentos ha sido sujeto a un escrutinio mayor a partir de que la FDA, publicara la advertencia de caja negra (“black box war-ning”) respecto al riesgo aumentado de morta-lidad en pacientes con demencia en el 2005.31

Esta advertencia está basada en los datos disponibles de ensayos clínicos controlados

26  Temas selectos en Psiquiatría  2

doble ciego, donde hubo más muertes en el grupo de pacientes recibiendo el ingrediente activo que en el grupo de placebo. La inci-dencia de muertes fue de 4.5 vs. 2.6%, res-pectivamente, esta diferencia fue numérica pero no estadísticamente significativa. Al-gunos autores argumentan que los pacientes que requieren tratamiento con antipsicóticos posiblemente sean más frágiles y están más enfermos en general, y que el mayor riesgo de muerte existe a priori. Estudios recientes también sugieren que el riesgo de mortalidad es mayor cuando son dosis altas.

Por lo tanto ahora más que antes, se deben prescribir solamente después de una discusión concienzuda con el paciente y su cuidador. Esto requiere de mucha educación y una valoración riesgo-beneficio exhaustiva, incluyendo el ries-go potencial con otro tipo de medicamentos y también con no dar medicamento en absoluto. El riesgo aumentado de mortalidad se relaciona sobre todo con eventos vasculares cerebrales y neumonías. También es importante la adverten-cia en cuanto que aumentan la posibilidad de síndrome metabólico, ya que algunos de es-tos pacientes ya cuentan con algunos de estos riesgos cuando apenas se les va a recetar este tipo de medicamentos.

Aun con este riesgo presente, siguen siendo medicamentos de gran utilidad y en algunos casos lo mejor que le podemos ofrecer a estos pacientes. En general se prefieren los de segun-da generación por su mejor perfil de efectos colaterales motores y sedativos, pero hay otros factores que se deben de tener en cuenta, como la vía de administración (oral vs. intramuscular), la presentación (tabletas vs. gotas), la posología (una sola vez al día vs. varias veces al día) y el costo. De hecho, en el 2015 el grupo del Dr. Tan de la Universidad de Qingdao en China, publi-có un metanálisis de 23 estudios controlados con placebo que incluyó a 5 819 sujetos. No

encontraron diferencias en el riesgo de muer-te, lesiones y caídas; pero sí hubo mayor riesgo de somnolencia, infecciones urinarias, edema y marcha anormal (P <0.05) en el grupo de pa-cientes que recibían medicamento activo.31,32

En el caso de los antipsicóticos convencio-nales o de primera generación, haloperidol es el que tiene mayor evidencia publicada; en el caso de los atípicos o de segunda ge-neración la risperidona es la que tiene mayor evidencia, seguido de olanzapina, por lo que estos últimos tal vez sean los más recetados. La risperidona suele causar mayor efecto ex-trapiramidal y menos sedación, mientras que la olanzapina es más sedante y promueve el apetito. Por otro lado, son altamente anticoli-nérgicos, lo que puede empeorar la cognición. La risperidona intramuscular de depósito tam-bién se ha estudiado en esta población. Existe evidencia clínica para quetiapina y clozapina, que por su perfil son preferibles para pacien-tes con demencia por cuerpos de Lewy y por Parkinson; la segunda, sin embargo, no es de primera línea por la agranulocitosis y necesi-dad del frecuente monitoreo de cuenta blanca.

Tioridazina, ziprasidona y clorpromazina pa-recen tener mayor riesgo de alterar el ritmo cardiaco. La ziprasidona y el sertindol cuen-tan con menor evidencia en ensayos clínicos en este grupo de edad, tal vez debido a los reportes de prolongación del intervalo QT. Estos hallazgos no se han visto replicados en la farmacovigilancia posmercadeo.

El aripiprazol es menos sedante y pudiera te-ner util idad en los casos de apatía. Finalmen-te incluimos al brexpiprazol, que está aproba-do actualmente por la FDA para esquizofrenia y para trastorno depresivo mayor resistente, el cual está siendo actualmente probado en un estudio fase II I, específicamente para los síntomas conductuales asociados con de-

L1  •  Enfermedad de alzheimer  27

mencia. Sus propiedades farmacodinámicas lo colocan en cierta ventaja sobre los anti-psicóticos existentes, es un agonista parcial de los receptores 5-HT1A y D2, antagonista de los receptores 5-HT2A, α1B y α2C, y baja afi-nidad por los receptores H1; por lo que se con-sidera que aparte de su eficiencia va a ofrecer mayor seguridad en esta población.

Estos medicamentos como grupo son útiles en agitación y/o agresión con o sin psicosis (por ejemplo, euforia), irritabil idad, desinhibi-ción, conductas repetitivas, algunas formas de insomnio y ansiedad.31,32

BenzodiacepinasLa util ización de estos agentes es más co-mún de lo deseado, sobre todo considerando la l imitada evidencia clínica que respalda su uso en este grupo de edad. Además de ser reconocidas propiamente como agentes cau-santes de demencia, los riesgos en cuanto a seguridad son altos y su eficacia, en el mejor de los casos, es leve.

Un estudio naturalístico del Reino Unido publ icado en el 2014, con más de 100 000 pacientes, divididos en aquellos que reci-bieron benzodiacepinas y otro grupo de los que no las recibieron, arrojó una di ferencia estadísticamente signi ficativa (P <0.001) de mayor mortal idad por causas variadas en el grupo de pacientes que recibían el medica-mento.32

Es importante tomar en cuenta en los pacien-tes que nos toque evaluar por primera vez, la alta posibi l idad de que ya estén tomando al-guna benzodiacepina por largo tiempo y por lo tanto hayan desarrollado algún grado de dependencia. Su efecto rápido, disponibi l idad de presentaciones con diferentes vidas me-dias, y selectividad con el receptor GABA; dan la

impresión de ser seguras y fáciles de usar. Tienen como riesgo la posibi l idad de se-dación excesiva, caídas, e inclusive de agi-tación paradójica por su potencial efecto desinhibidor.32

Se uti l izan comúnmente en pacientes con agitación, agresión e irritabi l idad. En caso de emplearse es mejor uti l izar los agentes con carga mínima o nula en la función he-pática, como lorazepam y oxazepam. La recomendación es que las benzodiacepinas se deben recetar solamente cuando son ab-solutamente necesarias, a las dosis efecti-vas más bajas, y sólo por días a semanas.32

Tratamientosno medicamentosos

Los tratamientos no medicamentosos son úti les en el TNL y TNM. En este segmento estaremos usando los términos “etapas ini-ciales” y “etapas avanzadas,” para resaltar en qué etapa funcionan mejor las técnicas e intervenciones mencionadas.

Nos referimos a los pacientes en etapas iniciales, a aquellos que aunque tienen el diagnóstico continúan siendo independien-tes para todas las actividades básicas de la vida diaria (por ejemplo, vestirse, comer, ba-ñarse, usar el excusado, cocinar, etc.), pero ya están requiriendo apoyo en lo que deno-minamos actividades instrumentales de la vida diaria (por ejemplo, manejar cuentas de banco, hacer pagos, cumplir con citas, usar transporte públ ico, etc.). Las activida-des instrumentales también incluyen condu-cir un vehículo y la real ización de procedi-mientos legales, como hacer un testamento y comprar/vender propiedades. Debido a la importancia de estas actividades hemos de-dicado un apartado especial más adelante.

28  Temas selectos en Psiquiatría  2

Los pacientes en etapas avanzadas son los que requieren de ayuda total o parcial en las actividades básicas de la vida diaria.

Estos tratamientos incluyen medidas edu-cativas, psicoterapéuticas, sensoriales y de manejo del medio ambiente. Existen inter-venciones para el manejo agudo de las con-ductas e intervenciones que se deben hacer de manera constante y programada para la extinción y prevención de los SCAD.33

EjercicioEl ejercicio físico requiere de la participación del sistema nervioso central, el sistema ner-vioso periférico, el sistema muscular, articu-lar y el óseo. Si bien no existe una recomen-dación específica de qué tipo de ejercicio físico mejora la cognición, lo que resulta cada vez más claro es que la inactividad y el sedentarismo tienen un efecto negativo en la función cognitiva de las personas mayo-res, tanto en las etapas iniciales como en las etapas avanzadas. En las etapas avanzadas el ejercicio ayuda a mejorar la conducta más que la cognición.

En el 2013 un grupo de San Francisco, Cali-fornia publicó los resultados de un ensayo aleatorio controlado con actividades mentales y ejercicio físico llamado MAX, por sus siglas en inglés. Se reclutó a 126 personas mayores sedentarias viviendo en comunidad con sínto-mas cognitivos. Los participantes se repartie-ron en 4 grupos, con diferentes combinacio-nes de actividad mental (MA-1, intensiva y con computadora), actividad mental control (MA-2, ver DVD’s educativos), más ejercicio activo (EX1, aeróbico) o ejercicio control (EXC, ejer-cicios de estiramiento), en un diseño factorial de 2x2 quedaron los siguientes grupos MA-1/EX1, MA-1/EX C, MA-2/EX1, y MA-2/EXC. Los participantes tenían una edad promedio

de 73.4 años y no difirieron en las habilidades cognitivas medidas con pruebas neuropsico-lógicas antes de iniciar el estudio. Después de 12 semanas de intervención, las puntuaciones globales mejoraron en todos los grupos por igual (P < 0.001). Los autores concluyeron que los adultos mayores inactivos con síntomas cognitivos pueden mejorar con una combina-ción de actividades mentales y físicas, inde-pendientemente del tipo de actividad.34

EducaciónSe refiere a un abordaje abierto acerca del ori-gen de los SCAD y su pronóstico. En primer lugar con el paciente, pero muy importante con los familiares y cuidadores. Sobre todo en los casos de síntomas depresivos como reacción al diagnóstico de una demencia incipiente. El médico debe ofrecer un plan de tratamiento honesto, digno y realista. Siempre es razonable referir al paciente a psicoterapia individual.35

Respecto a los familiares y cuidadores en su caso, es a quienes en ocasiones necesitamos dedicar más tiempo, no sólo en una sino en varias visitas, para educarlos respecto a ma-nifestaciones, manejo y pronóstico de los SCAD. Resulta de gran util idad aprovechar servicios de grupos de apoyo que son brinda-dos en la mayoría de los casos por las Asocia-ciones Alzheimer de la localidad. No obstante, vale la pena saber a dónde estamos refiriendo a los familiares de nuestros pacientes, ya que en algunas regiones estos grupos satanizan los servicios médicos y el uso de medica-mentos, lo que al final de cuentas puede resul-tar confuso para el familiar y el cuidador.

Se les debe decir a los familiares de manera abierta y clara que los SCAD son comunes en pacientes con enfermedades cerebrales dege-nerativas; y que se presentan sin importar la calidad de los cuidados ni las buenas intencio-

L1  •  Enfermedad de alzheimer  29

nes de los familiares. Por lo tanto, las manifes-taciones no se deben tomar como ataques o acusaciones personales.

Desafortunadamente y con frecuencia, los pacientes externan sus frustraciones con las personas más cercanas y con las que convi-ven diariamente, más que con extraños, con quienes simplemente parecen comportarse de manera más apropiada, en especial en etapas más avanzadas.

Se les debe informar que los SCAD gene-ralmente tienen un detonante, ocurren en un contexto situacional específico y tienen un significado especial para el paciente; aunque con frecuencia la causa sea difíci l de entender. También que los SCAD, sobre todo en las etapas avanzadas, escapan al control del propio paciente, y que se debe intervenir de manera efectiva y rápida. Esta intervención por lo regular requiere de un abordaje multimodal. Ignorarlos no hará que desaparezcan, por otro lado, es injusto pen-sar que el paciente se puede “esforzar” para comportarse mejor. Es decir, el tratar de ra-zonar, convencer, alegar, rogar, confrontar, o castigar al paciente agitado puede resultar en un escalamiento del SCAD. De igual ma-nera, pueden ser extremadamente sensibles a manifestaciones no verbales de parte del cuidador, de tensión, ira, sobreprotección e impaciencia.36

PsicoterapiasTerapia centrada en la personaEsta terapia, tanto en el hogar como en los centros geriátricos, consiste en que el cuida-dor esté entrenado para ser lo suficientemente flexible y adaptar su rutina de trabajo alrede-dor de las necesidades personales del pacien-te. El principio es que el cuidador descifre lo que le haga falta al paciente en ese momento y

mantenga un equil ibrio entre esas necesida-des y la l ista de pendientes del día o de su jornada de trabajo. La intervención con los pacientes va dirigida a extinguir y prevenir SCAD.

En el preciso momento del SCAD ya sea de agresión o irritabilidad, es importante tratar de entender lo que le está molestando al pacien-te, por ejemplo, si está teniendo dolor, hambre, necesidad de ir a evacuar, o se siente excesiva-mente cansado. Entre las estrategias más usua-les está el alejar al paciente del o los elementos desencadenantes del SCAD, e intercambiarlo por un contexto o entorno placentero.

Hay que dirigirse al paciente con alternativas, instrucciones breves y con suficiente tiempo para descansar entre una acción y otra. Éstas deben ser diseñadas de acuerdo a los gustos y habilidades del paciente. Es de suma importan-cia que en el proceso de extinguir la conducta, el cuidador se cerciore del resguardo y la seguri-dad del paciente, del mismo cuidador y de cual-quier otra persona presente en el entorno.37,38

Terapias sensoriales y psicoterapiasRespecto a la prevención, control y extinción de las conductas, es ideal involucrar al pa-ciente en algún tipo de rutina de estimulación cognitiva y sensorial por medio de diferentes técnicas. Las más citadas para el uso en estos pacientes incluyen:

a) Terapia conductualRadica en “modelar” con diferentes técnicas las conductas deseadas. Esto se logra a tra-vés de reforzadores positivos y negativos, por medio de actividades manuales con di-ferentes materiales que le exigen al paciente que uti l ice funciones cerebrales como la pla-neación, coordinación, visual ización, aten-ción, concentración y repetición.35,36

30  Temas selectos en Psiquiatría  2

b) Terapia motoraConsiste en el uso de manera coordinada de grandes grupos musculares. Esto estimula las áreas motoras y cerebelosas. Además ayuda a mantener la condición física del paciente, lo cual mejora la marcha y el equil ibrio. Más allá de prevenir SCAD también ayuda a prevenir edema posicional, estasis venosa y úlceras de decúbito.39

c) MusicoterapiaNo es el simple hecho de escuchar música y bailar, o cantar. Se util iza la música como una forma de facil itar y promover la comu-nicación, las relaciones interpersonales, el movimiento, la expresión y la organización. La musicoterapia tiene como fin desarrollar potenciales y/o restaurar las funciones del individuo de manera tal que pueda lograr una mejor integración interpersonal y consecuen-temente una mejor calidad de vida.40

d) Terapia de reminiscenciasSe apoya en el uso de fotografías, canciones, o eventos históricos relevantes en la vida del individuo. De allí se motiva al paciente a que haga remembranzas y que inclusive “fabri-que” historias alrededor de algunos sucesos o eventos.

En estos casos la precisión del recuento histórico no es lo más importante, sino la estimulación de las partes cerebrales involu-cradas en este ejercicio, como las áreas del lenguaje, de la memoria y de integración.41

e) Terapia de orientación a la realidadEsta terapia se recomienda sobre todo en los casos de etapas iniciales. Consiste en la uti-lización de recordatorios, letreros, alarmas y claves, con el objetivo de mantener a la per-sona orientada y “conectada” con el medio ambiente. En este caso el cuidador se encarga de recordarle a la persona la fecha de hoy, los

medicamentos que debe tomar y de ayudar a anclarse a los acontecimientos cotidianos. Sin embargo, en casos más avanzados se ha reportado exacerbación de SCAD tanto por la frustración derivada de que el paciente al-canza a ver sus errores, como por la insisten-cia por parte del cuidador de “corregir” al pa- ciente. Le toca al médico ayudarle al cuidador a identificar si el paciente ya ha rebasado ese umbral, y que puede resultar inadecuado seguir corrigiéndolo. Muchas veces es difícil, ya que el cuidador, de manera natural, se resiste a aceptar el progresivo deterioro de la situación.42

f) Manejo del medio ambienteLos estudios a este respecto varían, pero en general la recomendación es de evitar que el anciano se quede solo y/o aislado por perio-dos prolongados. Las investigaciones sugie-ren que el paciente con demencia, responde mejor a ambientes predecibles, tranquilos y conocidos. Un ambiente con estimulación constante, es decir, con música ambiental, con otra gente presente platicando y media-namente iluminado es más recomendable. Sobre todo donde se pueda sentir incluido y motivado a estar activo, se favorece la extin-ción y la prevención de SCAD.

Ambientes donde el paciente permanece pa-sivo viendo la televisión sentado o acostado en la cama la mayor parte del tiempo, o donde está acompañado pero no está siendo inclui-do con el resto de la gente; favorecen el aisla-miento y el aburrimiento que con frecuencia se asocian con la aparición de SCAD.39-43

g) Snoezelen® o Salas de Ambiente Multi-sensorial ControladoEstas salas datan de la década de 1970. Fueron originalmente creadas en Holanda para pacien-tes con autismo y se han utilizado también en pacientes con otros trastornos del desarrollo,

L1  •  Enfermedad de alzheimer  31

pacientes con traumatismo craneoencefálico y pacientes con demencia. La marca está regis-trada por una compañía del Reino Unido y su nombre es un neologismo compuesto por dos palabras en alemán, que se refieren a “explorar” y “dormitar,” aduciendo que a través de la ex-ploración de una sala con múltiples fuentes de estimulación el individuo se calma y se relaja.

Los elementos que forman la sala están predefi-nidos e incluyen columnas de agua de diferentes colores, pantallas de proyección, música, soni-dos, aromas y cables de fibra óptica. Estudios controlados han probado que el beneficio es comparable al que se puede obtener cuando se dedica un cuidador entrenado de manera exclu-siva a un paciente, y que este efecto puede durar horas después de haber salido de la sala.44,45

Reflexión sobre las intervenciones psicoterapéuticasEl primer comentario respecto a este tipo de intervenciones es la certeza de que existe evidencia clínica que respalda el uso de psi-coterapias en pacientes con demencia. Lejos de la idea que algunos profesionales y muchas personas pudieran tener de que una vez que se establece el diagnóstico de demencia no hay más que hacer por el paciente. Muy al contra-rio, la investigación en esta área no sólo ha establecido la clasificación de las conductas, sino también instrumentos para medirlas, mé-todos para medir la eficacia de cada terapia, e inclusive se han publicado estudios que com-paran la eficacia de las diferentes terapias.

Una revisión de la evidencia de las interven-ciones no medicamentosas en centros ge-riátricos para el control de la agitación pu-blicado en el 2014, partió de 1 916 artículos potenciales, de los cuales 160 reunieron los

criterios de inclusión en cuanto a tamaño y edad de la muestra, grupo control, gravedad de la demencia, y métodos cuantitativos para la definición de agitación. Los artículos que entraron en la revisión incluyeron estudios de Estados Unidos, Australia, Reino Unido, Canadá, Taiwán, Ital ia, Holanda, China, Hong Kong, Suecia, Islandia, Israel, Noruega, Irán, Alemania, Francia, Japón, Corea y España. Esta revisión no sólo incluyó una evaluación de la eficacia clínica, sino también de la efec-tividad en cuanto al costo de la intervención.

La evidencia dio el mayor soporte a la interven-ción centrada en la persona, incluyendo casos con agitación grave, y también dio resultados en la prevención de agitación hasta 6 meses después de la intervención. Los estudios eva-luados describen un entrenamiento especializa-do del personal de estos centros, para que sepa cómo comunicarse con el paciente, y entender sus deseos y necesidades.46,47

En segundo lugar, estuvieron las terapias sen-soriales y en especial la musicoterapia, con resultados favorables en agitación emergente y episódica, pero su efecto a largo y mediano plazo fue menos robusto. Con menos evi-dencia estuvieron las actividades que incluían actividades placenteras.39,41,47

Reconocemos que el repaso de estas inter-venciones no medicamentosas o psicotera-pias, está lejos de ser exhaustivo, ya que los detalles de estas terapias escapan a los lími-tes de este publ icación. Sin embargo, vale la pena mencionar que a aquellos clínicos que nos dedicamos a tratar a estos pacien-tes, sí nos toca identificar los programas de día y/o centros de rehabil itación geriátrica a donde referir a estos pacientes y a donde los cuidadores se pueden ir a entrenar; que estos sitios nos demuestren que sí saben impartir y/o apl icar estos tipos de terapias.39,47

32  Temas selectos en Psiquiatría  2

En el 2014, se publicaron las recomendaciones de la Confe-rencia Internacional de Enfermedad de Alzheimer y Demencias relacionadas, resultando en una serie de encomiendas que in-cluyen el entrenamiento de médicos no especializados en la detección temprana de los cuadros demenciales, incrementar la investigación a nivel básico, avance en los métodos diag-nósticos, incrementar los bancos de muestras biológicas para estudio de biomarcadores, y un enfoque especial en las medi-das preventivas y curativas con la intención de obtener resulta-dos definitivos para el 2025.2

Esta es una pequeña contribución en lo que respecta al entrenamien-to de médicos psiquiatras y no psiquiatras interesados en el tema,

para que estén más familiarizados con estas enfermedades degene-rativas del SNC como la EA, así como sensibilizarlos con los retos que

estos pacientes y sus familias enfrentan.

En este volumen tocamos varios puntos, dimos un breve repaso histó-rico iniciando con la historia de la misma Auguste y el Dr. Alzheimer. Re-

visamos los criterios y métodos diagnósticos. Repasamos los tratamientos medicamentosos y psicoterapéuticos. En este apartado insistimos en lo crucial que es la educación, información y aceptación de la enfermedad para ayudar al enfermo a cursarla con dignidad y los mejores cuidados posibles.

Quisiera destacar que en caso dado de que el repaso de este tema, que está por concluir, no incremente el interés del lector a involucrarse más en el cui-dado y tratamiento de los pacientes con demencia; que por lo menos sirva para aumentar el grado de sospecha y en su caso la canalización de estos pacientes al clínico correspondiente en una etapa más temprana. En el últi-mo de los casos, acabar con la decepcionante posición de que es “normal” que por ser ancianos, nuestros pacientes cursen con una enfermedad dege-nerativa e irreversible que termina no sólo con su vida, sino con su calidad

Conclusiones

L1  •  Enfermedad de alzheimer  33

de vida y su dignidad; y que además desgasta a los famil iares tanto emocionalmente, como económicamente.

Con esto en mente, les propongo una última re-flexión y es la idea de que en un futuro cercano podamos detectar esta enfermedad en su etapa preclínica, y que aunque siga siendo incurable, vamos a contar con un arsenal de tratamiento

que nos permita poder modificar radicalmente su curso. Esta idea consiste en que a cualquier paciente, a pesar de ser portador de la EA, le podamos ayudar a prevenir el deterioro de sus funciones y en especial la pérdida de su inde-pendencia; permitiéndole que a lo largo de su vida pueda seguir siendo dueño de su identidad, de sus decisiones, y pueda seguir reconociendo y amando a sus seres queridos.

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sease and other Dementias, Rabins PV,

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Schneider LS, Tariot PN, Blass DM; Stee-

ring Committee onPractice Guidelines,

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IA, Finnerty MT, JohnsonBR, Nininger JE,

Schneidman B, Summergrad P, Woods

SM, Berger J, Cross CD, Brandt HA, Mar-

golis PM, Shemo JP, Blinder BJ, Duncan

DL, Barnovitz MA, Carino AJ, Freyberg

ZZ, Gray SH, Tonnu T, Kunkle R, Albert

AB, Craig TJ, Regier DA, Fochtmann

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L1  •  Enfermedad de alzheimer  39

InSTRUCTIvo Del exaMen PaRa oBTeneR PUnToS PaRa ReCeRTIFICaCIón

Cómo presentar el examenEn el presente examen de evaluación, correspondiente a Temas selectos en Psiquiatría 2, usted cuenta con tres oportunidades para obtener el mínimo de aciertos requerido (80% de respuestas correctas) para acreditarlo y así obtener el puntaje para recertificación.

Para tener acceso a la versión electrónica de este examen deberá:1. Ingresar en Internet al sitio Sistema Interactivo de evaluación Médica (SIeM®) en la

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3. Seguir las instrucciones subsecuentes. Este examen está integrado por reactivos de opción múltiple y solamente una opción es correcta.

Lea cuidadosamente cada enunciado, seleccione la respuesta que considere correcta y márquela.

Le recordamos que la clave de acceso a este examen es personal e intransferible, por lo que si usted comparte su clave corre el riesgo de no poder registrarse y perder la oportunidad de obtener el puntaje que otorga este programa.

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PERSONAL E INTRANSFERIBLE

Plazo para presentar el examenEl plazo para presentar las 4 unidades de estudio que integran este programa vence el XXXXXXXXXXX.

Ya aprobada la evaluación deberá imprimir desde su computadora la pantalla donde aparece su constancia de aprobación y con el número de registro que le dará el puntaje ante CONAMEGE.

Si tiene alguna duda para realizar su examen favor de comunicarse al 55202073 Ext. 230 en horario de 7:30 a 15:30 horas de lunes a viernes.

TSP2_MG2017

40  Temas selectos en Psiquiatría  2

auto

eval

uaci

ón 1. Identifique el enunciado correcto:

a. El deterioro cognitivo es anormal en adultos jóvenes y en ancianos

b. La demencia senil es normal en el envejecimientoc. El déficit cognitivo con deterioro funcional es normal

después de los 80 años de edadd. La demencia presenil es más leve porque inicia más temprano

2. De acuerdo al DSM5, la demencia ahora se denomina:a. Trastorno neuropsicológicob. Trastorno demencial progresivoc. Trastorno neurocognitivo mayord. Trastorno neuropsiquiátrico

3. Identifique el enunciado incorrecto:a. El amiloide beta es un elemento histopatológico de la EAb. Los ovillos neurofibrilares son un signo histopatológico

de pérdida neuronalc. El amiloide beta es un elemento propio de la enfermedad

de Parkinsond. El amiloide beta está presente previo a las manifestaciones

clínicas de la demencia

4. Respecto a los medicamentos específicos para EA:a. Logran mejorar el pronóstico de la EAb. No curan la EAc. Trabajan en vías de acetilcolina y memantinad. Todas las anteriores

5. Respecto al uso de antipsicóticos en el paciente con EA: a. Se recetan bajo una advertencia de caja negra b. El haloperidol y la risperidona no causan parkinsonismoc. Los más seguros en caso de arritmia cardiaca

son tioridazina y clorpromazinad. Todas las anteriores

6. El uso de benzodiacepinas en el paciente con EA:a. Es mayor del deseadob. Aumenta el riesgo de mortalidadc. Aumenta el grado de déficit cognitivod. Todas las anteriores

L1  •  Enfermedad de alzheimer  41

7. Forma de psicoterapia en pacientes con EA:a. Terapia conductual b. Musicoterapiac. Terapia de reminiscenciad. Todas las anteriores

8. Recomendaciones para el medio ambiente de un paciente con EA avanzada, excepto:a. Ambientes predecibles y conocidos b. Ambientes tranquilos para ver el televisor c. Ambientes con música ambiental y otras personas presentesd. Ambiente con estimulación constante

9. Los beneficios de las terapias sensoriales como la musicoterapia incluyen:a. Casos con agitación emergente y episódicab. Mayor efecto a corto plazo que a largo plazoc. Por lo regular se efectúa con música conocida por el paciented. Todas las anteriores

10. Están entre las recomendaciones de la Conferencia Internacional de Enfermedad de Alzheimer y Demencias relacionadas:

a. Incrementar la investigación a nivel básicob. Avanzar en los métodos diagnósticos c. Entrenar a los médicos no especializados en la detección tempranad. Todos los anteriores

2

1Enfermedad de AlzheimerAutorDr. Bernardo Ng Solís

XXXX

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FEPR

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Patrocinio Académico sin restricciones de LundbeckEste material es para uso exclusivo de los Profesionales de la Salud

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2Neurobiologíade los trastornos depresivosAutor y CoordinadorDr. Enrique Chávez-León

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Patrocinio Académico sin restricciones de LundbeckEste material es para uso exclusivo de los Profesionales de la Salud

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port Psiquiatria MG L2 copy.pdf 1 29/09/17 10:45

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Neurobiología de los trastornos depresivos

2Autor y CoordinadorDr. Enrique Chávez-LeónAutor y CoordinadorDr. Enrique Chávez-León

Autor y Coordinador•  Dr. Enrique Chávez-León

Médico Cirujano (Escuela Mexicana de Medicina, Universidad La Salle)Especialista en Psiquiatría (UNAM)Maestro en Psiquiatría (Psicología Médica) (UNAM e Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz)Doctorando en Bioética (Universidad Anáhuac México, Campus Norte)Profesor y Coordinador de Posgrado de la Facultad de Psicología de la Universidad Anáhuac MéxicoFellow Internacional de la American Psychiatric AssociationSecretario de la Región México, Centroamérica y El Caribe de la Asociación Psiquiátrica de América Latina (APAL) Presidente de la Asociación Psiquiátrica Mexicana A.C. (Bienio 2016- 2017)

Temas Selectos en Psiquiatría 2

© Segunda edi ción 2018.

© Copy right 2018 In ter sis te mas, S.A. de C.V. To dos los de re chos re ser va dos. Es te fascículo es tá pro te gi do por los de re-chos de au tor. Nin gu na par te de es ta pu bli ca ción pue de ser re pro du ci da, al ma ce na da en nin gún sis te ma de re cu pe ra ción o trans mi ti da de nin gu na for ma o por nin gún me dio, elec tró ni co o me cá ni co, in clu yen do fo to co pia, sin au to ri za ción pre via del edi tor.

ISBN 000-000-000-000-0 Temas Selectos en Psiquiatría completa

ISBN 000-000-000-000-0 Neurobiología de los trastornos depresivos. Número 2

En fun ción de los rá pi dos avan ces en las cien cias mé di cas, el diag nós ti co, tra ta mien to, tipo de fár ma co, do sis, etc., de ben ve ri fi car se en for ma in di vi dual; por lo que el au tor, edi tor y pa tro ci na dor no se ha cen res pon sa bles de nin gún efec to ad ver so de ri va do de la apli ca ción de los con cep tos ver ti dos en es ta pu bli ca ción, la cual que da a cri te rio ex clu si vo del lec tor.

© Copy right 2018/ In ter sis te mas S.A. de C.V.

Dra. María del Carmen Ruíz AlcocerCuidado de la Edición

LDG. Marcela Solís MendozaPortada/formación

Im pre so en Mé xi co

Neurobiología de los trastornos depresivos 3

Contenido

Neurobiología de los trastornos depresivos

Introducción .................................................. 7Neurobiología ................................................ 8

La neurobiología, la medicina traslacional y la medicina personalizada ........................ 8

La depresión en México ................................. 9Depresion: Importancia de la neurobiología ... 11Depresión: Características clínicas ................ 13

Alteraciones cognitivas (funcionamiento intelectual) ........................... 14

Estructuras cerebrales y depresión ............... 16Estudios en pacientes con primer episodio depresivo sin tratamiento ........................... 17Estudios en pacientes con depresión sin tratamiento .......................................... 17 Alteraciones cerebrales y su relación con la depresión ........................................ 18

Corteza prefrontal ........................................ 18Región subgenual ........................................ 18Corteza dorsolateral prefrontal y dorsal

del cíngulo anterior .................................. 18Hipocampo ............................................... 18Amígdala .................................................. 19

4 Temas selectos en Psiquiatría 2

Genética, medio ambiente y depresión .............. 20Genética ........................................................ 21

Estudios en familias ...................................... 22Estudios en gemelos ...................................... 22

Diferencias de los gemelos monocigotos .............. 22Estudios de asociación genética ....................... 23Estudios de asociación del gen candidato ......... 23Estudios de asociación del genoma completo .... 23

Epigenética ................................................... 25Alteraciones epigenéticas .............................. 26Estudios en gemelos MZ discordantes para depresión .......................................... 27

I. Estudios en gemelas mz discordantes

para depresión ........................................... 27II. Estudios en gemelos varones mz discordantes

para depresión ........................................... 27

Ambiente y enfermedad mental ...................... 29Eventos tempranos ........................................ 30Maltrato en la infancia y la niñez: efecto en el snC ........................................ 30

Estrés y depresión ......................................... 32Fisiología del estrés ...................................... 32 Fisiopatología del estrés en la depresión .......... 32

Sistema neuroendocrino y depresión .............. 34Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal ...................... 35Corticoesteroides y estrés ............................... 37Hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis- adrenal y depresión ..................................... 38Hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis- adrenal, producto de experiencias tempranas de maltrato o abuso ..................................... 38Hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis- adrenal como correlato de la depresión .......... 38

Neurobiología de los trastornos depresivos 5

Neurotransmisores y depresión ....................... 40Los antidepresivos .......................................... 40

Antidepresivos inhibidores de la mAO ................... 40Los antidepresivos tricíclicos y heterocíclicos .......... 41mecanismo de acción de los antidepresivos ............ 41Los antidepresivos inhibidores selectivos

de la recaptura de serotonina (IsRs) ................ 41Los antidepresivos duales ................................. 42Antidepresivos multimodales ............................. 42Ketamina .................................................... 42Neurobiología de los mecanismos de acción

de los antidepresivos .................................. 42Teoría neuroquímica ........................................ 44Teorías de neuroplasticidad .............................. 44Hipótesis de la neurotrofina .............................. 45Factor neurotrófico derivado del cerebro (bdnF) ... 46

Género y depresión .......................................... 47diferencias de género: cortisol .......................... 47diferencias de género: factores ambientales de riesgo para la depresión .............................. 48

Neurobiología y respuesta a tratamiento ........ 49Tratamiento con antidepresivos ....................... 50

Predictores de respuesta al tratamiento

con antidepresivos ................................... 50Tratamiento con psicoterapia .......................... 51

Predictores de respuesta ................................ 52mecanismos de la psicoterapia ......................... 52Niveles de cortisol ....................................... 52

Conclusiones ................................................. 53Referencias ................................................... 55Autoevaluación .............................................. 64

Neurobiología de los trastornos depresivos 7

neurobiología de los trastornos depresivos

IntroducciónConocer los hallazgos más recientes en el campo de la neuro-

biología de la depresión hace que el médico general, el médico especialista y el psiquiatra enriquezcan las bases científicas de su

práctica clínica. La relación que tiene la Asociación Psiquiátrica Mexi-cana AC con el Laboratorio Lundbeck y la Editorial Intersistemas permite,

como ha ocurrido en el pasado, la posibil idad de mantener actualizada a la comunidad médica, en especial a los profesionales relacionados con la aten-ción de las personas afectadas por alguna enfermedad mental.

…sólo conocemos los vínculos finales en la cadena de causalidad del soma a la psique y viceversa, y a partir de estos dos puntos terminales nos esforzamos por avanzar.

Karl Jaspers

8 Temas selectos en Psiquiatría 2

Aristóteles pensaba que el cerebro enfriaba la sangre y que el corazón producía los pensamientos. Para Hipócrates, el Padre de la Medicina, la alegría, el placer, la risa y el dolor, el duelo y la tristeza, provenían del cerebro, lo mismo que el conocimiento, oír, ver, y saber qué es justo e injusto, bueno y malo.

La neurobiología o la neurociencia es una rama multidiscipl i-naria de la biología dedicada al estudio científico del sistema nervioso central. A nivel cognitivo, la neurociencia cognitiva se enfoca a la forma en que el funcionamiento mental se produce por los circuitos cerebrales.

La neurobiología, la medicina traslacional y la medicina personalizada

El proceso de hacer aplicables los progresos neurobiológicos a la práctica clínica se denomina ciencia, medicina o biomedicina tras-

lacional, que implica la integración y aplicación de los resultados de la investigación de distintas discipl inas científicas, a fin de mejorar la

prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades.1 Por otro lado, la medicina personalizada es un modelo de atención que integra y util iza las características clínicas, genéticas y ambientales como bases de la pre-vención y el tratamiento. Los elementos necesarios para llevarla a cabo, en buena medida provienen de la medicina traslacional.

Para obtener mayores y mejores resultados en la investigación de la neuro-biología de los trastornos mentales es necesario contar con una clasificación que permita realizar investigación en el área de las neurociencias, como en su momento lo hizo el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, el DSM- II I. A partir del año 2013, el Instituto Nacional de Salud Mental norteamericano (NIMH, por sus siglas en inglés), propuso la creación de los Criterios para los Dominios de Investigación (Research Domain Criteria, RDoC), proyecto que sigue en marcha.

neurobiología

Neurobiología de los trastornos depresivos 9

La depresión es un trastorno mental caracterizado por tristeza, pérdida del interés en las actividades y el con-secuente mal funcionamiento en las distintas esferas de la persona.2 La persistencia de sus síntomas señala la incapacidad del organismo para recuperarse espontánea-mente. La resil iencia, la capacidad de las personas para sobreponerse a los eventos estresantes, fue sobrepasada por la gravedad del estresor ambiental, ocasionando una alteración en el funcionamiento de distintas áreas cere-brales- respuesta exagerada de las amígdalas, deficiencia

en la actividad de los lóbulos frontales y de sistemas neu-roquímicos como el de la serotonina- debida a la predispo-

sición genética a la depresión.

La depresión es una enfermedad que afecta a más de 300 millones de personas en el mundo, y cuya tasa aumentó más de 18% desde el

2005; no se diagnostica ni se trata apropiadamente debido a la falta de conocimiento acerca de sus síntomas.

En México los trastornos mentales afectan a 28.6% de la población. Una de cada cinco personas tiene al menos un trastorno mental.3

La depresión está dentro de las principales enfermedades mentales en México y ocurre en 3.3 % de nuestra población. Es más frecuente que los trastornos por estrés postraumático (2.6 %), de pánico (2.1 %), bipo-lar (1.3 %) y de ansiedad generalizada (1.2 %). Afecta más a las mujeres (4.5%) que a los varones (2%) en una proporción de cuando menos 2 a 1; para la edad de los 24 años la mitad de las personas que padecerán depresión a lo largo de su vida ya tuvieron su primer episodio.

La depresiónen México

10 Temas selectos en Psiquiatría 2

En la Encuesta Nacional de Epidemiología Psiquiátrica en México se observó que la depresión mayor presenta un primer auge alrededor de los 17 años, otro segundo pico alrededor de los 32 años y finalmen-te a los 60 años.

En los adolescentes mexicanos, hasta 39% presenta algún trastorno mental. Los trastornos más frecuentes son el consu-mo de sustancias (24.5%), los trastornos del estado de ánimo -incluyendo la de-presión- (14%), los trastornos de conducta (14.2%), los trastornos de ansiedad (7%) y con menor frecuencia, los trastornos de la al imentación.

El alcoholismo (18.3% de los adolescen-tes, principalmente varones) y la depresión (12.9% de los adolescentes, principalmen-te mujeres) son los principales trastornos mentales presentes en esta época de la vida.

En México, sólo 17.7% de las personas que tienen algún trastorno mental busca atención médica, psicológica o psiquiá-trica. La depresión es el tercer trastorno mental que lleva a buscar ayuda, después del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y el trastorno de pánico; el tiempo que transcurre entre la aparición de la enfermedad y su trata-miento es de 15 años.3

Neurobiología de los trastornos depresivos 11

La depresión es un trastorno mental en donde existen múlti-ples factores relacionados con su génesis. El riesgo de que una persona presente un episodio depresivo está influido o determi-nado por la predisposición genética (historia familiar y personal de depresión) y por factores ambientales, ya sea tempranos en la vida (alteraciones del ambiente familiar, abuso sexual, orfandad, trastornos de ansiedad o de conducta) o recientes (exposición a eventos adversos o traumáticos, ausencia de apoyo social,

dificultades de pareja), el consumo de alcohol o drogas, alteracio-nes de la personalidad (trastorno límite) y algunos padecimientos

médicos como la epilepsia del lóbulo temporal, el hipotiroidismo, el cáncer de páncreas, etc.

