Óxidos de metales dúctiles impregnados sobre magnetita: nuevos … · 2016-04-28 · reacciones...
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Óxidos de metales dúctiles impregnados sobre magnetita: nuevos catalizadores en Síntesis Orgánica.
Rafael Cano Monserrat
Instituto de Síntesis Orgánica
Institut de Síntesi Orgànica
Óxidos de metales dúctiles impregnados sobre
magnetita: nuevos catalizadores en Síntesis
Orgánica
Memoria que, para optar al grado de
Doctor en Química, presenta el licenciado:
RAFAEL CANO MONSERRAT
Alicante, 24 de Mayo de 2013
Los Directores
MIGUEL YUS ASTIZ DIEGO JOSÉ RAMÓN DANGLA
FRANCISCO ALONSO VALDÉS, Director del Instituto de Síntesis Orgánica de
la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,
CERTIFICA:
Que la presente memoria titulada “Óxidos de metales dúctiles impregnados sobre
magnetita: nuevos catalizadores en Síntesis Orgánica” presentada por el
Licenciado D. Rafael Cano Monserrat para aspirar al grado de Doctor en
Química, ha sido realizada en este departamento bajo la dirección de los
Doctores Miguel Yus Astiz y Diego José Ramón Dangla.
Alicante, Abril de 2013
Francisco Alonso Valdés
PRÓLOGO
Prólogo 3
Parte de los resultados descritos en la presente memoria han sido objeto de las siguientes publicaciones:†
“Impregnated Copper on Magnetite as Recyclable Catalyst for the Addition of Alkoxy
Diboron Reagents to C-C Double Bonds”. R. Cano, D. J. Ramón, M. Yus, J. Org. Chem.
2010, 75, 3458-3460.
“Transition-Metal-Free O-, S-, and N-Arylation of Alcohols, Thiols, Amides, Amines, and Related Heterocycles”. R. Cano, D. J. Ramón, M. Yus, J. Org. Chem. 2011, 76, 654-
660.
“Impregnated palladium on magnetite, a new catalyst for the ligand-free cross-coupling
Suzuki-Miyaura reaction”. R. Cano, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron 2011, 67, 5432-
5436.
“Impregnated Ruthenium on Magnetite as a Recyclable Catalyst for the N-Alkylation of
Amines, Sulfonamides, Sulfinamides, and Nitroarenes Using Alcohols as Electrophiles
by a Hydrogen Autotransfer Process”. R. Cano, D. J. Ramón, M. Yus, J. Org. Chem.
2011, 76, 5547-5557.
“Unmodified Nano-Powder Magnetite or Iron(III) Oxide Catalyze the Easy and Fast
Synthesis of 4-Substituted-4H-Pyrans”. R. Cano, D. J. Ramón, M. Yus, Synlett 2011,
2017-2020.
“Impregnated palladium on magnetite as catalyst for multicomponent reductive amination reactions and other related reducing processes”. R. Cano, M. Yus, D. J.
Ramón, Tetrahedron 2011, 67, 8079-8085.
“Impregnated copper or palladium-copper on magnetite as catalysts for the domino and
stepwise Sonogashira-cyclization processes: a straightforward synthesis of
benzo[b]furans and indoles”. R. Cano, M. Yus, D. J. Ramón, Tetrahedron 2012, 68,
1393-1400.
“Impregnated Platinum on Magnetite as an Efficient, Fast, and Recyclable Catalyst for
the Hydrosilylation of Alkynes”. R. Cano, M. Yus, D. J. Ramón, ACS Catal. 2012, 2,
1070-1078.
“First practical cross-alkylation of primary alcohols with a new and recyclable
impregnated iridium on magnetite catalyst”. R. Cano, M. Yus, D. J. Ramón, Chem.
Commun. 2012, 48, 7628-7630.
† La investigación incluida en esta memoria ha sido financiada por el antiguo Ministerio de
Ciencia y Tecnología (Consolider Ingenio 2010 CSD2007-00006, CTQ2007-65218/BQU) y por el actual Ministerio de Economía y Competitividad (CTQ2011-24151), por la Generalitat
Valenciana (G. V. PROMETEO/2009/039 y FEDER) y con la concesión de una beca
predoctoral a través del programa PROMETEO de la Generalitat Valenciana.
RESUMEN
SUMMARY
RESUM
Resumen 7
En la presente memoria se describe la preparación y caracterización de
distintos catalizadores derivados de óxidos de metales de transición impregnados en la superficie de la magnetita así como su posterior aplicación en distintas reacciones de interés general en el ámbito de la Química Orgánica.
En el primer capítulo se detalla la preparación y caracterización completa
de los distintos catalizadores sintetizados.
En el segundo capítulo se estudió la capacidad catalítica de la magnetita como catalizador ácido en las reacciones de síntesis de 4-H-piranos y de adición de cloruros de ácidos a alquinos.
En el tercer capítulo se aplicó el catalizador derivado de cobre en las
reacciones de hidroborilación de dobles enlaces y de síntesis de benzofuranos a través de un proceso tipo Sonogashira seguido de ciclación.
En el cuarto capitulo el catalizador derivado de rutenio se aplicó a la N-
alquilación de aminas, sulfonamidas, sulfinamidas y nitroarenos a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno.
En el quinto capítulo el catalizador derivado de paladio fue utilizado para
llevar a cabo las reacciones de acoplamiento de tipo Suzuki-Miyaura y de aminación reductora de aldehídos de forma multicomponente.
En el sexto capítulo el catalizador derivado de osmio fue empleado en la
dihidroxilación de alquenos, para dar lugar a los correspondientes dioles. En el séptimo capítulo el catalizador derivado de iridio permitió la
alquilación cruzada de alcoholes primarios por primera vez a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno.
En el capítulo octavo el catalizador derivado de platino se utilizó en la
hidrosililación de alquinos en ausencia de disolvente, mostrando una gran selectividad en el caso de utilizar 1,3-diinos como compuestos de partida.
En el último capítulo se estudiaron las reacciones de arilación de
nucleófilos en medio básico y en presencia de DMSO, así como y la alquilación
en la posición C3 de indoles a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno. Ambos procesos se realizaron en ausencia de metales de transición.
Resumen 8
In the present work, the preparation and characterization of different catalysts derived from transition metal oxides impregnated on the surface of the
magnetite, as well as their application to different reactions of general interest in Organic Chemistry, are described.
In the first chapter the full characterization of the catalysts was detailed.
In the second chapter the catalytic activity of the magnetite for the
synthesis of 4-H-pyrans and the addition of acid chlorides to alkynes was studied.
In the third chapter a copper impregnated on magnetite catalyst was
applied to the hydroborylation and to the benzofurans synthesis, throught a Sonogashira process followed by cyclization.
In the fourth chapter a ruthenium impregnated on magnetite catalyst was
applied for the N-alkylation of amines, sulphonamides, sulphinamides and
nitroarenes throught the hydrogen autotransfer process. In the fifth chapter a palladium impregnated on magnetite catalyst was
employed in the cross-coupling Suzuki-Miyaura type reaction as well as in the multicomponent reductive amination of aldehydes.
In the sixth chapter a osmium impregnated on magnetite catalyst was
used for the alkene dihydroxylation to obtain the corresponding diols.
In the seventh chapter a iridium impregnated on magnetite catalyst
allowed the first cross-alkylation of primary alcohols throught the aforementioned hydrogen autotransfer process.
In the eighth chapter a platinum impregnated on magnetite catalyst was
employed in the hydrosilylation of alkynes under solvent-free conditions,
showing a great selectivity in the case of using 1,3-diynes as starting material. In the last chapter the reactions of arylation of nucleophiles, in basic
media and in the presence of DMSO, and alkylation of indoles, at the C3-position throught a hydrogen autotransfer process, were studied. Both reactions were performed in absence of transition metals.
Resumen 9
En aquest treball es descriu la preparació i caracterització de diferents catalitzadors derivats d’òxids de metalls de transició impregnats a la superfície de
la magnetita, a més de la seua aplicació en diferents reaccions d’interès general en l’àmbit de la Química Orgànica.
En el primer capítol es va descriure la caracterització completa del
diversos catalitzadors sintetitzats. En el segon capítol es va estudiar la capacitat catalítica de la magnetita
com a catalitzador àcid en les reaccions de síntesi de 4H-pirans i d’addició de clorurs d’àcids a alquins.
En el tercer capítol es va aplicar el catalitzador derivat de coure a les
reaccions de hidroborilació de dobles enllaços y de síntesi de benzofurans mitjançant un procés de tipus Sonogashira seguit de ciclació.
En el quart capítol el catalitzador derivat de ruteni es va aplicar a la N-alquilació d’amines, sulfonamides, sulfinamides i nitroarens mitjançant un procés d’autotransferència d’hidrogen.
En el cinquè capítol el catalitzador derivat de pal·ladi va ser utilitzat per
a dur a terme les reaccions d’acoblament de tipus Suzuki-Miyaura i d’aminació reductora d’aldehids de forma multicomponent.
En el sisè capítol el catalitzador derivat d’osmi va ser emprat per a la dihidroxilació d’alquens per donar lloc als corresponents diols.
En el setè capítol el catalitzador derivat d’iridi va permetre per primera
vegada l’alquilació creuada d’alcohols primaris mitjançant un procés d’autotransferència d’hidrogen.
