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Validación y verificación de procesos de limpieza William E. Hall Hall & Pharmaceutical Associates, Inc., Kure Beach, North Carolina, U.S.A.

Extracto

XVII CÁLCULO DE LOS LÍMITES

Antes de iniciar el cálculo de los límites, es necesario considerar la naturaleza de los residuos. Básicamente hay cuatro tipos de contaminantes potenciales que se prestan a la creación formal de los límites cuantitativos basados en los cálculos numéricos, llamados

- Residuos de ingredientes activos

- Residuos de precursores químicos e intermedios

- Residuos de agentes de limpieza

- Residuos microbianos y endotoxinas

Cada empresa debe establecer los límites para sus productos y procesos basados en el conocimiento y experiencia sobre los productos y su fabricación asociada y procesos de empaque.

A. Evaluación de riesgos

Antes de comenzar el proceso de cálculo, puede ser conveniente considerar el riesgo asociado con la posible contaminación cruzada. Para los residuos químicos (es decir, excluyendo residuos microbianos y endotoxinas) es factible hacer la pregunta “¿qué nivel de contaminación cruzada podría causar un efecto tóxico en otro producto?” otra vez, la respuesta a esta pregunta es a menudo “Depende de cómo se administre el medicamento a los pacientes”. Varios autores (5, 6] se refieren al uso de “factores de seguridad” con el fin de hacer frente a los riesgos asociados a la posible contaminación cruzada. El factor de seguridad también podría considerarse como un factor de evaluación de riesgos.

Muchas empresas han optado por utilizar un factor de seguridad estándar de 1/1000 para todos los cálculos de los límites. Esto significa que cualquier producto cuando se administra en 1/1000 de su dosis terapéutica diaria (algunas empresas utilizan un valor más bajo) no provocará un efecto tóxico para el paciente si se administra por la misma ruta de administración. Es importante señalar que este supuesto no es cierto si la contaminación cruzada se pudiera llevar en una forma de dosificación más efectiva de dosis de

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absorción. Por ejemplo, no debe aplicarse a los casos donde la contaminación cruzada puede llevarse de una forma de dosificación tópica a una forma de dosificación oral o de una forma de dosificación oral a una forma de dosificación parenteral.

Otro enfoque para la determinación del factor de seguridad es usar diferentes factores de seguridad basados en el riesgo asociado con la potencial contaminación cruzada. Esto significaría que en ciertos casos 1/1000 puede ser insuficiente para garantizar la seguridad del paciente, mientras que en otros casos pudiera ser totalmente seguro. Por ejemplo, si el equipo se uso para fabricar materiales altamente tóxicos o alergénicos, ciertamente un factor de seguridad de 1/1000 puede ser inadecuado. De otra manera, si la empresa fabrica solamente ungüentos tópicos aplicados a la piel sin abrasión, entonces un factor de seguridad de 1/1000 pudiera ser demasiado conservador y aumentaría el costo del producto sin necesidad de agregar ningún beneficio significativo. Para este enfoque, se puede usar una escala de varios factores de seguridad, como está en la tabla 5. Usando este enfoque se asegura que el riesgo de una potencial contaminación cruzada para diferentes formas de dosificación se evalúe antes de que se calculen los límites.

De Nuevo, se debe enfatizar que los factores de seguridad arriba mencionados aplican cuando los productos son de la misma forma de dosificación. El cambiar de una forma de dosificación a una vía diferente de administración invalida este enfoque, así que la regla es “sea cauteloso”.

XVIII. CÁLCULO DEL LÍMITE TOTAL DEL RESIDUO BASADO EN LA DOSIS MÉDICA TERAPÉUTICA

Como un ejemplo de este simple cálculo del límite, suponemos que el producto A es fabricado en el mismo equipo y después se limpia antes de fabricar otros productos.

Suponiendo que el producto A será usado en una tableta oral y que la dosis terapéutica más pequeña es 100 mg, se debe aplicar un factor de seguridad de 1/1000. Esto significa que el siguiente producto puede seguramente contener no más de

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100 mg x 1/1000 = 0.1 mg del ingrediente activo del producto A por dosis diaria del siguiente producto B

Si se sabe, por ejemplo, que el siguiente producto, el producto B, tendrá una dosis máxima diaria de 500 mg (es decir, 10 tabletas, cada una conteniendo 50 mg de activo) y un tamaño de lote de 300 kg de ingrediente activo, entonces es posible calcular un límite total de residuo como sigue.