La práctica de la Psiquiatría requiere el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos mentales teniendo como base el conocimiento de sus mecanismos biológicos subyacentes.

La labor de la Psiquiatría es prevenir las enfermedades mentales, y diagnosti-car, tratar y rehabil itar a las personas afectadas por los trastornos mentales.

A continuación se definen las aportaciones que distintas ramas de la ciencia han hecho para el conocimiento de las causas, mecanismos, ma-nifestaciones y tratamiento de la depresión.a) Genética y epigenética. Las variaciones que existen en el genotipo y su ex-

presión en el fenotipo, que dan lugar a características normales y anormales de la personalidad y a las distintas enfermedades mentales.

depresión:importancia de la neurobiología

12 Temas selectos en Psiquiatría 2

b) Neuroanatomía. Las alteraciones en las estructuras cerebrales relacionadas con las enfermedades mentales.

c) Neuroquímica. El funcionamiento de pép-tidos y neurotransmisores en los distin-tos circuitos y estructuras del sistema nervioso central.

d) Neuroendocrinología. El cambio en el fun-cionamiento de los distintos ejes hipotá-lamo-hipofisiarios debidos a la influencia genética en interacción con eventos am-bientales estresantes.

e) Neuroimagenología. Alteraciones en el funcionamiento de distintos sistemas y estructuras en los estados mentales nor-males y anormales, así como las modi-ficaciones producidas por los tratamien-tos farmacológico y psicoterapéutico.

f) Psicofarmacología. Estructura y mecanis-mos de acción de los medicamentos que tienen efecto profiláctico o terapéutico sobre las enfermedades mentales.

g) Psicología. Factores del desarrollo y am-bientales que pueden generar tanto resi-liencia como enfermedad mental tanto por sí mismos como por su interacción con factores genéticos predisponentes.

h) Nosología y psicopatología. La clasifica-ción de las enfermedades mentales y sus principales características.

i) Psicoterapia e intervenciones psicosocia-les. Las estrategias no farmacológicas

que tienen un efecto preventivo o tera-péutico en las enfermedades mentales o buscan rehabil itar al paciente afectado por ellas.

El conocimiento en estas ramas de las cien-cias sociales y biológicas constituye el marco científico de la Psiquiatría.5

En la depresión (como en otros trastornos mentales) los hallazgos genéticos aunque establecen asociaciones estadísticas, todavía no han determinado las variantes del genoti-po que la ocasionan; las neuroimágenes des-criben los cambios neuroanatómicos y neu-rofisiológicos en los pacientes con depresión, pero aún no pueden establecer las diferencias individuales; finalmente, los cambios bioquí-micos son demasiado finos para ser clínica-mente aplicables para el diagnóstico.6

Este manuscrito, que tiene por objetivo des-cribir el estado del arte de las neurociencias en la depresión, permite llegar a la conclu-sión de que la definición de esta enferme-dad mental debe ser preconcebida como una enfermedad compleja, en donde existen cambios morfológicos cerebrales previos a la aparición de los síntomas de la enferme-dad, que pueden modficarse de acuerdo con variables clínicas y la apl icación de medidas terapéuticas.7

Neurobiología de los trastornos depresivos 13

La depresión, o trastorno depresivo mayor, está incluido tan-to en la Clasificación Internacional de las Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud -CIE-10-, como en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales- DSM-5- de la Asociación Psiquiátrica Americana.2

Alrededor de 50% de las personas que sufren depresión, la pre-sentará una sola vez en la vida (único episodio), que puede durar

entre tres y nueve meses en promedio. Sin embargo, en el resto de los pacientes se presentará como episodios recurrentes o con

síntomas persistentes en mayor o menor grado.

La depresión mayor se manifiesta por una variedad de síntomas, los síntomas centrales para el diagnóstico de la depresión son: 1) tristeza per-

sistente, 2) el desinterés en las actividades y 3) la pérdida de la capacidad de experimentar placer, lo que se denomina técnicamente con la palabra anhedonia.2

De acuerdo con el DSM- 5, se necesitan para el diagnóstico, además de la tristeza, el desinterés y/o la anhedonia, cuatro síntomas más, entre ellos, la alteración en el apetito y en el peso, insomnio o hipersomnia (sueño excesivo), fatiga o falta de energía, agitación o enlentecimiento psicomotriz, sentimientos de inutil idad o de culpa inapropiada, problemas para pensar, concentrarse o decidir y pensamientos acerca de morir, ideación o intento suicidas.2

depresión:Características clínicas

14 Temas selectos en Psiquiatría 2

La depresión se caracteriza por presentarse en episodios (uno o más a lo largo de la vida) y por-que nunca se asociar con episodios de elevación del estado de ánimo. Para hacer el diagnóstico de depresión mayor, no deben existir manifesta-ciones del trastorno bipolar tipo I (episodios ma-níacos) ni de trastorno bipolar tipo II (episodios hipomaníacos).2

Los trastornos depresivos incluidos en el capítulo “trastornos depresivos” del DSM- 5 son: la depresión o trastorno depresivo ma-yor, el trastorno depresivo persistente (disti-mia), el trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo, el trastorno disfórico premenstrual, el trastorno depresivo debido a otra afección médica, el trastorno depresivo inducido por sustancias o medicamentos y otro trastorno depresivo debido a otra condi-ción médica (Cuadro 1).2

Alteraciones cognitivas (funcionamiento intelectual)

Dentro de los síntomas y criterios diagnósticos de la depresión se encuentran manifestaciones del déficit intelectual –en las funciones cogniti-vas– y manifestaciones del cambio en la manera de pensar acerca de sí mismo, del mundo y del futuro, las llamadas cogniciones psicológicas.

Las ideas de minusvalía, de culpa, de deses-peranza, de desamparo, de inutilidad, de morir o quitarse la vida son manifestaciones depre-sivas, conceptualizadas como alteraciones cognitivas psicológicas, aunque tienen su residencia en el cerebro.8

La visión negativa de sí mismos, del mundo y del futuro constituyen la tríada cognitiva de la depresión, un concepto central del marco teó-rico de la terapia cognitivo conductual. Esta forma de psicoterapia, aunque acepta la parti-

cipación tanto de la genética, y por ende de la existencia de alteraciones cerebrales como cau-sa de la depresión, finalmente considera a los síntomas cognitivos depresivos mencionados, como de naturaleza “psicológica”.9,10

Los pacientes con depresión mayor mues-tran claras alteraciones en las funciones in-telectuales (funciones cognitivas) antes de la aparición del episodio depresivo que en muchas ocasiones persisten aun cuando el tratamiento haya sido exitoso. Obviamente estas funciones intelectuales, conceptualiza-das como funcionamiento cognitivo “neu-rológico” tienen su base en vías cerebrales mejor definidas y se relacionan también con las dificultades que los pacientes tienen en su funcionamiento cotidiano.1. Cuando se compara la capacidad de fun-

cionamiento intelectual de las personas con depresión con las sanas, se observa que tienen problemas en la planeación, anticipación y ejecución de actividades, en la memoria y en la atención. Persiste el déficit en estas funciones, excepto el de la memoria, después de que el episo-dio depresivo ha pasado.11

2. Se ha observado en pacientes jóvenes y ancianos con depresión que tienen di-ficultades en su funcionamiento ejecu-tivo.

En los pacientes ancianos con depresión el déficit intelectual es más importante que en los jóvenes, sobre todo en el aprendizaje y la memoria verbal.12 En esta población las alte-raciones intelectuales guardan relación con:a) Las imágenes hiperintensas localizadas

en la sustancia blanca del cerebro, ob-servables en las imágenes cerebrales y que se deben a la alteración en el circuito frontal- subcortical.

b) La falta de respuesta al tratamiento antidepresivo.

Neurobiología de los trastornos depresivos 15

c) Las personas con depresión que tienen mayor déficit en su funcionamiento inte-lectual son aquellas que han tenido ma-yor número de episodios depresivos, así como las que presentan depresiones con síntomas de melancolía y con síntomas psicóticos.13

Los pacientes con depresión típicamente rea-lizan de manera inadecuada las tareas relacio-nadas con las funciones ejecutivas, tienden a corregir menos sus errores y tienen mayores dificultades cuando se les han señalado las fallas; lo mismo ocurre en aquellas tareas que requieren util izar estrategias de codificación (relacionar nombres de personas con el co-lor de la ropa que portan), además de que la memoria y la atención están sesgadas hacia

los eventos e interpretaciones negativas. Fi-nalmente las personas con depresión tienen bajo rendimiento en las tareas que dependen del hemisferio derecho, como determinar la orientación lineal, las habil idades constructi-vas tridimensionales, el reconocimiento facial, el aprendizaje de asociación espacial y en el desempeño con la mano no dominante.14

Las fallas en el funcionamiento intelectual o funcionamiento cognitivo, preceden la apa-rición del cuadro depresivo, están presentes durante el episodio depresivo y persisten aún después de que el paciente se ha recuperado.13

La alteración en distintos dominios de la cognición, señala la afectación de diversas regiones del cerebro.

CUAdRO 1. DSM- 5: Trastornos depresivos1

Trastorno depresivo Manifestaciones clínicas

Trastorno por desregulación disruptiva del humor

Explosiones violentas verbales o conductuales ante la frustración frecuente pre-sentes en forma persistente. El estado de ánimo, entre las explosiones tempera-mentales, es persistentemente irritable

Trastorno depresivo mayor Dos semanas o más con tristeza, desinterés o anhedoniaAlteraciones, casi siempre hacia abajo (down regulation), del sueño, del apetito, la concentración y la energíaEnlentecimiento o agitación y pensamientos de inutilidad o culpa y ac erca de morir

Trastorno depresivo persistente

Dos años con tristeza o ánimo bajo y alteraciones del sueño, apetito, energía y concentración, baja autoestima e ideas de desesperanza (distimia), o bien, un episodio depresivo mayor que persiste por más de dos años

Trastorno disfórico premenstrual

Periodos de labilidad, irritabilidad, disforia y ansiedad que ocurren durante la fase premenstrual y que remiten cuando inicia la menstruaciónPresencia de otros síntomas, como el desinterés, las alteraciones en la concentra-ción, la energía, el apetito y el sueño, la sensación de pérdida de control y de mo-lestias dolorosas (senos y articulaciones), distensión abdominal o aumento de peso

Trastorno depresivo inducido por sustancias o medicamentos

Depresión durante la intoxicación por sustancias, la abstinencia de sustancias o exposición a medicamentos

Trastorno depresivo debidoa otra condición médica

Depresión o desinterés debida al efecto de una enfermedad médica

16 Temas selectos en Psiquiatría 2

Los síntomas característicos de la depresión, son manifesta-ciones de la alteración en diversas regiones cerebrales: amíg-dala, tálamo, cuerpo estriado, hipocampo, corteza prefrontal y del cíngulo.

Las personas con depresión muestran cambios anatómi-cos en distintas áreas cerebrales como la corteza del cín-gulo anterior, prefrontal, hipocampo y en los ganglios basales

(núcleo caudado y putamen),15 así como en la corteza orbito-

frontal y el globus pall idus.16

Las alteraciones observadas con mayor frecuencia en las imá-genes cerebrales son: la disminución del volumen de la corte-

za cerebral (sustancia gris) y de la densidad de la glía del hipocam-po y de la corteza prefrontal. Es posible que estas alteraciones, sean efecto de la expresión de la información genética, debida a los desen-cadenantes ambientales previos o actuales, hasta que en cierto mo-mento, el malfuncionamiento cerebral llega a manifestarse por los síntomas cognitivos, afectivos y conductuales de la depresión.17

Estructurascerebralesy depresión

Neurobiología de los trastornos depresivos 17

Estudios en pacientes con primer episodio depresivo sin tratamiento

El vóxel, corresponde a la contracción de las palabras en inglés volumetric pixel  y sirve para denominar a la unidad mínima medi-ble en la resonancia magnética nuclear. Los resultados de un metanálisis que incluyó 6 estudios realizados a través de morfometría basada en vóxeles (voxel- based morphome-try VBM) en pacientes diagnosticados con depresión que no habían tomado antidepre-sivos al momento de ser estudiados a través de imágenes cerebrales y que cursaban su primer episodio depresivo demostró el au-mento en el volumen del tálamo derecho y la disminución de la corteza cerebral en las estructuras frontales y límbicas: disminución de las circunvoluciones frontales superior y media, de la circunvolución parahipocampal y el hipocampo del hemisferio derecho y de la circunvolución parahipocampal y el hipo-campo del hemisferio izquierdo. El aumento en el volumen del tálamo derecho característico de los pacientes con un primer episodio, es una característica de rasgo de la depresión, relacionado con la predisposición a presentarla.

Tanto el hipocampo como la circunvolución pa-rahipocampal en ambos hemisferios, son áreas con un papel importante en la regulación de las emociones, la motivación, la memoria y con la dimensión afectiva del dolor; además están conectadas con estructuras corticales y sub-corticales de los lóbulos frontales y temporales; a mayor pérdida de materia gris en estas áreas, mayor será la alteración en la memoria y en el procesamiento emocional.18

Las alteraciones en la morfología y estructu-ra de distintas áreas del cerebro observadas en los estudios con resonancia magnética nuclear han mostrado variabil idad e inconsis-tencia. El estudio a través de la morfometría basada en vóxeles, puede considerarse como una técnica más apropiada para el estudio de las estructuras cerebrales pues permite es-tudiarlas todas, y no sólo las definidas pre-viamente por los investigadores, y comparar sus morfologías y volúmenes con lps de los sujetos sanos.

Estudios en pacientes con depresión sin tratamiento

En el metanálisis mencionado18 incluyendo otros cinco estudios en donde había pacien-tes con distinto número de episodios, con o sin tratamiento, se observó la reducción del volumen de la sustancia gris en las circun-voluciones frontales superior, media e inferior (correspondientes a la corteza dorsolateral prefrontal izquierda y derecha), así como en los hipocampos y circunvoluciones parahipo-campales de ambos hemisferios.

La corteza prefrontal lateral se asocia con la dis-función en la actividad cognitiva y la desregula-ción de las emociones en la depresión mayor, principalmente la corteza prefrontal dorsolateral izquierda. La disminución de la materia gris en la corteza prefrontal en los pacientes con depre-sión mayor se debe, según resultados de estu-dios post mortem, a la reducción de la densidad de las células gliales y del tamaño de las neuro-nas en las capas corticales profundas; el incre-mento en la actividad glutamatérgica es el cau-sante del daño y pérdida neuronal, remodelación de las dendritas y en general, de las anormalida-des en la morfometría de la sustancia gris.19

18 Temas selectos en Psiquiatría 2

El tratamiento con antidepresivos aumenta el volumen de la corteza prefrontal dorsola-teral izquierda, lo que produce mejoría de la sintomatología depresiva.20

Un metanálisis más reciente que incluyó es-tudios realizados a través de la morfometría basada en vóxeles mostró nuevamente una reducción de la sustancia gris en la circunvo-lución frontal superior izquierda, la amígdala derecha y las regiones temporales inferiores derechas; la reducción del volumen de la amígdala derecha mostró relación con mayor intensidad de la depresión.21

Alteraciones cerebralesy su relación con la depresión

Corteza prefrontalLas áreas afectadas de la corteza frontal en los pacientes con depresión incluyen aquellas regio-nes relacionadas con el procesamiento emocio-nal (región subgenual de la corteza del cíngulo) y con el control cognitivo (corteza prefrontal dor-solateral y de la región dorsal del cíngulo anterior).

Región subgenualLa región subgenual de la corteza anterior del cíngulo que muestra una activación ma-yor a la normal en los pacientes con depre-sión, como respuesta a expresiones faciales de tristeza, se normaliza con el tratamiento antidepresivo.

La región subgenual está muy relacionada con otras regiones cerebrales involucradas en las emociones, como el hipotálamo y la ínsula.

El hipotálamo determina la respuesta al estrés, con la liberación de corticotrofina y secreción de cortisol.

El lóbulo de la ínsula, local izado en la encru-cijada de los lóbulos frontal, parietal y tem-poral, tiene a su cargo procesos cognitivos-emocionales (empatía) y la conciencia del funcionamiento corporal en las situaciones emocionales. Su funcionamiento también se normal iza con el tratamiento con anti-depresivos.22

Es posible, dadas las relaciones funcionales mencionadas, que los síntomas somáticos y vegetativos de la depresión provengan de la región subgenual de la corteza anterior del cíngulo.

Corteza dorsolateral prefrontal y dorsal del cíngulo anteriorLa disminución en el funcionamiento de la cor-teza de las áreas dorsolateral prefrontal y dorsal del cíngulo anterior está relacionada con la difi-cultad de los pacientes para cambiar el foco de su atención, el tratamiento antidepresivo nor-maliza su funcionamiento.14,23

Las alteraciones en el funcionamiento de las áreas frontales mencionadas parecen estar relacionadas con cambios epigenéticos. Se produce una disminución de la actividad de la vía ERK1/2 MAPK y de la expresión del ácido ri-bonucleico mensajero (ARNm) y de la proteína ERK1/2 en su corteza prefrontal. 24

HipocampoEl hipocampo es una estructura cortical lo-calizada en los lóbulos temporales, con fun-ciones afectivas, visuoespaciales y mnési-cas. No es una estructura homogénea pues su parte dorsal se relaciona con la actividad de aprendizaje y memoria y espacial, en tan-

Neurobiología de los trastornos depresivos 19

to que la región ventral tiene relación con el comportamiento emocional y la regulación del eje neuroendocrino.25

Numerosos estudios señalan la importancia que tiene el hipocampo en la patogénesis de la depresión.

La depresión es un padecimiento altamente sensible al estrés y el hipocampo es una región cerebral altamente sensible al estrés.

Las alteraciones cognitivas de los pacientes con depresión incluyen alteraciones de la me-moria dependientes del menor volumen de la sustancia gris del hipocampo.

El hipocampo es una de las regiones del cín-gulo anterior y la amígdala, como lo son la corteza prefrontal dorsomedial y dorsolateral, identificados por los estudios de conectividad como partes de una red alterada en la depresión mayor (circuitos límbico-corticales-estriatales- palidales-talámicos).7,26

Los pacientes con depresión muestran dismi-nución del volumen del hipocampo (atrofia) y también disminución de la actividad de la qui-nasa ERK1/2 MAP. El estrés crónico es el res-ponsable de inducir la reducción de su volumen y disminuye también la expresión del factor neurotrófico con la consecuente disminución de la neurogénesis en el giro dentado.27,28

La disminución en el volumen de los hipo-campos es de 8% en el hipocampo izquierdo y 10% en el hipocampo derecho; la reducción en el volumen del hipocampo derecho tiene relación con el número y duración de episo-dios depresivos que el paciente ha tenido.29,30

La atrofia hipocampal se explica con la llama-da hipótesis estrés-toxicidad de la depresión.

La disminución en el volumen del hipocam-po puede ser un marcador de rasgo, esto es, estar presente antes de la aparición de la depresión, o bien ser de las primeras mani-festaciones de la depresión, aun antes de la aparición de los síntomas depresivos. Esta alteración corresponde a un endofenotipo estructural.31 Sin embargo, en otros casos, los cambios en las dimensiones de los hipo-campos se observan después de que la de-presión ha durado dos años o se ha tenido más de un episodio.32

La ausencia de respuesta a tratamiento an-tidepresivo después de un año puede prede-cirse a partir del volumen menor de ambos hipocampos antes de empezarlo.33 En cam-bio, el uso de antidepresivos a lo largo de tres años se relaciona con un aumento del volu-men del hipocampo izquierdo.34

AmígdalaLa reactividad excesiva de la amígdala ante eventos ambientales estresantes es parte del mecanismo que subyace a la depresión. La amígdala tiene un papel muy importante en el procesamiento de las emociones y en la respuesta al estrés a través de la activación del sistema adrenérgico y del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Su estructura y funciona-miento puede cambiar debido a la exposición a eventos estresantes durante la infancia y la niñez.35 El volumen de la amígdala es menor de lo normal en los pacientes con depresión que no han recibido tratamiento; después de ser tratados con antidepresivos, el volumen aumenta.

20 Temas selectos en Psiquiatría 2

Genética, medio ambiente y depresión

A continuación se describen distintos hallazgos y re-sultados de la investigación científica, comenzando por los factores genéticos y ambientales y su interacción, seguidos de los efectos a nivel anatómico de los even-tos traumáticos en la infancia y la niñez, las alteraciones neuroquímicas y neuroendocrinas observadas, los factores relacionados con la resil iencia a la depresión, y finalmente

los cambios a nivel del funcionamiento cerebral relaciona-dos con el tratamiento farmacológico y psicoterapéutico.

Neurobiología de los trastornos depresivos 21

Genética

Cuando se habla de la genética en depresión debe señalar-se que aunque no se conocen los genes que la producen, sí se sabe que participa en 40% de la génesis de la depre-sión y los factores estresantes ambientales psicosociales, biológicos y químicos que la desencadenan participan en el porcentaje restante.36 El divorcio, la pérdida de trabajo, la epilepsia,37 el hipotiroidismo, el cáncer de páncreas, el uso de opioides o de isotretinoína y la aplicación de interfe-rón se relacionan con la aparición de la depresión,38 la cual es producto de la interacción de la predisposición genéti-ca y los eventos ambientales estresantes (teoría diátesis-estrés). Sin embargo, la depresión puede ser inducida por el alcohol o las drogas o puede deberse al efecto de algunas

enfermedades médicas sobre el sistema nervioso central.2

Los eventos vitales estresantes pueden inducir la expresión de los factores genéticos de la depresión, lo que da lugar a las

manifestaciones depresivas clínicas cognitivas y afectivas y a al-teraciones fisiológicas hipotalámicas y neuroendocrinas a nivel del

eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.39

Hasta este momento no han podido identificarse los genes que ocasio-nan depresión. Uno de los factores que puede contribuir a la dificultad para ello es que durante el desarrollo del cerebro, las neuronas silencian preferentemente los alelos genéticos heredados de uno de los padres.

Esta activación diferencial afecta a 85% de los genes del cerebro. Al menos 10% de los genes maternos y paternos se expresaran de ma-nera distinta en el cerebro adulto. En los momentos en que uno de los genes se inactiva, el gen que lo sustituirá puede sufrir mutación, lo que tiene un significado clínico trascendental, tomando en cuen-ta que las mutaciones relacionadas con trastornos mentales son

22 Temas selectos en Psiquiatría 2

con mucha frecuencia heterocigotas. La activación de las neuronas varía de acuerdo con la edad, el tipo de neurona y la región del cerebro. Estos hallazgos expl icarían la aparición de las enferme-dades a ciertas edades e impl icarían po-sibi l idades terapéuticas si pudieran reac-tivarse los genes sanos.40

Estudios en familias

Los familiares de primer grado de una per-sona afectada por la depresión tienen 2 a 4 veces más riesgo de desarrollar también episodios depresivos. Ese riesgo es aún mayor si la depresión es de inicio tempra-no (antes de los 30 años) y es recurrente.41

Los estudios de las familias han permitido establecer que la depresión mayor es más frecuente en familias con un padre afecta-do (10 a 25% de riesgo), que es aún mayor cuando ambos padres están afectados (20 a 50% de riesgo) y se incrementa cuando hay más familiares con depresión.

Estudios en gemelos

Los gemelos idénticos o monocigotos (MZ) son producto de la división de un solo óvulo fertilizado y por ello poseen ácidos desoxirribunucleicos (ADN) idénticos. Los gemelos fraternos o dicigotos (DZ) derivan de dos óvulos fertilizados simultáneamen-te y poseen, en promedio, 50% de genes idénticos, como los hermanos no gemelos.

Existen diversas bases de datos acerca de la heredabilidad usando los resultados de los estudios de gemelos, como la del Estudio Nacional Longitudinal de Salud Adolescente (National Longitudinal Study of Adolescent Health, AddHealth).

El AddHealth es un estudio longitudinal que almacena las respuestas de miles de adolescentes y de adultos jóvenes acer-ca de distintos aspectos de sus conduc-tas, e incluye la de mil pares de gemelos monocigotos y dicigotos.42

Por otro lado, los estudios de gemelos idénticos criados por separado permiten excluir la participación de la crianza en la génesis de las conductas y de las enfer-medades, como en la depresión.

Los famil iares de hijos adoptivos con depresión mayor en comparación con los sanos, tienen 3 veces más frecuencia de depresión y presentan conductas suicidas 6 veces más frecuentemente.

Diferencias de los gemelos monocigotosmaternos.45 De ahí que los estudios de con-cordancia demuestran que los gemelos MZ frecuentemente son discordantes para autis-mo (58 a 60%) y para esquizofrenia (58%).46 La mayor concordancia del genotipo en los gemelos MZ señala una contribución mayor de la genética en la enfermedad y se deno-mina heredabilidad.43-47

Los estudios epigenéticos realizados en ge-melos MZ con depresión describen cómo existe hipermetilación en el gemelo afecta-do; en el caso de las mujeres,48 por ejemplo, de la región ZBTBT20 implicada con ese trastorno y relacionada con el desarrollo del hipocampo.49

Hay un solo estudio en gemelos MZ ado-lescentes discordantes para depresión en donde se observa un exceso de metila-ción en la región genética STK32C, que codifica a la serina/treonina quinasa,

Neurobiología de los trastornos depresivos 23

aunque su función es desconocida , tiene una distribución amplia en el cerebro.50

Si la genética explica en 37% el origen de la depresión (29% en varones y 42% en mujeres),51 el resto se debe a factores de la crianza y las experiencias ambientales previas a la aparición de la depresión.

Estudios de asociación genética

Las personas heredan 23 pares de cromo-somas, una copia de uno de los 23 pares se hereda de la madre y la otra del padre. Cada par de cromosomas contiene los mismos genes aunque con algunas diferencias en la secuencia del ADN; la única excepción es en el caso de los cromosomas sexuales del varón, que consisten en un cromosoma X (femenino) y un cromosoma Y (masculino).

Cuando los pares de cromosomas po-seen genes con variaciones en la se-cuencia del ADN en un sitio específico y eso ocurre en más de 1% de la población, se le denomina pol imorfismo,52 que pue-de encontrarse en cualquier posición del ADN e incluye regiones cuya función es regular la transcripción de los genes que van a inducir la producción de proteína una vez que llegan al citoplasma de la neurona. La búsqueda de los genes en los que se heredan las enfermedades mentales se basa en la búsqueda de es-tos pol imorfismos.

Existen dos métodos de estudio para de-terminar la relación del polimorfismo con distintos trastornos mentales: a) estudios de asociación del gen candidato y b) estu-dios de asociación del genoma completo.

Estudios de asociacióndel gen candidato

Uno de los métodos util izados para identificar los genes relacionados con la depresión es estudiar la asociación de un gen candidato (candidate gene asso-ciations). Los estudios del gen candidato se enfocan en un número determinado de polimorfismos,

Los estudios de asociación genética uti l izando al gen candidato, han resulta-do infructuosos hasta el momento. Sin embargo, en la depresión, los genes pro-motores de la expresión de la proteína transportadora de serotonina, local iza-dos en el cromosoma 17, han demostra-do su relación con la resi l iencia de las personas a los eventos estresantes, que condicionan la depresión.53

Estudios de asociación del genoma completo

El estudio de asociación del genoma completo (genoma wide association study GWAS) consiste en estudiar seg-mentos largos de ADN, constituidos por un millón o más de pares de bases en miles de pacientes y entonces identifi-car pol imorfismos que los pacientes con una enfermedad mental presenten con mayor frecuencia. La mayoría de los es-tudios GWAS investigan pol imorfismos de nucleótido único (single nucleotide polymorphisms SNPs). Este pol imorfis-mo consiste en la sustitución de un par de bases en una posición de la molécu-la del ADN, de ahí el término nucleótido único.

24 Temas selectos en Psiquiatría 2

El nucleótido es el monómero que forma las cadenas de los ácidos desoxirribonu-cleico (ADN) y ribonucleico (ARN). Está formado por la unión de una pentosa (un monosacárido de cinco carbonos), una base nitrogenada (adenina, guanina, cito-sina o timina) y un grupo fosfato.

Hasta el momento no han podido esta-blecerse asociaciones sustanciales en-tre el pol imorfismo y las enfermedades mentales debido a que cientos, o quizás miles, de pol imorfismos contribuyen en la heredabi l idad de un rasgo, lo que hace imposible que los estudios GWA

real izados hasta el momento puedan identi ficarlos.54

Los estudios GWA actuales buscan, más bien colectar todos los SNPs pre-sentes en los pacientes con una carac-terística conductual o una enfermedad determinada, buscando que el “efecto de agregación” permita establecer la rela-ción. Los resultados pueden mostrar el porcentaje de heredabil idad debido a los SNPs en su conjunto y a la vez estable-cer las “puntuaciones de riesgo pol igéni-co del genoma completo” (genome wide polygenic risk scores).52

Neurobiología de los trastornos depresivos 25

Epigenética

A lo largo de la niñez van surgiendo distintas habi l ida-des cognitivas asociadas con el aprendizaje y la memo-ria, al razonamiento, la solución de problemas y como resultado del establecimiento de vínculos famil iares y de relaciones sociales.

Los resultados, producto de la interacción de los genes con el ambiente, son fundamentales para que la persona pueda manejar los cambios y variaciones ambientales, adaptarse al medio y enfrentar problemas futuros.

La epigenética permite explicar cómo la información del genotipo se expresa de manera distinta en el fenotipo;

de ahí el prefijo epi (sobre o encima) de la genética.

En contraste con la secuencia del genoma, que es estática, el epigenoma es altamente dinámico, y es distinto de acuerdo

con el tipo de célula, de tejido y de región cerebral.55

Los factores ambientales durante las distintas etapas de desarro-llo pueden cambiar la expresión de los genes, tornando al individuo vulnerable a problemas físicos y mentales. De ahí la importancia de revisar la interacción genética que tienen la mayoría de las células de una persona, que tienen idéntica información genética.

Las variaciones epigenéticas van emergiendo a lo largo de la vida, como puede concluirse a partir de las observaciones de los gemelos idénticos (monocigóticos o MZ) que con la edad se van tornando distintos en su conducta, características físicas y desarrollo de enfermedades.

26 Temas selectos en Psiquiatría 2

Aunque los gemelos monocigotos (MZ) comparten casi el 100% de toda la infor-mación genética y muchos factores am-bientales antes y después del nacimiento, también pueden mostrar variantes feno-típicas discordantes en muchos rasgos. Las diferencias a nivel epigenético son la causa de tales discordancias.

Está bien establecido que los estados epigenéticos pueden contribuir a la varia-ción fenotípica, incluyendo la generación de enfermedades.

La epigenética entonces, estudia las va-riaciones mitóticas y meióticas en los genes que no pueden expl icarse por cam-bios en la secuencia genética del ADN; nació en la primera mitad del siglo XX como resultado del estudio de los me-canismos biológicos relacionados con el desarrollo embrionario y la diferencia-ción celular.56

Alteraciones epigenéticas

A continuación se describen las varia-ciones o alteraciones epigenéticas más frecuentes.A. La meti lación del ADN es la modifi-

cación epigenética más estudiada. El ADN está compuesto por cuatro tipos de bases nitrogenadas: adenina, timina, guanina y citosina.

La meti lación ocurre en la citosi-na (C) que va seguida de guanina (G) (dinucléotidos CpG) formando la 5-meti l-citosina; las enzimas responsables del fenómeno son las meti l transferasas del ADN, a través de un mecanismo que consiste en catal izar la transferencia de un gru-po meti lo a una de las bases nitro-

genadas mencionadas, la citosina. La metilación es un mecanismo regu-

lador que asegura que los genes se ex-presen sólo cuando sea necesario.

Sin embargo, la metilación del ADN puede afectar el desarrollo del cere-bro, pues la falla en la metilación del ADN en etapas tempranas de la vida puede dar lugar a los trastornos del neurodesarrollo.

B. La modificación de las proteínas deno-minadas histonas, en donde el ADN se enrolla para formar la cromatina y los cromosomas, incluye distintas variantes. Una de las principales es la acetilación de las histonas, asociada con la activación e incremento de la expresión genética. La acetilación ocurre en la parte distal de las histonas y está determinada por la actividad de dos enzimas: la histona- acetil-transferasa (HATs) y la histona- des-acetilasa (HDACs). Estas dos en-zimas tienen efectos opuestos.

Cuando la histona-acetil-transferasa (HATs) produce la acetilación de las histonas en las regiones reguladoras de los genes, ocasiona que el ADN se desmetile, lo que da lugar a mayor expresión del genotipo. Por el contra-rio, cuando la histona-des-acetilasa remueve al grupo acetilo de las his-tonas, el ADN se metila dando lugar al “silenciamiento” genético, esto es, una menor expresión del genotipo. La relación entre estos patrones de modificación de las histonas y la expresión o “si lenciamiento” de los genes señala la existencia de un “có-digo de las histonas” cuya función es precisamente el de establecer programas de expresión genética.

La modificación de las histonas y la metilación del ADN de ciertos genes explican los efectos a largo plazo

Neurobiología de los trastornos depresivos 27

que tiene la crianza con un maternaje apropiado o por el contrario, el daño en la salud mental, producto del des-cuido o el maltrato en la infancia y la niñez.

La metilación del ADN de la citosina en los dinucleótidos es el mecanis-mo de regulación de los genes más estudiado en los seres humanos. La modificación de las histonas es el segundo marcador epigenético más estudiado consistente en metilación, fosforilación, ubiquitinación, ADP-ribosilación, entre otros, aunque hay otros reguladores epigenéticos.

La epigenética da la opción de conocer los mecanismos biológicos que subya-cen a las enfermedades y puede ser un biomarcador de enfermedad o de pro-gresión de la enfermedad.47

Estudios en gemelos MZ discordantes para depresión

El estudio epigenético de las enfermeda-des tiene una oportunidad única con los gemelos monocigotos discordantes para una enfermedad. Al mismo tiempo esta población MZ discordante para la de-presión permite determinar qué factores ambientales participan en su génesis y el peso que tienen en ello.

I. Estudios en gemelas mz discordantes para depresiónEn un estudio con cerca de 2 000 pares de gemelas MZ discordantes para depresión57 se observó que el riesgo genético para la depresión es mayor en aquellas personas con personalidad con un nivel alto de neu-roticismo (ansiedad y tendencia hacia las emociones negativas), historia personal

de depresión y que han tenido un episodio depresivo en el año anterior.

Estos factores de riesgo genético con-tribuyen de dos maneras para que ocu-rran fenómenos ambientales adversos y estresantes en la niñez: a) La predispo-sición de los padres para desarrollar de-presión da lugar a problemas de pareja y al divorcio, o inclusive a la muerte de alguno de ellos. b) El temperamento con rasgos de neuroticismo (ansiedad y ten-dencia a las emociones negativas) del niño contribuye a la disfunción famil iar y a las dificultades de pareja.

Por otro lado, las personas genéticamente predispuestas a la depresión “buscan” o se exponen a situaciones y circunstancias vitales que les exponen a eventos traumá-ticos y al divorcio, esto es, la genética de-termina la exposición a ciertos ambientes ya sea por el temperamento (neuroticismo) o el consumo de alcohol y/o drogas, que aumentan el riesgo a desarrollar depresión.

Sin embargo, en lo inmediato, los eventos ambientales estresantes recientes constitu-yen los factores de riesgo más poderosos para la aparición de un episodio depresivo mayor.

II. Estudios en gemelos varones mz discordantes para depresiónLos factores relacionados con la depresión en hombres incluyen a los factores genéti-cos y temperamentales, la adversidad psi-cosocial en etapas tempranas y en la edad adulta, los trastornos de ansiedad de inicio temprano, el trastorno de conducta y el consumo de sustancias (alcohol y drogas).

28 Temas selectos en Psiquiatría 2

Las diferencias con los resultados del estu-dio realizado en gemelas son muy pocas, pues el patrón es bastante similar.

Los gemelos afectados tienen niveles al-tos de neuroticismo (tendencia a la ansie-dad y a las emociones negativas), mayor exposición a la adversidad durante la niñez y mayor frecuencia de trastornos de an-siedad de inicio temprano y consumo de sustancias, viven situaciones con mayo-res dificultades y tienen mayor frecuencia de eventos estresantes, lo que contribuye al desarrollo de depresión.

Nuevamente los factores de riesgo de mayor peso para el episodio depresivo en el año anterior son: los factores gené-ticos, como los niveles altos de neuroti-

cismo y la historia personal de depresión y los factores ambientales recientes (en el año anterior) como los eventos estre-santes dependientes o no del sujeto y los problemas de pareja.58

La depresión es un trastorno mental com-plejo en donde participan alteraciones anatómicas y funcionales que tienen su origen desde que el sistema nervioso em-pieza a desarrollarse. En las personas en riesgo genético de desarrollar depresión, los eventos estresantes tienen un papel desencadenante a través de la expresión de los genes. Por otro lado, se ha propues-to que la alteración neuroquímica a nivel de las monoaminas se origina temprana-mente en el desarrollo y se debe a los fac-tores neuroendocrino e inmunológico.56

Neurobiología de los trastornos depresivos 29

Ambientey enfermedad mental

El estudio en animales más explícito acerca de la importancia de la crianza en la génesis de la depresión es el de la respuesta al estrés determinada por la influencia materna.

En los cachorros de las ratas, el cuidado materno constituido por el l icking y grooming (lengüeteo y acicalamiento) durante las primeras semanas, programa a largo plazo la respuesta al es-trés. Cuando las ratas llegan a la edad adulta, aquellas que reci-bieron mayor cuidado durante las primeras semanas de vida, en comparación con las que tuvieron menos cuidado, muestran:59

Mayor expresión de los receptores a glucocorticoides en el hi-pocampo, estructura cerebral asociada a la respuesta al estrés, al

aprendizaje y a la memoria. Menor respuesta hormonal ante el estrés.

Tanto el mayor número de receptores como la producción menor de cortisol hablan de un funcionamiento óptimo de este sistema.

Por el contrario, los cachorros de rata que recibieron menor cuidado ma-terno durante las primeras semanas de vida muestran, cuando adultas, una menor expresión de los genes, con la consecuente disminución de los re-ceptores a glucocorticoides y una mayor respuesta hormonal ante el estrés. La diferencia deriva de la menor acetilación de las histonas y una mayor metilación del ADN de los genes promotores de la expresión del receptor a glucocorticoides.60

Los efectos de la falta de cuidado pueden ser revertidos con la administra-ción de tratamiento farmacológico que influye en la acetilación de las histo-

30 Temas selectos en Psiquiatría 2

nas, la desmetilación del ADN y la expresión de los genes promotores de los receptores a glucocorticoides.61

Estas observaciones demuestran cómo la falta de aceti lación de las histonas y la me-ti lación del ADN de los genes promotores de los glucocorticoides son el mecanismo fisiológico en el cual residen las consecuen-cias de un mal cuidado materno y apuntan hacia dóonde debe ir dirigido el tratamiento que revierta o al menos aminore el efecto del maltrato infanti l.

La exposición temprana al estrés aumenta la respuesta a la corticosterona ante eventos estresores leves en las ratas adultas debido a la reducción de la expresión del receptor a glucocorticoides en el hipocampo.62

Los resultados de estos y otros estudios en animales pueden ser apl icables a los seres humanos. Por ejemplo, cuando la madre ha tenido depresión y ansiedad, existe mayor riesgo de parto prematuro y bajo peso al na-cer, alteraciones neuroconductuales, eleva-ción del cortisol y niveles bajos de seroto-nina, que persisten cuando menos hasta los seis meses de edad;63 este proceso de “pro-gramación fetal” se debe al impacto de la ex-periencia prenatal en el desarrollo del siste-ma hipotalámico-hipofisiario-adrenal. El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal es un sistema dinámico altamente sensible al impacto de las experiencias tempranas adversas, que re-gula la respuesta a los eventos estresantes.