En el vuitè capítol el catalitzador derivat de platí es va utilitzar en la hidrosililació d’alquins en absència de dissolvent, mostrant una gran selectivitat en el cas d’utilitzar 1,3-diins com a compostos de partida.
En l’últim capítol es van estudiar les reaccions d’arilació de nucleòfils en
medi bàsic i en presència de DMSO, així com l’alquilació a la posició C3 d’indols mitjançant un procés d’autotransferència d’hidrogen. Tots dos processos
es van realitzar sense metalls de transició.
PREFACIO
Prefacio 13
En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante, desde 2007, se viene desarrollando una nueva línea de investigación dentro del
campo de la catálisis, utilizando magnetita, bien como catalizador o como soporte de la especie activa del catalizador. El objetivo final del estudio es el desarrollo de una nueva serie de catalizadores de óxidos de metales dúctiles impregnados en magnetita, así como su uso en Síntesis Orgánica.
La catálisis heterogénea presenta ventajas obvias desde el punto de vista
medioambiental, siendo la facilidad de reciclado y su reutilización las
principales. Los sistemas magnéticos, además, presentan una ventaja extra, como es la posibilidad de confinamiento de los mismos, o su aislamiento, por medio de campos magnéticos. A pesar de estas ventajas los sistemas más simples derivados de magnetita no habían sido ni preparados ni estudiada su actividad.
La presente memoria está inspirada en esta idea central, y en base a ello
se ha preparado la serie de todos los óxidos de metales de transición dúctiles
impregnados sobre magnetita. Estos sistemas se han empleado como catalizadores en distintas reacciones típicas de la Química Orgánica actual.
Lo que antecede puede justificar el orden expositivo que sigue: I. INTRODUCCIÓN
II. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
CAPÍTULO I: “Preparación de catalizadores” CAPÍTULO II: “Reacciones catalizadas por magnetita” CAPÍTULO III: “Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita” CAPÍTULO IV: “Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita” CAPÍTULO V: “Reacciones catalizadas por paladio impregnado
sobre magnetita” CAPÍTULO VI: “Reacciones catalizadas por osmio impregando sobre magnetita” CAPÍTULO VII: “Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita” CAPÍTULO VIII: “Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
CAPÍTULO IX: “Reacciones sin catalizador”
Prefacio 14
III. PARTE EXPERIMENTAL
IV. CONCLUSIONES
V. BIOGRAFÍA VI. ÍNDICE*
* A lo largo de la presente memoria las referencias bibliográficas han sido recogidas como notas
a pie de página de manera continua. La introducción es independiente en cuanto a la
numeración de esquemas y las figuras.
INTRODUCCIÓN
Introducción
17
1. MAGNETITA
La magnetita,1 Fe3O4, es un óxido mixto de hierro que debe su nombre a una antigua ciudad de Grecia, Magnes, que dio nombre a la región conocida como Magnesia donde su presencia fue importante. Este material se utilizó como la primera brújula en navegación y desde la antigüedad fue explotado como
fuente de hierro. Presenta una dureza desde 5.5 a 6.5 en la escala de Mohs y su densidad es de 5.2 g/cm3. Se han encontrado cristales de magnetita en bacterias, así como en el cerebro de abejas, termitas y algunos pájaros como las palomas. Se cree que estos cristales juegan un importante papel en la habilidad de estos animales para orientarse al sentir el campo magnético terrestre. Algunos caracoles también poseen dientes hechos de magnetita en su rádula para poder raspar alimento de las rocas.
La magnetita posee una estructura cúbica de espinela inversa (Figura 1): los átomos de oxígeno (esferas verdes) forman una celdilla unidad cúbica centrada en las caras y los cationes de Fe ocupan los huecos intersticiales. Los huecos tetraédricos (esferas rojas) están ocupados por los iones de Fe3+, mientras que los octaédricos (esferas amarillas) están ocupados por iones de Fe2+ y Fe3+ por igual.2 Los electrones pueden saltar entre los iones de Fe2+ y Fe3+ en los huecos octaédricos a temperatura ambiente, proporcionando a la magnetita
propiedades de semimetal.
Figura 1. Estructura reticular de la magnetita.
1 P. Majewski, B. Thierry, Crit. Rev. Solid State Mater. Sci. 2007, 32, 203-215. 2 a) M. Ritter, W. Weiss, Surf. Sci. 1999, 432, 81-94; b) M. Friák, A. Schindlmayr, M. Scheffler,
New J. Phys. 2007, 9, 5 (13 páginas).
Introducción
18
La magnetita puede comportarse como base de Bronsted a través de los
átomos de oxígeno y como ácido de Lewis débil a través de los átomos de Fe. Se ha analizado la naturaleza de la superficie de la magnetita3 mediante estudios de difracción de electrones de baja energía (LEED) y microscopía de efecto tunel (STM), demostrándose que la superficie de la magnetita (Figura 2) presenta 1/4 de monocapa de átomos de hierro tetrahédricos (esferas negras) formando una
estructura 2 × 2 con una celdilla unidad de 5.94 Å, así como átomos de oxígeno (marcados con X) que no están totalmente coordinados. Por tanto ambos sitios activos se encuentran en la superficie accesibles a los sustratos.
Figura 2. Superficie de la magnetita.
Las nanopartículas de magnetita presentan superparamagnetismo ya que debido a su tamaño pequeño no presentan un momento magnético permanente evitando así que se formen agregados. El superparamagnetismo se produce cuando la energía térmica puede superar las fuerzas de unión magnéticas, provocando que los momentos magnéticos atómicos fluctúen al azar. Cuando se aplica un campo magnético externo, las partículas superparamagnéticas adquieren cierta magnetización, pero debido a la elevada energía térmica de
3 a) Y. Joseph, M. Wühn, A. Niklewski, W. Ranke, W. Weiss, C. Wöll, R. Schlögl, Phys. Chem.
Chem. Phys. 2000, 2, 5314-5319; b) K. T. Rim, D. Eom, S.-W. Chan, M. Flytzani-
Stephanopoulos, G. W. Flynn, X.-D. Wen, E. R. Batista, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18979-
18985.
Introducción
19
éstas, la magnetización se pierde cuando el campo magnético es retirado. Por lo tanto, la magnetita puede ser fácilmente separada del resto de componentes de una reacción4 o bien confinarse mediante la aplicación de un campo magnético externo, lo que facilita en gran medida su reutilización. Además su preparación es relativamente fácil.
1.1. MÉTODOS DE SÍNTESIS
a) Co-precipitación:5 es un método sencillo y fácilmente escalable para preparar óxidos de hierro partiendo de disoluciones acuosas de sales de Fe2+ y Fe3+ mediante la adición de una base bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas. El tamaño, forma y composición de las nanopartículas magnéticas depende de factores como el tipo de sales utilizadas
(cloruros, sulfatos, nitratos), la relación Fe2+/Fe3+, la temperatura de reacción, el pH y la fuerza iónica del medio. Generalmente se prepara magnetita añadiendo una base a una disolución acuosa de Fe2+/Fe3+ con una relación 1:2.
El principal inconveniente de este método radica en el control de la
distribución del tamaño de partícula para obtener un comportamiento magnético ideal en sus aplicaciones. Para producir partículas monodispersas es necesario
mantener un proceso corto de nucleación y un crecimiento lento y controlado. Para ello pueden utilizarse aditivos orgánicos (alcohol polivinílico, oleato de sodio, ácido oleico) como estabilizantes y agentes reductores para evitar el aglomeramiento de las partículas.
b) Descomposición térmica:6 permite sintetizar nanopartículas
magnéticas monodispersas mediante la descomposición térmica de compuestos
organometálicos derivados de hierro [Fe(acac)3, Fe(OAc)2, Fe(CO)5] en disolventes orgánicos de elevado punto de ebullición y en presencia de
4 G. M. Whitesides, C. L. Hill, J.-C. Brunie, Ind. Eng. Chem., Process Des. Dev. 1976, 15, 226-
227. 5 a) J. Lee, T. Isobe, M. Senna, Colloids Surf. A 1996, 109, 121-127; b) D. K. Kim, Y. Zhang, W.
Voit, K. V. Rao, M. Muhammed, J. Magn. Magn. Mater. 2001, 225, 30-36; c) B. L. Cushing,
V. L. Kolesnichenko, C. J. O’Connor, Chem. Rev. 2004, 104, 3893-3946; d) A. K. Gupta, A. S.
G. Curtis, Biomater. 2004, 25, 3029-3040; e) A. L. Willis, N. J. Turro, S. O’Brien, Chem.
Mater. 2005, 17, 5970-5975. 6 a) S. Sun, H. Zeng, D. B. Robinson, S. Raoux, P. M. Rice, S. X. Wang, G. Li, J. Am. Chem.
Soc. 2004, 126, 273-279; b) F. X. Redl, C. T. Black, G. C. Papaefthymiou, R. L. Sandstrom, M.
Yin, H. Zeng, C. B. Murray, S. P. O’Brien, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14583-14599; c) Z.
Li, Q. Sun, M. Gao, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 123-126.