Convertir los 300 kg del lote a mg

El número de las dosis diarias del lote del producto B será

Ya que 10 dosis individuales se toman por día por el paciente, esto representa 600,000 dosis diarias.

Si en cada dosis diaria es seguro y permitido tener 0.1 mg del producto anterior (A), entonces la cantidad del producto A residual en el producto B será de

Es importante observar que el límite de 60 g parece ser muy grande; sin embargo, este es el residuo total permitido para todo el equipo de fabricación y empaque.

Para productos más potentes, el residuo total permitido debe ser grandemente reducido.

Debe observarse que este es solo un ejemplo simple de un método para calcular un límite basado en una dosis terapéutica más pequeña.

Algunas empresas usan el enfoque del peor caso para este cálculo. En el ejemplo anterior, el cálculo debe modificarse usando el tamaño de lote más pequeño de cualquier producto hecho en el mismo equipo y la dosis diaria más grande de cualquier producto hecho en el mismo equipo. Esto permite un solo límite que se establecerá en lugar de tener diferentes límites dependiendo de los parámetros del siguiente producto.

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Para el ejemplo anterior, si el lote más pequeño de cualquier otro producto hecho en el equipo es de 100 kg de ingrediente activo y la dosis más grande de cualquier otro producto hecho en el mismo equipo es de 1500 mg de ingrediente activo, entonces el cálculo del límite será

En este caso, el límite calculado es de 6.667 g. Es importante saber que no hay un caso en el cual uno de los métodos de cálculo anteriores mencionados es correcto y el otro incorrecto. Mediante el primer método, se requerirá un cálculo diferente para cada producto que siga al producto A. Así habría un límite diferente si el producto B siguiera al producto A, si el producto C siguiera al producto a, Si el producto D siguiera al producto A, si el producto a siguiera al producto B, y así sucesivamente, para cada posible combinación y secuencia de eventos de fabricación. Esto sería muy complejo de manejar y por lo tanto muchas empresas optan por el segundo enfoque (es decir, usan el tamaño de lote más pequeño y la dosis diaria más grande para todos los productos hechos en el mismo equipo) por esa misma razón.

Un requisito obvio para este método de cálculo es que para usarlo, debe haber una dosis terapéutica establecida. No todos los contaminantes potenciales tienen dosis terapéuticas. Por ejemplo, no hay dosis terapéutica o médica para precursores, subproductos de síntesis química, y agentes de limpieza (detergentes), por lo tanto, es necesario un método de cálculo de límites que se base en algún otro parámetro que la dosis terapéutica. Un método que puede usarse en lugar de ese, está basado en la toxicidad del material.

XIX. CÁLCULO DEL LÍMITE BASADO EN LA TOXICIDAD

Este método de cálculo está basado en el uso de datos de toxicidad en animales para determinar los límites. Como se mencionó anteriormente, este método es particularmente adecuado para determinar los límites para materiales que no tienen uso médico. Este método se basa en el concepto de ingesta diaria aceptable (ADI, por acceptable daily intake) y nivel de efecto no deseado (NOEL, por no observed effect level) desarrollado por científicos de la Agencia de protección del ambiente (EPA) [7], El laboratorio de desarrollo e investigación de Bioingeniería de la U. S. Army Medical [8], y el

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departamento de toxicología de Abbot Laboratories [9]. Este método ha sido también recientemente usado para calcular los límites de los solventes orgánicos permitidos en los APIs [10].

Básicamente, estos trabajadores estaban tratando de determinar las cantidades de productos químicos que el cuerpo humano podría ingerir diariamente sin riesgos innecesarios y la toxicidad. En el proceso, se encontró que un nivel de ―ingesta diaria permitida‖ podría calcularse a partir de la toxicidad de los materiales, expresado como una LD50.