Los recién nacidos cuyas madres tuvieron depresión o ansiedad durante el tercer tri-mestre del embarazo muestran metilación de la citosina (CpG) en el ADN en las regio-nes de los genes promotores del receptor a glucocorticoides (genes para el GR Nr3c1) y una respuesta exagerada, con niveles altos de

cortisol, a los tres meses de edad,64 lo que puede constituir un marcador epigenético de la depresión en la madre y a la vez un pre-dictor de una respuesta hormonal exagerada ante el estrés en lactantes.

Eventos tempranos

Casi la mitad de los pacientes con depresión incluidos en 184 estudios tienen anteceden-te de maltrato en la niñez. Esa experiencia aumenta casi cuatro veces el riesgo de de-sarrollar depresión en la edad adulta, y dos veces más frecuentemente su aparición temprana, evolución a la cronicidad y resis-tencia a tratamiento.65

Maltrato en la infanciay la niñez: efecto en el snC

El abuso emocional, físico o sexual y el des-cuido emocional o físico (maltrato infantil) aumentan el riesgo de padecer depresión, trastorno de estrés postraumático, trastornos de ansiedad y por consumo de drogas.66

Las mujeres con depresión recurrente que sufrieron maltrato en la niñez, tienen un hipo-campo izquierdo 18% menor en comparación con otras mujeres deprimidas y sanas67 y me-nor volumen de la corteza prefrontal dorsome-dial izquierda.68 Los cambios morfológicos de estas áreas cerebrales, particularmente sensi-bles al estrés, tornan vulnerables a las perso-nas a desarrollar trastornos mentales.69

Los estudios en adultos jóvenes que han sufrido maltrato infanti l y que no tienen psi-copatología muestran cambios en las zonas CA2- CA3 y CA4- DG, CA1 y el subiculum del hipocampo izquierdo, así como disminu-ción de la sustancia gris de la ínsula, corteza orbitofrontal, corteza del cíngulo anterior y

Neurobiología de los trastornos depresivos 31

del núcleo caudado, y en la circunvolución temporal medial izquierda.70-72

Los pacientes que han sufrido maltrato infan-til muestran una disminución del tamaño de los hipocampos en ambos hemisferios y un aumento del volumen de la corteza dorsome-dial prefrontal. Los pacientes que sufrieron el abuso infantil y que además cursan con de-presión mayor tienen una disminución, tanto del volumen de la corteza dorsomedial pre-frontal como de la corteza orbitofrontal del hemisferio izquierdo. La corteza dorsomedial prefrontal está involucrada en la predicción de eventos, evaluación de conflictos emo-cionales y la regulación de la respuesta del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y es res-ponsable en la disfunción de la regulación de los estados cognitivo afectivos. En pacientes que han tenido depresión pero se encuentran en remisión, se observa hipoactividad de la corteza dorsomedial prefrontal derecha, lo que señala la posible vulnerabil idad a la de-presión.73 Los estudios en sujetos sanos in-dican que esta área cortical ejerce un control inhibitorio sobre áreas límbicas, lo que sugie-re que el incremento de su volumen es una consecuencia de una mayor regulación en las personas que han sufrido abuso.

La corteza orbitofrontal inhibe el procesa-miento de información y expresión conduc-tual y también está involucrada en la regula-ción emocional.

El incremento de las áreas corticales dor-somedial y orbitofrontales corresponde a un cambio adaptativo debido al maltrato infanti l.69

Otros estudios señalan cambios a nivel sub-cortical, pero sólo en las mujeres, en los núcleos caudados. La disminución del volu-men de estos núcleos se relaciona con mayor abandono físico y emocional y con el abuso físico en la niñez.

Los núcleos caudados forman parte de los gangl ios basales y están encargados de la integración de la información de regiones corticales ampl ias y retroal imentan a áreas corticales relacionadas con la planeación motora, el aprendizaje procedimental y también con los procesos cognitivos, con-ductuales y emocionales. Estos núcleos juegan un rol importante en la adaptación a los ambientes adversos, reorganizándose en caso de la exposición a la adversidad en la niñez.74

32 Temas selectos en Psiquiatría 2

Estrésy depresión

Fisiología del estrés En el estrés, las señales provenientes de las áreas corticales cerebrales llegan al hipotálamo a través del sistema límbico. Distintos neurotransmisores (catecolaminas), como la no-repinefrina, activan neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo, donde se sintetiza y l ibera el factor l iberador de la corticotrofina. Este factor viaja a través del sistema porta hipofisiario y así estimula las neuronas corticotrofas de la hi-pófisis anterior (adenohipófisis) e induce la producción y l ibe-ración de la pro-opiomelanocortina. La pro-opiomelanocortina

es precursora de la adrenocorticotrofina (ACTH, por sus siglas en inglés). Por vía sanguínea la ACTH llega a las glándulas suprarrena-

les y estimula la zona fasciculada y reticular de la corteza de estas glándulas, donde se sintetiza y l ibera el cortisol. El cortisol, aunque

tiene como objetivo principal “apagar” al sistema adrenérgico, tiene efectos sobre la supervivencia neuronal, la neurogénesis y volumen del

hipocampo, en el metabolismo y la inmunidad.

Normalmente el cortisol, al unirse a los receptores para glucocorticoides loca-lizados en el hipotálamo, la hipófisis y la corteza prefrontal medial, disminuye la secreción del factor de l iberación de corticotrofina y la l iberación de ACTH por la hipófisis (feedback negativo) para restablecer la homeostasis.75

Fisiopatología del estrés en la depresión

Uno de los hallazgos neuroendocrinos más importantes en la depresión es la elevación del cortisol o hipercortisolemia.

Neurobiología de los trastornos depresivos 33

Los pacientes con depresión pueden mos-trar niveles de cortisol más altos de los normales, y en algunos casos, además del aumento del tamaño y la actividad de la cor-teza suprarrenal. Este aumento en el cortisol va a lesionar la capa de neuronas piramidales en el hipocampo, ocasionando la pérdida de espinas neuronales y atrofia de las dendritas; también va a interferir con la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo. La dismi-

nución de las dimensiones del hipocampo es un fenómeno conocido en pacientes con depresión.

La hipercortisolemia, manifestación de la disfunción en la retroalimentación negativa del sistema, se debe al mal funcionamiento de los receptores a glucocorticoides en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal de los pacien-tes con depresión.39

34 Temas selectos en Psiquiatría 2

sistemaneuroendocrino y depresión

El término psiconeuroendocrinología comprende las rela-ciones estructurales y funcionales entre el sistema hor-monal y el sistema nervioso central.

Las hormonas, producto de las glándulas endocrinas, son transportadas por el sistema circulatorio hacia los sitios donde llevarán a cabo sus funciones. Las hormonas pueden

actuar a diversos niveles, produciendo cambios estructura-les o en los procesos metabólicos, de acuerdo con las de-

mandas del ambiente.

Además de sus acciones en sus tejidos “blanco”, las hormonas también pueden actuar como neuromoduladores, regulando los

efectos de los neurotransmisores.

Las hormonas se clasifican de acuerdo con su estructura en:1. Proteínas, polipéptidos y glucoproteínas (adrenocorticotrofina, beta-

endorfina, hormona l iberadora de la tirotrofina, hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante).

2. Esteroides y compuestos esteroideos (cortisol, estrógenos, testostero-na y progesterona y dehidroepiandrosterona).

La secreción hormonal se debe a la acción de los factores u hormo-nas l iberadoras, producto de las células transductoras del hipotálamo (Cuadro 2).

Neurobiología de los trastornos depresivos 35

La prolactina y la adrenocoticotrofina, también hormonas hipotalámicas, son reguladas por la progesterona y la oxito-cina, y por la arginina vasopresina, res-pectivamente.76

Existe un nuevo interés en el estudio de la asociación entre los eventos estresantes tempranos, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, los procesos inflamatorios y la vulnerabil idad a la depresión.77

Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal

El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal tie-ne como función primordial responder ante los eventos estresantes para lograr la adaptación de la persona al ambiente y a la vez mantener la homeostasis del organismo.

La liberación de las hormonas relaciona-das con el estrés por el eje hipotálamo-hi-pófisis-adrenal es producto de una casca-da de eventos que inician con la liberación de dos neuropéptidos a nivel del núcleo paraventricular del hipotálamo: la hormo-

na liberadora de corticotrofina (CRH, por su siglas en inglés) y de la vasopresina ar-ginina (AVP, por su siglas en inglés). Am-bas hormonas llegan a través del sistema porta hipofisiario a la hipófisis anterior, donde darán lugar a la liberación de la adrenocorticotrofina u hormona adreno-corticotrófica (ACTH, por sus siglas en inglés) que a su vez, al actuar sobre la cor-teza de las glándulas suprarrenales, produ-cirá la liberación de los glucocorticoides, principalmente del cortisol.

Las hormonas secretadas por el eje hi-potálamo-hipófisis-adrenal controlan su propia secreción a través de un sistema de feedback negativo para inhibir la l ibe-ración de las hormonas hipotalámicas (CRH y AVP).78

El cortisol tiene como función disminuir la respuesta adrenérgica, producto del evento estresante, y a la vez inhibir su propia l iberación (feedback negativo) a través de la regulación del ARNm (ácido ribonucleico mensajero) al actuar sobre el hipotálamo y la hipófisis anterior (ade-nohipófisis) (Figura 1).

CUAdRO 2. Regulación de la actividad hipofisiaria

Factores liberadores hipotalámicos Hormonas estimuladas o inhibidas

Hormona liberadora de corticotrofina Adrenocorticotrofina

Hormona liberadora de tirotrofina Tirotrofina

Hormona liberadora de la hormona luteinizante Hormona luteinizante

Hormona liberadora de gonadotrofina Hormona foliculoestimulante

Somatostatina Inhibición de la hormona de crecimiento

Hormona liberadora de la hormona de crecimiento Hormona de crecimiento

36 Temas selectos en Psiquiatría 2

FIGURA 1. Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.

El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal regula:a) El metabolismo corporal (metabolismo

de los hidratos de carbono a través de la modulación de la l iberación de insulina)

b) La respuesta inmune (aumento de la fa-gocitosis, supresión de la l iberación de citoquinas por los l infocitos T colabora-dores o cooperadores tipo 1)

c) A nivel del sistema nervioso central, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal regula la su-pervivencia neuronal, la neurogénesis, la adquisición de nuevos recuerdos y la cla-

sificación emotiva de los eventos, e inclu-sive influye en el tamaño del hipocampo.59 Los glucocorticoides se unen a sus recep-tores y también interactúan con receptores membranales para ácido gama-amino-butírico (GABA) y N-metil-D-aspartato (NMDA). Su unión a los receptores puede favorecer o silenciar la expresión de algu-nos genes.

Aproximadamente 95% del cortisol está unido a la globulina fijadora de corticoes-teroides (CGB, por sus siglas en inglés)

Receptores a glucocorticoides

Receptores

a glucocorticoides

Receptores

a glucocorticoides

Evento estresante

Amígdala

Hipotálamo

(Núcleo paraventricular)

Hormona liberadora

de corticotropina

Adrenocorticotrofina

(ACTH)

Hipófisis anterior (Adenohipófisis)

Glándulas suprarrenales

Cortisol

Hipotálamo Núcleos

Hipotálamo Neuronas

NeurohipófisisAdenohipófisis

médula

CápsulaCorteza

Neurobiología de los trastornos depresivos 37

cuando se encuentra en la circulación sanguínea; los niveles de cortisol exis-tentes en el cerebro corresponden a 5% del que existe en la sangre. Es importante considerar que si los niveles de glucocor-ticoides aumentan, debido por ejemplo al estrés, la capacidad de la proteína fijadora de corticoesteroides será rebasada y los niveles sanguíneos aumentarán de forma exagerada.79

Los eventos estresantes activan todos los niveles del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y la secreción del cortisol. El cortisol tiene un patrón circadiano de actividad determi-nado por el núcleo supraquiasmático (pico de producción por la mañana, secreción continua hasta parte de la tarde y disminu-ción en la tarde y noche) y una liberación en pulsos. Este patrón y forma pulsátil de libe-ración del cortisol da lugar a la activación continua del receptor mineralocorticoide y una activación fásica y de corta duración del receptor glucocorticoide después de cada pulso.

La sinergia de ambos receptores es esen-cial para inhibir la liberación de los gluco-corticoides; la actividad pulsátil del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal es indispen-sable para el funcionamiento óptimo en las situaciones de estrés.

Ambos receptores esteroideos se en-cuentran en concentraciones altas en la red hipotálamo-hipófisis con el fin de regular la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal; los receptores a glu-cocorticoides de alta afinidad están sa-turados cuando el cortisol tiene niveles normales, en cambio, los receptores de baja afinidad empiezan a ocuparse sola-mente cuando existen niveles elevados de glucocorticoides, así cuando el sujeto

vive un evento estresante el feedback ne-gativo está mediado por los receptores a glucocorticoides de baja afinidad.80

Corticoesteroides y estrés

La respuesta hormonal al estrés es esen-cial para la supervivencia pues permite que el organismo pueda enfrentar las de-mandas internas y externas. La respues-ta intenta mantener la homeostasis de la persona, proceso denominado alostasis.

Alostasis puede definirse como el proce-so cuya finalidad es lograr la estabilidad u homeostasis, a través de cambios fisioló-gicos o de comportamiento. Sin embargo, la exposición prolongada al estrés puede llevar a una sobrecarga alostática que oca-siona diversos efectos negativos a nivel neurobiológico y emocional.78

El estrés puede definirse como un even-to que representa demandas inusuales y que da lugar a una respuesta fisiológica y conductual. El sistema nervioso autóno-mo (sistema adrenérgico) y el eje hipotá-lamo-hipófisis-adrenal (cortisol) son los sistemas relacionados con esa respuesta. La respuesta del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal es distinta ante situaciones de estrés agudo y de estrés persistente o repetido.

El estrés agudo da lugar a una respuesta rápida de corticotrofina, un incremento momentáneo de la hormona liberadora de corticotrofina y, en menor medida, del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la vasopresina, en el hipotálamo.

El estrés persistente o repetido disminu-ye la expresión del ARNm de la hormona l iberadora de la corticotrofina y por ende

38 Temas selectos en Psiquiatría 2

niveles menores de este neuropéptido l i-berador; los niveles sanguíneos de gluco-corticoides, aunque elevados, no tienen el mismo nivel que en el estrés agudo.81

Hiperactividad del ejehipotálamo-hipófisis-adrenal y depresión

La depresión puede considerarse como una respuesta exagerada al estrés y por ello el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal muestra alteraciones significativas.

La hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal puede verse desde dos ópticas en función de la investigación que se ha realizado hasta el momento:

Producto de experiencias tempranas de maltrato o abuso

Alteraciones neuroendocrinas relacio-nadas con la depresión (marcadores de estado)

Hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, producto de experiencias tempranas de maltrato o abuso

La investigación enfocada al estudio de la influencia de los eventos estresantes en etapas tempranas de la vida sugiere que la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal es un factor de riesgo más que consecuencia de la depresión.

La evidencia en ese sentido consiste en el resultado de los estudios en adultos con antecedentes de abuso físico o se-xual en la niñez, que describen precisa-

mente mayor secreción de corticotrofi-na y la elevación del cortisol, en mayor medida en los sujetos con depresión.82

Hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal como correlato de la depresión

Los resultados de los estudios en pacientes deprimidos muestran la existencia de nive-les altos de cortisol (cortisol urinario libre de 24 horas) y de su concentración en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo.

La hipercortisolemia puede deberse a la producción exagerada del péptido hipota-lámico hormona estimulante de la cortico-trofina e inclusive de la sobreexpresión de este péptido en el área central de la amígda-la83 o a la falla en el feedback negativo.

La estimulación exagerada producto del neuropéptido hipotalámico, hormona esti-mulante de la corticotrofina, se demostró hace tiempo, al medir sus niveles en el lí-quido cefalorraquídeo, tanto en pacientes vivos como en estudios post mortem.84,85

La hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal debido a la falla en el feedback negativo probablemente está causada por cambios en la capacidad de unión de los glucocorticoides a los receptores a glucocorticoides y minera-locorticoides. En la depresión esta falla se hace patente en los resultados de no supresión de la l iberación del cortisol con la administración de dexametaso-na.86 Cabe mencionar que el tratamiento exitoso con antidepresivos corrige esta alteración y en cambio, su persistencia

Neurobiología de los trastornos depresivos 39

se asocia con recaída en el cuadro de-presivo,87 sobre todo cuando se conside-ran los niveles de cortisol matutino.88

Se han hecho intentos por determinar qué tanto las hijas sanas de madres con depresión pueden compartir anormalida-des en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal pero no se ha llegado a conclusiones definitivas;89 sin embargo, cuando se ha medido el cortisol de madres deprimidas en remisión y de sus hijas sanas, se ha encontrado que los niveles de cortisol son mayores que en mujeres que nunca han tenido depresión.90

A partir de la activación del eje hipotála-mo-hipófisis-adrenal debido al efecto del estrés ambiental, se produce la l iberación del cortisol. Bajo condiciones normales, el cortisol termina la reacción de estrés producto de la activación del sistema adrenérgico por la amígdala; en ella parti-cipan tanto el hipocampo como el núcleo paraventricular.

Los pacientes con depresión pueden tener niveles de cortisol altos en sangre, saliva y orina; también pueden tener aumento del volumen y aumento en la actividad de las glándulas adrenales.

La hipercortisolemia puede lesionar las neu-ronas piramidales del hipocampo, a través de un mecanismo denominado “exotoxici-

dad” e inducir atrofia de las dendritas, lo que inhibe la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo.91

La disfunción del sistema de la retroali-mentación negativa del cortisol se debe a la disminución de los receptores a gluco-corticoides en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.39

La plasticidad del eje hipotálamo-hipófi-sis-adrenal y de los glucocorticoides se manifiesta también durante la lactancia. La l iberación del cortisol matutino se aplana, disminuye en forma importante el nivel de corticosterona sanguínea y de la respuesta de la corticotrofina, así como la reducción de la hormona l iberadora de corticotrofina y del ARN mensajero de la preproencefalina ante el estrés, cambios todos ellos con efectos adaptativos para el recién nacido.79

La l iberación constante de cortisol va a terminar reduciendo el volumen del hi-pocampo alterando así el funcionamien-to de las áreas cerebrales relacionadas con las emociones y el circuito de re-compensa. Vale la pena mencionar que los antidepresivos tienen la capacidad de revertir estos efectos.

Las anomalías en los receptores pueden explicar la hiperactividad del eje hipotála-mo-hipófisis-adrenal en la depresión.

40 Temas selectos en Psiquiatría 2

neurotransmisoresy depresión

Durante mucho tiempo los modelos etiológicos de la depre-sión se basaron en la hipótesis de que se debía a un mal fun-cionamiento de los sistemas monoaminérgicos, con mucho, debido al mecanismo primario de acción de los antidepresivos, la unión de la molécula del antidepresivo a la proteína trans-portadora de la neurona presináptica y así inhibir la recaptura de los neurotransmisores en la hendidura sináptica evitando su destrucción por la monoaminooxidasa (MAO) localizada en el citoplasma de la neurona presináptica. A través de esta inhi-bición de la recaptura aumenta la concentración de los neuro-transmisores para actuar a nivel de los receptores de la neurona

postsináptica. 92

Los antidepresivos

Antidepresivos inhibidores de la mAOEn 1951 los laboratorios Hoffman-La Roche en Nutley, New Jersey, sinteti-zaron dos medicamentos derivados de la hidrazina, para el tratamiento de la tuberculosis: la isoniazida y la iproniazida. En 1952, la iproniazida fue consi-derada como un fármaco maravilloso. En ese año Slikoff y Delay en Europa, informaron que la iproniazida tenía propiedades antidepresivas útiles en los pacientes con enfermedades psiquiátricos, debido a que inhibía la enzima monoaminooxidasa (MAO), localizada en la neurona presináptica y encar-gada de la destrucción de las monoaminas (serotonina y norepinefrina).93

Posteriormente se introdujeron la isocarboxazida, la fenelzina y la tranilci-promina, a las que se denominó, por su mecanismo de acción, antidepresi-

Neurobiología de los trastornos depresivos 41

vos inhibidores de la MAO (IMAO). La monoa-minooxidasa (MAO) tiene dos isoenzimas. La monoaminooxidasa A (MAO A) cuyo sustrato primario son la norepinefrina y la serotonina; la MAO B, metaboliza aminas como la fenile-tilamina, benzilamina y la dopamina.

Los antidepresivos tricíclicos y heterocíclicosLa historia de la imipramina inicia a fines del año 1955, cuando un alto directivo de la compañía Geigy, se acercó a Roland Kuhn, director del hospital suizo de Münsterl ingen, quien eligió uno de los 40 distintos produc-tos que le mostró. Su elección se basó en el parecido que el producto G 22355 tenía con la cloropromazina, el primer antipsicótico que el laboratorio Smith Kline and French había producido.

Kuhn, después de haber administrado sin éxito este producto a pacientes con psi-cosis, decidió administrarlo a tres pa-cientes con depresión grave y obser-vó, al sexto día de tratamiento, que una de las pacientes mostró mejoría importante en su melancolía. Al final todos los pacientes sentían mayor energía, estaban más activos y su estado de ánimo mejoró de manera sor-prendente. Kuhn presentó sus resultados en una reunión científica en Berlín.94

mecanismo de acciónde los antidepresivosLa aparición de la imipramina y la ipronia-zida hizo que se introdujeran métodos para determinar sus mecanismos de acción. Eso fue lo que hizo avanzar el conocimiento de la etiopatogenia de los trastornos afectivos y postular la hipótesis monoaminérgica de la depresión durante la década de 1960. Esta hipótesis proponía la deficiencia en la neu-

rotransmisión noradrenérgica y/o serotoni-nérgica, dado el efecto bloqueador de la re-captura de estos neurotransmisores por los antidepresivos tricícl icos y heterocíclicos, y la inhibición de la monoaminooxidasa por los IMAO (antidepresivos inhibidores de la mo-noaminooxidasa) (Baldessarini RJ. La Qui-mioterapia en Psiquiatría. México: Fondo de Cultura Económica; 1981, pp. 93- 141.).

Los antidepresivosinhibidores selectivosde la recapturade serotonina (IsRs)Posteriormente aparecieron este grupo hete-rogéneo de medicamentos, desde el punto de vista de su estructura química, pero con un mecanismo de acción común: el incremento en la sinapsis del neurotransmisor serotonina y con poca actividad hacia otros sistemas bio-lógicos (de ahí el término "selectivo"). Estos antidepresivos ISRS revolucionaron el concep-to de los antidepresivos, pues además de re-sultar útiles para la depresión mayor, también los eran para el trastorno de pánico, el tras-torno de ansiedad generalizada, la fobia social (trastorno de ansiedad social), el trastorno ob-sesivo compulsivo y en el algunos casos, en el trastorno de estrés postraumático.Los antidepresivos ISRS surgieron paulatina-mente. Primero la fluoxetina, y posteriormente la sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram y recientemente, la vortioxetina.

Con la aparición de estos antidepresivos ocu-rrieron nuevos avances en las neurociencias: Se conoció el papel de la proteína transportadora de serotonina, como sitio de acción de los antide-presivos en cuanto a la inhibición de la recap-tura de la serotonina en la hendidura sináptica, además de su participación en la resiliencia; el efecto que tienen sobre la neurogénesis del hi-

42 Temas selectos en Psiquiatría 2

pocampo y de la corteza frontal, a través de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés).

Los antidepresivos dualesLos antidepresivos duales fueron introdu-cidos poco después que los primeros anti-depresivos inhibidores selectivos de la re-captura de serotonina; aunque también eran antidepresivos selectivos, inhibían no sólo la recaptura de la serotonina, también la de la norepinefrina en la sinapsis, y además no mostraban mayor actividad sobre otros sis-temas neurotransmisores. La venlafaxina y la duloxetina, y posteriormente la desvenlafaxi-na, fueron los antidepresivos que resultaron más útiles de este grupo de fármacos.

Antidepresivos multimodalesLa vortioxetina, un inhibidor de la recaptura de serotonina debido a que ocupa a la proteína transportadora de la serotonina a nivel presi-náptico, tiene además un efecto agonista a nivel del receptor serotoninérgico tipo 1 en la neurona postsináptica y antagonista de los re-ceptores serotoninérgicos tipo 3, de ahí el tér-mino que se util iza para denominarlo “antide-presivo multimodal”. La vortioxetina ha dado lugar a una nueva avenida en la investigación clínica y en neurociencias, pues tiene un efec-to importante a nivel de la cognición.95

Las alteraciones cognitivas están presentes en los distintos trastornos mentales, inclu-yendo la depresión mayor; en el caso de la depresión, el déficit del funcionamiento cog-nitivo está presente desde antes de la apari-ción del episodio depresivo y puede persistir a pesar de su remisión.

La vortioxetina tiene un efecto rápido sobre esos déficits, inclusive antes de que mejoren los síntomas depresivos.

Es posible que la corrección de ese déficit cognitivo residual (remisión clínica y cog-nitiva) no sólo provea al paciente de una mejor cal idad de vida, sino que también evite la aparición de nuevos episodios de-presivos.8

KetaminaLa ketamina fue uti l izada como un anesté-sico durante la guerra de Vietnam. Posterior-mente se conocieron sus efectos disocia-tivos y comenzó el consumo para uso no médico. La ketamina, estructuralmente si-milar a la fencicl idina96 produce tres efectos: anestesia disociativa, analgesia y amnesia.

Sus efectos consisten en interferir con diver-sos procesos, como la entrada de estímulos a los centros nerviosos, la respuesta emocio-nal a esos estímulos y con el aprendizaje y la consolidación de la memoria.

El mecanismo antidepresivo de la ketamina es totalmente distinto al de los antidepresi-vos tradicionales: Activa al receptor no NMDA para el glutamato AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-meti l-4-isoxazolepropiónico), aumenta la producción del factor neurotrófi-co derivado del cerebro (BDNF) y de la acti-vidad de su receptor la quinasa B relacionada con la tropomiosina (TrkB). Estas acciones terminan por activar al mTOR (mammalian target of rapamycin), con la consiguiente re-modelación sináptica.97,96

Neurobiología de los mecanismos de acción de los antidepresivosSistemas neurotransmisoresLas neuronas cuyos cuerpos celulares es-tán local izados en áreas subcorticales y en

Neurobiología de los trastornos depresivos 43

el tallo cerebral y cuyos axones se proyec-tan a la corteza cerebral, son las encargadas de la producción de los neurotransmisores.

En las sinapsis los neurotransmisores son l i-berados por la neurona presináptica y actúan en la neurona postsináptica. Los neurotrans-misores son moléculas que permiten la trans-misión de información de una neurona hacia otra neurona -también puede ser hacia una célula muscular o a una glándula- a través de la sinapsis.

La membrana de las dendritas de la neuro-na postsináptica tiene receptores para los neurotransmisores. Los receptores son pro-teínas o glucoproteínas que permiten la in-teracción de los neurotransmisores con los mecanismos del metabol ismo celular. Están presentes también en las membranas de los organelos, en el citoplasma celular y en el núcleo.

Cuando los neurotransmisores se unen al receptor postsináptico, cambia la estructu-ra de éste, lo que a su vez cambia la carga eléctrica de la neurona postsináptica debido a que permite el flujo de iones a través de la membrana. Es aquí donde la señal química se convierte en una señal eléctrica.

Los receptores ionotrópicos abren y cierran directamente los canales iónicos (ionóforos), en cambio, los receptores metabotrópicos realizan esa función de manera indirecta, a través de la proteína fijadora del nucleótido guanil (guanyl nucleotide- binding protein) o proteína G.

En el receptor metabotrópico, el efecto del neurotransmisor es producir que su subuni-dad al fa se una al canal iónico, abriéndolo, permitiendo así el paso de los iones, o bien

a través de la activación de enzimas en la membrana postsináptica que inducen la pro-ducción de un segundo mensajero que pro-duce el mismo efecto, pero más duradero.14

Existen diferentes mecanismos para eliminar al neurotransmisor, uno de ellos es la recap-tura por la neurona presináptica a través de la proteína transportadora, la desactivación a través de una enzima y la destrucción por los astrocitos de la glía. Los autorreceptores, re-ceptores localizados en la neurona presináp-tica y estimulados por el mismo neurotrans-misor, no van a inactivarlo ni a destruirlo, lo que van a hacer es regular su l iberación por la neurona presináptica, a través de un meca-nismo de feedback negativo.

Los principales sistemas neurotransmisores son el sistema colinérgico, el dopaminérgico, el noradrenérgico y el serotoninérgico.

El sistema colinérgico util iza como neuro-transmisor a la acetilcolina; el sistema dopa-minérgico, a la dopamina; el noradrenérgico, a la noradrenalina o norepinefrina; el sistema serotoninérgico, a la serotonina. El sistema serotoninérgico y en menor grado el noradre-nérgico tienen importancia primordial en la depresión mayor.

La serotonina, que se produce en los núcleos del rafé dorsal, es el neurotrans-misor en las vías que van a dar a la corte-za cerebral y al tálamo; la serotonina, que se produce en los núcleos del rafé medial tiene su función neurotransmisora en las vías que llegan al sistema límbico. Existen diversos tipos de receptores serotoninér-gico con los que interactúa para realizar sus acciones sobre el sueño, el afecto, la sexualidad, la al imentación, el dolor y la memoria.

44 Temas selectos en Psiquiatría 2

En cambio, el sistema noradrenérgico tiene como neurotransmisor a la norepinefrina, que se produce en el área tegmental ventro-lateral y en el locus ceruleus. Sus receptores pueden ser al fa 1 y al fa 2 y beta 1 y beta 2. 14

Hasta este momento la mayoría de los anti-depresivos disminuyen o controlan los sínto-mas antidepresivos aumentando inicialmente la disponibil idad de la serotonina y/o norepi-nefrina en la hendidura sináptica.

Para establecer la relación de los mecanis-mos de acción de los antidepresivos con la mejoría de los síntomas depresivos se han propuesto la teoría neuroquímica y la teoría de neuroplasticidad.98

Teoría neuroquímica

El efecto de los antidepresivos sobre la con-centración de las monoaminas en la hendidu-ra sináptica se da en horas. Sin embargo, la mejoría de la depresión tarda habitualmente dos o tres semanas.

Esta discrepancia en el tiempo dio lugar a pen-sar que la disminución en el número o la sensi-bilidad (downregulation) de los receptores beta adrenérgicos en la neurona postsináptica, que coincidía con su tiempo de acción, era el meca-nismo por el cual actuaban los antidepresivos.99

Actualmente se propone que el mecanismo antidepresivo depende de la subsensibi l i-zación del receptor serotoninérgico pre-sináptico. El tratamiento con antidepresi-vos inhibidores selectivos de recaptura de serotonina, disminuye la sensibi l idad del autorreceptor serotoninérgico tipo uno A (5- HT1A) local izado en las neuronas presi-nápticas y que normalmente inhibe la l ibe-ración de serotonina.100

Teorías de neuroplasticidad

El cerebro puede cambiar para adaptarse a diversas circunstancias, no sólo duran-te la infancia y la adolescencia, también durante la edad adulta. El proceso por el cual las neuronas incorporan el efecto de los estímulos y logran que el organismo se adapte apropiadamente a las condicio-nes ambientales se denomina neuroplas-ticidad; el efecto más obvio en el que par-ticipa la neuroplasticidad es el aprendizaje y la memoria.

La neuroplasticidad posee varios meca-nismos de orden eléctrico, genético, es-tructural, bioquímico y funcional. Hasta el momento las rutas biomoleculares de plasticidad neuronal son la excitabil idad intrínseca (dependiente de cambios en las propiedades de los canales iónicos) y la plasticidad sináptica (cambios en la fuer-za o intensidad en la sinapsis entre dos neuronas).

En la neuroplasticidad participan mecanis-mos de liberación de los neurotransmiso-res, el calcio a nivel postsináptico y de re-ceptores del NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA y kainato y metabotrópicos de glu-tamato (RmGlu). El estrés continuo o repetido afecta los me-canismos de neuroplasticidad y los antide-presivos impiden o revierten ese efecto. El estrés crónico altera los circuitos del cere-bro interfiriendo con las señales intracelu-lares y el número y función de las sinapsis.

Los estudios realizados a través de imáge-nes cerebrales en pacientes con depresión, demuestran la disminución del volumen de la corteza prefrontal y del hipocampo.

Neurobiología de los trastornos depresivos 45

El estrés crónico produce, por el contra-rio, aumento del volumen tanto del núcleo accumbens como de la amígdala y a nivel molecular aumenta los niveles del gluta-mato (lo que produce daño neuronal) y dis-minuye la transcripción y expresión de la información del genotipo. Por ello ocurrirá una deficiencia el factor neurotrófico deri-vado del cerebro, responsable de la atrofia de la corteza prefrontal y del hipocampo.98

Con el tratamiento antidepresivo a base de sertralina, citalopram, fluoxetina y venla-faxina, aumenta la expresión del BDNF y de su receptor TrkB en la corteza prefron-tal y el hipocampo.103

El receptor TrkB (receptor tropomiosina quinasa B, tirosina quinasa B, de los fac-tores de crecimiento BDNF/NT-3 o neuro-trófico tirosina quinasa), proteína codifica-da por los genes NTRK2, es el receptor para el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), de las neurotrofinas 3 y 4, NT- 3 y NT-4. Su función es mediar los efectos de estos factores neurotróficos como la dife-renciación y supervivencia neuronal.

La inducción de la expresión del BDNF por los antidepresivos se debe al aumento del AMP cícl ico y del ion calcio (Ca2+).104

Hipótesis de la neurotrofina

En la neurobiología de la depresión, uno de los mecanismos fisiopatológicos postula a la disminución del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) como el prin-cipal en los trastornos afectivos. Y por el contrario, el tratamiento de la depresión, sea con antidepresivos o con terapia elec-troconvulsiva (TEC), se ha relacionado con el aumento del BDNF.

Los estudios en ratones, en donde el po-limorfismo de nucleótido único Val66Met para el BDNF interfiere con la expresión de este factor neurotrófico, señalan la dismi-nución de las sinapsis en el hipocampo y en la corteza prefrontal. Este polimorfismo en humanos, observado en la cuarta parte de la población caucásica norteamericana, también se asocia con la disminución del volumen del hipocampo, con alteraciones en el funcionamiento ejecutivo y con ma-yor riesgo de sufrir depresión.105

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) puede considerarse como el regu-lador más importante de la plasticidad si-náptica y del comportamiento. El BDNF y su receptor TrkB se expresan simultánea-mente en las neuronas serotoninérgicas en el rafé dorsal y medio. Existe una relación estrecha entre la actividad serotoninérgi-ca y el BDNF, en especial con la proteína transportadora de serotonina.

El transportador de serotonina recibe tam-bién el nombre de proteína transportadora de la serotonina, (SERT, por las siglas en in-glés para serotonin transporter), tiene como función la recaptura de la serotonina en la sinapsis para su inactivación al ser intro-ducida a la neurona. El polimorfismo de la región promotora de la expresión de los ge-nes del SERT tiene dos alelos a los que se les ha llamado largo (long L) y corto (short S). El alelo S ocasiona la disminución en la transcripción de la información para la ex-presión del SERT a través del ARN.

Los genes del SERT no tienen realmente dos formas alél icas sino tres, debido a que el alelo L tiene dos variantes (La y Lg). La forma Lg tiene el mismo grado de expresión, in vitro, que el alelo S; sin embargo, en los estudios en animales y humanos permite la expresión

46 Temas selectos en Psiquiatría 2

de manera similar a la variante La. Sin em-bargo, sí afecta la concentración del BDNF, pues los pacientes muestran concentraciones similares a las observadas cuando los genes del SERT provienen del alelo corto S.106

Factor neurotrófico derivado del cerebro (bdnF)

El BDNF que se encuentra en el plasma es l iberado por las plaquetas, o bien, de su paso a través de la barrera hematoencefál ica ha-cia la sangre. En los pacientes con depresión se ha reportado una disminución de los ni-veles sanguíneos de BDNF, sin que esté cla-ro el mecanismo por el cual ocurre.107

Por el contrario, el tratamiento por dos a 12 se-manas con medicamentos antidepresivos au-menta los niveles del BDNF; la administración de los antidepresivos aumenta la expresión del ARN mensajero y del BDNF en la corteza prefrontal, el hipocampo y otras regiones relacionadas con el procesamiento de los estímulos emociona-les;108 al parecer la medida más confiable es la del BDNF sérico y no del BDNF plasmático.

El BDNF proviene de su proteína precursora, el proBDNF.109 Ambas proteínas están relacio-

nadas con la depresión,110 aunque es el BDNF el que se encuentra disminuido.111,112

Aunque tanto los antidepresivos inhibidores selectivos de recaptura de serotonina como los antidepresivos duales aumentan los nive-les del BDNF, la sertral ina es la que parece tener un efecto más rápido que otros antide-presivos como el escitalopram, la paroxetina y la venlafaxina, pues el incremento en los niveles de BDNF aumentan desde la quinta semana de tratamiento; la fluoxetina produce cambios a partir de la sexta semana en ade-lante y la venlafaxina tiene ese efecto a partir del 6° mes de tratamiento.113,114

En cuanto al mecanismo por el cual se produ-ce la expresión del BDNF, se ha observado que el tratamiento con citalopram por 8 semanas a dosis hasta de 60 mg al día produce el aumen-to del ARN mensajero para BDNF y en los pa-cientes que muestran mejoría existe relación entre aumento del BDNF y la disminución de los síntomas de la depresión mayor.

El citalopram modifica la metilación en la histona H3 l isina 27, lo que permite la expre-sión de los genes del BDNF, lo que finalmente favorece la neurogénesis del hipocampo y su recuperación morfológica.115

Neurobiología de los trastornos depresivos 47

Las mujeres padecen de depresión mayor, trastorno de-presivo persistente (distimia), trastorno bipolar de ciclos rápidos y afectivos estacionales, así como trastornos de estrés postraumático y de pánico, con mayor frecuencia que los varones. Las mujeres sin historia previa de depresión tienen 2 a 3 veces más riesgo de sufrir un primer episodio depresivo durante la perimenopausia y en la menopausia temprana.

Los cambios endocrinos, las dificultades interpersonales, los cambios de rol, su estilo cognitivo y los eventos estre-

santes recientes contribuyen a aumentar el riesgo de depre-sión en las mujeres, sobre todo a partir de la pubertad y en la

transición a la menopausia. La relación entre estos factores es compleja y puede deberse al efecto agregado de alteraciones a

nivel de los neurotransmisores, de los circuitos relacionados con el estrés y del funcionamiento endocrino e inmune.

diferencias de género: cortisol

Aunque el cerebro produce pequeñas cantidades de pregnenolona y sus derivados (neuroesteroides) a partir del colesterol, su fuente prin-cipal de esteroides proviene de la circulación sanguínea. Los gluco-corticoides en la sangre están unidos a la globulina fijadora de corti-coesteroides (corticosteroids-binding globulin, CBG) lo que impide su difusión a través de la barrera hematoencefálica.

Géneroy depresión

48 Temas selectos en Psiquiatría 2

Los niveles de la globul ina fijadora de corticoesteroides son relativamente es-tables; sin embargo, las mujeres, debido al efecto de los estrógenos, tienen nive-les mayores. En los varones, la exposi-ción prenatal o en etapas temprana de la vida a la testosterona disminuye los niveles de glucocorticoides en la edad adulta.116

diferencias de género:factores ambientalesde riesgo para la depresión

Dada la importancia del género en la fre-cuencia de la depresión, es importante determinar los factores de riesgo gené-ticos y ambientales presentes a lo largo del desarrollo. Uno de los abordajes más útiles es el estudio de gemelos dicigóti-cos (DZ) de distinto sexo.