Introducción
20
surfactantes como ácido oleico, ácido laúrico o polialcoholes. La relación existente entre los reactivos de partida (disolvente, compuesto organometálico y surfactante) es el factor decisivo en la forma y tamaño de las nanopartículas formadas, aunque también influyen la temperatura, el tiempo de reacción y el periodo de envejecimiento. Este método presenta el control de forma y tamaño de partículas más preciso, aunque requiere elevadas temperaturas (100-320 ºC), atmósfera inerte y una mayor complejidad de trabajo.
c) Microemulsión:7 es una variante de la co-precipitación. Una
microemulsión es una dispersión isotrópica termodinámicamente estable de dos líquidos inmiscibles, en la cual, el microdominio de uno o los dos líquidos es estabilizado por una película de moléculas surfactantes. En las microemulsiones de agua en aceite, la fase acuosa queda dispersada como microgotas rodeadas por la monocapa de surfactante. El tamaño de la micela inversa es determinado por la relación molar agua-surfactante. Mezclando dos micelas con los reactivos
deseados, las microgotas colisionarán, se unirán y volverán a romperse continuamente, y finalmente las partículas de magnetita precipitarán en el interior de las micelas, como si se tratase de un nanoreactor. Por último, añadiendo disolvente (acetona, etanol) puede extraerse el precipitado, para su posterior filtrado o centrifugado.
d) Síntesis hidrotermal:8 es una variante de la descomposición térmica
en la que se sintetizan partículas de magnetita en condiciones de elevadas temperatura (200 ºC) y presión. Esta estrategia está basada en mecanismos de separación y transferencia de fases que tienen lugar en interfases sólido-líquido presentes durante el proceso de síntesis. De esta forma pueden prepararse partículas de magnetita de entre 9-12 nm.
1.2. APLICACIONES
Aunque se tiene la idea generalizada de que la magnetita es un material inestable, y por lo tanto poco útil, su inestabilidad solo es importante frente a ácidos o bases fuertes acuosos y a oxidantes o reductores fuertes, comportándose como cualquier otro óxido de amplio uso en Química Orgánica, como son la sílice, titania, ceria, etc. A pesar de todo, y como consecuencia de las interesantes
7 M. Igartua, P. Saulnier, B. Heurtault, B. Pech, J. E. Proust, J. L. Pedraz, J. P. Benoit, Int. J.
Pharm. 2002, 233, 149-157. 8 a) H. Deng, X. Li, Q. Peng, X. Wang, J. Chen, Y. Li, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2782-
2785; b) X. Wang, J. Zhuang, Q. Peng, Y. Li, Nature 2005, 437, 121-124.
Introducción
21
propiedades que presenta, el número de aplicaciones9 de la magnetita ha ido en aumento en los últimos años en un amplio rango de campos, como el de fluidos magnéticos,10 almacenamiento de datos11 y biomedicina.12 En el campo de la biomedicina cabe destacar su aplicación en el desarrollo de liberadores de medicamentos específicos, marcaje y separación de células, tratamientos por hipertermia de células cancerosas, reparación de tejidos y agentes de contraste en imagen por resonancia magnética.
En el ámbito del tratamiento de residuos también ha ido ganando
importancia en los últimos años, ya que han aparecido nuevas metodologías para la eliminación de contaminantes presentes en las aguas. Se ha utilizado la magnetita para la eliminación de distintos metales pesados,13 desechos radiactivos,14 contaminantes orgánicos15 (fenol, anilina, compuestos orgánicos volátiles, tintes) e incluso para la separación de ácidos grasos en disoluciones orgánicas y aceites vegetales.16
9 a) A.-H. Lu, E. L. Salabas, F. Schüth, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1222-1244; b) S.
Shylesh, V. Schünemann, W. R. Thiel, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3428-3459; c) V.
Polshettiwar, R. Luque, A. Fihri, H. Zhu, M. Bouhrara, J.-M. Basset, Chem. Rev. 2011, 111, 3036-3075; d) D. Zhang, C. Zhou, Z. Sun, L.-Z. Wu, C.-H. Tung, T. Zhang, Nanoscale 2012, 4,
6244-6255. 10 a) R. Hiergeist, W. Andrä, N. Buske, R. Hergt, I. Hilger, U. Richter, W. Kaiser, J. Magn.
Magn. Mater. 1999, 201, 420-422; b) A. Jordan, R. Scholz, K. Maier-Hauff, M. Johannsen, P. Wust, J. Nadobny, H. Schirra, H. Schmidt, S. Deger, S. Loening, W. Lanksch. R. Felix, J.
Magn. Magn. Mater. 2001, 225, 118-126; c) L.-Y. Zhang, H.-C. Gu, X.-M. Wang, J. Magn.
Magn. Mater. 2007, 311, 228-233. 11 G. Reiss, A. Hütten, Nat. Mater. 2005, 4, 725-726. 12 a) Q. A. Pankhurst, J. Connolly, S. K. Jones, J. Dobson, J. Phys. D: Appl. Phys. 2003, 36, 167-
181; b) D. L. Graham, H. A. Ferreira, P. P. Freitas, Trends Biotechnol. 2004, 22, 455-462; c) A.
K. Gupta, M. Gupta, Biomater. 2005, 26, 3995-4021; d) T. Neuberger, B. Schöpf, H. Hofmann,
M. Hofmann, B. V. Rechenberg, J. Magn. Magn. Mater. 2005, 293, 483-496; e) J. Gao, H. Gu, B. Xu, Acc. Chem. Res. 2009, 42, 1097-1107; f) M. Colombo, S. Carregal-Romero, M. F.
Casula, L. Gutiérrez, M. P. Morales, I. B. Böhm, J. T. Heverhagen, D. Prosperi, W. J. Parak,
Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 4306-4334; g) A. Akbarzadeh, M. Samiei, S. Davaran, Nanoscale
Res. Lett. 2012, 7, 144. 13 a) A. Uheida, G. Salazar-Alvarez, E. Björkman, Z. Yu, M. Muhammed, J. Colloid Interface
Sci. 2006, 298, 501-507; b) A. Uheida, M. Iglesias, C. Fontàs, M. Hidalgo, V. Salvadó, Y.
Zhang, M. Muhammed, J. Colloid Interface Sci. 2006, 301, 402-408; c) Q. Zheng, C. Han, H.
Li, Chem. Commun. 2010, 46, 7337-7339. 14 D. Li, D. I. Kaplan, J. Hazard. Mater. 2012, 243, 1-18. 15 a) L. Lei, X. Hao, X. Zhang, M. Zhou, Plasma Process. Polym. 2007, 4, 455-462; b) B.-N. Lee,
W.-T. Ying, Y.-T. Shen, Chemosphere 2007, 69, 1821-1826; c) J. Zhang, J. Zhuang, L. Gao, Y.
Zhang, N. Gu, J. Feng, D. Yang, J. Zhu, X. Yan, Chemosphere 2008, 73, 1524-1528; d) S. Zhang, X. Zhao, H. Niu, Y. Shi, Y. Cai, G. Jiang, J. Hazard. Mater. 2009, 167, 560-566; N.
Wang, L. Zhu, M. Wang, H. Tang, Ultrason. Sonochem. 2010, 17, 78-83; f) M. Wang, N.
Wang, H. Tang, M. Cao, Y. She, L. Zhu, Catal. Sci. Technol. 2012, 2, 187-194. 16 M. Cano, K. Sbargoud, E. Allard, C. Larpent, Green Chem. 2012, 14, 1786-1795.
Introducción
22
El calentamiento por inducción magnética para el tratamiento de células
cancerosas por hipertermia también se ha expandido al diseño de microreactores para llevar a cabo procesos en flujo continuo. Cuando se exponen partículas magnéticas a un campo magnético variable, la pérdida de histéresis magnética que sufren éstas se libera en forma de calor. Este calor se ha utilizado en microreactores para llevar a cabo, en flujo continuo, transformaciones de interés
en Química Orgánica, como reacciones de reducción de nitroarenos, de transesterificación, de condensación, etc.17
El uso directo de la magnetita sin modificación como catalizador en
reacciones orgánicas ha ido aumentando en los últimos años. Gracias a sus propiedades redox la magnetita se ha utilizado como catalizador único para distintos procesos, como la epoxidación de alquenos18 usando oxígeno molecular y en ausencia de otros agentes oxidantes, o en los procesos industriales de
formación de amoniaco (proceso Haber-Bosch19) y de preparación del gas de agua.20
Recientemente, la magnetita se ha utilizado en un proceso de elevado
interés en el ámbito de la Química Orgánica, como es la alquilación de aminas mediante el uso de alcoholes como fuente de electrófilo, a través de la llamada autotransferencia de hidrógeno,21 obteniéndose como único subproducto de la
reacción agua, pudiéndose reusar, en este caso, el catalizador hasta en 10 ciclos sin pérdida de actividad (Esquema 1).22
Esquema 1. Alquilación de aminas a través de autotransferencia de hidrógeno.
17 a) S. Ceylan, C. Friese, C. Lammel, K. Mazac, A. Kirschning, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
8950-8953; b) A. Kirschning, L. Kupracz, J. Hartwig, Chem. Lett. 2012, 41, 562-570; c) D.