Estos datos están ampliamente disponibles en fichas de datos de seguridad y otras referencias en las cuales se pueden encontrar los datos de toxicidad. El NOEL se calcula de la LD50 mediante la relación matemática como sigue:

Donde el 0.0005 es una constante derivada de una gran base de datos de toxicología. Una vez conocido el NOEL, entonces puede calcularse la ADI mediante la relación

Donde SF es un factor de seguridad apropiado.

Finalmente, el residuo máximo permisible (MACO, por Maximum Allowable Carryover) puede calcularse de la siguiente relación

Donde B es el lote de tamaño más pequeño de cualquier otro producto hecho en el mismo equipo y LDD es la dosis diaria más grande de cualquier producto hecho en el mismo equipo.

Como un ejemplo, considere una sustancia química ficticia, la sustancia X. Si suponemos que la siguiente información de toxicidad, tamaño de lote y dosis se conoce, entonces el MACO puede calcularse como sigue:

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Para un adulto normal de 70 kg

Usando un factor de seguridad de 100 (para la vía oral) obtenemos:

Cálculos similares para la administración vía intravenosa (IV) son como siguen:

Otra vez, convirtiéndolo para el peso de un adulto da lo siguiente:

(Nota: 5000 representa el factor de seguridad para la vía de administración intravenosa).

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Este cálculo ilustra un par de puntos adicionales. Primero, el cálculo del MACO utilizará diferentes valores de LD50, dependiendo de la vía de administración de los otros productos fabricados en el mismo equipo. Si todos los productos fabricados en el mismo equipo fueran usados para vía oral, entonces el límite usado sería de 19.6 g. Si cualquiera de los otros productos hechos en el mismo equipo fueran incorporados eventualmente a una forma de dosificación intravenosa, entonces el límite sería de 119 mg (es decir, el valor más conservador de los dos cálculos).

Otro aspecto importante del cálculo de los límites es que los valores calculados representan la cantidad total del residuo permitido en todas las piezas de los equipos en el tren de fabricación. Frecuentemente, para propósitos prácticos y de logística, es necesario dividir el límite entre las piezas del equipo. La tabla 6 ilustra como los límites son divididos para una fabricación específica. En la tabla 6 es aparente que el límite total se divide basado en el porcentaje del área total de la superficie.

Si se usa muestreo del enjuague, y el equipo es enjuagado, entonces el límite puede usarse para las piezas individuales del equipo. Sin embargo, si el equipo es muestreado mediante hisopo, es necesario limitar aún más el factor. Por ejemplo, si seis áreas del tanque de fabricación son muestreados mediante hisopo, y cada hisopo representará un área muestreada de 12 pulgadas por 12 pulgadas, entonces el área total del área muestreada será de 6 pies cuadrados (Nota: el área total del equipo es de 23 pies cuadrados). El residuo permitido total para los seis hisopos (sumados) será:

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Límite para el área total muestreada (oral) = 6/23 x 1.24007 = 0.3235 g

Límite para el área total muestreada (IV) = 6/23 x 0.0075 = 0.002 g ó 2 mg

Para determinar el residuo permitido por hisopo, es necesario dividir esos resultados entre 6, así

Límite por hisopo (oral) = 0.3235/6 = 0.0539 g ó 54 mg

Límite por hisopo (IV) = 0.002/6 = 0.0003 g ó 300 μg

XX. CÁLCULOS DEL MUESTREO POR HISOPO— UNA FALLA POTENCIAL

La manera en la cual los datos del muestreo se procesarán o calcularán se especifica normalmente en el protocolo, ya sea en la sección de muestreo o en la sección de criterios de aceptación. Para las muestras de enjuague, el cálculo de los datos es muy sencillo ya que la cantidad de residuos, después de la corrección por recobro es indicativo de la cantidad de residuos dispersos en todo el equipo.

Sin embargo, cuando los datos se obtienen por hisopado, hay varias opciones que pueden usarse para propósitos de cálculo. Como se ha señalado anteriormente, es importante que se incluyan muestras por hisopo de los lugares más difíciles de limpiar del equipo. Es igualmente importante, de acuerdo a la experiencia del autor, incluir muestras por hisopo que sean representativas de todas las aéreas del equipo, incluyendo aquellos lugares fáciles de limpiar. Después de todo, una pieza determinada del equipo puede tener 99% de su superficie de fácil acceso, fácil de limpiar, y una categoría amigablemente visual.