Lo primero que sobresale en uno de esos estudios que incluyó 208 pares de geme-los DZ, es que el gemelo afectado con más frecuencia es la mujer (62%) y que existen factores ambientales cuyo peso es distinto en hombres y mujeres.117

Los factores ambientales que condicio-nan mayor riesgo de depresión en las mujeres son la ausencia de calidez de los padres en la crianza, niveles mayores de neuroticismo (temperamento ansioso), el divorcio, la ausencia de apoyo social y la insatisfacción en la relación de pareja.

En los hombres, los factores de riesgo ambiental son: abuso sexual durante la infancia, consumo de sustancias, historia personal de depresión y los eventos es-tresantes recientes dependientes o no de la persona, como los financieros, labora-les y legales.

Neurobiología de los trastornos depresivos 49

Las formas habituales y principales de tratamiento de los pacientes con depresión son los medicamentos antide-presivos y la psicoterapia cognitivo conductual. A con-tinuación se describen los hallazgos más importantes a nivel de neuroimágenes.

Los estudios con imágenes cerebrales utilizando la morfo-metría basada en vóxeles han mostrado que los pacientes con depresión tienen una reducción en la materia gris en distintas

áreas cerebrales. Hasta el momento no ha podido dilucidarse del todo qué cambios cerebrales son producto de la mejoría de

la depresión y cuáles se deben al efecto de los antidepresivos o en su caso, la psicoterapia.

Por otro lado, la elección del tratamiento para la depresión se basa en el juicio clínico, la preferencia del paciente, los posibles efectos secundarios y las interacciones con otros medicamentos. La falta de elementos producto de la investigación para optimizar el tratamiento de las personas con depresión ha hecho que se busquen marcadores clínicos, de imágenes cerebrales, genéticos, electroencefalográficos y otros. A continuación se describen algunos hallazgos que pueden ser orientadores al respecto. Se pone énfasis en los relacionados con la psicoterapia, específicamente la terapia cognitivo conductual.

neurobiologíay respuestaa tratamiento

50 Temas selectos en Psiquiatría 2

Tratamiento con antidepresivos

Los antidepresivos influyen en los cam-bios cerebrales observados en pacientes que se han recuperado de la depresión di-rectamente, o bien, es a través de revertir el efecto que tiene el estrés en la expre-sión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés).

En un estudio diseñado para determinar qué cambios en las estructuras cerebra-les se relacionaban con la mejoría clínica de la depresión tras dar tratamiento anti-depresivo, se observó que era la corteza dorsolateral frontal izquierda.20

Este hallazgo es congruente con observa-ciones como la normalización del funcio-namiento con el tratamiento antidepresivo con antidepresivos inhibidores selectivos de recaptura de serotonina118 y los cam-bios en la conectividad de esta región en pacientes que mejoran con la administra-ción de la terapia electroconvulsiva.119

La corteza dorsolateral frontal del hemis-ferio izquierdo participa en las emocio-nes que facil itan aproximarse y el afecto positivo. El incremento en su volumen, debido a la recuperación en especial de las neuronas piramidales, en la sinapto-génesis y en la arborización dendrítica, producto del tratamiento antidepresivo, por un lado facil itará los estados emo-cionales positivos y por otro, disminuirá la actividad de la amígdala con la con-siguiente mejoría clínica.118 Vale la pena mencionar que cuando el paciente depri-mido en tratamiento con antidepresivos no responde a tratamiento, el volumen de la corteza dorsolateral frontal izquier-da continúa reducido.120,20

Otro estudio se realizó en pacientes con un primer episodio depresivo, a quienes se les administró fluoxetina. Los autores observaron aumento del volumen de la sustancia gris en la circunvolución frontal media del hemisferio izquierdo y en la cor-teza orbitofrontal del hemisferio derecho.121 El circuito prefrontal dorsolateral es uno de los circuitos fronto-subcorticales que inicia en la corteza prefrontal, pasa por el cuerpo estriado, llega al tálamo y regresa a la cor-teza prefrontal, estableciendo conexiones con las áreas frontal medial (área 8 de Brod-mann) y temporal y también con la ínsula.

La alteración en el circuito prefrontal dorsolateral se relaciona con síntomas depresivos como el retardo psicomotor, alteraciones de la atención y alteración del funcionamiento ejecutivo.122

Estos hallazgos hablan del efecto que tie-nen los antidepresivos de manera particular (la sertralina produce aumento del BDNF a partir de la quinta semana y la fluoxetina tiene ese efecto poco después de la sexta semana) y del tiempo de evolución, número de episodios depresivos y tratamiento anti-depresivo previo.

Los hallazgos del efecto a corto plazo de los antidepresivos son congruentes con las observaciones del efecto trófico del tratamiento con antidepresivos a largo plazo (hasta 3 años) sobre el hipocampo.34

Predictores de respuestaal tratamientocon antidepresivosDos factores importantes que influyen en la respuesta al tratamiento con antidepre-sivos son la reactividad de la amígdala y

Neurobiología de los trastornos depresivos 51

los eventos estresantes en la infancia y la niñez. El antecedente de maltrato o abu-so infantil es un predictor de falta de res-puesta al tratamiento con antidepresivos, psicoterapia y a su combinación.123

Por otro lado, la baja reactividad de la amígdala ante estímulos subliminales amenazantes y a la recompensa social, presentados en forma de fotografías con expresiones de temor y enojo y de ale-gría, respectivamente, predice una mejor respuesta al tratamiento antidepresivo, la “hiporreactividad” mejora tras el tra-tamiento. Lo importante de esta obser-vación es que permite predecir hasta en 75% la respuesta a antidepresivos ISRS (escitalopram y sertral ina) y a antidepre-sivos duales (venlafaxina).124

Cuando se han util izado estos dos fac-tores se puede predecir hasta en 81% la respuesta al tratamiento con antidepresi-vos. Tanto los pacientes con depresión y antecedente de maltrato o abuso infan-til que muestran mayor reactividad de la amígdala a los estímulos de recompensa social, como los pacientes con depre-sión sin eventos infantiles negativos que muestran menor actividad amigdalina ante estímulos negativos y positivos, son los que remiten con mayor frecuencia al recibir antidepresivos.35

Tratamiento con psicoterapia

Las técnicas actuales de neuroimágenes han permitido establecer los cambios producidos por los antidepresivos y tam-bién por la psicoterapia. A continuación se describen los estudios de los cambios que produce la terapia cognitivo conduc-tual en el sistema nervioso central.

Las redes cerebrales alteradas en la de-presión conforman el circuito de la des-regulación emocional y del afecto negati-vo, que incluye estructuras límbicas y de los lóbulos frontales.

La actividad en la amígdala, el hipocampo y la ínsula del sistema límbico, se transmite a la corteza anterior del cíngulo, la corte-za orbitofrontal y finalmente a la corteza frontal dorsomedial y ventromedial; la eva-luación y codificación de las emociones, la integración de la información afectiva y sensorial y la recompensa y el proceso de autorreferencia y regulación de las reac-ciones emocionales, son las funciones res-pectivas realizadas por esas regiones corti-cales. La actividad de las regiones límbicas está regulada por las regiones prefrontales dorsolateral y ventrolateral.

Otro sistema importante en la depresión y su tratamiento, es el sistema de recom-pensa, constituido por la parte ventral del cuerpo estriado, regiones del tálamo, la amígdala, la corteza órbitofrontal y la cor-teza prefrontal medial.125

Dada la regulación por la corteza prefrontal de las estructuras límbicas, se ha propues-to que el mecanismo a través del cual las formas útiles de psicoterapia para la depre-sión funcionan es a través de este control. La mejoría del funcionamiento de las áreas prefrontales como la corteza dorsolateral, ventrolateral, ventromedial y del cíngulo anterior, necesariamente mejorará la regu-lación de las regiones límbicas, atenuando las reacciones emocionales a los estímulos ambientales estresantes.126

Los estudios de psicoterapia para la de-presión, a través de las neuroimágenes se han real izado con dos objetivos:

52 Temas selectos en Psiquiatría 2

1) Determinar los factores predictores de respuesta a la psicoterapia, identificando los patrones de funcionamiento cerebral previos al tratamiento, que se relacionen con mejoría de los síntomas depresivos tras la maniobra psicoterapéutica.

2) Determinar los mecanismos terapéuti-cos de la psicoterapia en la depresión a través de conocer los cambios cerebra-les que ocurren después del tratamiento en los pacientes que mejoraron.

Predictores de respuestaEl área que ha mostrado un cierto poder pre-dictivo respecto al efecto de la terapia cog-nitivo conductual en la depresión ha sido la menor actividad pretratamiento de la corteza del cíngulo anterior en su región subgenual.127 Aunque se ha propuesto que el aumento en la actividad en la corteza ventral del cíngulo anterior predice la respuesta a medicamen-tos antidepresivos y, como ya se mencio-nó, la disminución de la actividad mayor en respuesta a la psicoterapia,128 la comparación de su efecto sobre el circuito fronto-límbico-talámico demostró que la disminución en la actividad de la región anterior de la ínsula predecía la respuesta a la terapia cognitivo conductual, mientras que el aumento de la actividad de esta región se relacionaba con mejor respuesta a antidepresivos.129

La falta de respuesta a la adición de una de las dos maniobras (terapia cognitivo conductual o citalopram) después de que no respondieron a la maniobra inicial se relaciona con una mayor actividad en el metabolismo de la región subcallosa del cíngulo y de la región temporal superior.130

Los cambios que predicen la respuesta a psi-coterapia permitirán elegir desde el principio qué pacientes pueden recibir psicoterapia y cuáles requerirán tratamiento farmacológico.

mecanismos de la psicoterapiaLos resultados del efecto de la tera-pia cognitivo conductual en el funcio-namiento cerebral son contradictorios (aumento o persistencia de la baja ac-tividad de las regiones dorsal y ventral de la corteza del cíngulo),128 lo que hace necesario contar con nuevos estudios para establecer cuáles son los cambios cerebrales asociados con el efecto de la psicoterapia.

Sin embargo, vale la pena mencionar que la disminución del metabol ismo en la re-gión anterior de la ínsula del hemisferio cerebral derecho con la administración de terapia cognitivo conductual se rela-ciona con la mejoría de la depresión; es el caso opuesto cuando el uso de me-dicamentos antidepresivos (citalopram) disminuye la depresión y ello se relacio-na con el aumento del metabol ismo en esa área de la ínsula derecha. La ínsula, según señalan los autores se relaciona con la interocepción, autoconciencia y principalmente con el control cognitivo antidepresivo.129

Niveles de cortisolAdemás del uso de las neuroimágenes para buscar factores predictores de res-puesta a la psicoterapia, también se han util izado marcadores biológicos como la secreción de cortisol.

Los niveles de cortisol antes de iniciar el tratamiento con psicoterapia sí parecen predecir la respuesta de los pacientes tras recibir psicoterapia pues cuando los niveles de cortisol son altos, los pacientes van a experimentar menor mejoría y van a que-dar más síntomas depresivos residuales.131

Neurobiología de los trastornos depresivos 53

Las personas pueden enfermar mentalmente de cuatro maneras: 1. Por el efecto de eventos traumáticos, como ocurre en los

casos de trastorno de estrés postraumático.2. Por el efecto del alcohol o las drogas sobre el sistema ner-

vioso central. Es el caso de los trastornos mentales indu-cidos por alcohol y/o drogas (trastorno depresivo inducido por sustancias).

3. Por el efecto de una enfermedad médica que a través de afectar al cerebro ocasione un trastorno mental debido a otra condición médica (trastorno depresivo debido a otra condición médica).

4. Finalmente, como sucede en la depresión y la mayoría de los trastornos mentales, como producto de la interacción entre la predisposición genética y el ambiente. Los eventos estre-santes desencadenan la expresión de la enfermedad que se encuentra en el genoma de la persona (depresión mayor).

La depresión ocurre con más frecuencia en personas que tienen familiares con la misma enfermedad. Inclusive los estudios en personas adoptadas que

desarrollan depresión demuestran que con frecuencia tienen antecedentes fami-liares de depresión e inclusive de conductas suicidas.

Las manifestaciones de la depresión, sean afectivas, cognitivas o conductuales, se deben a la alteración en distintas áreas del cerebro, debido a la expresión de los genes en esas áreas. Existen cambios, no solamente funcionales sino estructura-les, en los pacientes que tienen o han padecido depresión.

La influencia de los eventos de maltrato o abuso en la infancia y la niñez ocasio-nan cambios en los sistemas neuroendocrinos a través de los cuales van a hacer más susceptible a la persona a desarrollar depresión.

Conclusiones

54 Temas selectos en Psiquiatría 2

El sistema serotoninérgico es el más involu-crado en la génesis de la depresión, y tam-bién en la resil iencia, a través de la proteína transportadora de la serotonina.

Los factores neurotróficos cerebrales, en especial el BDNF, están relacionados tan-to con las alteraciones estructurales cere-brales como con su recuperación.

La evidencia acerca de las alteraciones neurobiológicas, aunque no es todavía suficiente para establecer la causa última de la depresión, sí nos permite conocer los mecanismos a través de los cuales las experiencias tempranas y recientes

interactúan con la genética para dar por resultado la aparición de la depresión.

El tratamiento farmacológico controla los síntomas depresivos a través de au-mentar la actividad de los neurotrans-misores, cambiar la fisiología de los receptores presinápticos y postsinápti-cos y favorecer la expresión del BDNF. Los antidepresivos permiten corregir los cambios estructurales relacionados con la depresión. Uti l izando paradigmas para inducir la activación de la amígdala es posible predecir en un alto porcenta-je la respuesta al tratamiento con anti-depresivos.

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Neurobiología de los trastornos depresivos 63

InsTRUCTIvO dEL ExAMEn PARA ObTEnER PUnTOs PARA RECERTIFICACIón

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TSP2_MG2017

64 Temas selectos en Psiquiatría 2

Auto

eval

uaci

ón 1. ¿Qué rama de la medicina tiene como objetivo hacer aplicables los hallazgos neurobiológicos de la investigación en humanos y animales?

a) Neurobiologíab) Neurociencia cognitivac) Medicina traslacionald) Medicina personalizada

2. El déficit cognitivo presente en la depresión mayor en jóvenes, adultos y ancianos:

a) Precede a la demenciab) Se conoce como pseudodemenciac) Consiste en una visión negativa de sí mismo, del mundo y

del futurod) Precede, acompaña y puede persistir a pesar del tratamiento

con medicamentos antidepresivos

3) El déficit cognitivo presente en la depresión:a) No afecta la planeación, anticipación y ejecución de las

actividadesb) Consiste en alteraciones del funcionamiento ejecutivoc) Afecta más el aprendizaje y la memoria en los jóvenesd) Es menos frecuente en la depresión con síntomas de melancolía

4) La importancia del hipocampo en la depresión se debe a:a) Su papel en la regulación de las emociones, la motivación, la

memoria y la dimensión afectiva del dolorb) Su conexión con los lóbulos frontales y temporales para

realizar los procesos cognitivosc) Su disminución de volumen producto del tiempo de evolu-

ción de la depresiónd) Todas las respuestas anteriores son correctas

5) ¿Cuál es el antidepresivo que corrige el déficit cognitivo de los pacientes con depresión, independientemente del efecto antidepresivo?

a) La vortioxetinab) El escitalopramc) La imipraminad) No existe todavía un antidepresivo con ese efecto

Neurobiología de los trastornos depresivos 65

6) La disminución del volumen (atrofia) del hipocampo en la depresión:a) Es producto de la elevación del cortisolb) Produce alteraciones de la memoriac) Se debe a que existe menor expresión del factor neurotrófico deriva-

do del cerebro (BDNF)d) Todas las respuestas son correctas

7) La amígdala en la depresión:a) Muestra reactividad exagerada ante eventos ambientalesb) Tiene dentro de sus funciones el procesamiento de las emocionesc) Se relaciona con la activación del sistema adrenérgico y el eje

hipotálamo-hipófisis-adrenald) Todas las respuestas son ciertas

8) La participación de la genética en la depresión ha sido demostrada a través de:

a) Su alta heredabil idad (mayor a 80%)b) La mayor frecuencia de la depresión en mujeresc) Los estudios en gemelos dicigotosd) Los estudios famil iares, de adopción y en gemelos

9. La epigenética:a) Tiene como objetivo explicar por qué la información del genotipo no

se expresa en el fenotipob) Considera al genoma como una estructura estática y al epigenoma

como un estado dinámico que sufre modificacionesc) Considera que los cambios en la expresión del genotipo pueden

deberse a eventos ambientalesd) Todas las respuestas son correctas

10. ¿En qué consisten las alteraciones epigenéticas que ocurren en el ácido desoxiribobucleico (ADN)?

a) En la metilación a nivel de la citosina (dinucleótido CpG) b) En la modificación en las histonasc) En la acetilación de la guaninad) En la expresión de genes que deberían permanecer inactivos en el

ADN

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1Enfermedad de AlzheimerDr. Bernardo Ng Solís

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SomnolenciaNuevas terapias farmacológicasy no farmacológicasAutoresAlejandro M. Jiménez-GenchiRuth Krisel Saldívar HernándezCoordinadorDr. Enrique Chávez León

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2SomnolenciaNuevas terapias farmacológicasy no farmacológicas

3AutoresAlejandro M. Jiménez-GenchiRuth Krisel Saldívar Hernández

CoordinadorDr. Enrique Chávez León

AutoresDr. Alejandro M. Jiménez-GenchiMédico Psiquiatra, Maestro en PsiquiatríaInvestigador Nacional, Sistema Nacional de InvestigadoresCoordinador de la Clínica de Sueño del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Ciudad de México

Dra. Ruth Krisel Saldívar HernándezMédico Psiquiatra, Alta Especialidad en Medicina del SueñoProfesora del curso de Trastornos del Sueño del Sistema TEC Salud, Monterrey, Nuevo León

CoordinadorDr. Enrique Chávez-LeónMédico Cirujano (Escuela Mexicana de Medicina, Universidad La Salle)Especialista en Psiquiatría (UNAM)Maestro en Psiquiatría (Psicología Médica) (UNAM e InstitutoNacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz)Doctorando en Bioética (Universidad Anáhuac México, Campus Norte)Profesor y Coordinador de Posgrado de la Facultad de Psicología de la Universidad Anáhuac MéxicoFellow Internacional de la American Psychiatric AssociationSecretario de la Región México, Centroamérica y El Caribe de la Asociación Psiquiátrica de América Latina (APAL) Presidente de la Asociación Psiquiátrica Mexicana A.C. (Bienio 2016- 2017)

Temas Selectos en Psiquiatría 2

© Segunda edi ción 2017.

© Copy right 2017 In ter sis te mas, S.A. de C.V. To dos los de re chos re ser va dos. Es te fascículo es tá pro te gi do por los de re-chos de au tor. Nin gu na par te de es ta pu bli ca ción pue de ser re pro du ci da, al ma ce na da en nin gún sis te ma de re cu pe ra ción o trans mi ti da de nin gu na for ma o por nin gún me dio, elec tró ni co o me cá ni co, in clu yen do fo to co pia, sin au to ri za ción pre via del edi tor.

ISBN 000-000-000-000-0 Temas Selectos en Psiquiatría completa

ISBN 000-000-000-000-0 Somnolencia. Nuevas terapias farmacológicas y no farmacológicas. Número 3

En fun ción de los rá pi dos avan ces en las cien cias mé di cas, el diag nós ti co, tra ta mien to, tipo de fár ma co, do sis, etc., de ben ve ri fi car se en for ma in di vi dual; por lo que el au tor, edi tor y pa tro ci na dor no se ha cen res pon sa bles de nin gún efec to ad ver so de ri va do de la apli ca ción de los con cep tos ver ti dos en es ta pu bli ca ción, la cual que da a cri te rio ex clu si vo del lec tor.

© Copy right 2016/ In ter sis te mas S.A. de C.V.

Dra. María del Carmen Ruíz AlcocerCuidado de la Edición

LDG. Marcela Solís MendozaPortada/formación

Im pre so en Mé xi co

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Contenido

Somnolencia: Nuevas terapias farmacológicas

y no farmacológicas

Introducción .................................................. 5Definición y epidemiología ............................. 6Etiología ........................................................ 6Evaluación clínica de la somnolencia ............. 8Tratamiento ................................................... 9 Tratamientos no farmacológicos .................... 9

Educación básica sobre el sueño ..................... 9Práctica de higiene de sueño .......................... 9Siestas programadas ..................................... 10Fototerapia en trastornos del ciclo circadiano ........ 10Cronoterapia en trastornos del ciclo circadiano ...... 10Dispositivos de presión continua a la vía aérea ..... 10Dispositivos alternativos para síndrome de apnea obstructiva del sueño .................... 11 Dispositivos orales para síndrome de apnea obstructiva del sueño .................... 11Métodos quirúrgicos de la vía aérea superior para el tratamiento del síndrome de apnea obstructiva del sueño .................... 12

Tratamientos farmacológicos ......................... 12Anfetaminas y derivados ................................ 12Modafinilo ................................................... 15Armodafinilo ................................................. 16Oxibato de sodio ........................................... 17

4  Temas selectos en Psiquiatría  2

Mazindol ..................................................... 17Cafeína ....................................................... 18Atomoxetina ................................................. 19Selegilina .................................................... 20Bupropión .................................................... 21Claritromicina .............................................. 22 Flumazenil ................................................... 22 JZP-110 ...................................................... 23Pitolisant ..................................................... 24Medicamentos para evitar la cataplexia ............ 25Melatonina en trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia .......................................... 26Hierro en trastornos del movimiento relacionados con el sueño .............................................. 26Agonistas dopaminérgicos en trastornos del movimiento relacionados con el sueño ..... 27Precursores de dopamina en trastornos del movimiento relacionados con el sueño ..... 28Anticonvulsivantes en trastornos del movimiento relacionados con el sueño ..... 28Opiáceos en trastornos del movimiento relacionados con el sueño .......................... 28

Referencias ................................................... 31Evaluación ..................................................... 36

L3  •  Somnolencia: Nuevas terapias farmacológicas y no farmacológicas   5

Somnolencia nuevas terapias farmacológicas y no farmacológicas

IntroducciónLa somnolencia excesiva diurna es uno de los síntomas rela-cionados con el sueño más frecuentes entre la población. Aun-que es un síntoma inespecífico que se presenta en asociación con diferentes trastornos del sueño, generalmente es el que le confiere gravedad al trastorno en cuestión y el que determina

que un individuo busque atención, por lo que necesariamente es un blanco del tratamiento.

De esta manera, ante la presencia de somnolencia excesiva diurna es necesario identificar el trastorno que la está originando y con base en

ello proporcionar el tratamiento integral, incluyendo desde luego, el manejo sintomático de la somnolencia. En las últimas décadas, pero particularmente en los últimos diez años, han ocurrido algunos progresos significativos en el manejo de la somnolencia excesiva, que van desde la introducción de nuevos fármacos, el uso de me-dicamentos que de origen tienen otras indicaciones, hasta la incorporación del avance tecnológico en algunos dispositivos terapéuticos. El propósito del presente texto es presentar, primero, un panorama general y breve de la somnolencia excesiva diurna en términos de su definición, epidemiología, clasificación diagnóstica y evaluación clínica, seguido por una revisión con mayor detalle de su abordaje terapéutico incluyendo las intervenciones no farmacológicas y las farmacológicas.

6  Temas selectos en Psiquiatría  2

Definición y epidemiología

La somnolencia excesiva diurna es definida como la incapacidad para permanecer des-pierto y alerta durante los episodios mayo-res de vigil ia, lo que da como resultado una necesidad imperiosa por dormir o la presen-tación de episodios involuntarios de sueño.1

Los numerosos estudios que han evaluado la distribución de la somnolencia excesiva en diferentes poblaciones han revelado que se trata de un problema frecuente, ya que afec-ta a 5 a 28% de las personas. En México, se estima que entre 12 y 21.5% de la población presenta somnolencia excesiva diurna.2

Las consecuencias de la somnolencia excesiva diurna se presentan en las actividades cotidia-nas de las personas, por ejemplo, al ver la TV o una película en el cine, al conducir un auto u operar maquinaria en el trabajo, limitando su calidad de vida y colocándolas en situaciones de alto riesgo de accidentes laborales y de trá-fico, así como de una elevada mortalidad.

Etiología

Sin lugar a dudas, la causa más frecuente de somnolencia excesiva diurna es la privación de sueño –particularmente la privación crónica–, un comportamiento voluntario común en las sociedades modernas, favorecido por la percep-ción errónea de la inocuidad de recortar las horas de sueño. Esta condición es ahora reconocida como el síndrome de sueño insuficiente.

La somnolencia excesiva diurna es el sínto-ma cardinal y tiene su expresión más grave en un grupo de entidades conocidas como trastornos por hipersomnolencia central,1 las cuales en general tienen una prevalencia muy baja. Esta categoría incluye a las narcolepsias,

las cuales tienen como característica impres-cindible la somnolencia excesiva, así como una latencia de sueño menor de 8 minutos y la aparición de episodios de sueño MOR en la prueba de latencias múltiples de sueño (PLMS); la presencia de cataplexia y/o una concentración de hipocretina-1 ≤ 110 pg/mL en líquido cerebroespinal (LCE), distinguen a la narcolepsia tipo 1 de la narcolepsia tipo 2. En la hipersomnia idiopática, también la somnolencia excesiva diurna es el síntoma principal y en la PLMS la latencia de sueño es menor de 8 minutos; pero a diferencia de las narcolepsias, no se presentan episo-dios de sueño MOR en la PLMS, cataplexia, ni anormalidades en las concentraciones de hipocretina-1 en el LCE. El síndrome de Klein Levin se caracteriza por la aparición de epi-sodios de varios días a semanas en las que el individuo experimenta somnolencia excesiva diurna acompañada de anormalidades cog-nitivas, en la percepción, en la al imentación (por ejemplo, hiperfagia) y una conducta se-xual desinhibida. También en esta categoría se incluyen la hipersomnia debida a un tras-torno médico donde la somnolencia excesiva es condicionada por una enfermedad médica, (por ejemplo, encefalopatías, traumatismos craneoencefálicos, enfermedad de Parkinson, entre otras); la hipersomnia debida a medica-mentos o sustancias, en las que la somnolen-cia es consecuencia de los efectos directos de un medicamento/sustancia o bien de su interrupción; y, por último, la hipersomnia debida a un trastorno psiquiátrico, en la que la somnolencia se asocia con la presencia de un trastorno psiquiátrico como el trastorno depresivo mayor o el trastorno bipolar. La somnolencia excesiva es también un sín-toma frecuente entre las personas con tras-tornos de la respiración relacionados con el sueño.1 En el más prevalente de estos, el

L3  •  Somnolencia: Nuevas terapias farmacológicas y no farmacológicas   7

SAOS, la somnolencia excesiva coexiste con síntomas tales como el insomnio, fatiga, des-pertares con sensación de asfixia, ronquido y apneas observadas por el compañero de cama o famil iares. El diagnóstico definitivo se establece mediante el registro polisom-nográfico (PSG) que documenta la presencia de 5 o más eventos respiratorios (apneas e hipopneas) por hora de sueño. En los síndro-mes de apnea central del sueño, cuya pre-valencia es mucho menor que la del SAOS, los síntomas descritos con anterioridad se presentan en asociación con arritmias cardia-cas, insuficiencia cardiaca o enfermedades vasculares cerebrales, documentándose en el PSG la presencia de 5 o más apneas/hi-popneas centrales/hora de sueño, con o sin patrón ventilatorio tipo Cheyne-Stokes. La apnea central del sueño también puede apare-cer en individuos que han ascendido grandes altitudes, generalmente > 2 500 metros, por el uso de medicamentos (por ejemplo, metado-na y opioides) o sustancias, o ser idiopática, como es el caso de la apnea central primaria.

Otro grupo de trastornos del sueño también relacionados con la ventilación y en el que se presenta somnolencia excesiva son los sín-dromes de hipoventilación relacionada con el sueño.1 La característica distintiva y común a estos trastornos es un incremento anormal de la presión parcial de bióxido de carbono durante el sueño, como consecuencia de una ventilación deficiente. El que tiene la mayor prevalencia es el síndrome de hipoventilación obesidad, en el que la somnolencia excesiva es muy común y se acompaña de hipercapnia durante el día. Otros síndromes con menor frecuencia son el síndrome de hipoventilación alveolar central congénito, en el que la falla ventilatoria central obedece a la mutación del gen PHOX2B; el síndrome de hipoventilación relacionada con el sueño debido a medicamen-tos y sustancias (por ejemplo, opioides); y el

síndrome de hipoventilación relacionada con el sueño debido a una condición médica (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades neuromusculares).

Los trastornos del ritmo circadiano de sue-ño-vigil ia también tienen a la somnolencia como una de sus manifestaciones.1 Estos trastornos son debidos a la pérdida de sincro-nía entre el ciclo sueño–vigil ia y el de luz –oscuridad. El más frecuente es el síndrome de fase retrasada, en el que los individuos inician tarde su periodo de sueño nocturno y tienen que concluirlo también de manera tardía (por ejemplo, de 3:00 a 11:00 am), dando lugar a que en un intento por ajustarse a los hora-rios diurnos de la mayoría de las actividades, se priven de sueño y no cumplan con sus requerimientos fisiológicos, lo que conduce a la aparición de somnolencia diurna. En el caso contrario, en el síndrome de fase ade-lantada de sueño, los sujetos experimentan el impulso por dormir al comienzo de la noche y lo concluyen por la madrugada (por ejem-plo, de 8:00 pm a 3:00 am) traduciéndose en somnolencia cuando pretenden mantenerse despiertos en actividades nocturnas. Otras condiciones en esta categoría son el tras-torno del ritmo circadiano de sueño-vigil ia diferente de 24 horas, más frecuente entre individuos invidentes, donde la l imitación para que ingrese la señal luminosa al mar-capaso circadiano condiciona que el periodo de sueño se recorra cada noche, dando lugar a que eventualmente el impulso por dormir ocurra durante el día. En el trastorno por cam-bios de turno laboral, la pérdida de sincronía proviene de la necesidad de mantenerse en vigil ia durante la noche con el objetivo de cu-brir una jornada laboral, por lo que el dormir es postergado al día, conduciendo a que la somnolencia diurna sea muy común. Por su parte, en el síndrome de cambio de zona horaria o jet lag, la al ineación se pierde de-

8  Temas selectos en Psiquiatría  2

bido a que el individuo atraviesa dos o más zonas horarias, por lo puede experimentar el impulso por dormir cuando el horario en su destino le demande la vigil ia. Por último, está el trastorno del ritmo irregular de sueño-vigi-l ia, común entre las personas con trastornos neurodegenerativos o del neurodesarrollo, y en el que se pierde casi por completo la rit-micidad circadiana, con episodios cortos de sueño y/o somnolencia alternados con perio-dos breves de vigilia a lo largo de las 24 horas.

Dentro de los trastornos del movimiento relacionados con el sueño, la somnolencia ex-cesiva se puede presentar en el trastorno por movimiento periódico de las extremidades, el cual se caracteriza por la ocurrencia repetitiva de movimientos involuntarios estereotipados de las extremidades, con más frecuencia los miembros pélvicos; estos pueden asociarse con despertares y fragmentar el sueño.1

Evaluación clínica de la somnolencia

En virtud de que la somnolencia excesiva es un síntoma inespecífico, una evaluación clíni-ca completa es fundamental para determinar su origen. Es imprescindible realizar una se-miología detallada de la somnolencia exce-siva, así como de otros síntomas asociados como el ronquido, insomnio, cataplexia, mo-vimientos relacionados con el sueño y el uso de medicamentos y sustancias.3

Los diarios de sueño son de gran uti l idad en la caracterización del patrón de sueño. También se puede recurrir a escalas y cues-tionarios para la evaluación de síntomas y síndromes asociados. En el Cuadro 1 se pre-sentan algunos de los más empleados.Los procedimientos para la evaluación obje-tiva de la somnolencia excesiva incluyen la

polisomnografía nocturna, la prueba de laten-cias múltiples del sueño, la prueba de mante-nimiento de vigilia y la actigrafía. Cuando se sospecha que la somnolencia excesiva está asociada con el síndrome de apnea obstructi-va del sueño se requiere la confirmación diag-nóstica mediante polisomnografía; en el caso de las narcolepsias y algunas de las hipersom-nias es necesario realizar polisomnografía nocturna seguida por una prueba de latencias múltiples del sueño. La prueba de manteni-miento de vigilia se emplea en la evaluación de la respuesta al tratamiento y/o la grave-dad de la somnolencia en ciertas actividades laborales; la actigrafía apenas recientemente ha comenzado a aplicarse en la evaluación de la somnolencia.

CUADRO 1. Escalas y cuestionarios para la evaluación de la somnolencia excesiva y otros síntomas/síndromes asociados

SomnolenciaEscala de Somnolencia de EpworthEscala de Somnolencia de KarolinskaEscala de Somnolencia de Stanford

InsomnioÍndice de Gravedad de InsomnioEscala Atenas de InsomnioÍndice de Calidad de Sueño de Pittsburgh

Síndrome de Apnea Obstructiva del SueñoCuestionario BerlínSleep Apnea Clinical Score

NarcolepsiaEscala de Narcolepsia de UllanlinnaCuestionario de Cataplexia de Stanford

DepresiónInventario de depresión de BeckEscala de Depresión de HamiltonInventario Rápido de Sintomatología Depresiva

AnsiedadInventario de Ansiedad de BeckInventario de Ansiedad de Estado-Rasgo de Spielberger

Fuente: Original de los autores. Jiménez-Genchi AM, Saldívar HRK.

L3  •  Somnolencia: Nuevas terapias farmacológicas y no farmacológicas   9

Tratamiento Una vez que se ha establecido el o los diagnós-ticos, serán más claros los blancos del trata-miento. Cuando sea posible, deberán eliminarse las causas, como es el caso del síndrome de sueño insuficiente que tiene su origen en la pri-vación de sueño, de lo contrario, como ocurre en la mayoría de los trastornos, el tratamiento estará enfocado en la reducción o remisión de los síntomas. Por sus características y de ma-nera simplificada, las intervenciones terapéuti-cas pueden clasificarse en farmacológicas y no farmacológicas.

Tratamientos no farmacológicos

Educación básica sobre el sueñoLa educación básica sobre el sueño es una intervención que se util iza como acompa-ñante y preámbulo de otros procesos de in-tervención conductual para pacientes que pa-decen de algún trastorno del sueño. Consiste en informar o incrementar el conocimiento acerca del sueño y los problemas de sueño, enfocándose en el trastorno en cuestión.4

Aunque no se espera que por sí sola tenga eficacia terapéutica, probablemente su mayor valor radica en promover la adherencia a las intervenciones terapéuticas de primera línea. Esta medida, por ejemplo, forma parte de las herramientas cognitivo conductuales para el manejo del insomnio.5

Práctica de higiene de sueñoLas prácticas de higiene del sueño com-prenden una serie de recomendaciones que tienen como objetivo evitar comporta-mientos que interfieran con el sueño y pro-mover conductas que promuevan un buen dormir.6 El término de medidas de higiene

de sueño fue introducido por Peter Hauri en 1977, quien propuso diez recomendaciones: 1) Evitar la privación de sueño. 2) Fomentar horarios regulares para dormir y desper-tar. 3) Realizar diariamente una cantidad constante de ejercicio. 4) Evitar ruidos que perturben el sueño. 5) Asegurar una tem-peratura ambiental óptima. 6) Evitar acos-tarse con hambre. 7) Evitar automedicarse. 8) Evitar consumir por la noche productos que contengan cafeína o sus derivados. 9) Evitar consumo de alcohol como méto-do hipnótico. 10) Evitar esforzarse por dor-mir y si esto sucede, se aconseja realizar al-guna actividad durante la noche.7 Las reglas de higiene de sueño han ido modificándose a lo largo del tiempo, no obstante, la mayo-ría contiene elementos centrales: horarios regulares de sueño/vigilia, evitar utilizar alcohol, cafeína o nicotina, tener ambiente propicio para dormir (adecuada temperatu-ra, cama confortable, ruido tolerable, etc.) y evitar ejercicio cerca de la hora de dormir.6 Aunque los sujetos que sufren de insomnio deberían de adherirse a las reglas de higiene de sueño, no hay suficiente evidencia que respalde su uso como monoterapia. Sin embargo, se recomienda incluirlas en com-binación con otros procedimientos psico-terapéuticos para el manejo del insomnio.5

Por tratarse de una intervención que en ge-neral tiene como objetivo el cuidado del dor-mir, puede ser de uti l idad no solamente en el tratamiento del insomnio sino también en el resto de los trastornos del sueño e incluso como una medida profi láctica para la pobla-ción en general.

Siestas programadasNo obstante que el uso de fármacos en el tratamiento de la somnolencia excesiva pro-duce mejoría sustancial de este síntoma, en

10  Temas selectos en Psiquiatría  2

muchos casos suele persistir cierto grado o bien momentos breves de somnolencia, en ocasiones asociada con la vida media de los medicamentos o privación de sueño impre-vista de los pacientes.

Por tal motivo, se recomienda como un recurso opcional la real ización de siestas breves en horarios que por un lado cubran los tiempos de acentuación habitual de la somnolencia y sean factibles en función de las actividades. La mejoría que produce una siesta breve es bien conocida por los pacien-tes con narcolepsia, que reconocen lo repa-rador que les resulta y que simultáneamen-te identifican que va seguida de un periodo de vigi l ia, al menos de corta duración. Aun cuando no se ha evaluado su eficacia en el tratamiento de la somnolencia excesiva en la narcolepsia y otras hipersomnias, gene-ralmente es incluida dentro de las recomen-daciones de tratamiento a las que pueden recurrir los pacientes.

Fototerapia en trastornos del ciclo circadianoLa fototerapia es un tratamiento en el que se administra luz brillante (intensidad de 2 500 lux a 9 500 lux) con una longitud de onda menor a 460 nanómetros (espectro azul) para regular el horario de sueño en los tras-tornos del ritmo circadiano vigil ia-sueño. En el caso de trastorno por adelanto de fase del ritmo vigil ia-sueño, se sugiere adminis-trar dos horas previas al momento de dormir durante un mínimo de doce semanas con la finalidad de crear un desplazamiento del horario de sueño (retraso de fase). En el caso de trastorno por retraso de fase del ritmo vigil ia-sueño, se sugiere administrar estímu-los lumínicos al despertar durante dos horas, con la finalidad de crear un adelanto del hora-

rio de sueño (avance de fase). Sin embargo, en este trastorno generalmente se requieren otras medidas de tratamiento para lograr el efecto deseado. También se util iza fototera-pia en adultos mayores portadores de algún trastorno neurocognitivo mayor que además presenten el trastorno por ritmo irregular del sueño-vigil ia. En estos casos, el estímulo lumínico se administra durante 60 a 120 mi-nutos por la mañana (9:00 horas a 11:00 horas) al menos durante diez semanas.8,9

Cronoterapia en trastornos del ciclo circadianoLa cronoterapia es un tratamiento conductual que se emplea en pacientes con trastornos del ritmo circadiano vigilia-sueño, específicamen-te en el trastorno del ciclo sueño-vigilia de tipo retrasado. Consiste en atrasar progresiva-mente la hora de dormir tres horas cada día o cada dos días hasta que se logra un horario de sueño adecuado, acorde con los requerimien-tos socioambientales. Al llegar una hora antes del horario deseado, se sugiere que el paciente permanezca con ese horario de sueño durante una semana aproximadamente para permi-tir pequeños ajustes, seguido del periodo de horario óptimo para dormir.9,10

Dispositivos de presión continua a la vía aéreaEl dispositivo de presión positiva continua para la vía aérea, conocido como CPAP (por sus si-glas en inglés) es el tratamiento de elección para pacientes con SAOS. Este disositivo corrige los eventos respiratorios durante el sueño y tiene un impacto positivo en el pronóstico de la enferme-dad. Generalmente está indicado cuando el índi-ce de apnea-hipopnea (IAH), obtenido mediante un estudio de polisomnografía o poligrafía respi-ratoria, es igual o superior a 15 eventos respirato-rios (apneas y/o hipopneas) por hora de sueño,

L3  •  Somnolencia: Nuevas terapias farmacológicas y no farmacológicas   11

lo que supondría que la gravedad del SAOS es de moderada a grave. También se justifica como modalidad terapéutica en el caso de SAOS leve (IAH ≥ 5 a ≤ 14) asociado con síntomas como somnolencia excesiva diurna, fallas en la cog-nición, trastornos afectivos y/o insomnio o en comorbilidad con hipertensión arterial sistémica, cardiopatía isquémica o historia de enfermedad cerebrovascular.