Cantillo, M. Baghbanzadeh, C. O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10190-10193. 18 J. Liang, Q. Zhang, H. Wu, G. Meng, Q. Tang, Y. Wang, Catal. Commun. 2004, 5, 665-669. 19 G. Ert, Chem. Rec. 2001, 1, 33-45. 20 Q. Liu, W. Ma, R. He, Z. Mu, Catal. Today 2005, 106, 52-56. 21 a) G. Guillena, D. J. Ramón, M. Yus, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2358-2364; b) G.
Guillena, D. J. Ramón, M. Yus, Chem. Rev. 2010, 110, 1611-1641. 22 R. Martínez, D. J. Ramón, M. Yus, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2176-2181.
Introducción
23
La magnetita ha sido capaz de llevar a cabo la reducción de nitroarenos23
usando hidracina como fuente de hidrógeno (Esquema 2). El proceso es selectivo y permite la presencia de otros grupos funcionales como ésteres, amidas y halógenos, aunque muestra reducción parcial de los dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. También puede reducir nitroalcanos pero con rendimientos inferiores (>50 %). El catalizador pudo reutilizarse hasta en 10
ciclos.
Esquema 2. Reducción de nitroarenos.
Se han sintetizado quinoxalinas24 en agua, a partir de compuestos
dicarbonílicos y diaminas a temperatura ambiente (Esquema 3), reutilizándose el catalizador hasta en 5 ciclos sucesivos.
Esquema 3. Síntesis de quinoxalinas.
También se han sintetizado derivados de xanteno25 mediante la
condensación de 1,3-ciclohexanodionas y aldehídos aromáticos (Esquema 4). En este caso la magnetita mantuvo la misma actividad catalítica hasta en 5 ciclos de reacción.
23 S. Kim, E. Kim, B. M. Kim, Chem. Eur. J. 2011, 6, 1921-1925. 24 H.-Y. Lü, S.-H. Yang, J. Deng, Z.-H. Zhang, Aust. J. Chem. 2010, 63, 1290-1296. 25 B. Karami, S. J. Hoseini, K. Eskandari, A. Ghasemi, H. Nasrabadi, Catal. Sci. Technol. 2012, 2,
331-338.
Introducción
24
Esquema 4. Síntesis de derivados de xanteno.
La magnetita también es un catalizador adecuado para la protección de
alcoholes y fenoles26 cómo derivados de silicio a temperatura ambiente y sin necesidad de disolvente, ni otros aditivos. El catalizador se recuperó totalmente
con un imán y pudo reutilizarse de nuevo hasta en 10 ciclos (Esquema 5).
Esquema 5. Protección de alcoholes como derivados de silicio.
También se ha llevado a cabo la apertura de epóxidos de forma selectiva
mediante tioles27 (Esquema 6a), o pirroles e indoles28 (Esquema 6b). Cuando se utilizaron epóxidos quirales, para la apertura con indoles, la reacción tuvo lugar de forma estereoselectiva obteniéndose la inversión completa del estereocentro, lo que indica un mecanismo tipo SN2. En ambos procesos se pudo reutilizar el
catalizador (6 y 3 ciclos, respectivamente).
26 M. M. Mojtahedi, M. S. Abaee, M. Eghtedari, Appl. Organometal. Chem. 2008, 22, 529-532. 27 M. M. Mojtahedi, M. S. Abaee, A. Rajabi, P. Mahmoodi, S. Bagherpoor, J. Mol. Catal. A:
Chem. 2012, 361-362, 68-71. 28 R. Parella, Naveen, S. A. Babu, Catal. Commun. 2012, 29, 118-121.
Introducción
25
Esquema 6. Apertura de epóxidos.
Otra aplicación interesante es el acoplamiento cruzado entre un ácido
carboxílico aromático y un ácido carboxílico alifático para obtener de forma selectiva tras descarboxilación la correspondiente alquil aril cetona (Esquema 7).29
Esquema 7. Síntesis de cetonas por acoplamiento cruzado de ácidos carboxílicos.
La reacción de Sonogashira-Hagihara30 se pudo llevar a cabo mediante el uso de magnetita, pudiéndose reutilizar hasta en 5 ciclos sucesivos de reacción. El citado acoplamiento se logró solo entre alquinos y yoduros y bromuros arílicos en etilenglicol (Esquema 8).
29 L. J. Gooβen, P. Mamone, C. Oppel, Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 57-63. 30 H. Firouzabadi, N. Iranpoor, M. Gholinejad, J. Hoseini, Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 125-132.
Introducción
26
Esquema 8. Reacción de Sonogashira-Hagihara.
Debido a su carácter de ácido de Lewis débil, la magnetita se ha utilizado como un excelente catalizador para distintas reacciones multicomponente.31 El primer ejemplo descrito de este tipo de reacciones fue la reacción tetracomponente aza-Sakurai, para la preparación de aminas a partir de compuestos carbonílicos (Esquema 9), pudiendo reutilizarse el catalizador sin pérdida de actividad, hasta en 15 ciclos. Además el catalizador se mostró selectivo en la discriminación entre cetonas y aldehídos, teniendo lugar la
reacción en primer lugar, y de forma exclusiva, a través del aldehído.32
Esquema 9. Reacción multicomponente de Aza-Sakurai.
También es un catalizador adecuado, la magnetita, para llevar a cabo la
síntesis de heterociclos como 2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-onas33 por medio de una reacción tricomponente en agua (Esquema 10). En esta ocasión la magnetita también se pudo reutilizar en 5 ciclos de reacción sin pérdida de actividad.
31 a) D. J. Ramón, M. Yus, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1602-1634, b) G. Guillena, D. J.
Ramón, M. Yus, Tetrahedron:Asymmetry 2008, 18, 693-700, c) F. Alonso, F. Foubelo, J. C.
González-Gómez, R. Martínez, D. J. Ramón, P. Riente, M. Yus, Mol. Divers. 2010, 14, 411-
424, d) A. Dömling, W. Wang, K. Wang, Chem. Rev. 2012, 112, 3083-3135, e) C. Graaff, E. Ruijter, R. V. A. Orru, Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 3969-4009, f) C. M. Marson, Chem. Soc.
Rev. 2012, 41, 7712-7722. 32 R. Martínez, D. J. Ramón, M. Yus, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1235-1240. 33 Z.-H. Zhang, H.-Y. Lü, S.-H. Yang, J.-W. Gao, J. Comb. Chem. 2010, 12, 643-646.
Introducción
27
Esquema 10. Síntesis tricomponente de 2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-onas.
De forma similar a la descrita en el Esquema 10, fue llevada a cabo la
síntesis tricomponente de derivados de urea,34 a partir de aminas alquílicas, anhídrido isatoico e isocianatos (Esquema 11). El catalizador se utilizó en 9 ciclos sin pérdida significativa de actividad.
Esquema 11. Síntesis de 2,3-dihidro-2-tioxoquinazolin-4(1H)-onas.
Siguiendo una estrategia parecida se han preparado de forma
multicomponente distintas pirazolo[4,3-e]piridinas35 de forma regioselectiva usando magnetita en agua (Esquema 12). La magnetita no ha mostrado descenso en su actividad en los 5 ciclos en los que se ha reutilizado.
34 I. Yavari, S. Beheshti, Helv. Chim. Acta 2011, 94, 1825-1830. 35 M. Nikpassand, L. Zare, T. Shafaati, S. Shariati, Chin. J. Chem. 2012, 30, 604-608.
Introducción
28
Esquema 12. Síntesis tricomponente de pirazolo[4,3-e]piridinas.
A través de un protocolo eficiente y sin requerir métodos de purificación
se sintetizaron de forma multicomponente una serie de heterociclos36 de interés farmacológico como son los derivados de la pirimidina (Esquema 13a) y los espirooxindoles (Esquema 13b). El catalizador se reutilizó hasta 4 ciclos.
36 M. Kidwai, A. Jain, S. Bhardwaj, Mol. Divers. 2012, 16, 121-128.
Introducción
29
Esquema 13. Síntesis de derivados de pirimidina y espirooxindoles.
La reacción de Strecker37 se pudo llevar a cabo en ausencia de disolvente y a temperatura ambiente en presencia de magnetita como catalizador,
pudiéndose reutilizar el catalizador sin pérdida de rendimiento (Esquema 14). Aunque esta reacción multicomponente se puede llevar a cabo en ausencia de catalizador solo usando acetonitrilo como disolvente.38
37 M. M. Mojtahedi, M. S. Abaee, T. Alishiri, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2322-2325. 38 R. Martínez, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8471-8474.
Introducción
30
Esquema 14. Síntesis de Strecker de -aminonitrilos.
La síntesis tricomponente de propargilaminas39 se llevó a cabo utilizando magnetita como catalizador. Éste fue reciclado hasta en 12 ciclos sucesivos de
reacción (Esquema 15).
Esquema 15. Síntesis multicomponente de Mannich-acetileno de
propargilaminas.
Por último, la magnetita, se ha utilizado también para la síntesis
tricomponente de -aminofosfonatos40 en ausencia de disolvente (Esquema 16). La actividad del catalizador se mantuvo intacta durante 10 ciclos de reacción con
rendimientos superiores al 85%.
Esquema 16. Síntesis tricomponente de -aminofosfonatos.
39 T. Zeng, W.-W. Chen, C. M. Cirtiu, A. Moores, G. Song, C.-J. Li, Green Chem. 2010, 12, 570-
573. 40 B. V. S. Reddy, A. S. Krishna, A. V. Ganesh, G. G. K. S. Kumar, Tetrahedron Lett. 2011, 52,
1359-1362.