A menudo solo el 1% o menos del área del equipo caen en la categoría de difícil de limpiar, pero cuando se trata de los cálculos, a menudo son tan conservadores que se supone que el equipo está uniformemente tan sucio como la peor muestra obtenida. Esto no parece razonable ni práctico en términos de sentido común. Estamos en esencia, diciendo que una pequeña área de, por ejemplo, una junta está menos limpia y por lo tanto todo el equipo está tan sucio como la junta, a pesar de que claramente no podemos ver el área de contacto con la junta, mientras que podemos ver sin dificultad los lados, arriba, abajo, y el resto de la superficie del equipo con bastante claridad.

La clave para resolver esta situación y no caer en la trampa de no ser realistas está quizá mejor ilustrado mediante un ejemplo. Calcularemos el total de residuos que queda en un tanque usando solamente los datos del lugar del peor caso.

Tendremos que repetir los mismos cálculos usando los datos para el tanque.

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Para propósitos del cálculo, vamos a suponer que tenemos un tanque grande equipado con un mezclador, una válvula y un tubo de inmersión. Además vamos a suponer que hemos realizado los cálculos y sabemos que nuestro criterio de aceptación nos permite usar un total de residuos de 100 mg. El tanque tiene una junta que hemos identificado como el lugar del peor caso, y en el primer ejemplo vamos a basar toda la prueba en el lugar del peor caso. Supongamos que muestreamos un área de 2 pulgadas por dos pulgadas (4 pulgadas cuadradas, en total) y en el análisis encontramos 0.1 mg en el hisopo.

Si el tanque tiene una superficie de 100,000 pulgadas cuadradas, podremos calcular el residuo total del tanque usando los datos del único hisopo como sigue:

Residuo total = Residuo / pulgada² x 100,000 pulgada²

Residuo / pulgada² = 0.1 mg/4 pulgadas² = 0.0025 mg/ pulgada²

Residuo total = 0.025 mg/pulgada² x 100,000 pulgada cuadrada = 2500 mg

El residuo total de 2500 mg excede por mucho nuestro límite total permitido de 100 mg de residuo y claramente no cumplimos con el criterio de aceptación.

Sin embargo, debemos preguntarnos “¿El equipo está realmente tan sucio como el lugar del peor caso?” Si es así, entonces esta prueba claramente merece fallar. Sin embargo, recuerde que la junta fue prensada entre dos superficies de acero inoxidable y fue muy difícil acceder para propósitos de limpieza.

También la junta no está hecha de acero inoxidable sino de otro material poroso, el cual puede retener residuos, y por lo tanto fue más difícil de limpiar.

Vamos a revisar la limpieza del tanque y obtener muestras de muchos lugares diferentes y escoger los lugares de muestreo que representen bastante bien el equipo completo y no solamente el único peor caso. Supongamos que tenemos el mismo límite de 100 mg y que aún tenemos el mismo tanque con una superficie de 100,000 pulgadas cuadradas. Todavía tenemos el 0.1mg por hisopo para la junta pero ahora vamos a tomar muestras representativas de cada uno de los lugares. Otra vez tenemos el área de muestreo de 2 pulgadas x 2 pulgadas tal como lo hicimos anteriormente. Los datos obtenidos se presentan en la tabla 7.

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Hemos usado el área real de cada sección del equipo y hemos considerado que cada hisopo representa la cantidad de residuos en cada sección individual del equipo. Como se observa en la tabla 7, los residuos totales en este caso son de 49.25 mg y este es un resultado bastante diferente del ejemplo anterior, aunque los datos del mismo hisopo (es decir, 0.1 mg) se utilizaron para la junta. El punto importante es que hemos obtenido datos representativos para cada sección individual de los equipos y procesado los datos por separado, sumando los resultados en el último paso. También hay que señalar que no estamos promediando los datos de los hisopos, sino que son la obtención real de datos representativos de cada sección individual para determinar los residuos totales de todo el equipo.

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