Existen dos alternativas al tratamiento con CPAP en las que también se administra pre-sión positiva en la vía aérea, que son el dis-positivo automático de presión positiva en la vía aérea (APAP) y el dispositivo binivel de presión positiva a la vía aérea (BiPAP). El pri-mero incorpora la capacidad del dispositivo para detectar y responder a los cambios del flujo y resistencia en la vía aérea en tiempo real en un rango terapéutico entre 4 y 20 cm H20. El segundo modifica el flujo inspiratorio y espiratorio al establecer una presión de ins-piración y otra presión de espiración que se ajusta según el ciclo respiratorio del sujeto.11

Con el avance tecnológico, ahora también es posible evaluar el uso y adherencia de los pacientes a estos dispositivos de venti la-ción mecánica no invasiva, ya que variables como el tiempo de uso, la presión del aire y la fuga son registradas por el dispositivo y almacenadas en una unidad de memoria. Esta información permite vigi lar más de cerca el uso y de ser necesario, real izar las intervenciones para aproximarse a un trata-miento óptimo.

Dispositivos alternativos para síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) Los dispositivos alternativos para el tra-tamiento del SAOS son aquellos que se

emplean cuando los dispositivos de presión positiva para la vía aérea no son bien tolera-dos o cuando se requiere de un tratamiento coadyuvante. Entre las medidas más estu-diadas se encuentran las siguientes: pérdida ponderal, terapia de posición, estimulación del nervio hipogloso, uso de resistencias nasales espiratorias y dispositivos de avan-ce mandibular. Existen otros menos efica-ces pero que también se consideran terapias coadyuvantes. Entre estos se encuentran: terapia orofacial miofuncional, colocación de un stent nasofaríngeo, terapia de flujo nasal alto, aplicación de medias compresivas y medicamentos alertantes.12

Dispositivos orales para síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS)Existen dos tipos de dispositivos orales como opción terapéutica para sujetos con ronquido y para pacientes con SAOS leve a modera-do. Entre estos se encuentran los siguientes: dispositivos de reposicionamiento mandibu-lar, también conocidos como dispositivos de avance mandibular y los dispositivos de reposicionamiento l ingual. Aunque se encuen-tran recomendados por las guías clínicas de la Asociación Americana de Medicina del Dormir, son menos efectivos que el trata-miento estándar (CPAP); sin embargo, se ha visto que en sujetos jóvenes y delgados tienen mayor efectividad e impacto sobre síntomas como somnolencia diurna, fun-ción neurocognitiva y mejores resultados en el sistema cardiovascular. A diferencia del CPAP, son mejor tolerados, los pacientes se adhieren más al tratamiento, no requieren de corriente eléctrica para su uso, son fáci-les de trasladar y no poseen efectos adver-sos importantes.13,14

12  Temas selectos en Psiquiatría  2

Métodos quirúrgicos de la vía aérea superior para el tratamiento del síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS)Existen distintos procedimientos quirúr-gicos para el tratamiento del SAOS. Los más empleados son las modi ficaciones quirúrgicas de la vía aérea superior (por ejemplo, septumplastía, septo-rinoplastia, úvulopalatofaringoplastia, etc.), neuroes-timulación de la vía aérea superior, tra-queostomía, modificaciones óseas (cirugía de avance maxilo-mandibular) y la cirugía bariátrica. Los métodos quirúrgicos se re-servan para pacientes cuya anatomía no favorece el flujo aéreo, no acepten una in-tervención terapéutica con dispositivos de presión positiva para la vía aérea y/o aque-llos en los que se puedan encontrar mejores resultados ante la combinación de diferentes modalidades de tratamiento. Como en todo procedimiento quirúrgico, se deben tomar medidas preoperatorias para identificar los factores que puedan complicar el pronósti-co de la cirugía, además de documentar la existencia y gravedad de la apnea del sueño mediante una prueba con polisomnografía o pol igrafía respiratoria. Posterior al acto qui-rúrgico, también se debe real izar una prueba objetiva de sueño para demostrar la eficacia del tratamiento.15

Tratamientos farmacológicos

Anfetaminas y derivadosDextroanfetamina16-22

Es un medicamento estimulante que incre-menta las concentraciones de norepinefrina

y dopamina mediante la inhibición de la re-captura de estos neurotransmisores y faci-l itación de su l iberación. El incremento de las acciones de dopamina y norepinefrina en la corteza prefrontal dorsolateral puede mejorar la atención, la concentración, las funciones ejecutivas y promover la vigi l ia. Estos mismos neurotransmisores en dis-tintas regiones cerebrales como la corteza prefrontal medial y el hipotálamo pueden mejorar la depresión, la fatiga y la somno-lencia. El incremento de dopamina en los gangl ios basales contribuye a la mejoría de la hiperactividad.

La dextroanfetamina es un medicamento que cuenta con eficacia a largo plazo y puede util izarse en pacientes con narcolepsia, tras-torno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) resistentes a otros estimulantes y en casos de depresión resistente a tratamiento. Sin embargo, por su potencial de abuso, se recomienda supervisar estrechamente su ad-ministración.

El rango terapéutico util izado en pacientes con narcolepsia es de 5 a 60 mg/día y para TDAH es de 5 a 40 mg/día. Se puede util izar en su-jetos mayores de 12 años de edad iniciando con 10 mg/día al despertar por la mañana. La dosis se debe incrementar paulatinamente, a razón de 10 mg por semana hasta encontrar respuesta clínica. En TDAH, se puede util izar desde los 6 años de edad, comenzando con 5 a 10 mg/día en una a dos dosis, por las ma-ñanas. El incremento de dosis se debe reali-zar a razón de 5 mg por semana. A menudo se utiliza por tiempos prolongados mientras se lleven a cabo revisiones periódicas de peso, presión arterial, biometría hemática, conteo de plaquetas y funcionamiento hepático.

Algunos de los efectos adversos reportados en la literatura consisten en alteraciones au-

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tonómicas (por ejemplo, temblor, taquicardia, hipertensión, arritmias cardiacas), efectos so-bre el sistema nervioso central (por ejemplo, insomnio, cefalea, irritabilidad, agitación, tics, mareo, nerviosismo y psicosis), anorexia, náusea, boca seca, estreñimiento, evacuacio-nes diarreicas, pérdida ponderal, disminución temporal del crecimiento en niños y dis-función sexual con el uso a largo plazo. Rara-mente puede ocasionar síntomas de elevación del estado del ánimo e ideación suicida.

La dextroanfetamina debe usarse con pre-caución en pacientes con hipertensión, hi-pertiroidismo o historia de uso de sustan-cias. Se sugiere suspensión temporal del medicamento en los niños con detención del crecimiento por su capacidad de alterar la secreción de hormona del crecimiento, por lo tanto, se recomienda revisar perió-dicamente talla y peso y sol icitar un elec-trocardiograma previo a su administración. En adultos mayores se recomienda uti l i-zar dosis más pequeñas. En mujeres con TDAH que planean embarazarse y durante la lactancia se recomienda suspender gra-dualmente, ya que pertenece a la categoría de medicamentos riesgo C (algunos estu-dios animales muestran efectos adversos; no hay estudios controlados en humanos). Este medicamento se encuentra contrain-dicado en pacientes con ansiedad extrema, agitación, tics o síndrome de Tourette, en asociación con inhibidores de la monoami-nooxidasa, arterosclerosis, enfermedad car-diovascular, hipertensión grave, glaucoma, anomalías estructurales cardiacas o alergia a algún agente simpaticomimético.

Metanfetamina17,18,20-22

Es un estimulante que incrementa las con-centraciones de norepinefrina y dopamina mediante la inhibición de la recaptura de

estos neurotransmisores y facil itación de su l iberación. No obstante, su estructura química le permite una mayor penetración a través de la barrera hematoencefál ica y como consecuencia mayor l iberación de neurotransmisores. Se usa fuera de indica-ción en sujetos con narcolepsia, con TDAH y en pacientes con obesidad. Es una sustan-cia eficaz como promotor de la vigi l ia; sin embargo, por su alto potencial adictivo no se considera seguro. El rango terapéutico para el tratamiento de la somnolencia ex-cesiva asociada a narcolepsia es de 5 a 60 mg/día. No existe un consenso que estipule la duración de su uso ya que sólo se uti l iza de forma sintomática.

Los efectos adversos reportados en la l itera-tura son los siguientes: alto potencial adictivo, anorexia, pérdida ponderal, boca seca, estre-ñimiento, alteraciones en la conducción car-diaca, hipertensión arterial, insomnio, cefalea, irritabil idad, agitación, tics, mareo, nerviosis-mo, agitación psicomotriz, síntomas de ele-vación del estado del ánimo, comportamiento violento, ideas paranoides, psicosis y durante la abstinencia se presentan síntomas como cansancio, letargo, bradipsiquia, etc.

No se recomienda en sujetos con anteceden-te de uso de sustancias por su alto potencial adictivo, con alguna cardiopatía, trastorno bipolar y antecedente psicótico. Tampoco se encuentra indicado en niños, adultos ma-yores, mujeres que planean embarazarse y durante la lactancia. Se recomienda evitar su uso por periodos prolongados por el riesgo de tolerancia y dependencia a la sustancia. Esta sustancia está contraindicada en pacientes con ansiedad grave, agitación, con tics o síndrome de Tourette, en asociación con inhibidores de la monoaminooxidasa, si el paciente padece de arterosclerosis, enfer-medad cardiovascular, hipertensión grave,

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glaucoma, anomalías estructurales cardiacas o alergia a algún agente simpaticomimético.

Metilfenidato16-18,20-22

Es un estimulante que incrementa las con-centraciones de norepinefrina y dopamina al inhibir su recaptura. El incremento de las acciones de dopamina y norepinefrina en la corteza prefrontal dorsolateral mejora la atención, la concentración, las funciones eje-cutivas y promueve la vigil ia. Estos mismos neurotransmisores en distintas regiones ce-rebrales como la corteza prefrontal medial y el hipotálamo pueden mejorar la depresión, la fatiga y la somnolencia. El incremento de dopamina en los ganglios basales contribuye a la mejoría de la hiperactividad. Este medi-camento se encuentra aprobado como pri-mera línea de tratamiento del TDAH en niños y adultos y de la narcolepsia; sin embargo, también se prescribe para la depresión resis-tente a tratamiento. Sus diferentes presenta-ciones de l iberación hacen posible un mejor ajuste terapéutico según las necesidades de cada paciente. El rango terapéutico util izado en pacientes con narcolepsia es de 20 a 60 mg/día y para TDAH es de 5 a 60 mg/día. El metil fenidato se puede util izar en sujetos mayores de 5 años de edad iniciando con 5 mg/día al despertar por la mañana. Se puede incrementar la dosis de 5 a 10 mg por semana hasta encontrar respuesta clínica sin superar los 2 mg/kg/día o 60 mg/día.

El metilfenidato es un tratamiento que a menu-do se utiliza por tiempos prolongados mientras se lleven a cabo revisiones periódicas de peso, presión arterial, biometría hemática, conteo de plaquetas y funcionamiento hepático. Los efectos adversos reportados son los si-guientes: alteraciones autonómicas (por ejem-plo, temblor, taquicardia, hipertensión, arritmias

cardiacas), efectos sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, insomnio, cefalea, irritabi-lidad, agitación, tics, mareo, nerviosismo, con-vulsiones y psicosis), anorexia, náusea, dolor abdominal, pérdida ponderal, disminución tem-poral del crecimiento en niños y visión borrosa. Raramente puede ocasionar un síndrome neu-roléptico maligno así como síntomas de eleva-ción del estado del ánimo e ideación suicida.

Se recomienda util izar con precaución en pacientes con hipertensión, hipertiroidismo, historia de uso de sustancias, antecedente de trastorno bipolar o psicosis. Se sugiere suspensión temporal del medicamento en los niños con detención del crecimiento ya que puede alterar la secreción de hormona de crecimiento, por lo tanto, se debe revisar periódicamente talla y peso y solicitar un electrocardiograma previo a su administra-ción. Se debe evitar administrar por periodos prolongados por el riesgo de tolerancia y de-pendencia a la sustancia. En adultos mayores es preferible util izar dosis más pequeñas. En mujeres con TDAH que planean embarazarse y durante la lactancia se sugiere suspender gradualmente ya que pertenece a la categoría de medicamentos riesgo C (algunos estudios animales muestran efectos adversos; no hay estudios controlados en humanos).

Está contraindicado en pacientes con ansie-dad grave, agitados, con tics o síndrome de Tourette, en asociación con inhibidores de la monoaminooxidasa, si el paciente padece de glaucoma, anomalías estructurales cardiacas o alergia al fármaco.

ModafiniloEl modafinilo es una mezcla racémica compuesta por los enantiómeros R-mo-dafinil y S-modafinil. Se absorbe rápida-mente tras una o múltiples dosis, alcan-

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zando concentraciones plasmáticas pico a las 2-4 horas posteriores a su administra-ción; aunque la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal puede enlentecer pero no reducir su absorción. Se alcanzan concentraciones plasmáticas estables a los 2 a 4 días de administración repetida. Es altamente lipofílico y aproximadamen-te 60% se une a proteínas, principalmente albúmina. Sus metabolitos, el modafinilo ácido y el modafinilo sulfona no parecen ejercer efectos en el cerebro. Su vida me-dia de eliminación es de aproximadamen-te 12 a 15 horas; su metabolismo es he-pático vía hidrólisis y en menor medida a través del sistema de citocromos P450. El modafinilo inhibe de manera reversible la actividad de CYP2C19, lo cual puede con-ducir a interacciones en una minoría de pacientes en quienes se metabolizan fár-macos como fluoxetina o clomipramina por esta vía; induce CYP1A2, 2B6 y 3A4 y suprime al 2C9. La inducción de CYP3A4 puede conducir a interacciones con el eti-nilestradiol y el triazolam, reduciendo las concentraciones plasmáticas de estos fár-macos. En adultos mayores o individuos con enfermedad hepática o renal la elimi-nación puede ser más lenta.18,23

El mecanismo de acción del modafinilo no es del todo claro. Algunos estudios en modelos animales han identificado que se une a la pro-teína transportadora de dopamina inhibiendo la recaptura de dicho neurotransmisor con un consecuente incremento de las concentracio-nes extracelulares de dopamina en el estria-do. En animales carentes del transportador de dopamina y de receptores D1 y D2 no se presenta el efecto alertante del fármaco, lo cual sugiere que es a través de este meca-nismo que ejerce sus efectos.18 Además, el efecto alertante se presenta aun en ausencia o deficiencia de histamina y noradrenalina,

neurotransmisores también promotores de la vigil ia. En seres humanos, un estudio con tomografía por emisión de positrones iden-tificó incrementos en la dopamina extrace-lular así como su unión al transportador de dopamina en el núcleo caudado, putamen y núcleo accumbens, lo cual es consistente con los resultados obtenidos en animales.24

Un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, con 270 pacientes con narcolepsia demostró su eficacia al redu-cir significativamente la somnolencia excesi-va diurna y mejorar el estado clínico global de los pacientes.25

El modafinilo ha mostrado ser un fármaco bien tolerado y un perfil de seguridad satis-factorio. Entre sus efectos secundarios más frecuentes están la cefalea y náusea.25 En comparación con los estimulantes de tipo anfetamínico, tiene muy pocos efectos en la presión arterial y frecuencia cardiaca y el riesgo de abuso y dependencia es muy bajo. Está clasificado dentro de la fracción IV por la Secretaría de Salud.

En la actualidad el uso de modafinilo está in-dicado en la somnolencia excesiva diurna aso-ciada con la narcolepsia, el trastorno del ritmo circadiano de sueño vigilia por cambio de tur-no laboral y la somnolencia excesiva residual en pacientes con síndrome de apnea obstructi-va del sueño bajo tratamiento (con CPAP, dis-positivos orales).18 Así también se ha empleado en la somnolencia excesiva asociada a otras condiciones como la hipersomnia idiopática y la asociada con trastornos psiquiátricos.

ArmodafiniloEl armodafinilo es el enantiómero R-del mo-dafinilo. Tras su administración oral se absor-be rápidamente, alcanza una concentración

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pico las 6.5 horas (rango 3-11) y se obtiene un estado estable tras 7 días de administración. Si se ingiere con alimentos su biodisponibi-l idad no es afectada pero ocurre un retraso en la vida media de eliminación de 2-4 horas que pudiera influir en el inicio y curso de los efectos de armodafinilo. En comparación con el modafinilo su eliminación es aproximada-mente tres a cuatro veces más prolongada (vida media de eliminación 13-16 vs. 4.0-4.2 horas, respectivamente).26

Una de las principales diferencias entre el modafinilo y el armodafinilo son sus perfiles farmacocinéticos.27 El modafinilo exhibe un perfil de eliminación bifásico con una caída inicial rápida de las concentraciones (corres-pondiente al isómero S) seguido de un des-censo terminal más lento determinado por el isómero R. En cambio, el armodafinilo mues-tra un perfil de eliminación monofásico que da lugar a concentraciones plasmáticas más altas aproximadamente 4-6 horas después de la toma, además de exhibir menos fluctuacio-nes a lo largo de 24 horas. Esta diferencia con-fiere al armodafinilo una duración del efecto alertante más prolongada que el modafinilo.

El armodafinilo es metabolizado principal-mente por hidrólisis y en menor grado por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 del sis-tema CYP450; al ser inductor de la enzima CYP3A4 puede dar lugar a reducciones en las concentraciones plasmáticas de anticoncep-tivos esteroideos, midazolam, ciclosporina y triazolam).26 También puede tener interac-ciones con fármacos metabolizados por la isoenzima CYP2C19 a la que inhibe modera-damente.

Con respecto a su eficacia, en modelos ani-males se ha encontrado que el armodafinilo incrementa significativamente la vigil ia de manera dosis-dependiente, y a diferencia de

los estimulantes anfetamínicos no induce hipertermia, aumento de la actividad loco-motora, ni rebote de somnolencia tras la inte-rrupción. En humanos, un estudio en sujetos voluntarios sanos sometidos a una noche de privación de sueño mostró que una sola do-sis de armodafinilo incrementa la vigil ia y la latencia de sueño.28 También se han realizado ensayos clínicos, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo en pacientes con narcolepsia, síndrome de apnea obstructiva del sueño y trastornos del ritmo circadiano de sueño vigil ia.26 En pacientes con somno-lencia excesiva persistente a pesar del uso apropiado del CPAP, el armodafinilo mejoró la vigil ia medida a través de la latencia de sue-ño en la prueba de mantenimiento de vigil ia y redujo en 5 puntos las calificaciones en la escala de somnolencia de Epworth. También en pacientes con narcolepsia, el armodafinilo produjo mejorías significativamente mayores en estos parámetros en comparación con el placebo. Por último, en pacientes con trastor-no del ritmo circadiano de sueño por cambio de turnos, el armodafinilo mejoró el estado de vigil ia al incrementar la latencia de sueño en la prueba de latencias múltiples de sue-ño y redujo las puntuaciones en la escala de somnolencia de Karolinska.

En relación con su seguridad, es un fármaco bien tolerado. Entre los efectos secundarios más frecuentes están la cefalea, náusea, ma-reo, insomnio, hiporexia, ansiedad, fatiga y nerviosismo. En un estudio se encontró que produce incrementos pequeños pero consis-tentes en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Dado su metabolismo hepático, se recomienda la reducción de dosis en pacientes con daño hepático grave con o sin cirrosis.

Dadas las similitudes entre el modafinilo y el armodafinilo, surge la interrogante de cuáles son las ventajas de este último. En este sen-

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tido hay que considerar que algunos pacientes en tratamiento con modafinilo requieren dosis adicionales 4 a 8 horas después de la adminis-tración matutina, la cual puede producir retrasos o problemas con el inicio de sueño nocturno. En estos casos, el armodafinilo se convierte en una alternativa razonable ya que por su vida media más prolongada y mayor potencia se puede emplear una sola dosis diaria comparati-vamente menor a la del modafinilo, sin reducir-se la eficacia y conservando la seguridad.

Al igual que el modafinilo, el armodafinilo está indicado en la somnolencia excesiva diurna asociada con la narcolepsia, el trastor-no del ritmo circadiano de sueño vigil ia por cambio de turno laboral y la somnolencia ex-cesiva residual en pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño bajo tratamiento (con CPAP, dispositivos orales).26

Oxibato de sodio16-18, 20-22

Actúa como agonista de los receptores gam-ma hidroxibutirato y agonista parcial de los receptores GABA-B. Se reporta que mejora el sueño profundo durante la noche. Es un medicamento eficaz como tratamiento de la somnolencia excesiva y cataplexia en pa-cientes con narcolepsia. También se emplea en la fibromialgia y el dolor crónico/neuro-pático. No se ha establecido su seguridad y eficacia en niños ni adultos mayores.

El rango terapéutico es de 6 a 9 g/noche divi-dido en dos dosis separadas por 2.5 a 4 horas. Se recomienda iniciar con 2.25 mg en cama y una segunda dosis de 2.25 mg entre 2.5 ho-ras y 4 horas después. El incremento de dosis debe ser gradual, 1.5 g/noche cada una a dos semanas sin sobrepasar los 9 gramos por no-che. No se ha estudiado a largo plazo, por lo que se deben revisar periódicamente las con-secuencia médicas durante su administración.

Los efectos adversos reportados son: ce-falea, mareo, sedación, náusea, vómitos, enuresis, depresión respiratoria en sobredo-sis, psicosis, depresión, paranoia, agitación, confusión y vagabundeo.

Como consideración especial, se sugiere uti-lizar en cama, ya que rápidamente tiene un efecto depresor del sistema nervioso central. Se recomienda util izarlo con precaución en sujetos con alteraciones respiratorias, apnea del sueño, cardiopatía y antecedente de uso de sustancias por el riesgo de abuso. En indivi-duos con falla hepática se sugiere administrar la mitad de la dosis recomendada y revisar periódicamente. En mujeres que planean em-barazarse y durante la lactancia se recomienda suspender gradualmente. Este medicamento pertenece a la categoría de medicamentos riesgo B (estudios animales no muestran efec-tos adversos; no hay estudios controlados en humanos).

No se debe administrar en combinación con algún otro depresor como alcohol u opiáceos, si el paciente se encuentra tomando hipnóti-cos sedantes, si cuenta con déficit succínico semialdehído deshidrogenasa o si presenta alergia al componente activo.

Mazindol18

Es un estimulante del sistema nervioso cen-tral que se caracteriza por inhibir la recaptu-ra de norepinefrina, serotonina y dopamina. Se usa en el tratamiento sintomático de la somnolencia excesiva diurna y cataplexia en individuos con narcolepsia y como supresor del apetito. No hay un consenso que indique la duración de uso; sin embargo, no se reco-mienda util izarlo por más de 90 días, por el riesgo de taquifilaxia. El rango terapéutico como promotor de la vigil ia en pacientes con narcolepsia es de 2 a 6 mg/día.

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Los efectos adversos reportados son los siguientes: anorexia, boca seca, irritabil idad, cefalea, insomnio, nerviosismo, temblor, taquicardia, mareo, retención urinaria, estreñi-miento, náusea, vómito e hipertensión arte-rial. Raramente puede provocar angioedema.

Entre las precauciones especiales se sugiere valorar cuidadosamente los hábitos alimen-ticios del individuo ya que por sus propie-dades anorexigénicas no se recomienda en pacientes con antecedente de algún trastorno de la conducta alimentaria o en sujetos que por algún otro motivo presenten peso bajo. En sujetos portadores de diabetes mell itus, se deben supervisar las concentraciones de glucosa ya que puede modificar la evolución al tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina. No se recomienda su uso en sujetos con antecedente de uso de sustancias ya que el potencial adictivo no se conoce con exac-titud. Tampoco se recomienda en menores de 12 años ni en adultos mayores.

No se debe uti l izar de forma concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa, si existe antecedente de alergia al compuesto activo, glaucoma de ángulo cerrado, insu-ficiencia renal, hepática y cardiaca graves, arritmias cardiacas, hipertensión descontro-lada y diabetes mell itus.

CafeínaLa cafeína es un derivado de las xantinas. Con seguridad es el estimulante del sistema nervioso más util izado por el ser humano. Está presente en numerosas bebidas, desde el café, té y las bebidas de cola hasta la leche con chocolate y las bebidas energetizantes. Tras su administración oral, se absorbe rápi-damente en el tracto intestinal, alcanzando concentraciones plasmáticas pico en 1 a 1.5 horas, con una vida media de 3.5 a 5 horas.

Su metabolismo es hepático, dando lugar a tres metabolitos, paraxantina, teobromina y teofil ina, mientras que su eliminación es por vía renal.29

La cafeína ejerce sus efectos a través del antagonismo de los receptores a la adeno-sina. La adenosina es un neuromodulador producto del metabolismo del adenosin tri-fosfato (ATP) que se acumula en el cerebro, particularmente en la base del cerebro ante-rior, conforme se incrementa la duración de la vigil ia.18 Ejerce sus efectos al unirse con dos receptores: A1 y A2A; al parecer la unión con este último explica su acción promotora del sueño. La adenosina, además produce dila-tación de los vasos sanguíneos cerebrales y arterias coronarias, antidiuresis, broncocons-tricción e inhibe la secreción ácida gastroin-testinal. Los estudios en modelos animales sugieren que el efecto alertante de la cafeí-na es producto del bloqueo de los recepto-res A2A, específicamente los ubicados en la corteza del núcleo accumbens. Sin embargo, es probable que también sea mediado por ac-tividad dopaminérgica ya que se ha encontra-do que la cafeína posee un efecto estimulante y neuroprotector sobre las neuronas dopami-nérgicas del cuerpo estriado.30

Sus efectos sobre el sueño se han estudia-do desde hace varias décadas, y se sabe que estos son dependientes de la dosis. En los seres humanos los efectos primarios de la cafeína comprenden el retraso del inicio del sueño y el incremento de la duración de la vi-gil ia, dando como resultado una disminución del tiempo total de sueño, de la eficiencia de sueño y de la calidad de sueño.31-33 Estos efectos sobre el sueño se han documentado con dosis de 200 mg o mayores,2-5 incluso en aquellos sujetos que son consumido-res habituales de cafeína.34 Así también, la cafeína reduce los tiempos de reacción, el

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desempeño en ciertas tareas cognitivas, mejora el estado de alerta subjetivo y dismi-nuye la somnolencia y fatiga subjetivas.

No obstante que los efectos estimulantes de la cafeína aparecen como atractivos en el tratamiento de la somnolencia, hasta donde sabemos no se ha estudiado su eficacia en el tratamiento de la narcolepsia u otros tras-tornos por hipersomnolencia y, de hecho, es poco frecuente su empleo en el tratamiento de la somnolencia excesiva en estas condi-ciones. Probablemente esto obedece a que es relativamente común que los pacientes ya la hayan uti l izado para enfrentar la som-nolencia excesiva antes de acudir a atención clínica, así como a su menor potencia y a la tolerancia que se desarrolla con el consumo a largo plazo.

Recientemente, Okuro et al,35 evaluaron los efectos de la paraxantina en un modelo muri-no de narcolepsia, encontrando que su efecto promotor de la vigil ia es más potente que el de la cafeína y con menor toxicidad. Si bien estos resultados son interesantes, solamente el estudio de los efectos de esta molécula en el ser humano permitirá ubicarla en el trata-miento de la somnolencia.

Atomoxetina16,19,22

Es un inhibidor de la recaptura de norepine-frina e incrementa la neurotransmisión no-radrenérgica y dopaminérgica en la corteza prefrontal. Se encuentra aprobado para el tratamiento del TDAH en niños mayores de 6 años y adultos. También se util iza en ca-sos de depresión resistente a tratamiento y tratamiento de la cataplexia y somnolencia excesiva en sujetos con narcolepsia.

Cuenta con un efecto promotor de la vigi l ia modesto; sin embargo, no tiene potencial de

abuso y no exacerba los tics en sujetos con esta comorbil idad. El rango terapéutico es de 0.5 a 1.2 mg/kg/día en niños de hasta 70 kg de peso y en adultos es de 40 a 100 mg/día. En niños con un peso igual o menor a 70 kg se recomienda iniciar con 0.5 mg/kg/día e incrementar después de siete días hasta 1.2 mg/kg/día. Se puede dosificar una vez al día o dividir la dosis mañana y tarde. En los niños con peso superior a 70 kg y adultos se sugiere iniciar con 40 mg/día, incremen-tar después de siete días hasta 80 mg/día y después de dos a cuatro semanas hasta 100 mg/día. A menudo se uti l iza por tiem-pos prolongados mientras se lleven a cabo revisiones periódicas de peso, presión arte-rial, biometría hemática y funcionamiento hepático.

Entre los efectos adversos reportados se encuentran los siguientes: disminución del apetito, incremento de la frecuencia cardiaca, incremento de la presión arterial, hipotensión ortostática, boca seca, retención urinaria, estreñimiento, sudoración, náusea, vómi-to, dolor abdominal, dispepsia, dismenorrea, sedación, fatiga, insomnio, mareo, ansiedad, agitación, agresividad, irritabil idad, disfun-ción sexual. Raramente puede tener repercu-siones hepáticas, síntomas de elevación del estado del ánimo e ideación suicida.

Este medicamento debe usarse con precau-ción en pacientes con hipertensión, taquicar-dia, enfermedad cardiovascular o cerebro-vascular, trastorno bipolar, retención urinaria, hipertrofia prostática. Se recomienda la sus-pensión temporal del medicamento en los niños con detención del crecimiento. Se su-giere interrumpir el tratamiento en caso de he-patotoxicidad; sin embargo, en caso de existir alteraciones en el funcionamiento hepático se puede disminuir la dosis de 50 a 75% de la dosis recomendada. En mujeres que planean

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embarazarse y durante la lactancia se reco-mienda suspender gradualmente ya que per-tenece a la categoría de medicamentos riesgo C (algunos estudios animales muestran efec-tos adversos; no hay estudios controlados en humanos).

Está contraindicado si el paciente se en-cuentra en tratamiento con un inhibidor de la monoaminooxidasa, si padece de glaucoma de ángulo cerrado y si ha desarrollado aler-gia a la sustancia activa.

Selegilina16,18,22

Es un derivado de metanfetamina que inhibe a la monoaminooxidasa B de forma selecti-va e irreversible, permitiendo que incremen-te la neurotransmisión dopaminérgica. En dosis altas inhibe a la monoaminooxidasa A y B y bloquea el metabolismo de tirami-na en el intestino. Se encuentra aprobado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y enfermedad de Parkinson, aunque también se emplea en depresión resistente a tratamiento, trastorno de pánico, fobia social, ansiedad resistente a tratamiento, trastor-nos neurocognitivos mayores, trastorno por movimiento periódico de extremidades así como cataplexia y somnolencia excesiva en sujetos con narcolepsia.

Aunque es un medicamento que puede llegar a ser eficaz para síntomas de narcolepsia, no se recomienda como medicamento de primera línea ya que puede interaccionar con alimentos ricos en tiramina y causar crisis hipertensivas.

El rango terapéutico varía según la enferme-dad a tratar. Para el tratamiento sintomático de narcolepsia la dosis va de 5 a 40 mg/día, en casos de depresión es de 30 a 60 mg vía oral o 6 mg/24 horas a 12 mg/24 horas transdér-

mico, en pacientes con enfermedad de Parkin-son o trastorno neurocognitivo mayor se reco-miendan dosis de 5 a 10 mg/día. La duración del tratamiento también depende de la enfer-medad a tratar. Se recomienda que desde la re-misión de un primer episodio depresivo mayor continúe con el medicamento por un año. En caso de ser un episodio depresivo recurrente, la indicación del medicamento es indefinida. En el caso de enfermedad de Parkinson, algún trastorno neurocognitivo mayor y narcolepsia, se recomienda su uso mientras exista eviden-cia de mejoría sintomática.

Entre los efectos adversos mencionados en la l iteratura se encuentran los siguientes: cefalea, insomnio, evacuaciones diarreicas, boca seca. En caso de uso concomitante con levodopa, puede exacerbar síntomas como náusea, mareo, dolor abdominal, discinesia, confusión, alucinaciones y sueños vívidos. En caso de uso concomitante con alimentos ricos en tiramina, puede generar una crisis hipertensiva. Util izar dosis altas puede gene-rar convulsiones o síntomas de elevación del estado del ánimo. Raramente puede generar ideación suicida.

Se debe revisar periódicamente la presión ar-terial, el peso y notificar a los pacientes los ali-mentos ricos en tiramina (por ejemplo, queso, soya, etc.) que deben de evitar. En pacientes con insuficiencia renal, hepática y cardiaca se recomienda disminuir la dosis habitual y su-pervisión constante. En caso de iniciar este medicamento en sujetos con hipertensión ar-terial, se recomienda supervisar estrechamen-te los valores de tensión arterial. En adultos mayores también se requiere una dosis menor a la del adulto además de tomar la precaución de supervisar los cambios en tensión arterial por la posibilidad de hipotensión ortostática. No se recomienda en menores de 18 años de edad ni en mujeres embarazadas, sobre todo

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en el primer trimestre y durante la lactancia. La selegilina pertenece a la categoría de medica-mentos riesgo C (algunos estudios animales muestran efectos adversos; no hay estudios controlados en humanos).

Está contraindicado el uso de selegil ina si el paciente se encuentra en tratamiento con meperidina, algún simpaticomimético, inhibidor de la monoaminooxidasa, antide-presivo que inhiba la recaptura de serotoni-na, diuréticos, dextrometorfano, buspirona, bupropión, metadona, ciclobenzaprina, pro-poxifeno, hierba de San Juan, si es portador de feocromocitoma, se va a someter a pro-cedimiento quirúrgico que amerite anestesia y si hay documentación de alergia al com-ponente activo.

Bupropión16,18,22

Es un inhibidor de la recaptura de norepine-frina y de dopamina aprobado para el trata-miento del trastorno depresivo mayor, tras-torno afectivo estacional y trastorno por uso de nicotina. También se emplea en la depresión bipolar, TDAH, disfunción sexual y somnolencia excesiva diurna asociada a narcolepsia. Aunque no es un medicamento eficaz para combatir la somnolencia excesi-va, se llega a util izar, sobre todo si hay co-morbil idad con un episodio depresivo mayor. El rango terapéutico para el tratamiento de la depresión es de 150 mg/día a 450 mg/día y del trastorno por uso de nicotina es de 150 mg/día a 400 mg/día. En el caso del trata-miento de la depresión, se sugiere comenzar con 75 mg/día dos veces al día e incremen-tar la dosis después de 3 días a 150 mg/ día dos veces al día. Valorar durante tres sema-nas y determinar si requiere otro ajuste de la medicación hasta llegar a la dosis límite. En el caso del uso de nicotina, se sugiere ini-ciar con 150 mg/día en una única dosis y en

caso de requerir doblar la dosis, hacerlo des-pués de tres días. En el caso de somnolencia excesiva asociada a narcolepsia, se reco-mienda una dosis de 100 mg con una fre-cuencia de tres veces al día.

Se recomienda que desde la remisión del primer episodio depresivo mayor continúe con el medicamento por un año. En caso de ser un episodio depresivo recurrente, la in-dicación del medicamento es indefinida. En el caso de trastorno por uso de nicotina se sugiere mantener el tratamiento durante seis semanas y en la somnolencia excesiva se util iza de forma sintomática.

Entre los efectos adversos reportados figuran los siguientes: insomnio, temblor, agitación, cefalea, ansiedad, mareo, boca seca, estreñi-miento, náusea, anorexia, pérdida ponderal, dolor abdominal, tinnitus, sudoración, mial-gias, exantema, hipertensión. Raramente se pueden presentar convulsiones, síntomas de elevación del estado del ánimo e ideación suicida.

En caso de util izarse en pacientes con de-presión bipolar, se debe indicar de forma conjunta con un estabil izador del estado del ánimo, l itio o antipsicótico atípico para pre-venir síntomas de elevación del estado del ánimo. Usar con precaución en pacientes que tomen algún medicamento que disminuya el umbral convulsivo (por ejemplo, antipsicóti-cos, antidepresivos tricícl icos, etc.), levodopa y amantadina. No se recomienda su uso en pacientes con insomnio grave, si toma algún inhibidor de la monoaminooxidasa o tiorida-zina, si existe el antecedente de convulsio-nes, trastorno de la conducta alimentaria, abstinencia a etanol o hipnóticos, trauma-tismo craneoencefálico, tumor del sistema nervioso o si existe el antecedente de alergia al componente activo.

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Claritromicina La claritromicina es un antibiótico macrólido cuyos efectos alertantes fueron identificados por serendipia, cuando una paciente con hi-persomnia primaria recibió tratamiento con este antibiótico para una bronquitis aguda y experimentó insomnio grave por varios días, que se resolvió al interrumpir la claritromici-na.36 Cabe señalar que esta paciente se en-contraba bajo estudio y se había encontrado en ella un estado de estimulación anormal de los receptores GABA A en una prueba in vitro de líquido cerebroespinal.37

Partiendo de estos hallazgos se ha realizado ya un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con sín-dromes por hipersomnolencia relacionada con GABA. Los investigadores encontraron que el tratamiento con claritromicina durante 2 se-manas no produjo cambios significativos en una prueba de vigilancia motora pero sí redu-jo significativamente más que el placebo las mediciones subjetivas de somnolencia.38 Los efectos secundarios que se presentaron fue-ron disosmia y disgeusia, náusea e insomnio. De igual manera, Trotti et al.37 han descrito su experiencia clínica empleando la claritromicina en pacientes con hipersomnolencia relacionada con el GABA. Cerca de 65% de los pacientes exhiben mejoría clínica aguda de la somnolen-cia, los efectos secundarios más frecuentes son malestar gastrointestinal, mal sabor de boca, cefalea, debilidad y temblor y deterioro de la calidad de sueño. Cerca de la mitad de los res-pondedores continuaron el tratamiento en for-ma crónica con una duración promedio de casi 9 meses; sin embargo, en el largo plazo la mayoría parece terminar por interrumpirlo.

Estos estudios en los que la claritromicina ha producido mejoría en la somnolencia que se presume asociada a una potenciación de

la neurostransmisión gabaérgica permiten especular que es justamente a través de su efecto en este sistema de neurotransmisión que actúa este antibiótico.37 Sin embargo, no se conoce cuál es el mecanismo por el cual la claritromicina tiene un efecto promotor de la vigil ia. Existe información que sugiere que puede tener efectos directos en el sistema nervioso central, pues se han reportado ca-sos de inducción de manía, entre otros sín-tomas neuropsiquiátricos producidos por la administración del antibiótico.

Si bien la experiencia anecdótica con el uso de claritromicina en el contexto de una hi-pótesis que vincula a la sobreactividad ga-baérgica en la fisiopatología de la hipersom-nolencia resulta interesante e innovadora, la información aún es l imitada y por tanto es prematuro colocar a la claritromicina en el tratamiento de la somnolencia excesiva.