Introducción
31
2. MAGNETITA COMO SOPORTE
La magnetita no sólo se ha empleado como un excelente catalizador de distintos procesos como se ha presentado en la sección anterior, sino que también se ha mostrado como un excelente soporte para diversos tipos de catalizadores. La gran ventaja de la magnetita como soporte reside en su actividad y en la
facilidad de aislamiento que presenta gracias al comportamiento superparamagnético. Se han desarrollado diferentes metodologías que permiten el anclaje de los distintos catalizadores a la magnetita.41 2.1. CATALIZADORES SOPORTADOS EN MASA
La estrategia de síntesis de este tipo de catalizador se basa en la co-precipitación de sales de hierro y del metal a soportar. De esta manera se consigue formar al mismo tiempo la magnetita y distribuir de forma homogénea por toda su masa el hidróxido u óxido del metal catalizador, de ahí el nombre genérico de catalizadores soportados en masa. Sin embargo, siguiendo esta estrategia sintética no toda la carga del metal es accesible a los reactivos ya que está dentro de la estructura del soporte, por lo que parte del metal activo nunca
actuará como catalizador y por lo tanto la eficiencia del catalizador es manifiestamente mejorable.
Siguiendo este método se han preparado distintos catalizadores
soportados de paladio42 para llevar a cabo la descomposición térmica de metanol para dar CO/CO2 y CH4, de hierro metálico43 utilizado en la degradación de contaminantes orgánicos a través del sistema Fenton, de plata44 para la
epoxidación del estireno, y de níquel45 para su uso en absorción de microondas. El catalizador de Ru/Fe3O4 se obtuvo por co-precipitación en medio
básico de sales de hierro y rutenio seguido de calcinación a 400 ºC y reducción
41 a) Metal Oxides, Ed. J. L. G. Fierro; CRC Press: New York, 2006. b) Catalyst Preparation, Ed.
J. Regalbuto; CRC Press: New York, 2007. 42 Y. Usami, K. Kagawa, M. Kawazoe, Y. Matsumura, H. Sakurai, M. Haruta, Appl. Catal., A
1998, 171, 123-130. 43 a) F. C. C. Moura, M. H. Araujo, R. C. C. Costa, J. D. Fabris, J. D. Ardisson, W. A. A.
Macedo, R. M. Lago, Chemosphere 2005, 60, 1118-1123; b) F. C. C. Moura, G. C. Oliveira, M.
H. Araujo, J. D. Ardisson, W. A. A. Macedo, R. M. Lago, Appl. Catal., A 2006, 307, 195-204. 44 D.-H. Zhang, G.-D. Li, J.-X. Li, J.-S. Chen, Chem. Commun. 2008, 3414-3416. 45 Z. Li, Y. Deng, B. Shen, W. Hu, Mater. Sci. Eng., B 2009, 164, 112-115.
Introducción
32
parcial bajo flujo de hidrógeno a la misma temperatura.46 Este catalizador se
utilizó posteriormente en la alquilación de sulfonamidas usando un gran exceso de alcohol a través del proceso de autotransferencia de hidrógeno, según se muestra en el Esquema 17.
Esquema 17. Alquilación de sulfonamidas a través de autotransferencia de
hidrógeno.
El catalizador de Rh/Fe3O4 se ha utilizado en la reducción de
nitroarenos47 utilizando hidracina como fuente de hidrógeno (Esquema 18). Este catalizador demostró ser selectivo, no observándose reducción de otros grupos funcionales como éteres, ésteres o amidas. También se empleó para la reducción de dobles enlaces. El catalizador fue selectivo en este proceso, ya que únicamente redujo dobles enlaces olefínicos, manteniendo intactos sistemas aromáticos y otros grupos funcionales (ésteres, amidas), siendo reutilizado en 8 ciclos de reacción.
Esquema 18. Reducción de nitroarenos.
Para llevar a cabo este mismo proceso de reducción se preparó un
catalizador soportado en masa de Au/Fe3O4,48 pero utilizando siloxanos como
fuente de hidrógeno. Este catalizador también se mostró altamente selectivo en el proceso de reducción de nitroarenos, manteniendo intactos los grupos amida, éster, cetona, nitrilo e incluso alqueno. También se pudo reducir nitroalcanos
46 F. Shi, M. K. Tse, S. Zhou, M.-M. Pohl, J. Radnik, S. Hübner, K. Jähnisch, A. Brückner, M.
Beller, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1775-1779. 47 Y. Jang, S. Kim, S. W. Jun, B. H. Kim, S. Hwang, I. K. Song, B. M. Kim, T. Hyeon, Chem.
Commun. 2011, 47, 3601-3603. 48 S. Park, I. S. Lee, J. Park, Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 395-399.
Introducción
33
aumentando la cantidad del reductor. Hay que señalar que el catalizador se reutilizó hasta 6 veces.
Se han desarrollado una serie de variantes de esta estrategia para mejorar esta técnica de soportado de catalizadores, obteniéndose una serie de estructuras más complejas, en las cuales una mayor área superficial del metal activo se encuentra disponible para interaccionar con los sustratos.49
Dentro de este grupo, que se podrían denominar como catalizadores
soportados parcialmente en masa, habría que incluir los llamados catalizadores tipo Janus, en referencia al dios romano con dos caras, o también llamados con forma de mancuerna (dumbbell-like).50 En estos catalizadores las partículas bimetálicas se hacen crecer de forma simultánea, o bien una sirve como centro de nucleación para la otra (deposición coloidal). La forma final del catalizador recuerda a la forma de unas mancuernas. Por lo tanto, cada partícula presenta dos
caras con funciones catalíticas diferentes. Estos catalizadores se han utilizado para la oxidación de CO, y en procesos de reducción de H2O2 y O2.
Otra variante de este tipo de catalizadores son los llamados excéntricos.
Son sistemas binarios en los cuales uno de los óxidos actúa como caparazón del otro y el centro del caparazón no coincide con el del óxido recubierto. Dentro de este grupo se encuentran las estructuras de caparazón tipo Yolk,51 en las cuales el
óxido que recubre está hueco (en este caso, magnetita), y en su interior alberga al otro óxido (paladio o plata). Estos nanoreactores de magnetita se han empleado para llevar a cabo la reducción de 4-nitrofenol y en la reacción de Suzuki.
49 S. Liu, S.-Q. Bai, Y. Zheng, K. W. Shah, M.-Y. Han, ChemCatChem 2012, 4, 1462-1484. 50 a) H. Yu, M. Chen, P. M. Rice, S. X. Wang, R. L. White, S. Sun, Nano Lett. 2005, 5, 379-382;
b) H. Yin, C. Wang, H. Zhu, S. H. Overbury, S. Sun, S. Dai, Chem. Commun. 2008, 4357-
4359; c) A. Figuerola, A. Fiore, R. Corato, A. Falqui, C. Giannini, E. Micotti, A. Lascialfari, M. Corti, R. Cingolani, T. Pellegrino, P. D. Cozzoli, L. Manna, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,
1477-1487; d) C. Wang, H. Daimon, S. Sun, Nano Lett. 2009, 9, 1493-1496; e) B. Wu, H.
Zhang, C. Cheng, S. Lin, N. Zheng, Nano Res. 2009, 2, 975-983; f) Y. Lee, M. A. Garcia, N. A.
F. Huls, S. Sun, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1271-1274; g) Y. Lee, A. Loew, S. Sun, Chem. Mater. 2010, 22, 755-761; h) S. Peng, C. Lei, Y. Ren, R. E. Cook, Y. Sun, Angew.
Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3158-3163. 51 S. Xuan, Y. Zhou, H. Xu, W. Jiang, K. C.-F. Leung, X. Gong, J. Mater. Chem. 2011, 21,
15398-15404.
Introducción
34
2.2. ADSORCIÓN SUPERFICIAL O IMPREGNACIÓN
La forma más obvia de hacer que toda, o la mayor parte, de la carga del metal activo sea accesible es soportando el mismo sobre la superficie de la magnetita. En esta estrategia, lo primero es la formación de las nano- o micro-partículas de magnetita por precipitación básica de sales de hierro(II) y (III)
usando distintos surfactantes, y agentes de transferencia de fase, para modular en lo posible el tamaño de partícula. Una vez preparada la correspondiente partícula de magnetita es, en la mayoría de los casos, suspendida en disoluciones acuosas de hidróxido de tetrametilamonio y sobre ella se lleva a cabo el proceso de adsorción de la sal metálica. Esta última acción tiene lugar al añadir una disolución acuosa de la sal del catalizador a impregnar y aumentar el pH de la suspensión por encima de 10, con lo que se forma el correspondiente hidróxido u óxido metálico que es adsorbido sobre la superficie de la magnetita. De esta
forma queda impregnada la partícula metálica directamente sobre la superficie de la propia magnetita.
Siguiendo esta metodología, se han adsorbido TiO2
52 y WO353 para
combinar la catálisis heterogénea con la fotocatálisis en la eliminación de contaminantes en las aguas de residuos. También se han preparado distintas magnetitas impregnadas con MnO2
54 y Pd,55 que se han empleado para la misma
aplicación y un catalizador bimetálico de Pd-Ag56 que se ha utilizado para la reducción de 4-nitrofenol a 4-aminofenol.
Aunque los catalizadores impregnados no han sido tan empleados en la
catálisis de reacciones orgánicas como los soportados en masa o los injertados que se presentarán en el siguiente apartado, existen algunos ejemplos. Mediante la adsorción de hidróxido de rutenio sobre la superficie de la magnetita se han
llevado a cabo oxidaciones de alcoholes a aldehídos ó cetonas (Esquema 19a), de benzilaminas a los correspondientes benzonitrilos (Esquema 19b) y procesos de reducción tipo Meerwein-Ponndorf-Verley de cetonas con isopropanol (Esquema 19c).57
52 a) D. Beydoun, R. Amal, J. Phys. Chem. B 2000, 104, 4387-4396; b) S. Xuan, W. Jiang, X.
Gong, Y. Hu, Z. Chen, J. Phys. Chem. C 2009, 113, 553-558. 53 G. Xi, B. Yue, J. Cao, J. Ye, Chem. Eur. J. 2011, 17, 5145-5154. 54 Z. Shu, S. Wang, J. Nanomater. 2009, ID 340217 (5 páginas). 55 H. Hildebrand, K. Mackencie, F.-D. Kopinke, Appl. Catal., B 2009, 91, 389-396. 56 K. Jiang, H.-X. Zhang, Y.-Y. Yang, R. Mothes, H. Lang, W.-B. Cai, Chem. Commun. 2011, 47,
11924-11926. 57 M. Kotani, T. Koike, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Green Chem. 2006, 8, 735-741.
Introducción
35
Esquema 19. Procesos redox catalizados por Ru(OH)3-Fe3O4.
Se ha preparado un catalizador de Ru-Fe3O4
58 mediante impregnado de un complejo de rutenio seguido de reducción con hidrógeno para obtener el impregnado final de rutenio metálico. Este catalizador se ha utilizado para llevar a cabo la reducción selectiva del carbonilo de 4-fenil-3-buten-2-ona en butanol y con H2 como agente reductor para dar el correspondiente alcohol.
También se ha preparado un catalizador de Pt-Fe3O459 mediante
impregnado de una suspensión coloidal de partículas de Pt metálico. Este catalizador se utilizó para llevar a cabo la reducción selectiva de cloronitrobencenos a las correspondientes cloroanilinas, manteniendo intacto el enlace cloro-carbono.
Un catalizador de Co3O4-Fe3O4
60 se ha empleado en la oxidación de
alcoholes a cetonas y aldehídos (Esquema 20). El catalizador demostró ser selectivo, tolerando la presencia de grupos funcionales metoxi, cloro, bromo, amino y nitro, reutilizándose hasta 7 veces.
58 F.-A. Khan, G. Süss-Fink, Eur. J. Inorg. Chem. 2012, 727-732. 59 C- Lian, H. Liu, C. Xiao, W. Yang, K. Zhang, Y. Liu, Y. Wang, Chem. Commun. 2012, 48,
3124-3126. 60 M. B. Gawande, A. Rathi, I. D. Nogueira, C. A. A. Ghumman, N. Bundaleski, O. M. N. D.
Teodoro, P. S. Branco, ChemPlusChem 2012, 77, 865-871.
Introducción
36
Esquema 20. Oxidación de alcoholes a compuestos carbonílicos.
Por último, también se ha preparado un catalizador de NiO-Fe3O461 que
se empleó en la reducción de nitroarenos, aldehídos y cetonas utilizando glicerol como dador de hidrógeno (Esquema 21), reutilizando el mismo hasta en 8 ciclos.
Esquema 21. Reducción de compuestos carbonílicos y nitroarenos.
Un catalizador de magnetita impregnado con Fe(OH)3 se ha mostrado eficaz en la catálisis de condensación aldólica62 entre diferentes aldehídos aromáticos y cetonas alifáticas a temperatura ambiente sin necesidad de añadir un ácido u otras bases fuertes (Esquema 22). Los grupos hidroxilos presentes en la superficie del catalizador son bases muy débiles, por lo que la reacción no tiene lugar a través de intermedios catiónicos o aniónicos. El proceso está facilitado por la formación de enlaces de hidrógeno entre los dos reactivos y los grupos
hidroxilos. En este caso fue posible reutilizar el catalizador hasta en cinco ocasiones sin pérdida de actividad.
Esquema 22. Condensación aldólica.
61 M. B. Gawande, A. K. Rathi, P. S. Branco, I. D. Nogueira, A. Velhinho, J. J. Shrikhande, U. U.
Indulkar, R. V. Jayaram, C. A. A. Ghumman, N. Bundaleski, O. M. N. D. Teodoro, Chem. Eur.
J. 2012, 18, 12628-12632. 62 F. Niu, L. Zhang, S.-Z. Luo, W.-G. Song, Chem. Commun. 2010, 46, 1109-1111.
Introducción
37
Se ha preparado un catalizador de Au-Fe3O4
63 a partir de HAuCl4 en presencia de urea como agente de precipitación. A continuación se sometió el catalizador a un proceso de reducción con flujo de hidrógeno a elevada temperatura para obtener las partículas de oro metálico. Este catalizador se utilizó para llevar a cabo la deshidrogenación de 1,4-butanodiol para dar la correspondiente γ-butirolactona.
Un método directo para preparar α,β-alquinil cetonas es a partir de un
reactivo alquinílico organometálico y cloruros de ácido. Una ruta alternativa es el acoplamiento carbonilativo de Sonogashira, catalizado por Pd, entre alquinos terminales y yoduros aromáticos en presencia de CO. Se ha comprobado la efectividad de un catalizador de Pd(OH)2-Fe3O4
64 en este tipo de acoplamientos, sin necesidad de utilizar fosfinas como ligandos, y con posibilidad de reutilizar el catalizador hasta en 7 ciclos de reacción sin pérdidas significativa de actividad
(Esquema 23).
Esquema 23. Síntesis de α,β-alquinil cetonas por acoplamiento carbonilativo.
Un catalizador impregnado de Pd-Fe3O4 que fue modificado superficialmente con sales de imidazolio enantioméricamente puras65 pudo llevar a cabo la arilación de cetonas de forma enantioselectiva (Esquema 24). Lamentablemente el catalizador sólo pudo reutilizarse en dos ciclos catalíticos, pues en el tércero el catalizador quedó inactivo por la pérdida de Pd en cada ciclo. Sin embargo, este estudio ejemplifica muy bien las posibilidades de esta metodología.
63 J. Huang, W.-L. Dai, K. Fan, J. Catal. 2009, 266, 228-235. 64 J. Liu, X. Peng, W. Sun, Y. Zhao, C. Xia, Org. Lett. 2008, 10, 3933-3936. 65 K. V. S. Ranganath, J. Kloesges, A. H. Schäfer, F. Glorius, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49,
7786-7789.
Introducción
38
Esquema 24. Arilación enantioselectiva de cetonas.
Por último, también fue posible la impregnación de sales de Cu(II). La magnetita impregnada con cobre se ha utilizado en la reacción multicomponente de Mannich-acetileno entre aminas secundarias, aldehídos y alquinos como se muestra en el Esquema 25.66 Este es un ejemplo prototipo de reacción altamente sostenible, ya que se lleva a cabo en ausencia de disolventes, el catalizador se puede recuperar hasta 10 veces sin pérdida de actividad, la eficiencia sintética del proceso es muy elevada y como único subproducto se obtiene agua.
Esquema 25. Síntesis multicomponente de propargilaminas.
66 M. J. Aliaga, D. J. Ramón, M. Yus, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 43-46.
Introducción
39
2.3. ADSORCIÓN SOBRE MAGNETITA SUPERFICIALMENTE
MODIFICADA O INJERTADO
Esta metodología implica la modificación de la superficie de la magnetita por injertado de una molécula orgánica,67 que se suele denotar como separador. De esta manera entre el centro de catálisis y la superficie de magnetita existe una gran distancia que hace que los problemas de adsorción-desadsorción de los
reactivos y productos sobre la superficie de la magnetita sean mínimos, al mismo tiempo que se asegura que toda la carga de catalizador sea accesible a los reactivos. El anclado a la magnetita del separador se puede llevar a cabo a través de diferentes grupos funcionales, como son organosilanos, alcóxidos, organofosfonatos y sulfuros. De esta manera se han podido preparar catalizadores asimétricos mediante la incorporación de ligandos quirales a la superficie de la magnetita.68 Sin embargo esta estrategia tiene el gran inconveniente del coste de la síntesis del catalizador, por lo que, desde el punto de vista industrial, lo hace
poco atractivo. Previo al injertado de las moléculas orgánicas, en numerosos estudios se
ha envuelto previamente la magnetita con una capa protectora para evitar el aglomeramiento de sus partículas o la degradación de la magnetita en las condiciones de reacción. Aunque se ha recubierto la magnetita con distintos polímeros,69 el recubrimiento más empleado ha sido sílice.70
Sin lugar a dudas, estos híbridos inorgánicos-orgánicos han sido la
estrategia más usada en la preparación de catalizadores soportados sobre
67 a) V. Polshettiwar, R. S. Varma, Green. Chem. 2010, 12, 743-754; b) A. Schätz, O. Reiser, W.