Flumazenil El flumazenil es un derivado de la imidazo-benzodiazepina, que actúa como antagonista de los receptores GABA A. Se emplea en la reversión completa o parcial de los efectos de las benzodiacepinas, por lo que se util iza en procedimientos posanestesia y en cuida-dos intensivos, así como en la intoxicación por benzodiacepinas. Tras su administración intravenosa, se distribuye ampliamente en el espacio extravascular, 50% se une a proteí-nas. Se metaboliza en el hígado y tiene una vida media de eliminación muy corta, de 40 a 80 minutos, lo cual explica la duración bre-ve de su efecto.

Estudios de la década de 1980 habían ya des-crito que el flumazenil producía aumento de la latencia de sueño, del tiempo despierto después del inicio de sueño y disminución de la eficiencia de sueño, es decir, efectos

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opuestos a los producidos por las benzo-diacepinas.39 Sin embargo, su uso en el tra-tamiento de la somnolencia excesiva que acompaña a la hipersomnia primaria es más reciente. Tiene su sustento en los estudios de Rye et al.37 que proponen la existencia de una sustancia en el LCE de los pacientes con hipersomnia y que potencia la neurotrans-misión gabaérgica. Al menos en parte, esta hipótesis se apoya en la mejoría tanto en la somnolencia como en pruebas de vigilancia motora que experimentaron siete sujetos que recibieron flumazenil,37 así como en un caso más en el que un paciente con hipersomnia idiopática presentó mejoría significativa tras recibir tratamiento primero con una infusión subcutánea de flumazenil y posteriormente con un implante.40

Recientemente, Trotti et al.41 reportaron su experiencia clínica con 153 pacientes con hi-persomnia refractaria a tratamiento con flu-mazenil. Aproximadamente 63% de los pa-cientes presentaron mejoría, cuantificada en una reducción de 5 puntos en la escala de somnolencia de Epworth, mientras que 39% mantuvieron un tratamiento prolongado más de 6 meses. El valor de estos resultados reside, por un lado, en la mejoría observada en una proporción importante de pacientes que no habían respondido a tratamientos previos, y por otro, en el desarrollo de presentaciones sublin-gual y transdérmica, adecuadas para uso cróni-co. Aunque en los casos descritos el flumazenil ha sido bien tolerado, entre los efectos secunda-rios a vigilar se encuentran la aparición de crisis convulsivas, ansiedad y crisis de pánico.

Una vez que estos resultados se reproduzcan en un ensayo clínico, doble ciego, controlado con placebo, será posible que el flumazenil, en una presentación sublingual o transdér-mica, podrá incorporarse al tratamiento de la somnolencia excesiva diurna asociada

a la hipersomnia primaria, específicamente la refractaria a otros tratamientos.

JZP-110La molécula JZP-110, previamente llamada YKP10A es un derivado de la fenilalanina, al que originalmente se le evaluó en modelos animales y se le identificó potencial actividad antidepre-siva.42 Sin embargo, en los estudios prelimina-res del fármaco, la respuesta antidepresiva en sujetos con depresión mayor no difirió signifi-cativamente del placebo, en cambio, de manera interesante, uno de los efectos secundarios más frecuentes fue el insomnio; esto y algunas ob-servaciones de efectos alertantes en ratas con-dujeron a su evaluación en el tratamiento de la somnolencia.

JZP-110 posee efectos promotores de la vi-gi l ia mediados por un incremento en la neu-rotransmisión dopaminérgica y noradrenér-gica diferente al mecanismo de acción que subyace a las anfetaminas y el modafini lo; además no inhibe la recaptura de serotonina, no inhibe a la monoaminooxidasa ni l ibera monoaminas. En contraste con la dextroan-fetamina, no produce incremento de la acti-vidad locomotora ni hipersomnia de rebote.43

En un ensayo cruzado, doble ciego controla-do con placebo, realizado en sujetos con nar-colepsia, el fármaco produjo un incremento notable (aproximadamente 12 minutos vs. pla-cebo) en la latencia de sueño en la prueba de mantenimiento de la vigilia y una disminución significativa en las puntuaciones finales en la escala de somnolencia de Epworth (6.7 pun-tos vs. 2.4 con placebo).43 Entre los efectos secundarios más frecuentes están insomnio, náusea, malestar en tórax, cefalea, ansiedad, disminución del apetito y opresión muscular; también se registraron incrementos discretos en la frecuencia cardiaca y la presión arterial.

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Los efectos del fármaco JZP-110 son muy alentadores, principalmente en términos de eficacia, ya que los cambios observados en las medidas objetivas y subjetivas relaciona-das con la somnolencia son comparables e incluso parecieran ser superiores a los pro-ducidos por los medicamentos empleados hoy en día. Sin embargo, aún es necesario reproducir estos resultados y demostrar su seguridad, ya que en los ensayos iniciales como antidepresivo se observaron casos de inducción de síntomas de hipomanía en 2 de 27 pacientes, así como una “sensación de bienestar” en varios de ellos.

PitolisantEs un agonista inverso de los receptores H3 a histamina que incrementa la actividad de las neuronas histaminérgicas.44 Después de su administración por vía oral, alcanza con-centraciones plasmáticas pico en 1 a 3 horas y tiene una vida media de 10 a 12 horas. Se une en 90% a proteínas y tras 5 a 6 días de administración repetida se obtienen concen-traciones estables.44

Se metaboliza en el hígado por las isoenzi-mas citocromo P450 3A4 y 2D6; de hecho, es un inductor de las isoenzimas citocromo P450 3A4, 1A2 y 2B6 e inhibidor de la 2D6; sin embargo, no se han observado cambios significativos en fármacos metabolizados por estas isoenzimas. Su eliminación es ma-yormente por vía urinaria y en menor grado por la respiración.44

En modelos animales produce un incremen-to de la transmisión colinérgica en la corte-za prefrontal y el hipocampo, así como de la actividad dopaminérgica en la corteza pre-frontal, sin producir cambios en el recambio de dopamina en el estriado. Asimismo, en modelos murinos de narcolepsia carentes

de hipocretinas, el pitolisant incrementó la transmisión histaminérgica y noradrenérgica, así como la duración de la vigil ia y el inicio rápido de sueño MOR. En voluntarios sanos, en dosis hasta seis veces mayores a la tera-péutica es bien tolerado, produce incremen-tos en indicadores electroencefalográficos de vigilancia.44

En un estudio ciego simple de dos semanas de duración en pacientes con narcolepsia, el pito-lisant produjo reducciones significativamente mayores en las puntuaciones en la escala de somnolencia en comparación con el placebo, produciendo insomnio como el efecto secun-dario más frecuente. En un segundo estudio abierto con duración entre uno y hasta nueve meses, la disminución de la somnolencia se reprodujo y mantuvo constante, adicional-mente se observó una reducción significativa en la presentación de cataplexia.45

Asimismo, se ha estudiado su efecto en la somnolencia excesiva asociada con la en-fermedad de Parkinson, registrándose dismi-nución en las puntuaciones de la escala de somnolencia de Epworth, sin inducir incre-mentos en la sintomatología motora.44 Resul-tados similares se obtuvieron en un estudio ciego simple en pacientes con somnolencia excesiva diurna asociada al síndrome de ap-nea obstructiva del sueño, en quienes se ob-servó una mejoría significativamente mayor en la escala de somnolencia de Epworth y en la prueba de resistencia al sueño (Prueba OSLER) con el pitolisant, en comparación con la fase de placebo.44 Los efectos adversos en estos estudios han sido la náusea, cefalea, insomnio y gastralgia.

También se han realizado ya ensayos clínicos do-ble ciego, controlados con placebo en pacientes con narcolepsia. En uno de ellos el pitolisant en comparación con el placebo, produjo disminu-

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ciones significativamente mayores en la escala de somnolencia de Epworth, así como un mayor incremento en la latencia de sueño en la prueba de mantenimiento de la vigilia, cambios que no difirieron de los producidos por el modafinilo.46 Los efectos secundarios más frecuentes en el grupo con pitolisant fueron náusea, insomnio, cefalea y molestias abdominales. Los autores de este estudio han reproducido estos resultados en un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo en pacientes con narcolepsia, donde además documentaron que posee un efecto an-ticatapléctico.47 Estos estudios dieron sustento a la aprobación que otorgó la Agencia Europea de Medicamentos en marzo de 2016 para que el pitolisant sea empleado en el tratamiento de la narcolepsia.

El pitolisant es una molécula interesante y prometedora que por sus efectos “pro-cogni-tivos” se está probando en personas con es-quizofrenia, trastorno neurodegenerativo por cuerpos de Lewy y trastorno por déficit de atención e hiperactividad.

Medicamentos para evitar la cataplexia16,18-20

Existen diferentes medicamentos para evi-tar la cataplexia asociada a la narcolepsia. Entre estos se encuentran: oxibato de so-dio, antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina como fluoxetina, antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina, también cono-cidos como “antidepresivos duales” como duloxetina y venlafaxina, antidepresivos in-hibidores de la recaptura de noradrenalina como viloxazina y antidepresivos tricícl icos como: protriptil ina, imipramina, clomipramina y desipramina. Los antidepresivos tricíclicos son más eficaces para el tratamiento de la ca-taplexia que los inhibidores de la recaptura de monoaminas; sin embargo, tienen más pro-

babilidad de generar efectos adversos por lo que no se recomiendan como primera línea de tratamiento. El rango terapéutico de cada uno de estos medicamentos es el siguiente: oxiba-to de sodio 6-9 g/día, fluoxetina 20-60 mg/día, duloxetina 60 mg/día, venlafaxina 75-300 mg/día, viloxazina 50-200 mg/día, protriptil i-na 2.5-20 mg día, imipramina 25-200 mg/día, clomipramina 25-200 mg/día y desipramina 25-200 mg/día. No existe un consenso sobre la duración de uso; sin embargo, pueden util i-zarse durante periodos prolongados supervi-sando objetivamente la aparición de alguna consecuencia médica durante su uso.

Los antidepresivos triciclos tienen efectos ad-versos debido al componente anticolinérgico, histaminérgico y adrenérgico. Entre estos se encuentran los siguientes: boca seca, visión bo-rrosa, estreñimiento, retención urinaria, taqui-cardia, sudoración, disfunción sexual, sedación, ganancia ponderal, mareo, hipotensión ortostá-tica, arrítmicas cardiacas, convulsiones, insom-nio, cefalea, temblor, mareo, alteraciones gas-trointestinales. Raramente se pueden presentar datos de sangrado. También se ha reportado la aparición de un estatus catapléctico tras sus-pender abruptamente los antidepresivos (cata-plexia de rebote, así como otros síntomas deri-vados de intrusiones del sueño MOR.

Se debe uti l izar con precaución en pacientes con antecedente de crisis convulsivas, tras-torno bipolar e ideación suicida. En sujetos con insuficiencia renal hepática o cardiaca se debe valorar la necesidad de medicación y en dado caso supervisar estrechamente la funcional idad de dicho órgano y dar la míni-ma dosis posible. En niños y adultos mayo-res se recomienda dar dosis menores. No se recomienda en mujeres embarazadas sobre todo en el primer trimestre y durante la lac-tancia. La fluoxetina sí se puede administrar en el embarazo llevando a cabo una super-

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visión estrecha. Sin embargo, pertenece a la categoría de medicamentos riesgo C (al-gunos estudios en animales muestran efec-tos adversos; no hay estudios controlados en humanos), por lo que habría que valorar riesgo-beneficio antes de iniciar o continuar con la medicación.

Los antidepresivos se encuentran contraindi-cados si el paciente toma algún inhibidor de la monoaminooxidasa, si está util izando al-gún medicamento que prolongue el QTc en el electrocardiograma o ha manifestado alergia a la sustancia activa.

Melatonina en trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia8,9,22

La melatonina actúa en tres receptores distintos; melatonina 1 (MT1), melatonina 2 (MT2) y mela-tonina 3 (MT3) o también conocida como enzi-ma NRH. Mediante la inhibición de los receptores MT1 en el núcleo supraquiasmático parece pro-mover el sueño al disminuir las acciones promo-toras de la vigilia de este marcapasos cerebral. Por otro lado, la manipulación de los receptores MT2 permite desplazar los ritmos circadianos del ciclo vigilia-sueño. Este medicamento se encuentra indicado para trastornos del ritmo circadiano y en casos de insomnio en adultos mayores. No existe suficiente evidencia como promotor del sueño en poblaciones distintas a adultos mayores, por lo tanto, no se recomienda como medicamento de primera línea para este padecimiento. La dosis recomendada para el tra-tamiento de los trastornos del ritmo circadiano es de 3 a 5 mg/ día. Los estudios que se han realizado para determinar la eficacia de la mela-tonina en los trastornos del ritmo circadiano es de un mes aproximadamente, por lo que no es posible establecer una duración para su uso.

Entre los efectos adversos que se han repor-tado se encuentran los siguientes: insomnio, mareo, somnolencia excesiva, pesadillas, cefalea e inestabil idad afectiva.

No se sugiere su uso en sujetos que con-suman productos esteroideos. La FDA no ha clasificado la categoría de melatonina en mujeres embarazadas y durante la lactan-cia, por lo tanto, no se considera apropiado uti l izar dicha sustancia en estas situaciones. No de debe uti l izar si existe antecedente de alergia al compuesto activo y procesos autoinmunes.

Hierro en trastornos del movimiento relacionados con el sueño22,48,49

El suplemento con hierro en caso de déficit sérico se asocia con mejoría en la transmi-sión dopaminérgica en el sistema nervioso central a través de disminución de la dopa-mina extracelular, incremento en el trans-portador de dopamina e incremento de los receptores D2 y D1 en el cuerpo estriado. Se recomienda emplear los suplementos de hie-rro únicamente cuando la ferritina sérica del paciente se encuentra igual o por debajo de 75 mcg/L o cuando la saturación de transfe-rrina es igual o menor de 17%. La dosis reco-mendada es de 325 mg de sulfato ferroso o su equivalente en ayuno con vitamina C 100 a 200 mg dos veces al día durante un promedio de tres meses.

Entre los efectos adversos reportados se en-cuentran: artralgia, mialgia, mareo, malestar generalizado, náusea, vómito, estreñimien-to, evacuaciones diarreicas, dolor abdominal, pirosis, exantema, fatiga, calambres, sangre en heces y somnolencia.

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Se recomienda realizar una biometría hemá-tica completa además de niveles séricos de ferritina previo a su uso, ya que administrar hierro en sujetos que no cuenten con deple-ción del mismo puede causar un exceso de las reservas de hierro y generar una hemo-siderosis externa. En sujetos con insuficien-cia hepática y renal, valorar la necesidad de administración del fármaco y en dado caso, administrar la mínima dosis bajo supervisión estrecha. Se debe administrar con precaución en pacientes con úlcera péptica, enteritis, pancreatitis y hepatitis.

El hierro está contraindicado en las siguientes situaciones: alergia a los componentes de la fórmula, hemosiderosis, anemias no ferropéni-cas, hemocromatosis, hepatitis aguda y úlcera péptica.

Agonistas dopaminérgicos en trastornos del movimiento relacionados con el sueño22,49

Entre los agonistas dopaminérgicos más uti-l izados para el tratamiento de trastornos del movimiento relacionados con el sueño se encuentran el ropinirol y el pramipexol. Estos medicamentos son agonistas dopaminérgi-cos no ergotamínicos de duración interme-dia. Poseen un agonismo completo para la subfamilia D2 de receptores con afinidad pre-ferente por el subtipo de receptor D3. Ambos se encuentran aprobados para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas (SPI). Exis-te un agonista dopaminérgico transdérmico conocido como rotigona. Éste tiene afinidad por la famil ia de receptores D2, D1, D5 y α2B adrenérgicos. También cuenta con aproba-ción por agencias regulatorias para el trata-miento de SPI moderado a grave. Los agonis-tas dopaminérgicos también se util izan en la enfermedad de Parkinson.

Son medicamentos eficaces para el control de la sintomatología del SPI; sin embargo, ropinirol y pramipexol tienen más potencial de generar potenciación de los síntomas a lo largo del tratamiento. Aproximadamente 7 a 8% de los adultos que consumen ropinirol o pramipexol pueden experimentar potencia-ción con el fármaco por cada año expuesto al mismo. La cifra se atenúa con la rotigo-na a 2.9% por año. El rango terapéutico para el pramipexol es de 0.25 a 0.5 mg e incluso hasta 0.75 mg. En el caso de ropinirol, la do-sis máxima es de 4 mg. La dosis debe ser tomada por la noche, de preferencia hasta dos horas antes de dormir. En el caso de ro-tigona la dosis es de 1 a 3 mg cada 24 horas. Se sabe que el tratamiento de 3 a 12 meses es eficaz y seguro; sin embargo, en muchas ocasiones el paciente debe continuar con la medicación bajo supervisión estrecha.

Entre los efectos adversos reportados se encuentran los siguientes: náusea, edema periférico, hipotensión ortostática, síncope, insomnio, fatiga, somnolencia diurna, con-ductas compulsivas, conductas impulsivas, tolerancia, potenciación, aumento de la l ibido, hipersexualidad y psicosis. Raramente puede provocar un síndrome neuroléptico maligno. En caso de encontrar síntomas de potencia-ción, se recomienda suspender gradualmente y sustituir por un medicamento de diferente grupo y de preferencia que su vida media sea más larga. Se debe tener precaución en su-jetos con insuficiencia renal y cardiaca. No se recomienda en menores de 18 años de edad. En mujeres que planean embarazarse y durante la lactancia se sugiere suspender gradualmente ya que pertenece a la categoría de medicamentos riesgo C (algunos estudios animales muestran efectos adversos; no hay estudios controlados en humanos). La única contraindicación reportada es el antecedente de alergia al componente activo.

28  Temas selectos en Psiquiatría  2

Precursores de dopamina en trastornos del movimiento relacionados con el sueño22,49

La levodopa es un precursor de la dopamina, que en conjunto con un inhibidor de la dopa decarboxilasa, ya sea benserazida o carbidopa se utilizan en enfermedad de Parkinson, sín-drome de piernas inquietas y movimiento pe-riódico de extremidades. Es un medicamento eficaz; sin embargo, por la posibilidad de ge-nerar síntomas de potenciación (por ejemplo, empeoramiento de los síntomas con el trata-miento, presentación más temprana durante el día, síntomas más intensos e involucro de más regiones corporales), no se recomienda como primera línea de tratamiento para los trastornos del movimiento relacionados con el sueño.

La dosis que se recomienda es 50 a 200 mg por semana de forma intermitente. No se su-giere llevar a cabo este tratamiento por más de seis meses ya que de 60 a 82% de los pacien-tes experimentan síntomas de potenciación.

Entre los efectos adversos reportados se en-cuentran los siguientes: náusea, vómitos, ta-quicardia, hipotensión ortostática, síncope, hi-pertensión, fatiga diurna, somnolencia diurna, cefalea, confusión, convulsiones, ataxia, pa-restesias, depresión, ansiedad, alucinaciones, insomnio, agitación psicomotriz, síntomas de elevación del estado del ánimo y síntomas de potenciación.

Se sugiere tener precaución especial en suje-tos con insuficiencia renal, insuficiencia he-pática, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva grave, diabetes mell itus, enfer-medades hipotalámicas, úlcera péptica y en sujetos con hipertensión. Valorar su inicio en sujetos con antecedente de depresión o psi-cosis. En caso de iniciar en cualquiera de los

casos antes descritos, se sugiere llevar a cabo una supervisión estrecha del tratamiento to-mando las medidas apropiadas (por ejemplo, tomar la tensión arterial en cada visita, tomar biometría hemática y química sanguínea de forma periódica, etc.). La FDA no ha clasifi-cado la categoría en mujeres embarazadas y durante la lactancia, por lo tanto, no se reco-mienda su uso en dichas situaciones.

No se debe administrar si existe antecedente de alergia a los componentes de la fórmula, glaucoma de ángulo cerrado y uso concomi-tante de inhibidores de la monoaminooxidasa.

Anticonvulsivantes en trastornos del movimiento relacionados con el sueño16,22,48,49

Los anticonvulsivantes que se util izan en trastornos del movimiento relacionados con el sueño son: gabapentina enacarbil, gaba-pentina y pregabalina, los cuales actúan sobre la subunidad α2δ de los canales de calcio de-pendientes de voltaje, generando una reduc-ción de la l iberación de neurotransmisores como glutamato, norepinefrina y sustancia P. Únicamente la gabapentina enacarbil se en-cuentra autorizada como tratamiento del SPI. Gabapentina y pregabalina se emplean para el tratamiento de síndrome de piernas inquie-tas, trastorno por movimiento periódico de extremidades, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, fibromialgia, crisis parciales convulsivas, dolor neuropático, trastorno de ansiedad generalizada y fobia social.

Los anticonvulsivantes son menos eficaces que los precursores de dopamina y los ago-nistas dopaminérgicos; sin embargo, tienen

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menor potencial de crear síntomas de poten-ciación, por lo que se han convertido en pri-mera línea de tratamiento para estos padeci-mientos. No se ha establecido su seguridad y eficacia en niños. El rango terapéutico para el tratamiento de síndrome de piernas inquietas y movimiento periódico de extremidades con gabapentina enacarbil es de 300 a 600 mg/día; con gabapentina es de 100 a 1800 mg/día y con pregabalina es de 50 a 450 mg/día. Pue-de usarse por periodos prolongados supervi-sando que no se hayan manifestado síntomas de potenciación, en cuyo caso se recomienda sustituir gradualmente por otro fármaco.

Entre los efectos adversos reportados se en-cuentran los siguientes: mareo, fatiga, somno-lencia, ataxia, temblor, disartria, parestesias, alteraciones en la memoria, alteración en la atención, confusión, ánimo eufórico, irrita-bilidad, nasofaringitis, aumento en el apetito, ganancia ponderal, vómito, boca seca, estre-ñimiento, visión borrosa, diplopía, edema pe-riférico, disfunción sexual. Raramente pueden generar ideación suicida.

Se debe tomar como consideración especial a los sujetos con insuficiencia renal. En ellos se recomienda ajustar la dosis según la depu-ración de creatinina (por ejemplo, < 15 mL/min=25 a 75 mg/día; 15 a 29 mL/min= 25 a 150 mg/día y 30 a 59=75 a 300 mg/día). Se recomienda util izar menores dosis en el adulto mayor. En mujeres que planean emba-razarse y durante la lactancia se recomienda suspender gradualmente ya que pertenece a la categoría de medicamentos riesgo C (algu-nos estudios en animales muestran efectos adversos; no hay estudios controlados en humanos).

Los anticonvulsivantes no deben uti l izarse si existe antecedente de alergia a la sustan-cia activa, si el sujeto cuenta con intole-

rancia a la galactosa, deficiencia de lactasa lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Opiáceos en trastornos del movimiento relacionados con el sueño22,49

Los opiáceos son medicamentos que actúan sobre los receptores opiáceos y se emplean como tratamiento del síndrome de piernas inquietas grave que no ha respondido a otras medidas terapéuticas.

Se han reportado cinco estudios que mues-tran que los opiáceos son efectivos en el tratamiento del SPI resistente a tratamiento. El rango terapéutico de oxicodona-naloxona es de 10/5 a 40/20 mg/día, el de metadona es de 2.5 a 20 mg/día y de oxicodona es de 5 a 40 mg/día. No existe un consenso de tem-poralidad de uso.

Entre los efectos adversos reportados se en-cuentran los siguientes: estreñimiento, letargo, somnolencia excesiva diurna, dependencia a la sustancia, miosis, depresión respiratoria, bra-dicardia, relajación muscular, incremento en la temperatura corporal y en la concentración de la glucosa.

Se debe tener precaución especial en sujetos con antecedente de uso de sustancias cuan-do se presente dolor abdominal (ya que pue-de enmascarar el origen del dolor), cuando se administra con otros depresores del sistema nervioso central y en sujetos con lesiones en el sistema nervioso central. No se recomien-da su uso en sujetos con cardiopatía, neumo-patía, ronquido o son síndrome de apnea obs-tructiva del sueño ya conocida, por el riesgo de desarrollar apneas centrales. Se debe tener precaución en mujeres que planean embara-zarse y durante la lactancia se recomienda

30  Temas selectos en Psiquiatría  2

suspender gradualmente, ya que pertenece a la categoría de medicamentos riesgo C (algunos estudios en animales muestran efectos adversos; no hay estudios controla-dos en humanos) por periodos cortos y ries-go D (evidencia de riesgo para el feto, pero los beneficios potenciales del uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar

de los riesgos potenciales) cuando se util iza por tiempo prolongado.

Los opiáceos no deben administrarse en sujetos con antecedente de alergia a la sus-tancia, en sujetos con depresión respiratoria, sospecha de íleo paralítico, asma o hipercap-nia bronquial aguda o grave.

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L3  •  Somnolencia: Nuevas terapias farmacológicas y no farmacológicas   35

InSTRUCTIvO DEl ExAMEn PARA OBTEnER PUnTOS PARA RECERTIFICACIón

Cómo presentar el examenEn el presente examen de evaluación, correspondiente a Temas selectos en Psiquiatría 2, usted cuenta con tres oportunidades para obtener el mínimo de aciertos requerido (80% de respuestas correctas) para acreditarlo y así obtener el puntaje para recertificación.

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siguiente dirección: www.evaluacionmedica.com.mx disponible a partir del xxxxxxx de 2017.

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3. Seguir las instrucciones subsecuentes. Este examen está integrado por reactivos de opción múltiple y solamente una opción es correcta.

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Por ningún motivo se otorgará reposición de claves.(Le recomendamos conservar su clave para poder entrar a la evaluación en el sitio). CLAvE DE ACCESO DE SIEM®

PErSOnAL E IntrAnSFErIBLE

Plazo para presentar el examenEl plazo para presentar las 4 unidades de estudio que integran este programa vence el XXXXXXXXXXX.

Ya aprobada la evaluación deberá imprimir desde su computadora la pantalla donde aparece su constancia de aprobación y con el número de registro que le dará el puntaje ante COnAMEGE.

Si tiene alguna duda para realizar su examen favor de comunicarse al 55202073 Ext. 230 en horario de 7:30 a 15:30 horas de lunes a viernes.

TSP2_MG2017

36  Temas selectos en Psiquiatría  2

Auto

eval

uaci

ón 1. El síntoma imprescindible de las narcolepsias es:

a. Cataplexia b. Siestas con ensoñaciones c. Somnolencia excesiva diurnad. Parálisis del sueño

2. La causa más frecuente de somnolencia excesiva diurna es: a. Síndrome de apnea obstructiva del sueño b. Privación de sueño c. Trastornos por hipersomnolencia centrald. El uso de fármacos

3. El diagnóstico definitivo del síndrome de apnea obstructiva del sueño se establece mediante:

a. Polisomnografía b. Actigrafía c. Historia clínica y escalasd. Prueba de latencia múltiples del sueño

4. Las siestas programadas: a. Son un recurso opcional para el manejo de la somnolencia

residual b. Deben evitarse c. Su duración es de 2 a 4 horasd. Son ineficaces

5. El tratamiento de primera línea para el síndrome de apnea obstructiva del sueño en adultos es:

a. La cirugía de vías aéreas (amigdalectomía, uvulopalatofaringoplastía)

b. El dispositivo de presión positiva continua para vías aéreas c. El modafinilod. Los dispositivos orales

6. Una característica que distingue al armodafinilo del modafinilo es: a. Su vida media b. Su eficacia c. Su tolerabil idadd. Su vía de administración

L3  •  Somnolencia: Nuevas terapias farmacológicas y no farmacológicas   37

7. La cafeína ejerce su efecto estimulante a través de: a. Bloqueo del transportador de serotonina b. Antagonismo del receptor A2A de adenosina c. Un mecanismo aún no bien conocidod. Bloqueo del transportador de dopamina

8. Uno de los siguientes medicamentos se emplea para el tratamiento de la cataplexia:

a. Armodafinilo b. Claritromicina c Fluoxetinad. Cafeína

9. Uno de los siguientes fármacos es util izado en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas:

a. Metil fenidato b. Pregabalina c. Melatoninad. Fluoxetina

10. El pitolisant produce reducción de la somnolencia excesiva mediante el siguiente mecanismo:

a. Bloqueo del transportador de dopamina b. Antagonismo del receptor A2A de adenosina c. Agonismo inverso de los receptores H3 de histaminad. Bloqueo del transportador de serotonina

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SomnolenciaNuevas terapias farmacológicasy no farmacológicasAutoresAlejandro M. Jiménez-GenchiRuth Krisel Saldívar HernándezXX

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Patrocinio Académico sin restricciones de LundbeckEste material es para uso exclusivo de los Profesionales de la Salud

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Cognición en el trastorno depresivomayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vidaAutoresDra. Martha Patricia Ontiveros UribeDr. Enrique Chávez LeónCoordinadorDr. Enrique Chávez León

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Patrocinio Académico sin restricciones de LundbeckEste material es para uso exclusivo de los Profesionales de la Salud

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port Psiquiatria MG L4.pdf 1 29/09/17 10:58

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AutoresDra. Martha Patricia Ontiveros UribeDr. Enrique Chávez León

CoordinadorDr. Enrique Chávez León

Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida

4AutoresDra. Martha Patricia Ontiveros UribeDr. Enrique Chávez León

CoordinadorDr. Enrique Chávez León

Temas Selectos en Psiquiatría 2

© Segunda edi ción 2018.

© Copy right 2018 In ter sis te mas, S.A. de C.V. To dos los de re chos re ser va dos. Es te fascículo es tá pro te gi do por los de re­chos de au tor. Nin gu na par te de es ta pu bli ca ción pue de ser re pro du ci da, al ma ce na da en nin gún sis te ma de re cu pe ra ción o trans mi ti da de nin gu na for ma o por nin gún me dio, elec tró ni co o me cá ni co, in clu yen do fo to co pia, sin au to ri za ción pre via del edi tor.

ISBN 000­000­000­000­0 Temas Selectos en Psiquiatría completa

ISBN 000­000­000­000­0 Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida Número 4

En fun ción de los rá pi dos avan ces en las cien cias mé di cas, el diag nós ti co, tra ta mien to, tipo de fár ma co, do sis, etc., de ben ve ri fi car se en for ma in di vi dual; por lo que el au tor, edi tor y pa tro ci na dor no se ha cen res pon sa bles de nin gún efec to ad ver so de ri va do de la apli ca ción de los con cep tos ver ti dos en es ta pu bli ca ción, la cual que da a cri te rio ex clu si vo del lec tor.

© Copy right 2018/ In ter sis te mas S.A. de C.V.

Dra. María del Carmen Ruíz AlcocerCuidado de la Edición

LDG. Marcela Solís MendozaPortada/formación

Im pre so en Mé xi co

Autores•  Dra. Martha Patricia Ontiveros Uribe

Médica Cirujana por la Universidad La SalleEspecialista en Psiquiatría por la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM)Secretaria Tesorera de la Asociación Psiquiátrica Mexicana A. C. (APM) Bienio 2004 - 2005Presidente electo de la Asociación Psiquiátrica Mexicana A. C. Bienio 2006 - 2007Presidente de la Asociación Psiquiátrica Mexicana A. C. Bienio 2008-2009Miembro Director del Consejo Mexicano de Psiquiatría, A.C. 2000 a la fecha Presidente del Consejo Mexicano de Psiquiatría, A.C. en 2010 y 2011 Secretario Tesorero del Consejo Mexicano de Psiquiatría, A.C. de 2016 a la fechaSubdirectora de Hospital ización y Atención Psiquiátrica Continua del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, 1997-2016.Profesora Titular del Curso de Especialización en Psiquiatría en el Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz

•  Dr. Enrique Chávez LeónMédico Cirujano (Escuela Mexicana de Medicina, Universidad La Salle)Especialista en Psiquiatría (UNAM)Maestro en Psiquiatría (Psicología Médica) (UNAM e InstitutoNacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz)Doctorando en Bioética (Universidad Anáhuac México, Campus Norte)Profesor y Coordinador de Posgrado de la Facultad de Psicología de la Universidad Anáhuac MéxicoFellow Internacional de la American Psychiatric AssociationSecretario de la Región México, Centroamérica y El Caribe de la Asociación Psiquiátrica de América Latina (APAL) Presidente de la Asociación Psiquiátrica Mexicana A.C. (Bienio 2016- 2017)

Coordinador•  Dr. Enrique Chávez- León

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  3

Contenido

Cognición en el trastorno depresivo mayor y su

relación con la funcionalidad y la calidad de vida

Introducción .................................................. 5Epidemiología ................................................ 7Diagnóstico de trastorno depresivo    mayor (tdm) .............................................. 9Conceptos de respuesta, remisión,   recuperación; recaída y recurrencia ......... 12 Cambios neurobiológicos en el tdm ............... 17Definición cognición, componentes   y dominios ................................................. 19

Cognición fría y cognición caliente .................. 20Procesos cognitivos ...................................... 20Regulación de las emociones .......................... 22

Pruebas psicológicas que evalúan    la cognición .............................................. 23Alteraciones en el funcionamiento cognitivo   en el tdm .................................................. 26

Disfunción cognitiva en el tDm ....................... 27Relación entre la disfunción cognitiva y el funcionamiento psicosocial ................... 30Síntomas residuales y funcionamiento cognitivo 30Efecto de los antidepresivos sobre las alteraciones cognitivas .......................... 31Efecto de la psicoterapia sobre la disfunción cognitiva .................................................. 33

4  Temas selectos en Psiquiatría  2

Concepto de funcionamiento psicosocial ....... 35Funcionamiento en pacientes con tdm .......... 38Definición de calidad de vida ......................... 40Calidad de vida en pacientes con tdm ............ 42

Conclusiones ................................................. 44Referencias ................................................... 46Autoevaluación .............................................. 52

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  5

Introducción

El episodio depresivo mayor y el trastorno depresivo recurrente es-tán incluidos en la Clasificación Internacional de Enfermedades Ver-

sión 10 (CIE – 10) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el Capítulo V o F dentro del grupo de los Trastornos del Humor F30 a F39.1

El trastorno depresivo mayor (TDM) está clasificado en el grupo de los Trastornos Depresivos en el Manual Diagnóstico y Estadísti-co de los Trastornos Mentales Versión 5 (DSM – 5) de la Asociación Psiquiátrica Americana.2

En México, 21.8% de los pacientes con depresión mayor buscan aten-ción con médico general, familiar o especialista no psiquiatra, conse-jero espiritual/religioso, curandero, yerbero, quiropráctico, o espiritista. Sólo 11.9% recibe atención especializada en salud mental con médico especialista en Psiquiatría, psicólogo, enfermera o trabajadora social.3

Cogniciónen el trastorno depresivo mayory su relación con la funcionalidad y la calidad de vida

6  Temas selectos en Psiquiatría  2

En Estados Unidos en la Encuesta Nacio-nal de Comorbil idad se encontró que sólo 27.9% de personas con depresión reciben tratamiento en el sistema de salud por cualquier problema emocional en los últi-mos doce meses, lo que se debe a varios factores:

Estigmatización de la enfermedad mental

La idea del paciente de que no nece-sita atención médica-psiquiátrica

La idea del paciente de que el tratamien-to no será efectivo para su condición

Impaciencia por el tiempo que tardan en actuar los fármacos antidepresi-vos

Presencia de efectos secundarios Prescripción insuficiente de la dosis

del medicamento antidepresivo Tiempo insuficiente de la toma del

antidepresivo4

El trastorno depresivo mayor no diagnosti-cado y no tratado o tratado en forma inade-cuada, puede llevar a autolesiones, intentos de suicidio y suicidio consumado.

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  7

Epidemiología del trastornodepresivo mayor

En el año 2003 se publicó la Encuesta Nacional de Epi-demiología Psiquiátrica en México, donde se reportó la prevalencia de trastornos psiquiátricos, su comorbil idad, las variaciones en distribución geográfica, los correla-tos sociodemográficos y la util ización de servicios. La encuesta se realizó dividiendo el país en seis regiones, a personas de 18 a 65 años de edad en áreas urbanas, consi-derando los criterios diagnósticos de acuerdo con el DSM-

IV de la American Psychiatric Association y la CIE-10 de la Organización Mundial de la Salud.5

Del total de participantes, 54% fueron mujeres, 40% tenía entre 18 y 29 años de edad, 28.6% de la muestra reportó que presentó

alguno de los 23 trastornos de la CIE-10 alguna vez en su vida, 13.9% en los últimos 12 meses y 5.8% en los últimos 30 días.

Por tipo de trastorno, los trastornos que más frecuentemente se pre-sentan alguna vez en la vida son los trastornos de ansiedad (14.3%), los trastornos por uso de sustancias (9.2%), y los trastornos afectivos que tuvieron una prevalencia de 9.1% para ambos sexos, 6.7% en hombres y 11.2% en mujeres, con una media en la edad de inicio de 26.08 años.3

En la población mexicana, el episodio depresivo mayor tiene una pre-valencia para ambos sexos de 9.2% alguna vez en la vida, 4.8% en el último año y 2.4% en el último mes.6,7

8  Temas selectos en Psiquiatría  2

Aunque hay una proporción de 2 mujeres por 1 hombre que presentan depresión; una vez que se presenta el primer episo-dio depresivo no hay diferencias de gé-nero ni en la duración ni en el número de episodios a lo largo de la vida.8

En Estados Unidos la prevalencia a lo largo de la vida del trastorno depresi-vo mayor es de 5 a 17%, las mujeres lo presentan 1.5 a 3 veces más que los hombres. El rango en la edad de inicio es entre los 20 y los 50 años.9

En 2015, 4.4% de la población en el mun-do cursó con TDM, 5.1% en las mujeres y 3.6% en los hombres.10

Los intentos suicidas y el suicidio son parte del cuadro clínico de la depresión.

El suicidio está dentro de las 20 causas de muerte, es la segunda en la población de

15 a 29 años y representa 1.5% de todas las muertes en el mundo.10

La carga económica de la depresión se relaciona con la prevalencia del tras-torno, el tratamiento necesario, las al-teraciones que provoca y que l imitan el funcionamiento cotidiano de la per-sona en el hogar, en la escuela, en el trabajo.4

El porcentaje de la carga económica de la enfermedad se divide en: a. 31% costos médicos directos de la

enfermedad, que incluyen consultas en el manejo ambulatorio, gastos si se requiere hospital ización y costos del tratamiento farmacológico.

b. 7% costos relacionados con mortalidad por suicidio.

c. 62% costos en el sitio de trabajo debidos a ausentismo y a la disminución de la productividad.4

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  9

Diagnóstico

del trastorno depresivo mayor

El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales Versión 5 (DMS – 5) de la Asociación Psiquiá-trica Americana establece los siguientes criterios diag-nósticos para el TDM: Cinco o más de los síntomas siguientes presentes duran-te el mismo periodo de 2 semanas.

Al menos uno de los síntomas debe ser: Estado de ánimo depresivo indicado por el relato sub-

jetivo o por la observación de otros. En los niños y en los adolescentes el ánimo puede ser irritable. Marcada disminución o pérdida del interés o placer en to-

das o casi todas las actividades.

Estos dos síntomas están presentes la mayor parte del día, casi todos los días.

El resto de los síntomas presentes casi todos los días pueden ser: disminución o aumento del apetito, pérdida significativa de peso sin estar a dieta o aumento significativo, con un cambio de más de 5% del peso corporal en un mes (en niños no hay la ganancia de peso esperada), insomnio o hipersomnia, fatiga o pérdida de ener-gía, agitación o retardo psicomotor observado por otros, habil idad disminuida para pensar o concentrarse, o para tomar decisiones (indecisión), indicadas por el relato subjetivo o por observación de otros; sentimientos de inuti l idad o de culpa excesiva o inapropiada, que pueden ser del irantes, no solamente autorreproches o culpa por

10  Temas selectos en Psiquiatría  2

estar enfermo; pensamientos recurrentes de muerte, ideación suicida recurrente sin un plan específico o con un plan es-pecífico, o intento de suicidio.