J. Stark, Chem. Eur. J. 2010, 16, 8950-8967; c) R. B. N. Baig, R. S. Varma, Chem.Commun.
2013, 49, 752-770. 68 a) S. Roy, M. A. Pericàs, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2669-2677; b) K. V. S. Ranganath, F.
Glorius, Catal. Sci. Technol. 2011, 1, 13-22. 69 a) S. Chen, Y. Li, C. Guo, J. Wang, J. Ma, X. Liang, L.-R. Yang, H.-Z. Liu, Langmuir 2007,
23, 12669-12676; b) K. Babu, R. Dhamodharan, Nanoscale Res. Lett. 2008, 3, 109-117; c) K. Babu, R. Dhamodharan, Nanoscale Res. Lett. 2009, 4, 1090-1102; d) A. Arundhathi, D.
Damodara, P. R. Likhar, M. L. Kantam, P. Saravanan, T. Magdaleno, S. H. Kwon, Adv. Synth.
Catal. 2011, 353, 1591-1600. 70 a) J. Kim, J. E. Lee, J. Lee, Y. Jang, S.-W. Kim, K. An, J. H. Yu, T. Hyeon, Angew. Chem. Int.
Ed. 2006, 45, 4789-4793; b) C. Dálaigh, S. A. Corr, Y. Gun’ko, S. J. Connon, Angew. Chem.
Int. Ed. 2007, 46, 4329-4332; c) M. J. Jacinto, P. K. Kiyohara, S. H. Masunaga, R. F. Jardim, L.
M. Rossi, Appl. Catal., A 2008, 338, 52-57; d) G. Lv, W. Mai, R. Jin, L. Gao, Synlett 2008,
1418-1422; e) X. Zhao, Y. Cai, T. Wang, Y. Shi, G. Jiang, Anal. Chem. 2008, 80, 9091-9096; f) T. Hirakawa, S. Tanaka, N. Usuki, H. Kanzaki, M. Kishimoto, M. Kitamura, Eur. J. Org.
Chem. 2009, 789-792; g) A. Schätz, M. Hager, O. Reiser, Adv. Funct. Mater. 2009, 19, 2109-
2115; h) M. J. Jacinto, F. P. Silva, P. K. Kiyohara, R. Landers, L. M. Rossi, ChemCatChem
2012, 4, 698-703.
Introducción
40
magnetita siendo aplicados en numerosísimos ámbitos como biomedicina71 o formulados como alternativa en el tratamiento de aguas residuales.72
En el ámbito de la Química Orgánica se han preparado y utilizado distintos híbridos de este tipo, siendo catalizadores de un gran número de reacciones, entre las que podemos destacar los recientes ejemplos de hidrogenaciones,73 polimerizaciones,74 hidroformilaciones,75 transferencia de
fase,76 cicloadiciones,77 acilaciones,78 oxidaciones79e hidratación de nitrilos.80
Por último señalar que debido al gran interés en Química Orgánica por la formación de enlaces carbono-carbono esta aproximación de síntesis de catalizadores se ha usado para el anclaje de derivados de paladio a la superficie de la magnetita y estos catalizadores se han utilizado en reacciones de acoplamientos de tipo Heck81 y Suzuki.82
71 a) R. Jin, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6750-6753; b) A. C. A. Roque, S. Bispo, A. R. N.
Pinheiro, J. M. A. Antunes, D. Gonçalves, H. A. Ferreira, J. Mol. Recognit. 2009, 22, 77-82; c)
M. Abe, N. Nishio, M. Hatakeyama, N. Hanyu, T. Tanaka, M. Tada, T. Nakagawa, A. Sandhu,
H. Handa, J. Magn. Magn. Mater. 2009, 321, 645-649; d) K. Norén, M. Kempe, Int. J. Pept.
Res. Ther. 2009, 15, 287-292. 72 a) L. Bromberg, T. A. Hatton, Ind. Eng. Chem. Res. 2005, 44, 7991-7998; b) Z. Wu, J. Wu, H.
Xiang, M.-S. Chun, K. Lee, Colloids Surf., A 2006, 279, 167-174; c) S. Shin, J. Jang, Chem.
Commun. 2007, 4230-4232; d) Y.-L. Lam, D. Yang, C.-Y. Chan, K.-Y. Chan, P. H. Toy, Ind.
Eng. Chem. Res. 2009, 48, 4975-4979; e) L. Uzun, A. Kara, B. Osman, E. Yılmaz, N. Beşirli, A. Denizli, J. Appl. Polym. Sci. 2009, 114, 2246-2253.
73 a) A. Hu, G. T. Yee, W. Lin, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12486-12487; b) D. Guin, B.
Baruwati, S. V. Manorama, Org. Lett. 2007, 9, 1419-1421; c) R. Abu-Reziq, D. Wang, M. Post,
H. Alper, Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 2145-2150; d) U. Laska, C. G. Frost, P. K. Plucinski, G. J. Price, G. J. Catal. Lett. 2008, 122, 68-75; e) V. Polshettiwar, B. Baruwati, R. S. Varma,
Green Chem. 2009, 11, 127-131. 74 S. Deng, Y. Xing, M. Radosz, Y. Shen, Macromolecules 2006, 39, 6399-6405. 75 R. Abu-Reziq, H. Alper, D. Wang, M. L. Post, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5279-5282. 76 a) M. Kawamura, K. Sato, Chem. Commun. 2006, 4718-4719; b) M. Kawamura, K. Sato,
Chem. Commun. 2007, 3404-3405. 77 X. Zheng, S. Luo, L. Zhang, J.-P. Cheng, Green Chem. 2009, 11, 455-458. 78 O. Gleeson, R. Tekoriute, Y.-K. Gun’ko, S. J. Connon, Chem. Eur. J. 2009, 15, 5669-5673. 79 V. Polshettiwar, R. S. Varma, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 37-40. 80 V. Polshettiwar, R. S. Varma, Chem. Eur. J. 2009, 15, 1582-1586. 81 a) Z. Wang, B. Shen, Z. Aihua, N. He, Chem. Eng. J. 2005, 113, 27-34; b) R. Abu-Reziq, D.
Wang, M. Post, H. Alper, Chem. Mater. 2008, 20, 2544-2550. 82 a) D. Rosario-Amorin, X. Wang, M. Gaboyard, R. Clérac, S. Nlate, K. Heuzé, Chem. Eur. J.
2009, 15, 12636-12643; b) Y.-Q. Zhang, X.-W. Wei, R. Yu, Catal. Lett. 2010, 135, 256-262; c)
Y. Liao, L. He, J. Huang, J. Zhang, L. Zhang, H. Shen, C.-Y. Su, ACS Appl. Mater. Interf.
2010, 2, 2333-2338.
Introducción
41
En organocatálisis también se han presentado algunos ejemplos, por medio del anclaje de distintos organocatalizadores a la superficie de la magnetita, en reacciones de tipo Morita-Baylis-Hillman,83 aldólicas asimétricas,84 Paal-Knorr85 y alquilaciones de Friedel-Crafts.86
83 S. Luo, X. Zheng, H. Xu, X. Mi, L. Zhang, J.-P. Cheng, Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 2431-
2434. 84 S. Luo, X. Zheng, J.-P. Cheng, Chem. Commun. 2008, 5719-5721. 85 V. Polshettiwar, B. Baruwati, R. S. Varma, Chem. Commun. 2009, 1837-1839. 86 P. Riente, J. Yadav, M. A. Pericàs, Org. Lett. 2012, 14, 3668-3671.
DISCUSIÓN DE RESULTADOS
CAPÍTULO I
Preparación de catalizadores
Capítulo I. Preparación de catalizadores
47
PREPARACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE CATALIZADORES
Dada la escasa información y el limitado uso de los sistemas impregnados sobre magnetita en Química Orgánica, el primer paso fue la preparación y caracterización de una serie de sistemas derivados de los metales de transición dúctiles, para posteriormente estudiar su acción como catalizadores.
Todos los catalizadores se han preparado por la técnica de impregnación
sobre micropartículas de magnetita. Para ello se disolvió una sal del correspondiente metal en agua, seguidamente se añadieron las micropartículas de magnetita comerciales y a continuación se aumentó el pH para formar los hidróxidos, que permiten la unión del catalizador a la superficie de la magnetita. La separación y secado al aire del sistema produjo los distintos catalizadores. De forma similar se han preparado catalizadores bimetálicos mediante la disolución
de dos sales metálicas. A continuación se llevó a cabo la caracterización de estos catalizadores
preparados. Para determinar la cantidad del metal que se ha incorporado en cada caso se realizó un análisis de fluorescencia de rayos X (XRF, X-Ray Fluorescence). La superficie de los catalizadores impregnados se determinó mediante adsorción física de gas nitrógeno. Mediante la aproximación BET
(Brunauer Emmett Teller) se determinó el área de cada catalizador (m2/g). También se midió el área de las micropartículas de magnetita antes del proceso de impregnación, determinándose en 9.8 m2/g.