El diagnóstico de episodio depresivo mayor (EDM) se integra por síntomas y signos en tres esferas: afectiva o emo-cional, física o somática y cognitiva, co-mo se muestra en el Cuadro 1.

Los síntomas provocan malestar clíni-camente significativo o deterioro del funcionamiento social, laboral o en otras áreas importantes como el hogar, la es-cuela, las relaciones con la familia, amigos, compañeros.

El episodio no es atribuible a los efectos de una droga ni a una enfermedad médica y deben descartarse el trastorno esquizoafec-tivo, esquizofrenia, trastorno esquizofreni-forme y trastorno delirante, lo mismo que trastorno bipolar (nunca ha existido un epi-sodio maníaco o hipomaníaco).2

En el DSM – 52 se describe Criterios Es-pecificadores de Gravedad, que están basados en el número de síntomas pre-sentes, la gravedad de los mismos y el

grado en el que está alterado el funcio-namiento.

Leve. Ninguno o pocos síntomas además de los requeridos para elabo-rar el diagnóstico. El paciente puede manejar el malestar debido a los sín-tomas, y estos provocan una altera-ción menor en el desempeño social o laboral. La OMS considera la presen-cia de únicamente 2 a 3 síntomas y señala que la persona puede mante-ner sus actividades cotidianas.

Moderado. El número y la gravedad de los síntomas y el funcionamiento se ubican entre los especificadores leve y grave. La OMS considera la presencia de al menos 6 síntomas y señala que la persona probablemen-te tenga dificultad para mantener sus actividades cotidianas.

Grave sin características psicóticas. Mucho más síntomas de los reque-ridos para elaborar el diagnóstico. La gravedad de los síntomas genera gran malestar que no puede manejar el paciente. Los síntomas interfieren notoriamente con el desempeño so-cial y laboral. La OMS considera que deben estar presentes un mínimo de 8 síntomas. Señala que las personas

Cuadro 1. Diagnóstico de Episodio Depresivo Mayor (DSM – 5)1

Esfera Síntomas y signos

Afectiva o emocional •  Ánimo bajo, depresivo, tristeza, llanto, desesperanza•  Anhedonia, falta interés o placer, falta de motivación•  Ideas de culpa, inutilidad, minusvalía, baja autoestima, pesimismo, ideas de suicidio

Física o somática •  Alteraciones del apetito y peso (disminución o aumento)•  Alteraciones del sueño (disminución o aumento)•  Fatiga, cansancio

Cognitiva •  Dificultad para poner atención, concentrarse, pensar, tomar decisiones (indecisión)•  Retardo psicomotor

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  11

presentan síntomas marcados y an-gustiantes, principalmente la pérdida de autoestima y los sentimientos de culpa e inutil idad. Son frecuentes los pensamientos y acciones suicidas y se presentan síntomas somáticos im-portantes; pueden presentar retardo psicomotor, estupor grave o sínto-mas psicóticos, como alucinaciones y/o ideas delirantes.2,1

Grave con características psicóticas. Ideas delirantes o alucinaciones. Si es posible, especificar si las característi-cas psicóticas son congruentes o in-congruentes con el estado de ánimo.

Características psicóticas congruen-tes con el estado de ánimo. El con-tenido de las ideas delirantes y/o las alucinaciones es compatible con los temas depresivos habituales de inadecuación personal, culpa, enfer-medad, muerte, nihil ismo o castigo merecido.

Características  psicóticas  incon-gruentes con el estado de ánimo. El contenido de las ideas delirantes y/o las alucinaciones no corresponde a temas depresivos (ideas delirantes de persecución, inserción, transmisión o control del pensamiento.1,2

El trastorno depresivo mayor puede pre-sentarse:2

Con ansiedad (sentirse nervioso, ten-so, preocupado, muy inquieto, con dificultad para concentrarse, miedo de que algo malo va a pasar, o sentir que perderá el control).

Con síntomas mixtos (síntomas de manía o hipomanía, como euforia, autoestima elevada, discurso rápido

por aumento en la velocidad del pen-samiento, aumento en la energía o hi-peractividad, errores de juicio, menor necesidad de dormir).

Con síntomas de melancolía (desinte-rés en todas las actividades y ausencia de reactividad a los estímulos agrada-bles, desánimo, desaliento y deses-peranza profundos, mayor malestar depresivo por las mañanas, despertar al menos 2 horas antes de lo habitual, agitación o retardo psicomotor, dis-minución importante del apetito y del peso y culpa excesiva o inapropiada).

Con características atípicas (reacti-vidad de la depresión ante eventos agradables, aumento del apetito y peso, sueño excesivo, pesadez, sen-sibil idad al rechazo).

Con características psicóticas (ideas delirante o alucinaciones congruentes o no congruentes con la depresión).

Con características catatónicas. De inicio en el periparto (durante el em-

barazo o en el mes siguiente al parto). Con patrón estacional (existe rela-

ción temporal entre el inicio de la de-presión y una estación particular del año, con remisión completa también en una estación particular del año).

Es muy importante especificar si el epi-sodio depresivo mayor actual o el más reciente, está:2

En remisión parcial (están presen-tes síntomas del episodio depresivo mayor pero no se cumplen criterios diagnósticos).

En remisión completa (en los últimos 2 meses no existen signos ni sínto-mas depresivos).

12  Temas selectos en Psiquiatría  2

Algunos episodios depresivos son breves y remiten en 3 meses; sin embargo, más de 50% de los episodios de-presivos tiene una duración promedio por historia natural

de 6 meses a 2 años, menos de 10% dura más de dos años.

El TDM es un trastorno recurrente y su intensidad, duración y frecuencia se incrementan con el número de episodios.2

El número de episodios previos predice la posibi l idad de uno nuevo. La posibi l idad de recurrencia se da en 60% de los pa-cientes que han tenido un solo episodio depresivo mayor, en

70% de los que han tenido dos episodios, y en 90% de los que han tenido tres episodios.2

Los factores de riesgo para TDM recurrente son: edad de inicio tem-prana, episodio de inicio grave con mayor número de síntomas, idea-ción suicida o agitación psicomotora; alteraciones del ciclo sueño/vigi l ia, síntomas cognitivos, mayor número de episodios previos, comorbil idad con otros trastornos mentales, eventos estresantes de la vida, apoyo psicosocial deficiente, antecedentes famil iares de trastorno mental.

Tomando en cuenta la Escala de Depresión de Hamilton (EDH) (Figu-ra 1) se considera que un paciente ha tenido respuesta al tratamiento si

Conceptos de respuesta,

remisión y recuperación; recaída y recurrencia

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  13

ESCALA DE DEPRESIÓN DE HAMILTONNOMBRE PACIENTEPrimer apell ido Segundo apell ido Nombre (s)FECHA APLICACIÓN Día Mes Año

Seleccione de cada apartado la opción que mejor caracterice al enfermo en el momento de la evaluación.1 = Ánimo deprimido: triste, desesperanzado (a), desamparado (a), autodevaluado (a)

0 = Ausente1 = Estos estados de ánimo se mencionaron en el interrogatorio2 = Estos estados de ánimo se reportaron verbalmente de forma espontánea3 = Comunica estos estados de ánimo en forma “no verbal”, es decir, mediante expresiones faciales, actitudes, voz, tendencia al llanto, etc. 4 = Comunica prácticamente sólo estos estados de ánimo, en su comunicación espontánea verbal y no verbal

2. Sentimientos de culpa 0 = Ausentes1 = Autorreproche, siente que ha defraudado a alguien2 = Ideas de culpa sobre errores pasados. Piensa en ellos repetitivamente y con preocupación3 = Piensa que la enfermedad actual es un castigo. Delirios de culpa4 = Escucha voces acusatorias que lo denuncian y/o experimenta alucinaciones visuales amenazadoras

3. Suicidio 0 = Ausente1 = Siente que no vale la pena vivir2 = Desea morir o tiene pensamientos en relación con su propia muerte3 = Ideas o gestos suicidas4 = Intentos de suicidio

4. Insomnio inicial0 = Sin dificultad para concil iar el sueño1 = Se queja de dificultad ocasional para concil iar el sueño (más de media hora)2 = Se queja de dificultad para concil iar el sueño todas las noches

5. Insomnio intermedio0 = Sin dificultad1 = Se queja de estar inquieto y perturbado durante la noche2 = Se despierta durante la noche y/o necesita levantarse de la cama (excepto para ir al baño)

6. Insomnio terminal

0 = Sin dificultad1 = Se despierta durante la madrugada pero puede volver a dormir2 = Incapaz de volver a dormir si se despierta en la madrugada o se levanta de la cama

7. Trabajo y actividades0 = Sin dificultad1 = Pensamientos y sentimientos de incapacidad, fatiga o debil idad relacionados con sus actividades, su trabajo o pasatiempos2 = Pérdida del interés en sus actividades, pasatiempos o trabajo, ya sea reportado directamente por el enfermo o deducido indirectamente mediante sus negligencias, indecisiones y/o titubeos (siente que tiene que hacer un gran esfuerzo para trabajar y/o desempeñar sus actividades)3 = Disminución del tiempo que dedica a sus actividades o disminución en su productividad. En el hospital se califica con 3 si el enfermo no dedica cuando menos 3 horas diarias a las actividades y rutinas del servicio de hospitalización, si las hay4 = Dejó de trabajar debido a su enfermedad actual. En el hospital se califica con 4 al enfermo que no participa en alguna de las actividades de rutina, si las hay

8. Retardo: lentitud de pensamientos y/o discurso, dificultad para concentrarse, disminución de la actividad motora0 = Ausente1 = Ligero retardo durante la entrevista2 = Obvio retardo durante la entrevista3 = Entrevista difícil debido al retardo4 = Estupor completo

9. Agitación 0 = Ninguna1 = Jugueteo con las manos de objetos como papeles, cabello, etc.2 = Comerse las uñas, jalarse el cabello, morderse los labios, etc.

10. Ansiedad psíquica

FIGURA 1. Escala de depresión de Hamilton

continúa

14  Temas selectos en Psiquiatría  2

0 = Ausente1 = Tensión subjetiva e irritabil idad2 = Preocupación por cosas triviales3 = Actitud aprehensiva aparente por su expresión o al hablar4 = Expresa miedo o temor espontáneamente

11. Ansiedad somática: Equivalentes fisiológicos de la ansiedad. Gastrointestinales: boca seca, gases, indigestión, diarrea, cólicos, eructos. Cardiovasculares: palpitaciones, jaquecas. Respiratorios: hiperventilación, suspiros. Aumento en la frecuencia urinaria. Diaforesis. 0 = Ausente1 = Leve2 = Moderada3 = Grave4 = Incapacitante

12. Síntomas somáticos gastrointestinales0 = Ninguno1 = Pérdida de apetito, pero come sin la insistencia de sus familiares o del personal. Sensación de malestar, distensión o pesadez en el abdomen.2 = Dificultad para comer, a pesar de la insistencia de los familiares o del personal. Toma laxantes y otros medicamentos para síntomas gastrointestinales.

13. Síntomas somáticos en general0 = Ninguno1 = Sensación de pesadez en las extremidades, espalda o cabeza. Dolor de espalda, de cabeza, o musculares. Pérdida de energía y fatiga.2 = Todo síntoma específico se califica con 2

14. Síntomas genitales: Disminución o pérdida de la l ibido, trastornos menstruales 0 = Ausentes1 = Moderados2 = Graves

15. Hipocondriasis0 = Ausente1 = Absorto en su propio cuerpo2 = Preocupación por su salud3 = Quejas frecuentes, peticiones de ayuda constantes, etc.4 = Delirios hipocondríacos

16. Pérdida de peso: Complétese ya sea A o B A. Cuando se evalúa por historia (antes del inicio de tratamiento) B. Cuando se evalúa semanalmenteA.0 = Sin pérdida de peso1 = Probable pérdida de peso en relación con la enfermedad actual2 = Pérdida de peso definitiva según el pacienteB.0 = Pérdida menor de 0.5 kg de peso en la semana1 = Más de 0.5 kg2 = Más de 1 kg

17. Introspección 0 = Reconoce que ha estado deprimido (a) y enfermo (a)1 = Reconoce su enfermedad pero la atribuye a otras causas como mala alimentación, al clima, exceso de trabajo, algún virus, etc.2 = Niega estar enfermo

18. Variaciones diurnas. Completar AM o PM si los síntomas son más graves en la mañana o en la tarde AM                                     PM0 = Ausente 0 = Ausente1 = Moderado 1 = Moderado2 = Grave 2 = Grave

19. Despersonalización: Sentimientos de irreali­dad o ideas nihil istas 0 = Ausente1 = Leve2 = Moderado3 = Grave4 = Incapacitante

20. Síntomas paranoides0 = Ninguno1 = Sospechoso2 = Suspicaz3 = Ideas de referencia4 = Delirios de referencia y/o persecución

21. Síntomas obsesivo compulsivos0 = Ausentes1 = Moderados2 = Graves

TOTAL

FIGURA 1. Escala depresión de Hamilton. transcribió: Dra. martha Ontiveros Uribe

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  15

hay una disminución de 50% en la EDH, con respecto a la calificación basal.

En la década de 1970 el objetivo del tra-tamiento antidepresivo era alcanzar la respuesta; sin embargo, los pacientes permanecían con muchos síntomas.

La palabra remisión viene del latín remissio y significa que hay un abatimiento tem-poral de los síntomas, con una mejoría evidente, en el que el paciente no llena los criterios diagnósticos del trastorno. La remisión puede ser parcial o completa.

Se considera que un paciente está en re-misión cuando la cal i ficación en la EDH es igual o menor de 7.

En la década de 1990 la meta del trata-miento antidepresivo era alcanzar la re-misión, pero los pacientes permanecían con algunos síntomas. A pesar de lograr la remisión numérica en la cal i ficación de la Escala de Depresión de Hamilton, los pacientes no consideraban estar en remisión.

La palabra recuperar viene del latín recu-perare (francés recrouvage e inglés reco-very). Es el acto de regresar o retornar al estado de salud normal. El tratamiento puede ser descontinuado o prolongado con el objetivo de prevenir una recaída.11

En el siglo xxi el objetivo del tratamiento antidepresivo es lograr la recuperación funcional completa del paciente, lograr que los síntomas desaparezcan y que el paciente regrese al desempeño o funcio-namiento premórbido.

La palabra recaída (relapse) significa el regreso de una enfermedad después de su cese aparente. Es el regreso de los síntomas llenando los criterios diagnós-ticos dentro del periodo de remisión.12

La palabra recurrencia (recurrence) es el regreso de los síntomas después de lo-grada la recuperación.12

A un año de seguimiento 40% de los pacientes está asintomático, 20% tiene síntomas pero no llena los criterios diag-nósticos y 40% cursa con trastorno depre-sivo mayor. En un estudio a 16 años de seguimiento, 20% de los pacientes está asintomático, 60% en recuperación pero han tenido episodios subsecuentes, 20% se encuentran discapacitados o fallecieron por suicidio. La probabilidad acumulada de permanecer “bien”, sin síntomas (asin-tomático) es de 57% a un año de segui-miento, 47% a dos años de seguimiento, 35% a cinco años de seguimiento. El pro-medio de duración del intervalo de recupe-ración del fin del episodio índice al inicio de los síntomas de una recurrencia es de 19 meses.

En la Figura 2 se muestra la Gráfica de David Kupfer respecto a las fases de tratamiento del TDM y su relación con la respuesta y remisión, la recaída y la recurrencia.13

En cuanto al diagnóstico de TDM en la CIE-10, la Guía CENETEC mexicana basa-da en la CIE-10, recomienda la nemotec-nia PSICACES para establecer el diagnós-tico del episodio depresivo, se señalan en cursiva los síntomas y signos de la esfera cognitiva P y C:14

16  Temas selectos en Psiquiatría  2

P Psicomotricidad disminuida o aumentadaS Sueño alterado (disminuido o aumentado)I Interés disminuido, pérdida de la capa-

cidad para disfrutarC Concentración disminuidaA Apetito y peso disminuidos o aumen-

tadosC Culpa y autorreprocheE Energía disminuida y fatigaS Suicidio (suicidalidad: ideas, plan, intento)

En la entrevista clínica para indagar sobre los síntomas cognitivos del episodio depre-sivo mayor, se debe preguntar lo siguiente:

Atención y concentración ¿Tiene dificultad para mantener la

atención, se distrae con facil idad? ¿Tiene dificultad para concentrarse? ¿Le cuesta trabajo concentrarse para

leer una noticia, un l ibro o informa-ción en su trabajo?

¿Tiene la sensación de que su mente está aletargada, su pensamiento está lento?

¿En una plática, le cuesta trabajo en-contrar las palabras apropiadas?

¿Le cuesta trabajo sostener una con-versación o responder mensajes?

Memoria ¿Se le olvidan las cosas con facil idad,

pierde objetos? ¿Tiene di ficultad para recordar nom-

bres o cosas, como pagos, citas, la l ista del mandado, dónde deja ob-jetos?

Indecisión ¿Tiene dificultad para tomar decisio-

nes cotidianas en el hogar o en el tra-bajo, por ejemplo, qué va a preparar de comer?

Funciones ejecutivas ¿Le cuesta trabajo iniciar o terminar

tareas habituales en el hogar o en el trabajo?

¿Cómo le afectan todas estas altera-ciones en su vida diaria?

FIGURA 2. Fases del tratamiento en el trastorno depresivo mayor. Adaptado de Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52(suppl 5):28-34.

Eutimia

Síntomas

Síndrome

RespuestaRecaída

Recaída Recurrencia

Fases de tratamiento

Progresiónpara

el trastorno

Remisión

Aguda (6 a 12 sem.)

Continuación(4 a 9 meses)

Mantenimiento(≥ 1 año)

May

or g

rave

dad

Tiempo

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  17

Cambios neurobiológicosen el trastorno depresivo mayor

Los síntomas y los signos en las tres esferas: 1) afectiva o emocional, 2) física o somática y 3) Cognitiva, pueden relacionarse con alteraciones en diferentes neurotrans-misores como la dopamina, la noradrenal ina y la seroto-nina, como se puede ver en el Cuadro 2.15,16

La serotonina se origina en los núcleos del rafe. La nora-drenal ina se origina en neuronas del locus ceruleus e influ-

ye en la atención, percepción y memoria. La dopamina se origina en neuronas del área tegmental y sustancia nigra con proyecciones al núcleo accumbens y la corteza prefrontal y

se relaciona con la respuesta a la recompensa.17

Además de la alteración en los neurotransmisores, los episodios depresivos se asocian con otras alteraciones neurobiológicas:

Disminución de la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro (Brain derived neurotrophic factor BDNF). El TDM se asocia con una disminución de la neurogénesis con una dismi-nución de la prol i feración dendrítica, sináptica y de la produc-ción de glía. Estos cambios interactúan con alteraciones hor-monales e inflamatorias, y estrés oxidativo, todos ellos afectan la cognición. 17

Disminución del volumen del hipocampo, 8% del volumen en cada episodio.

18  Temas selectos en Psiquiatría  2

El hipocampo y la amígdala son estruc-turas relacionadas con el aprendizaje, las emociones, la memoria y la integración de la cognición.

Los pacientes con TDM tienen una acti-vidad disminuida del hipocampo y de la amígdala.17

Inflamación sistémica con elevación de las citocinas proinflamatorias: interleucina 1 = IL-1, interleucina 6 = IL-6, factor de necrosis tumoral = TNF-a

y proteína C reactiva; lo que se rela-ciona con la comorbilidad con otras condiciones médicas crónicas.18,19

La cognición también está influencia-da por las alteraciones genéticas y los cambios epigenéticos, que incluyen los relacionados con experiencias tempranas de la vida y experiencias traumáticas.17

Estas alteraciones son susceptibles de co-rregirse con el tratamiento farmacológico.

Cuadro 2. Relación de los síntomas y signos con los sistemas de neurotransmisores

NeurotransmisorEsfera afectada

Noradrenalina (NA)Dopamina (DA)Serotonina (SE)

Noradrenalina (NA)Dopamina (DA)

Serotonina (SE)

Afectiva o emocional Ánimo bajo – tristeza Pérdida de interés o placer Baja autoestima o minusvalía

Sentimientos de culpaIdeas suicidas

Física o somática InsomnioHipersomnia

Fatiga, falta energía Disminución o aumento del apetito y peso

Cognitiva Retardo psicomotor IndecisiónDificultad para pensar o concentrarse

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  19

El término cognición proviene del latín cognitio, cognitionis, del verbo cognosco, cognoscis que significa conocer, reconocer, enterarse, saber, examinar, entender.

Cognición es la acción y la consecuencia de conocer. Cognición es el acto de conocer, reconocer.

Es un proceso mental que incluye la atención, la memo-ria, el proceso del lenguaje, la resolución de problemas y

la toma de decisiones; lo que nos permite pensar, aprender, enjuiciar, entender, En la cognición están comprendidos to-

dos los procesos mentales que se puedan considerar como una experiencia de conocimiento: imaginar, razonar, entender, dis-cernir, examinar, percibir.

El funcionamiento cognitivo es una actividad consciente, que invo-lucra la integración de la percepción de los estímulos sensoriales, de la memoria y el procesamiento del afecto. Permite realizar proposi-tivamente actividades orientadas a metas, lo que lleva a ejecutar y finalizar tareas.

Los componentes básicos del funcionamiento cognitivo son: La atención es la habilidad de la persona de enfocarse en un

estímulo de interés por sobre otros estímulos presentes, que se

Definicióncognición,componentesy dominios

20  Temas selectos en Psiquiatría  2

consideran irrelevantes o potencial-mente distractores.

La memoria inmediata o a corto plazo, es la habilidad de recordar algo a corto pla-zo, inmediatamente después de que se ha presentado o ha sucedido.

La memoria a largo plazo es la habilidad de recordar algo que se ha presentado o ha sucedido en el pasado.

La velocidad de procesamiento cognitivo es la velocidad con la cual se llevan a cabo diferentes procesos y tareas mentales.

El funcionamiento ejecutivo es la habili-dad de integrar la percepción de estímulos sensoriales y la memoria con el fin de fi-nalizar una tarea.17

Un mecanismo cognitivo muy importan-te es la memoria de trabajo, que se ocu-pa de almacenar una pequeña cantidad de información por un periodo l imitado. En las tareas de memoria de trabajo hay una brecha entre el estímulo y la respues-ta, que genera la necesidad de mantener el estímulo almacenado temporalmente en la memoria. Las células de la corteza prefrontal lateral se tornan más activas en este tipo de tareas, lo que sugiere que estas células están involucradas en rete-ner la información temporalmente. Estu-dios con neuroimágenes muestran una relación entre el proceso de la memoria de trabajo y la activación de la corteza prefrontal. Las personas con daño en la corteza prefrontal dorsolateral tienen al-teraciones en la memoria de trabajo.20

A los componentes básicos del funciona-miento cognitivo también se les conoce como dominios. Los dominios cogniti-vos y sus definiciones se muestran en el Cuadro 3.21

En el Cuadro 4 se muestran los dominios de la función cognitiva y sus subcategorías.2

Cognición fría y cognición calienteRosier divide a la cognición en fría y ca-liente:22

La cognición “fría” (cold) es el procesa-miento de la información independiente-mente de la emoción, no tiene una va-lencia emocional; incluye las funciones ejecutivas, el aprendizaje, la memoria, la atención, la concentración y la velocidad de procesamiento.

La cognición “caliente” (hot) hace referen-cia a las funciones cognitivas que están unidas a un afecto negativo, a una carga emocional, está altamente influenciada por el estado emocional de la persona; incluye las reacciones catastróficas a estímulos reales o percibidos, la respuesta exagerada al menosprecio real o percibido, la rumia-ción negativa, el sesgo hacia los recuerdos negativos, y el aumento de la atención hacia los estímulos o eventos negativos.

El tratamiento antidepresivo efectivo puede disminuir la cognición cal iente.22,23

Procesos cognitivosLos procesos cognitivos no se encuentran en un área específica del cerebro, son el resultado de interconexiones o redes que involucran múltiples áreas del cerebro.

Están relacionados con 3 redes cerebrales:1. Red de Modo Predeterminado (Default

Mode Network DMN) situada en estruc-turas límbicas y paralímbicas. Permite la introspección, el ensimismamiento, la divagación sin un objetivo definido y la memoria autobiográfica. Normalmen-te está activa cuando no hay estímulos del medio ambiente que requieran respuesta.

2. Red de Relevancia (Salience Network SN) situada en la ínsula y cíngulo anterior, per-mite identificar los estímulos relevantes. Se encarga de enviar la información a CEN.

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  21

Cuadro 3. Dominios cognitivos 33

Dominios cognitivos Definición Ejemplo

Atención y vigilancia Responder con precisión al estímulo señalado sin tomar en cuenta los estímulos distractores, en una secuencia de estímulos presentados rápidamente

Ser capaz de leer un libro o de ver una película

Memoria de trabajo Mantener y manipular la informa-ción en la mente por periodos muy breves (5 a 20 segundos)

Ser capaz de recordar un número telefóni-co inmediatamente después de escucharlo

Aprendizaje verbal y memoria Recordar información verbal por largos periodos (minutos o años)

Recordar lo que le dijeron que debía comprar en el supermercado

Aprendizaje visual y memoria Recordar información visual por largos periodos (minutos o años)

Recordar dónde colocó algo en el closet, dónde dejó las llaves

Razonamiento y solución de problemas

Habilidad de aplicar estrategias  en forma efectiva

Llegar a tiempo al trabajo aunque  la ruta del autobús haya cambiado

Velocidad de procesamiento Responder con precisión y rápida-mente cuando se ejecutan tareas relativamente simples

Darse cuenta y actuar en consecuencia (frenar el auto) cuando la luz del semáforo cambia de verde a rojo

Cognición social Procesar en forma efectiva infor-mación social, como el significado de las expresiones faciales, de las emociones y de las interacciones sociales

Ser capaz de identificar con sólo verlo  si alguien está enojado con uno

3. Red Ejecutiva Central (Central Executi-ve Network CEN) o de Control Cognitivo, localizada en el lóbulo frontal. Se encarga de planear, organizar y ejecutar en res-puesta a los estímulos relevantes.17

Los estímulos sensoriales que provienen del medio ambiente llegan al cerebro y la memoria realiza una comparación del presente con el pasado.

Al percibir los cambios en el medio am-biente, el cerebro evalúa su signi ficado y se prepara para responder minimizan-do amenazas o pel igros y maximizando las recompensas. Esta actividad cogni-tiva involucra cambios a nivel central y peri férico.

A nivel central se da un cambio de la Red de Modo Predeterminado (DMN) que está activa cuando no ocurre nada inusual a la Red Ejecutiva Central (CEN) con activa-ción de la función ejecutiva. La Red de Relevancia (SN) permite que el cerebro evalúe la relevancia de los estímulos, e identifique los que requieren una respues-ta NO automática, y activa al CEN para que controle la ejecución de la respues-ta del organismo. Al activarse la SN y la CEN, la DMN se desactiva.

A nivel periférico se activa la conexión de la CEN, SN y DMN con otras regiones corticales, ganglios basales, hipotálamo, cerebro medio, que permiten el control de otros sistemas y órganos del cuerpo.17

22  Temas selectos en Psiquiatría  2

Regulación de las emocionesLa regulación de las emociones también está relacionada con estas redes cere-brales; puede ser explícita e implícita. La regulación explícita requiere un esfuerzo cognitivo deliberado a través de la acti-vación de la Red Ejecutiva Central (CEN) y la Red de Relevancia (SN) y la dismi-nución de la actividad de la amígdala. La regulación implícita no requiere la activa-ción de las dos redes de control cogniti-vo, pero sí involucra la disminución de la actividad de la amígdala.

En los pacientes con TDM:1. La Red de Modo Predeterminado (DMN)

está hiperactiva, generando pensamien-tos negativos perseverantes acerca de uno mismo, del mundo y del futuro que interfieren con el funcionamiento ejecutivo.

2. La Red de Relevancia (SN) está hipoacti-va o hipofuncionante, por ello la persona no puede fijar la atención y la concen-tración, siente su pensamiento lento. No puede apagar la hiperactividad de la Red de Modo Predeterminado.

3. La Red Ejecutiva Central (CEN) o de Control Cognitivo también está hipo-funcionante, por lo que las capacidades de planeación, organización y ejecución están disminuidas.

Cuadro 4. Dominios función cognitiva y subcategorías1

Función cognitiva Descripción

Procesamiento psicomotorFuncionamiento perceptualFuncionamiento motorAmbos

Operaciones cognitivas que hacen posible experimentar sensaciones, percepciones y realizar acciones motorasBuscar y detectar los estímulos “blanco” percibidosActividades como tamborilear los dedos, o insertar clavijas en una tabla perforadaSustitución de símbolos digitales o responder pruebas contra tiempo

MemoriaMemoria declarativaMemoria episódicaMemoria semánticaMemoria de trabajo

Adquirir y retener información, para lo que se requiere conciencia clara y capacidad de aprendizaje explícitoCodificar, consolidar, recuperar el estímuloAprendizaje de conocimientos concretos, también requiere funciones ejecutivasAlmacenamiento breve y manipulación de la información almacenada, requiere del funcionamiento ejecutivo

Funciones ejecutivas PlanearTomar decisionesInhibición de la respuesta

Planear, tomar decisiones, anticipar, razonarIdentificar y organizar pasos que se requieren para alcanzar un objetivo o un finElegir o posponer la elección para obtener recompensaUsar un alto nivel de control ejecutivo para suprimir una respuesta impulsiva, no adecuada

AtenciónAtención sostenida o continuaAtención selectiva o focalizadaAtención dividida

Recepción, selección y filtro de la informaciónCapacidad de mantener la actividad atencional por un periodo largoHabilidad de atender preferentemente a uno o dos estímulos relevantes, suprimiendo las distraccionesHabilidad de responder simultáneamente a múltiples tareas, manteniendo y desviando la atención según se requiera

Flexibilidad cognitiva Implica cambio o desviación

Permitir alternativas entre los tipos de respuesta, dependiendo de las condiciones de la tarea y del contexto

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  23

Hay varias pruebas disponibles para evaluar los compo-nentes de las funciones cognitivas; no son siempre fáci-les de aplicar en la práctica clínica porque requieren tiem-po y entrenamiento para su aplicación. Sin embargo, es conveniente que el psiquiatra esté famil iarizado con ellas cuando revisa la bibl iografía correspondiente.

En los estudios en los que se evalúan las funciones cognitivas de los pacientes deprimidos, las pruebas más comúnmente uti-

lizadas son las siguientes: Prueba de sustitución de dígitos por símbolos (Digit Symbol Substitu-

tion Test DSST). Se debe emparejar el número correspondiente del 1 al 9 con un símbolo previamente establecido. La calificación corresponde al número de pares correctos realizados en 90 segundos.

Ejemplo 1 . - . 2 i 3 = 4 III 5 =

Prueba de Stroop. Es una prueba atencional que consta de 3 láminas, cada una con 5 columnas de 20 elementos cada una.1. Denominación de palabras. La primera lámina tiene tres palabras

escritas: verde, rojo, azul. La persona debe leer correctamente la palabra escrita.

2. Denominación de colores. Hay xxx en color verde, rojo, azul. La persona debe decir correctamente el color correspondiente.

Pruebas psicológicas que evalúan la cognición

24  Temas selectos en Psiquiatría  2

3. Condición de interferencia – Pa-labras y colores. La persona debe decir el nombre del color de la tinta, ignorando el significado de la pala-bra escrita.

En los tres casos se cuenta el número de aciertos en un tiempo límite de 45 segun-dos. Esta prueba consiste en impedir la intrusión de un proceso automático, de interferencia semántica producida como consecuencia de la automatización de la lectura. Esto ocurre cuando el significado de la palabra interfiere en la tarea de nom-brar el color de la tinta en que está escrita.

Prueba de secuencia de letras y de nú-meros. (Letter number sequencing test LNST). Ejemplo de secuencia de núme-ros 4, 8, 16, 32, 64 Ejemplo de secuencia de letras A, C, F, J, …U

Prueba de cancelación de dos dígitos (Two digit cancellation test TDCT) en 45 segundos el paciente tiene que marcar con una cruz dos números que el entre-vistador le indique entre una página de números. Se califica restando del número aciertos (dígitos marcados con la cruz), el número de errores.

Prueba de aprendizaje verbal auditivo de Rey (Rey auditory verbal learning test RA-VLT). La persona escucha una lista de 15 palabras, e inmediatamente se le pide diga las que recuerda. Después de un periodo se le pide que diga las que recuerda. La calificación es el número de palabras re-cordadas.

Tiempo de reacción simple (Simple reac-tion time SRT). Es el tiempo que la persona tarda en identificar un estímulo específico en intervalos irregulares. Debe presionar un botón al ver el estímulo. Por ejemplo, debe presionar el botón si aparece un círculo en la pantalla.

Tiempo de reacción de elección (Choice reaction time CRT). Se indican dos estí-

mulos posibles con dos respuestas posi-bles. La persona debe presionar el botón A cuando ve el estímulo uno y presionar el botón B cuando ve el estímulo dos. Se mide el tiempo de reacción en las res-puestas correctas.

Prueba del trazo (Trail making test TMT).Consta de dos partes. La parte A es una prueba de atención y velocidad de proce-samiento en la que la persona debe unir círculos con números en orden ascenden-te. La parte B es una prueba de función ejecutiva en la que la persona debe unir círculos en orden ascendente alternando números con letras, por ejemplo 1 A 2 B 3 C 4 D. Se evalúa por separado el tiempo en segundos para completar la parte A y la parte B. A menor tiempo mejor ejecución.

Examen del Estado Mental (Mini-mental status exam MMSE). La calificación va de 0 a 30. Calificaciones de 24 o más in-dican que no hay alteración cognitiva. La escolaridad influye en los resultados. Aun así es una prueba ampliamente usada para evaluar la cognición. 23,17

Thinc-it es una herramienta disponible desde junio 2016. Es breve, fácil de admi-nistrar, digitalizada, validada para evaluar si el paciente presenta disfunción cogniti-va, puede descargarse sin costo.23

También hay escalas que pueden ser respondidas directamente por el pa-ciente, que más que evaluar el funcio-namiento ejecutivo, evalúan su funcio-namiento psicosocial. Otra l imitación es que a veces el paciente responde de acuerdo con el funcionamiento previo y no con el actual.

Cuestionario de déficits percibidos. (Perceived deficits questionnaire PDQ). Es una escala de 20 apartados para su uso en pacientes con TDM. El PDQ evalúa la atención y concentración, la memoria prospectiva y retrospectiva, la planeación y organización.

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  25

Hay una versión corta de 5 apartados (PDQ-5). Se pregunta respecto a los úl-timos 7 días: 1) ¿Tuvo problemas organizando sus

cosas?2) ¿Tuvo problemas para concentrarse

en lo que estaba leyendo?3) ¿Tuvo que consultar la fecha del día

porque no la pudo recordar?4) ¿Olvidó lo que había hablado después

de una conversación telefónica?5) ¿Sintió que su mente estaba total-

mente en blanco?

Cada pregunta se califica de 0 a 4:0 = Nunca en los últimos 7 días

1 = Raramente, si sucede 1 o 2 veces en los últimos 7 días2 = Algunas veces, si sucede 3 a 5 veces en los últimos 7 días3 = Frecuente, si sucede 1 vez al día4 = Muy frecuente, si sucede más de 1 vez al día23,17

Cuestionario sobre el funcionamiento fí-sico y cognitivo del Hospital General de Massachusetts (Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functio-ning Questionnaire MGH CPFQ). Es un cuestionario de 7 apartados que indica al paciente comparar su funcionamiento actual con su mejor nivel de funciona-miento previo.24

26  Temas selectos en Psiquiatría  2

De 20 a 30% de personas con TDM presentan alteraciones en el funcionamiento ejecutivo.17

Las alteraciones en la función cognitiva son comunes du-rante y entre los episodios de depresión mayor. En algunos

pacientes con TDM los déficits cognitivos preceden el inicio de los síntomas depresivos; otros pacientes presentan déficit

cognitivos persistentes y progresivos.23

El TDM presenta síntomas y signos en la esfera cognitiva. La difi-cultad para concentrarse y para tomar decisiones es frecuente en los pacientes deprimidos. Con el tratamiento antidepresivo mejora el ánimo depresivo; sin embargo, hay pacientes que aun estando en eutimia continúan presentando alteraciones cognitivas, que afectan su funcionamiento psicosocial en el hogar, en el trabajo y en las rela-ciones interpersonales. Por eso los médicos deben evaluar en forma rutinaria la esfera cognitiva en los pacientes con TDM, tanto la cogni-ción objetiva como la subjetiva.23,17

Los pacientes con TDM presentan alteraciones en la cognición fría: con fallas en la atención, en la memoria de trabajo, en la velocidad de procesamiento y en el funcionamiento ejecutivo. Y alteraciones en

Alteracionesen el funcionamiento cognitivo en el TDM que evalúan la cognición

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  27

la cognición caliente que incluyen errores de interpretación en la interacción social, un sesgo negativo en la percepción y en la respuesta a los estímulos sensoriales y a las experiencias, enfocándose en la información negativa en lugar de en la positiva. Este sesgo negativo en los pa-cientes con TDM contribuye a las difi-cultades en las interacciones sociales, a los sentimientos de tristeza, de frustración, baja autoestima. El tratamiento antidepresi-vo permite corregir este sesgo negativo.17

La predisposición hacia los esquemas cognitivos negativos en el TDM contri-buye al alto porcentaje de pacientes que reportan quejas cognitivas subjetivas en el episodio depresivo. Hay una discor-dancia entre las quejas subjetivas del pa-ciente y las evaluaciones objetivas de la disfunción cognitiva, por lo que es muy importante tener una evaluación clínica de ambas. Sin embargo, no hay una prue-ba que evalúe en forma exacta y precisa la cognición.25

Disfunción cognitiva en el TDMLa disfunción cognitiva se refiere a dé-ficits en la atención, en el aprendizaje verbal y no verbal, en la memoria a cor-to plazo, en la memoria de trabajo, en la velocidad de procesamiento, en el proce-samiento visual y auditivo, en el funcio-namiento motor y en la capacidad para resolver problemas.

El retardo psicomotor, la falta de motiva-ción, la fatiga, el insomnio y la tristeza favorecen la disfunción cognitiva en los pacientes con TDM.

Las alteraciones cognitivas son parte de los síntomas del TDM, disminuyen la habi-

lidad de pensar, concentrarse y tomar de-cisiones y son la causa principal de la al-teración en el funcionamiento en el TDM.

El TDM se asocia con déficit en múltiples dominios cognitivos, que van de leves a moderados, con una desviación estándar de 0.5 a 1.0 por debajo de la media.

En un estudio se comparó la ejecución en los siguientes dominios cognitivos: velo-cidad psicomotora, tiempo de reacción, atención y flexibil idad cognitiva; entre pacientes con TDM y un grupo control de sujetos sanos. Se consideraron las califi-caciones de 70 o menos en cada dominio cognitivo. Sólo 4% del grupo control tuvo dos desviaciones estándar por abajo del promedio en dos o más dominios cogni-tivos comparados con 21% en el grupo de pacientes con TDM, lo cual se consideró estadísticamente significativo.26

Los pacientes con TDM presentan défi-cits en la cognición objetiva en las prue-bas neuropsicológicas en los dominios neurocognitivos de velocidad de proce-samiento, atención, funciones ejecuti-vas, aprendizaje, memoria, y sesgos en la cognición subjetiva o “afectiva”, con distorsiones cognitivas al procesar la in-formación, moviendo el foco de atención de los estímulos positivos a los estímu-los negativos, con una respuesta anormal de la retroalimentación negativa, lo que lleva a errores en la toma de decisiones.25

Otro estudio evaluó el funcionamiento cognitivo subjetivo en pacientes con TDM, 27% manifestó “alteraciones cognitivas moderadas” comparado con 2% del grupo control sin TDM. El sesgo negativo en los pacientes con TDM puede contribuir a esta percepción de alteración cognitiva, por ello

28  Temas selectos en Psiquiatría  2

se requieren estudios que evalúen objetiva-mente el funcionamiento cognitivo.27

Los modelos neurobiológicos proponen que en la depresión hay una disminución de la actividad cortical prefrontal dorsola-teral (DLPFC) que se asocia con las alte-raciones cognitivas y con un aumento de la actividad cortical prefrontal ventrolate-ral que se relaciona con las alteraciones del afecto.28

Se sabe que los déficits cognitivos en la atención, la memoria de trabajo y el funcionamiento ejecutivo alteran el ren-dimiento y generan discapacidad en las personas que cursan con trastornos men-tales como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el TDM.

Los déficits cognitivos en los trastor-nos mentales se han dividido en dos subtipos:1. El subtipo uno es una alteración mental

aguda, breve, estado-dependiente, que principalmente impacta a la atención. Se relaciona con una alteración de las monoaminas, glutamato y otros neu-rotransmisores. Revierte más fácil y más rápido al tratamiento.

2. El subtipo dos es una alteración más persistente, que se debe a cambios neuroestructurales y a la neuroprogre-sión del trastorno, con consecuencias cognitivas. Las alteraciones se relacio-nan con cambios en la neurogénesis, apoptosis, inflamación, estrés oxidati-vo, alteración mitocondrial.

Los cambios cognitivos del subtipo dos en el TDM pueden enmascarar los síntomas residuales o confundirse con los efectos secundarios de los medicamentos.

En ambos subtipos la respuesta al trata-miento sugiere un grado de neuroplastici-dad cognitiva.29

Se ha propuesto que las alteraciones cog-nitivas pueden ser específicas de las for-mas más graves de depresión, que tienen mayores alteraciones psicomotoras y se relacionan con alteraciones biológicas. Los pacientes con TDM con melancolía tienen desviación de la atención y mayor déficit en la memoria de trabajo.29

Los pacientes con TDM presentan alteración en el recuerdo inmediato de información nueva, pero no en la recuperación y retención de la información. A diferencia de los pa-cientes con TDM con ansiedad que presen-tan alteración en el recuerdo inmediato y a largo plazo.29

En los pacientes con TDM se ha identifica-do un aumento en la actividad del lóbulo frontal derecho y una disminución de la ac-tividad del lóbulo frontal derecho posterior. En los pacientes que cursan con melancolía y en los que cursan con ansiedad estas alte-raciones son más prominentes.29

La gravedad de los síntomas, la dura-ción acumulativa de los episodios de-presivos, y la presencia de comorbil idad, tienen una correlación negativa con las funciones cognitivas. La presencia de comorbil idad médica y las alteraciones en la cal idad del sueño son factores que afectan en forma negativa el funciona-miento cognitivo.30,25

No todos los pacientes deprimidos tienen alteraciones cognitivas en los estudios neu-ropsicológicos, esta inconsistencia proba-blemente se debe a la falta de homogenei-dad en los grupos de pacientes estudiados.29

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  29

La variabil idad entre los estudios puede estar determinada por la gravedad de los síntomas en los pacientes seleccionados y de acuerdo con las pruebas neurocog-nitivas util izadas.

Independientemente de la variabilidad en la magnitud de los déficits, las alteraciones neurocognitivas persisten aun cuando la persona se encuentra en eutimia (rasgo).31

Las alteraciones neurocognitivas son ma-yores cuando la persona está cursando el episodio depresivo mayor (estado). Los dé-ficits específicos, como el funcionamiento ejecutivo, la memoria episódica, la velo-cidad de procesamiento se asocian con la gravedad de los síntomas depresivos.32

Las alteraciones cognitivas pueden pre-sentarse en los pacientes: antes de ini-ciar el TDM o entre el primer episodio y los episodios depresivos subsecuentes. Se realizó un seguimiento a tres años en 708 personas adultas sin diagnóstico y sin historia previa de TDM. Aquellos que desarrollaron TDM durante el seguimiento, en la evaluación basal tuvieron alteracio-nes en la memoria episódica, por lo que se propone que esta alteración podría ser un indicador premórbido de depresión.33

El perfil de la alteración cognitiva en el TDM es leve a moderada en varios do-minios. Los pacientes con déficits más graves son quienes inician a edad más temprana, tienen episodios depresivos repetidos, antecedentes de episodios de-presivos con síntomas psicóticos, mala respuesta a la intervención farmacológica y síntomas residuales marcados.34

Veiel en un estudio de metanálisis identi-ficó déficits neurocognitivos en personas

con TDM. Se consideró alteración grave si los resultados de las pruebas estaban 2 desviaciones estándar por debajo de la media.35

Encontró que: 11% de las personas con TDM tenían altera-

ciones en la fluidez verbal. 18.2% tenían déficits en el escaneo y

seguimiento visuales. El escaneo visual (visual scanning) es la habi l idad vi- sual de revisar sistemáticamente el cam- po visual de arriba a abajo y de derecha a izquierda evitando obstáculos en el entorno. El seguimiento visual (motor tracking) consiste en enfocar un objeto conforme éste se mueve en el campo visual.

15% mostraron déficits en las habi l ida-des visuoespaciales. Las habi l idades visuoespaciales (visual spatial ski l ls) incluyen la conceptual ización de las formas físicas que pueden ser de dos o tres dimensiones, las personas con esta habi l idad tienen un mejor entendimien-to de la forma del objeto con menor cantidad de información, evalúan me-jor las distancia entre los objetos y las relaciones entre ellos. Es una habi l idad que tienen los jugadores de basquetbol, de bi l lar y los corredores de autos.

14.5% tuvieron alteraciones en el aprendi-zaje verbal.

50% tuvieron alteraciones en las fun-ciones ejecutivas, como la flexibi l idad y el control mental.35

Douglas, en un metanálisis, revisó el funcionamiento cognitivo a lo largo de la vida en personas con TDM. Identificó que las alteraciones en la atención y en las funciones ejecutivas son más carac-terísticas de “rasgo”. La alteración en el aprendizaje verbal, la fluidez verbal y la velocidad psicomotora, tienden a fluctuar y son más características de “estado”.36

30  Temas selectos en Psiquiatría  2

Relación entre la disfunción cognitiva y el funcionamiento psicosocialLa relación entre la disfunción cognitiva y el funcionamiento psicosocial en el TDM es difícil de establecer debido a la hetero-geneidad de los síntomas y los episodios depresivos, la multidimensionalidad de las habil idades cognitivas y la diversidad de los dominios del funcionamiento psi-cosocial.25

Los déficits cognitivos en atención, velo-cidad de procesamiento, funciones ejecu-tivas y conocimiento verbal, correlacionan con algunas medidas del funcionamiento psicosocial.

Algunos estudios sólo evalúan las que-jas subjetivas de los pacientes con TDM, respecto a la cognición, lo cual impl ica un sesgo acerca de cómo expe-rimentan su padecimiento. Buist-Bouw-man encontró que más de una cuarta parte del impacto del TDM en la pérdi-da del trabajo es atribuible a las quejas cognitivas, como la di ficultad para con-centrarse, para pensar con claridad y en la memoria. Dentro de seis l imitaciones en la actividad (en el movimiento, auto-cuidado, cognición, interacción social, ser discriminado, y sentirse avergon-zado) sólo las l imitaciones en la cog-nición y sentirse avergonzado son me-diadores signi ficativos de la asociación entre TDM y la alteración en el funcio-namiento laboral.37

Síntomas residualesy funcionamiento cognitivoEn un estudio prospectivo a 3 años de seguimiento en 267 pacientes con TDM,

se encontró que durante la fase aguda del episodio depresivo las quejas cognitivas estuvieron presentes 94% del tiempo, y permanecieron en 44% del tiempo de tra-tamiento, a pesar de la remisión parcial o completa de los síntomas depresivos. El porcentaje de tiempo que los pacien-tes presentaron síntomas en la fase aguda del TDM y en remisión, se muestra en el Cuadro 5.

La disfunción cognitiva está presente en la fase aguda y durante la remisión del episodio depresivo. En algunos pacientes con episodios depresivos subsecuentes la disfunción cognitiva puede volverse más marcada, con las consecuentes l imi-taciones psicosociales y laborales.38

Los pacientes con más episodios de-presivos muestran mayor gravedad en el retardo psicomotor en las pruebas cog-nitivas.39

La ejecución en pruebas cognitivas de memoria inmediata, atención y velocidad de procesamiento, es inferior en pacien-tes con TDM en remisión, comparados con sujetos sanos.

En un metanálisis y en dos revisiones sistemáticas se ha identificado que los déficits cognoscitivos en las funciones ejecutivas permanecen en pacientes con TDM en remisión, lo cual puede explicar la alteración psicosocial persistente.40,41

La disfunción cognitiva puede ser el mayor mediador de las l imitaciones psicosociales y la alteración en el fun-cionamiento en los pacientes con TDM, por lo que el dominio cognitivo debería ser el blanco del tratamiento farmaco-lógico y psicoterapéutico. 25

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  31

La disfunción cognitiva y las alteraciones en el funcionamiento son dos de las quejas residuales más comunes en los pacientes con TDM que llegan a la remisión de los síntomas. En un estudio en pacientes con TDM tratados con antidepresivos por tres meses, que estaban en remisión parcial o completa, de 30 a 50% tuvieron síntomas cognitivos residuales que interfirieron con su funcionamiento, sobre todo laboral.42,43

Efecto de los antidepresivos sobre las alteraciones cognitivasLa mayoría de los antidepresivos se asocian con algún grado de mejoría en las pruebas neuropsicológicas compa-rados con placebo. Hay pocos estudios que comparen específicamente el efecto sobre la cognición entre diferentes an-tidepresivos. Algunos estudios se han real izado en pacientes de la tercera edad con TDM y los resultados no pueden ex-trapolarse a otros grupos de edad.25,17

En un estudio a 12 semanas en 63 adultos de 45 años o más con TDM, la sertral ina

fue superior a la nortriptil ina y al placebo en mejorar significativamente el aprendi-zaje y la memoria verbal (P = 0.001), pero no tuvo efecto en otras variables neurop-sicológicas.44

Se ha sugerido que los inhibidores selec-tivos de recaptura de serotonina y nora-drenalina (ISRSN-duales) pueden tener un mayor efecto sobre la disfunción cogni-tiva que los inhibidores selectivos de re-captura de serotonina (ISRS).

En un estudio a 8 semanas en 311 pacien-tes ancianos, de 65 a 90 años de edad, con TDM comparando duloxetina 60 mg/día (ISRSN-dual) contra placebo, se uti-l izó una prueba evaluando 4 funciones cognitivas: aprendizaje y memoria ver-bal, atención selectiva y funcionamiento ejecutivo. La duloxetina fue superior con mejoría significativa en las funciones cognitivas, sobre todo en el aprendizaje verbal (P = 0.02) y en la memoria verbal (P = 0.003).45

En un estudio a 24 semanas de trata-miento en 73 pacientes adultos de 20 a

Cuadro 5. Porcentaje de tiempo que los pacientes con TDM presentan síntomas

Síntomas TDM agudo % tiempo que se presentan los síntomas

 TDM en remisión % tiempo que se presentan los síntomas

Humor depresivo, falta de interés 100% 21%

Problemas cognitivos 94% 44%

Falta de energía 90% 35%

Problemas de sueño 85% 39%

Culpa y minusvalía 70% 22%

Problemas alimentación 53% 21%

Problemas psicomotores 35% 14%

Ideas de muerte 37% 11%

32  Temas selectos en Psiquiatría  2

50 años, con diagnóstico de TDM. Re-cibieron duloxetina (ISRNS) 37 pacien-tes y escitalopram (ISRS) 36 pacientes y se compararon con 37 sujetos control para evaluar la atención, la memoria de trabajo, y el funcionamiento ejecutivo. Los pacientes con TDM mostraron alte-raciones en las pruebas cognitivas com-parados con los sujetos control. Al final del estudio los pacientes mejoraron en la atención, la memoria de trabajo y el fun-cionamiento ejecutivo con la administra-ción de los dos medicamentos antidepre-sivos, pero no alcanzaron los niveles de funcionamiento de los sujetos control.43

La mejoría en dichos dominios cogniti-vos se mantuvo 24 semanas después, en la fase de recuperación, sin recibir medi-camento.46

En un estudio a 12 semanas con anfebuta-mona, un inhibidor selectivo de recaptura de dopamina y de noradrenalina (ISRDN), que incluyó a 20 pacientes con TDM, se encontró mejoría en la memoria visual y en la velocidad de procesamiento.47

En un estudio naturalístico a 4 semanas en pacientes ambulatorios con diag-nóstico de TDM tratados con diferentes antidepresivos, se encontró que los pa-cientes que recibieron anfebutamona tu-vieron resultados similares a los sujetos sanos en pruebas neurocognitivas, no así los que recibieron antidepresivos ISRS y venlafaxina (ISRNS-dual).48

En un ensayo clínico controlado a 8 se-manas, en 452 pacientes, con edad de 65 o más años, con diagnóstico de TDM, 156 pacientes recibieron tratamiento con vortioxetina 5 mg/día (un antidepresivo multimodal que actúa sobre la recaptu-

ra de serotonina, agonista del receptor 5-HT1A y antagonista de los receptores 5-HT3 y 5-HT7), 151 pacientes recibieron duloxetina 60 mg/día y 145, placebo. La vortioxetina y la duloxetina fueron supe-riores al placebo con P < 0.05 en la me-moria inmediata y a largo plazo evaluadas a través de la Prueba de aprendizaje ver-bal auditivo de Rey (Rey Auditory Verbal Learning Test RAVLT). Sólo la vortioxe-tina fue superior al placebo en la mejoría del funcionamiento ejecutivo evaluado a través de la prueba de sustitución de dígi-tos por símbolos (Digit Symbol Substitu-tion Test DSST) con P < 0.05; 83% de la mejoría fue un efecto directo de la vortio-xetina sobre la cognición, independiente del efecto antidepresivo comparado con 26% de efecto directo de la duloxetina.49

En un ensayo clínico controlado en pa-cientes adultos de 18 a 65 años de edad, con diagnóstico de TDM, 175 pacientes recibieron tratamiento con vortioxetina 10 a 20 mg/día, 187 recibieron duloxeti-na 60 mg/día y 167 recibieron placebo. La vortioxetina fue superior al placebo en la función ejecutiva evaluada con la prueba de sustitución de dígitos por sím-bolos (DSST) con P < 0.05 y en la Eva-luación de Ejecución de Habil idades de la Universidad de San Diego (University of California San Diego Performance Based Skills Assessment UPSA) con P < 0.001 La calificación en la Evaluación UPSA va de 0 a 100 que es la calificación más alta.

La calificación basal promedio fue de 78 puntos, los pacientes que recibieron place-bo tuvieron un aumento de 5.07 puntos, los pacientes con duloxetina tuvieron un au-mento de 5.45 puntos y los pacientes con vortioxetina tuvieron un aumento de 8.01 puntos.50

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  33

La evaluación UPSA se puede aplicar a estudiantes, amas de casa y personas que laboran fuera del hogar. Se conside-ran los siguientes apartados:

Manejo financiero - Cobrar dinero y ha-cer cuentas. Pagar cuentas.

Comunicación – Uso del teléfono. Ha-cer cita con el médico.

Tareas domésticas – Preparar la lista de las compras.

Transporte – Uso de transporte público. Actividades recreativas – Preparar un

día de campo.

McIntyre realizó un ensayo clínico controla-do de 8 semanas, para evaluar la cognición en 598 pacientes con diagnóstico de TDM, de 18 a 65 años de edad, asignados al azar a 3 grupos: 196 pacientes al grupo placebo, 195 pacientes al grupo de vortioxetina 10 mg/día y 207 pacientes al grupo de vortio-xetina 20 mg/día. Los dos grupos de vortio-xetina fueron significativamente superiores al placebo en la mejoría del funcionamiento cognitivo global en atención y concentra-ción, memoria prospectiva y retrospectiva, planeación y organización; evaluadas, en-tre otras, con las pruebas DSST y RAVLT (P < 0.001). Los pacientes respondieron el Cuestionario de Déficits Percibidos (PDQ-5), respecto a la puntuación basal, los pa-cientes que recibieron placebo tuvieron una disminución de 7.8 puntos; los que recibie-ron 10 mg de vortioxetina, una disminución de 12.2 puntos y los que recibieron 20 mg de vortioxetina tuvieron una disminución de 13.5 puntos, con una diferencia estadísti-camente significativa de P < 0.001 entre el placebo y la vortioxetina en ambas dosis.51

Hasta el momento, hay resultados no consistentes en cuanto al efecto de los fármacos estimulantes como el metil fe-nidato, el modafinilo y la l isdexanfetami-

na en los síntomas residuales cognitivos en pacientes con TDM.52-55

Desafortunadamente los fármacos anti-depresivos pueden tener efectos adversos sobre la cognición, por lo que cuando un paciente con TDM en tratamiento presenta fallas cognitivas, lo primero es descartar que se trate de efectos adversos del me-dicamento. Los antidepresivos con acción anticolinérgica y con efectos sedantes como los tricíclicos, la paroxetina y la mir-tazapina, pueden tener efectos negativos en la cognición. También pueden afectar la cognición las benzodiacepinas y los hip-nóticos. Se deben vigilar estos efectos en pacientes de la tercera edad.25

El l itio y los antipsicóticos atípicos que pueden ser útiles como fármacos de po-tenciación en el tratamiento farmacológi-co del TDM, también pueden tener efec-tos adversos en la cognición.56,57,19

Efecto de la psicoterapia sobre la disfunción cognitivaHay pocos estudios acerca de la util idad de la psicoterapia sobre las alteraciones cognitivas subjetivas y objetivas, en pa-cientes con TDM.

Hay estudios que muestran que la tera-pia cognitiva conductual (TCC) mejora los síntomas depresivos y mejora el fun-cionamiento psicosocial de los pacientes con TDM recurrente, es probable que esto se deba a la mejoría en la cognición.58

Conradi realizó un estudio a dos años de seguimiento, en primer nivel de atención en pacientes adultos con TDM; formó dos grupos: un grupo recibió psicoeducación y el otro grupo recibió psicoeducación y

34  Temas selectos en Psiquiatría  2

TCC. Hubo pacientes con TDM recurrente que tuvieron 4 o más episodios. Los pa-cientes que recibieron psicoeducación y TCC presentaron síntomas cognitivos: in-decisión, pensamiento lento y poco claro, dificultades en la concentración, durante menos tiempo (3.6 meses) que los pa-

cientes que sólo recibieron psicoeduca-ción (11.3 meses).59

La TCC puede ser útil para modificar el sesgo de memoria negativa en los pacientes con TDM, y así disminuir su vulnerabilidad cog-nitiva y prevenir las recaídas y recurrencias.25

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  35

Concepto de funcionamiento psicosocial

Del DSM–III al DSM–IV–TR se utilizó el Sistema Diagnóstico Multiaxial, que incluía elaborar el diagnóstico global del pa-ciente en 5 ejes:

Eje I Trastornos psiquiátricos Eje II Trastornos de la personalidad y retraso mental

Eje III Otras condiciones médicas Eje IV Estresores psicosociales

Eje V Funcionamiento psicosocial. (DSM–IV–TR, 2000).

Del DSM–III al DSM–IV–TR el eje V correspondiente al funciona-miento psicosocial se evaluó a través de la Escala de Evaluación

Global del Funcionamiento, en inglés Global Assessment Functio-ning (GAF), que incluye el funcionamiento psicológico, social ocu-pacional, en un continuum hipotético de salud mental y enfermedad. La escala no incluye las alteraciones en el funcionamiento debidas a l imitaciones físicas o condicionadas por el medio ambiente.

El rango de calificación de la escala va de cien a uno. La calificación máxima refleja el mejor funcionamiento y la mínima el peor funcio-namiento.

La calificación de 100 a 91 corresponde a un funcionamiento superior. Sin síntomas de enfermedad mental.

36  Temas selectos en Psiquiatría  2

La calificación de 90 a 81 corresponde a un buen funcionamiento, se interesa e involucra en todas las actividades. Satis-fecho con la vida. Con preocupación mí-nima por los problemas cotidianos. Sínto-mas mínimos o ausentes.

Calificación de 80 a 71 cuando hay sín-tomas presentes, que son transitorios o corresponden a reacciones esperadas re-lacionadas con estresores psicosociales, que causan una alteración mínima en el funcionamiento.

Calificación de 70 a 61, algunos síntomas leves. Alguna dificultad en el funciona-miento escolar, ocupacional, social, pero en general el funcionamiento es bueno y tiene relaciones interpersonales significativas.

Calificación de 60 a 51, síntomas modera-dos, por ejemplo, afecto aplanado, lenguaje circunstancial, ataques de pánico ocasiona-les. Dificultades moderadas en el funciona-miento, por ejemplo, pocos amigos, con-flicto en la relación con compañeros.

Calificación de 50 a 41, síntomas graves como ideación suicida, ideas obsesivas, compulsiones rituales, robos frecuentes. Alteración marcada en el funcionamien-to: no tiene amigos, no es capaz de man-tener un trabajo.

Calificación de 40 a 31, alteraciones en la prueba de realidad, en la comunicación con lenguaje ilógico o irrelevante, en el afecto, en el pensamiento, en el juicio. Alteración marcada en varias áreas del funcionamien-to como la escuela o el trabajo, en las re-laciones familiares y sociales. Por ejemplo, un adulto deprimido evita a familiares y amigos, es negligente en su familia y en el trabajo; un niño deprimido se involucra en

pleitos con otros niños, es desafiante en el hogar y tiene mal rendimiento en la escuela.Calificación de 30 a 21, la conducta está influenciada por ideas delirantes o alu-cinaciones. Alteración grave en la co-municación o en el juicio. El lenguaje es incoherente, actúa en forma inapropiada, ideas suicidas persistentes. Incapacidad en casi todas las áreas del funcionamien-to: permanece en cama todo el día, no realiza actividades en el hogar, no trabaja, no convive con amigos.

Calificación de 20 a 11, daño a sí mismo o a otros. Intentos suicidas, conducta violenta, agitación psicomotora grave, por ejemplo, en un episodio de manía, dificultad para mantener la higiene per-sonal, alteración en la comunicación con incoherencia o mutismo.

Calificación de 10 a 1, daño persistente a sí mismo o a otros. Conducta violenta recurrente. Incapacidad persistente para mantener la higiene personal. Intento sui-cida grave, con la expectativa de morir.

Calificación de 0, corresponde a informa-ción inadecuada. (DSM–IV–TR, 2000)

Otra forma muy conocida y sencilla para evaluar el funcionamiento es la Escala de Incapacidad de Sheehan, es una escala tipo Likert, autoaplicable, que evalúa tres aspectos del funcionamiento.60

En la primera línea el título es Trabajo/Escuela y una frase que dice “Los sín-tomas alteran su actividad laboral/acti-vidad escolar”.

En la segunda línea el título es Vida social y la frase dice “Los síntomas alteran sus actividades sociales/pla-centeras”.

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  37

En la tercera línea el título es Vida fa-mil iar/Responsabil idades en el hogar y la frase dice “Los síntomas alteran su vida famil iar/responsabil idades en el hogar.

Cada línea va de 0 a 10.0 es igual a que los síntomas NO afectan el funcionamiento o las actividades labo-

rales/escolares, sociales, familiares de la persona1, 2, 3 afecta levemente4, 5, 6 afecta moderadamente7, 8, 9 afecta marcadamente 10 afecta extremadamenteLa persona marca el número correspon-diente.61

38  Temas selectos en Psiquiatría  2

Funcionamiento en pacientes con TDM

La depresión afecta el funcionamiento laboral debido al áni-mo bajo, a las alteraciones en la concentración, al insomnio y la fatiga. La disfunción cognitiva se asocia con disminu-ción en la productividad.

A mayor gravedad de la depresión, si existen otras condiciones médicas concurrentes, y si hay comorbilidad con trastornos

de ansiedad, habrá mayor discapacidad laboral y ausentismo.

El TDM es un trastorno común, con tendencia a la recurrencia y a la cronicidad, interfiere en el funcionamiento familiar, social, laboral

con ausentismo y disminución de la productividad, lo que lleva a una carga económica para el paciente, su familia y el sistema de salud.25

El TDM tiene un alto impacto económico debido a los costos en ser-vicios médicos, la disminución en la productividad laboral y los costos relacionados con el intento de suicidio y el suicidio consumado.

La depresión se encuentra dentro de las veinte enfermedades responsa-bles de ocasionar días vividos sin salud, en el octavo lugar en las muje-res y en el décimo lugar en los hombres. Si se considera únicamente el grupo de trastornos mentales, la depresión es la primera causa de días vividos sin salud en las mujeres y la segunda en los hombres. Genera 8.3% de días vividos sin salud en las mujeres y 5.5% en los hombres.62

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  39

El TDM representa 40.5% (31.7 – 49.2%) de los años de vida perdidos por discapacidad (disability adjusted life years DALYs) den-tro del grupo de trastornos mentales y por uso de sustancias.63

La Organización Mundial de la Salud (OMS) encontró en el Escrutinio de Salud Mental que la depresión genera pérdida de la pro-ductividad relacionada con enfermedad en 5% de la población. Las personas que su-fren depresión dejan de laborar en promedio 34 días al año, pierden hasta 27 días pro-ductivos por discapacidad en caso de que el trastorno sea grave y 7, si es moderado.64

En un estudio de hace más de 20 años ya se había identificado que los pacientes de-primidos tenían irritabilidad, limitaciones físicas, problemas de salud y laborales, con mayor riesgo de dificultades en el hogar y problemas económicos.65

Más recientemente se ha identificado que los déficits cognitivos en los pacientes de-primidos se relacionan con las alteraciones en su funcionamiento psicosocial.66

Los pacientes con depresión grave y dé-ficits cognitivos tienen alteraciones en su funcionamiento psicosocial cotidiano que incluye un mal manejo de sus finanzas, al-teraciones en la realización de las tareas del hogar, de las compras diarias, en la prepara-

ción de sus alimentos, en el uso del trans-porte público.67

Hay estudios que evalúan el deterioro fun-cional en pacientes con TDM comparados con personas sin TDM, como se muestra en el Cuadro 6.

El tratamiento tiene efectos positivos en la productividad laboral, pero desafortuna-damente no todas las personas con TDM buscan y/o reciben el tratamiento farma-cológico y psicoterapéutico adecuado.

El tratamiento del TDM puede mejorar los síntomas depresivos; sin embargo, los défi-cits cognitivos y la disminución del funcio-namiento pueden persistir, aun en periodos de remisión de los síntomas (eutimia).

En los últimos años la meta del trata-miento de los trastornos mentales se ha extendido más allá de la reducción de los síntomas, a la recuperación del funciona-miento en todos los contextos de la vida cotidiana, como el trabajo, vivir en forma independiente, realizar actividades en la comunidad. El tratamiento actual va di-rigido a los factores asociados al funcio-namiento, y no sólo a los síntomas que constituyen los criterios diagnósticos del TDM a los que habitualmente estaban diri-gidas las intervenciones farmacológicas y psicoterapéuticas.34

Cuadro 6. Deterioro funcional en pacientes con TDM32

Deterioro funcional en: % personas sin TDM % personas con TDM

Pérdidas financieras graves 14% 25%

Alto estrés financiero 53% 69%

Limitaciones físicas o laborales 9% 24%

Más días en cama 5% 11%

40  Temas selectos en Psiquiatría  2

Definiciónde calidad de vida

La calidad de vida (CV) es un concepto subjetivo y mul-tidimensional, cuya definición es polémica. En 1993, la OMS definió a la CV como la percepción del individuo de su situación en la vida, en su contexto cultural y en el sistema de valores en que vive; en relación con sus obje-tivos, expectativas, valores, intereses y preocupaciones.

Es un concepto amplio que se evalúa en seis ámbitos o dominios de acuerdo con el Manual de CV de la OMS: I.  Físico

1. Dolor y malestar2. Energía y fatiga

3. Sueño y descansoI I.  Psicológico

4. Sensaciones positivas: satisfacción, equil ibrio, paz, fel icidad, esperanza, alegría y disfrutar las cosas buenas de la vida.

5. Pensamiento, aprendizaje, memoria, concentración6. Autoestima7. Concepto que la persona tiene de su aspecto y su cuerpo8. Sentimientos negativos: abatimiento, culpa, tristeza,

desesperación, nerviosismo, ansiedad, falta de placer en la vida. I I I.  Grado de independencia9. Movil idad: trasladarse de un lugar a otro.10. Actividades de la vida diaria: cuidado de sí mismo y de su casa.11. Dependencia de una medicación o de tratamientos 12. Capacidad de trabajoIV.  Relaciones sociales13. Relaciones personales: si la persona experimenta compañía,

amor, apoyo de las personas cercanas en su vida. Compromiso y satisfacción de cuidar y mantener a otros.

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  41

14. Apoyo social: hasta qué punto sien-te el compromiso, la aprobación y la disponibil idad de asistencia práctica por parte de su famil ia y sus amigos.

15. Actividad sexualV.  Medio16. Seguridad física17. Medio doméstico18. Recursos financieros19. Salud y atención social: disponibilidad

y calidad20. Oportunidades para obtener nueva in-

formación y adquirir nuevas aptitudes21. Participación en actividades recreativas

y de ocio y oportunidades al respecto22. Medio físico: ruido, contaminación,

ruido, tráfico, cl ima23. TransporteVI.  Espiritualidad,  religión,  creencias 

personales.68

La CV es una dimensión subjetiva, una característica central es el bienestar posi-tivo, opuesto al TDM.

La evaluación de la CV es útil para tener una visión más completa del paciente, sobre todo al valorar la respuesta al trata-miento. Permite conocer las habilidades de afrontamiento, el grado de funcionamiento y de discapacidad que presenta el paciente.

Otro instrumento que permite evaluar la CV es: evolución médica en su versión corta (Medical Outcome Studies MOS Short Form SF – 36).

Consta de dos componentes, cada uno con 4 secciones y 36 apartados.

Componente físico: salud física, fun-cionamiento físico, dolor corporal, per-cepción general de salud

Componente mental: salud mental, funcionamiento emocional, funciona-miento social, vitalidad

Se pregunta, por ejemplo, si la persona ha disminuido el tiempo que pasa trabajando o en otras actividades, si cumple menos de lo que desearía, si tiene dificultad para realizar su trabajo u otras actividades.

42  Temas selectos en Psiquiatría  2

Calidad de vida en pacientes con TDM Los pacientes con TDM se autoevalúan respecto a cómo se sienten de lo que hacen, de cómo funcionan y de la capacidad de derivar placer de las actividades cotidianas de su vida. Los pacientes con TDM reportan una mala CV comparados con personas sanas.69

Aunque los estudios de CV en pacientes con TDM son l imitados, se reporta que la mejoría en la CV se presenta en los tres meses posteriores al inicio del tratamiento.

La mejoría en la CV se asocia con: Menor número de síntomas somáticos al inicio del tratamiento

Cumplimiento del tratamiento antidepresivo Mantener sin cambiar el fármaco antidepresivo a otro del mis-

mo grupo. Mayor nivel académico

Mejor funcionamiento laboral

Por el contrario, se asocian con peor CV: El mayor número de episodios previos La mayor duración del episodio actual La presencia de síntomas somáticos, incluyendo dolor La percepción de mayor gravedad de los síntomas por parte del

paciente.70

El TDM afecta marcadamente la CV en la fase aguda del trastorno; sin embargo, poco se sabe acerca de la CV después de la remisión del episodio depresivo. Un estudio de seguimiento de pacientes con TDM, después del alta hospitalaria a un mes, cuatro meses y siete meses, util izando un Cuestionario de Calidad de Vida desarrollado

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  43

por la Organización Mundial de la Salud,68

encontró al mes del alta que la calidad de vida de los pacientes que presentaron remisión fue mejor que en los pacientes que persistieron con depresión y l igera-mente peor que en la población general. En los siguientes seis meses no hubo mayor mejoría en la calidad de vida; al final del estudio la calidad de vida de los pacientes con TDM era menor, sobre todo en el nivel de independencia, espirituali-dad, rel igión, creencias personales y salud física. El estudio concluyó que util izando una evaluación objetiva de la calidad de vida, el TDM se asocia con una alteración

persistente en el funcionamiento social y en la calidad de vida.71

En un ensayo clínico controlado, doble ciego, comparando escitalopram contra placebo en 1140 pacientes con diagnós-tico de TDM y 1045 pacientes con tras-torno de ansiedad generalizada, se aplicó el Cuestionario Disfrute y Satisfacción de Calidad de Vida (Quality of Life En-joyment and Satisfaction Questionnaire Q-LES-Q). Los pacientes reportaron alte-ración en la CV que se corrigieron al me-jorar los síntomas con el escitalopram en los dos grupos de pacientes.72

44  Temas selectos en Psiquiatría  2

Conclusiones

La persistencia de los síntomas cognitivos puede repre-sentar, más que síntomas residuales, la posibil idad de una depresión parcialmente tratada, que es una de las princi-pales causas de deterioro de la enfermedad y se asocia con la posibil idad de recaída en los pacientes.

Hay algunos medicamentos antidepresivos que mejoran los síntomas cognitivos residuales en pacientes con TDM. Se ha propuesto que al corregir la disfunción cognitiva habrá mejoría en el funcionamiento psicosocial, tanto en el episodio agudo como en la fase de remisión. Hay evi-

dencia de que el tratamiento farmacológico y la psicote-rapia mejoran la cognición objetiva y subjetiva en el TDM,

pero poco se ha estudiado de su impacto sobre los síntomas residuales y sobre el funcionamiento psicosocial.73,25

Hacen falta estudios que comparen el papel de los nuevos agen-tes farmacológicos durante la fase aguda del tratamiento y el papel

de los tratamientos psicoterapéuticos en las fases de continuación y mantenimiento del tratamiento, en la restauración del funcionamien-to psicosocial y la mejoría de la calidad de vida.69

En los estudios descritos la duloxetina, el escitalopram y la vortioxe-tina mejoran los síntomas cognitivos, el funcionamiento psicosocial y la calidad de vida.

En el TDM las metas de la intervención deben ser: La remisión de los síntomas, reduciéndolos o eliminándolos. La recuperación de la funcionalidad social y laboral. Minimizar el riesgo de recaídas y recurrencias.8

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  45

La remisión de los síntomas es insufi-ciente, la meta debe ser que el paciente regrese al nivel de funcionamiento pre-mórbido.25

Las actividades recreativas, relajantes, de-portivas, el ejercicio, mejorar el entorno ambiental, pueden fortalecer las condicio-nes físicas y emocionales del individuo y pueden ayudar a mejorar el funcionamien-to y la CV de la persona con TDM.

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L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  51

InStRUCtIvO DEl ExAmEn PARA OBtEnER PUntOS PARA RECERtIFICACIón

Cómo presentar el examenEn el presente examen de evaluación, correspondiente a temas selectos en Psiquiatría 2, usted cuenta con tres oportunidades para obtener el mínimo de aciertos requerido (80% de respuestas correctas) para acreditarlo y así obtener el puntaje para recertificación.

Para tener acceso a la versión electrónica de este examen deberá:1. Ingresar en Internet al sitio Sistema Interactivo de Evaluación médica (SIEm®) en la

siguiente dirección: www.evaluacionmedica.com.mx disponible a partir del xxxxxxx de 2017.

2. Acceder a la evaluación final de temas selectos en Psiquiatría 2, haciendo doble clic sobre la imagen de portada del programa.

3. Seguir las instrucciones subsecuentes. Este examen está integrado por reactivos de opción múltiple y solamente una opción es correcta.

Lea cuidadosamente cada enunciado, seleccione la respuesta que considere correcta y márquela.

Le recordamos que la clave de acceso a este examen es personal e intransferible, por lo que si usted comparte su clave corre el riesgo de no poder registrarse y perder la oportunidad de obtener el puntaje que otorga este programa.

Por ningún motivo se otorgará reposición de claves.(Le recomendamos conservar su clave para poder entrar a la evaluación en el sitio). CLAvE DE ACCESo DE SIEM®

PERSonAL E InTRAnSFERIbLE

Plazo para presentar el examenEl plazo para presentar las 4 unidades de estudio que integran este programa vence el XXXXXXXXXXX.

Ya aprobada la evaluación deberá imprimir desde su computadora la pantalla donde aparece su constancia de aprobación y con el número de registro que le dará el puntaje ante ConAMEGE.

Si tiene alguna duda para realizar su examen favor de comunicarse al 55202073 Ext. 230 en horario de 7:30 a 15:30 horas de lunes a viernes.

TSP2_MG2017

52  Temas selectos en Psiquiatría  2

Auto

eval

uaci

ón 1. De acuerdo con los estudios de la Dra. María Elena Medina Mora en México, ¿cuál es la prevalencia de episodio depresivo mayor alguna vez en la vida para ambos sexos?

a. 4.6%b. 9.2% c. 11.4%d. 14.5%

2. De acuerdo con el DSM 5, la demencia ahora se denomina:a. 15 a 29 añosb. 30 a 44 añosc. 45 a 59 añosd. 60 a 74 años

3. Según Greenberg, el porcentaje más alto de la carga económica de la depresión, (62%) corresponde a:

a. Costos en el sitio de trabajob. Costos por terapia electroconvulsivac. Costos médicos directos de la enfermedadd. Costos relacionados con mortalidad por suicidio

4. ¿Cuáles son los síntomas cognitivos del episodio depresivo mayor?a. Alteraciones del apetito, del peso, del sueño, fatiga y cansancio b. Ánimo bajo, tristeza, falta de interés, ideas de culpa y minusvalía c. Fatiga, cansancio, ideas de culpa, ideas de minusvalía, retardo

psicomotord. Dificultad para poner atención, pensar, concentrarse, tomar

decisiones, retardo psicomotor

5. En relación con los Criterios Especificadores de Gravedad en el Manual Diagnóstico y Estadístico 5 (DSM-5) de la Asociación Psiquiátrica Americana, ¿a qué corresponde la siguiente definición: “Los síntomas interfieren notoriamente con el desempeño social y laboral”?

a. Leveb. Moderadoc. Grave sin características psicóticasd. Grave con características psicóticas

6. ¿De qué objetivo del tratamiento en la depresión es el cocepto “lograr que los síntomas desaparezcan y que el paciente regrese al desem- peño o funcionamiento premórbido”?

a. Remisiónb. Curación

L4  •  Cognición en el trastorno depresivo mayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vida  53

c. Respuesta d. Recuperación

7. Es el regreso de los síntomas después de lograda la recuperación:a. Recaídab. Recurrenciac. Depresión dobled. Trastorno depresivo persistente

8. Las siguientes son funciones cognitivas, EXCEPTO:a. Afectob. Atenciónc. Memoriad. Tomar decisiones

9. Hace referencia a las funciones cognitivas que están unidas a una carga emocional negativa:

a. Afectob. Cognición fríac. Cognición sociald. Cognición caliente

10. La red que se encarga de planear, organizar, ejecutar en respuesta a los estímulos relevantes es:

a. La red extensab. La red de relevanciac. La red ejecutiva centrald. La red de modo predeterminado

11. En los estudios publicados los medicamentos que han mostrado generar mejoría en las funciones cognitivas son:

a. Fluoxetina y paroxetinab. Imipramina y nortriptilinac. Duloxetina y vortioxetinad. Desvenlafaxina y fluvoxamina

12. Las alteraciones en la función cognitiva:a. Se asocian con los intentos suicidasb. Se asocian con el suicidio consumadoc. Se asocian con viraje a episodios de maníad. Alteran el funcionamiento psicosocial y la calidad de vida

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4

Cognición en el trastorno depresivomayor y su relación con la funcionalidad y la calidad de vidaAutoresDra. Martha Patricia Ontiveros UribeDr. Enrique Chávez LeónCoordinadorDr. Enrique Chávez León

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