La naturaleza electrónica del metal impregnado en cada catalizador se
estudió por espectroscopía fotoelectrónica de rayos X (XPS, X-Ray Spectroscopy). Mediante la energía de ligadura se determinó en cada caso el
estado de oxidación del metal impregnado por comparación con los datos existentes en distintas bases de datos. Mediante esta técnica también se realizó un análisis de la composición de la muestra hasta 2 nm de profundidad, obteniendo el porcentaje del metal incorporado en la superficie del catalizador. Los resultados obtenidos por XPS se intentaron corroborar mediante difracción de rayos X (XRD, X-Ray Diffraction), pero sólo se observaron las señales correspondientes a la magnetita, ya que la cantidad del óxido metálico impregnado era muy pequeña.
Por último, se tomaron imágenes por microscopía electrónica de
transmisión (TEM, Transmission Electron Microscopy), que permitieron la caracterización superficial de los catalizadores preparados. Mediante las
Capítulo I. Preparación de catalizadores
48
imágenes TEM se observó, en cada caso, la distribución homogénea del metal a lo largo de la superficie de las partículas de magnetita. Las partículas de los metales se han identificado en las imágenes gracias al contraste de intensidad existente entre las partículas soportadas y el soporte, ya que, el haz de electrones del microscopio atraviesa la muestra con mayor dificultad cuanto mayor es el número atómico del elemento. Se observa un mayor contraste de intensidad a mayor diferencia de número atómico entre el hierro de la magnetita y el metal
correspondiente. Para confirmar la naturaleza de las partículas impregnadas observadas en las imágenes se llevó a cabo un análisis de espectroscopía de energía dispersiva (EDS, Energy Dispersive Spectroscopy). La muestra se irradió localmente en las zonas de las partículas impregnadas confirmando la naturaleza de estas. Por último, las imágenes TEM obtenidas se analizaron con un programa de análisis fotográfico (Fiji) para medir el tamaño de las partículas metálicas y mediante tratamiento estadístico se obtuvo la distribución del tamaño de partículas de cada catalizador preparado.
En la Tabla 1 se recogen los resultados obtenidos para cada catalizador
según el metal, así como para los dos catalizadores bimetálicos preparados, y seguidamente aparecerán dos imágenes TEM y el espectro de XPS de cada catalizador. Tabla 1. Caracterización de catalizadores.
Metal FRX (%) BET
(m2/g)
XPS Distribución (nm) % sup. Estado
Co 1.7 8.7 12.8 CoO 3.2 ± 1.6 Ni 1.2 8.2 10.2 NiO 2.8 ± 0.8 Cu 1.2-1.8 6.2 2.6 CuO/Cu (4/1) 5 ± 3 Ru 2.1-3 9.2 15.1 Ru2O3 2.4 ± 1.7
Rh 0.9-1.7 8.4 17.5 Rh2O3 1.4 ± 0.4 Pd 2.3-2.7 13.6 24.8 PdO 3.1 ± 1.0 Ag 2.7 7.4 6.2 Ag2O/Ag (1/2) 5 ± 3 Os 1.6 8.6 10.7 OsO2/OsO2(OH)2 (1/1) 1.7 ± 0.6 Ir 0.4-0.7 8.1 17.7 IrO2 0.8 ± 0.2 Pt 2-2.2 8.4 32.5 PtO2/PtO (1/1) 1.6 ± 0.6 Au 0.6-1.5 7.9 14.8 Au2O3/Au (2/3) 3.2 ± 1.2
Ni/Cu 1.1/1.4 9.1 11.5/5.6 NiO/Cu 3.8 ± 1.8
Pd/Cu 3.3/1.5 19.4 22.2a PdO/Pd (2/3) 4.1 ± 1.7 a Solo se detectó Pd por XPS.
Capítulo I. Preparación de catalizadores
49
CoO-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
50
NiO-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
51
CuO-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
52
Ru2O3-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
53
Rh2O3-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
54
PdO-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
55
Ag2O/Ag-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
56
OsO2/[Os(O2)(OH)2]-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
57
IrO2-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
58
PtO2/PtO-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
59
Au2O3/Au-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
60
NiO/Cu-Fe3O4
Capítulo I. Preparación de catalizadores
61
PdO/Cu-Fe3O4
CAPÍTULO II
Reacciones catalizadas por magnetita
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
65
1. SÍNTESIS DE 4H-PIRANOS A TRAVÉS DE UN PROCESO TÁNDEM
Tanto los piranos como sus derivados bencénicos,87 forman un área de investigación muy importante dentro de la química de productos naturales, especialmente en las plantas, presentando actividad biológica como anticoagulantes88 y antioxidantes,89 por lo cual se han desarrollado diferentes
métodos para su preparación.90 Sin embargo, no se han desarrollado métodos generales para la
preparación de 4H-piranos. Quizás, debido a la presencia del grupo dienol éter y a la ausencia de aromaticidad, que hace que este tipo de compuestos no sean tan estables como otros de la misma familia. La estrategia más utilizada para su preparación ha sido un proceso en cascada que implica una condensación aldólica, una adición tipo Michael y una ciclación con pérdida de agua. En estos
casos se requieren cantidades estequiométricas de ZnCl2, exceso de ácido acético como agente deshidratante y anhídrido acético como disolvente a temperatura ambiente durante varias semanas, para obtener los citados piranos con rendimientos entre 30 y 50 %.91 Una mejora importante se obtuvo al introducir el uso de ultrasonidos a 50 ºC en anhídrido acético, ya que de esta forma, se redujo el tiempo de reacción a unos días y se aumentó el rendimiento hasta un 75 %.92 Pese a todo, siguen siendo necesarias condiciones de reacción drásticas para
sintetizar este tipo de compuestos.93 Se decidió estudiar la aplicación de nanopartículas de magnetita como
catalizador para la síntesis de este tipo de compuestos ya que además de los centros ácidos metálicos presentan grupos hidroxilo en la superficie que podrían favorecer el proceso de deshidratación final. Para ello se estudió la reacción entre 3-oxobutanoato de metilo (1a) y 4-bromobenzaldehído (2a) para dar el
correspondiente compuesto 4a (Tabla 2).
87 a) J. D. Hepworth, C. D. Gabbutt, B. M. Heron, en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II;
Eds. A. R. Katrizky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven; Pergamon: Oxford, 1996, Vol. 5, pp. 351-
468; b) N. Martín, A. Martínez-Grau, M. Quinteiro, C. Seoane, Educ. Chem. 1996, 20-21; c) I.
Larrosa, P. Romea, F. Urpí, Tetrahedron 2008, 64, 2863-2723. 88 I. Manolov, C. Maichle-Moessmer, N. Danchev, Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 882-890. 89 N. Hamdi, M. C. Puerta, P. Valerga, Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 2541-2548. 90 C. Seoane, J. L. Soto, M. Quinteiro, Heterocycles 1980, 14, 337-354. 91 J. Wolinsky, H. S. Hauer, J. Org. Chem. 1969, 34, 3169-3174. 92 C.-L. Ni, X.-H. Song, H. Yan, X.-Q. Song, R.-G. Zhong, Ultrason. Sonochem. 2010, 17, 367-
369. 93 a) Y. Gao, S. Tu, F. Shi, Q. Wang, X. Zhu, D. Shi, Synth. Commun. 2007, 37, 1603-1608; b) X.
S. Fan, Y. Y. Qu, X. Y. Zhang, X. Wang, J. J. Wang, Chin. Chem. Lett. 2009, 20, 387-390.
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
66
Tabla 2. Optimización de la síntesis de 4H-piranos.a
Entrada Catalizador
(mol% Fe) Agente
deshidratante Disolvente t (h) Rendimiento
(3a/4a)b
1c - MeCOCl PhMe 72 18/0 2 Fe3O4 (65) - PhMe 72 0/0
3d Fe3O4 (65) MeCOCl PhMe 24 22/73 4 Fe3O4 (65) MeCOCl PhMe 3 3/96 5e Fe3O4 (65) MeCOCl PhMe 3 10/65 6 Fe3O4 (32) MeCOCl PhMe 3 10/85 7 Fe3O4 (7) MeCOCl PhMe 3 26/45 8 Fe3O4 (65) MeCOCl 1,4-Dioxano 3 30/28 9 Fe3O4 (65) MeCOCl Et2O 3 56/9
10 Fe3O4 (65) MeCOCl Hexano 3 7/64 11 Fe3O4 (65) NaOH PhMe 72 0/0 12 Fe3O4 (65) PhCOCl PhMe 72 38/14 13 Fe3O4 (65) ClCH2COCl PhMe 72 11/2 14 Fe3O4 (65) HCCl2COCl PhMe 72 5/0 15 Fe3O4 (65) HCBr2COCl PhMe 72 0/0 16 Fe3O4 (65) TsCl PhMe 72 0/0 17 Fe3O4 (65) Me3SiCl PhMe 72 8/15
18 Fe3O4 (65) (MeCO)2O PhMe 72 0/0
19f Fe3O4 (65) MeCOCl PhMe 3 27/57 20 FeO (65) MeCOCl PhMe 3 63/0 21 Fe2O3 (65) MeCOCl PhMe 3 5/94 22 Fe2O3 (32) MeCOCl PhMe 3 24/55 23 Fe2O3 (7) MeCOCl PhMe 3 39/30 24 FeCl3 (65) MeCOCl PhMe 3 38/13
25 FeCl2 (65) MeCOCl PhMe 3 39/25 a 1a (2.5 mmol), 2a (1 mmol), y MeCOCl (2 mmol) en 3 mL de disolvente. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando 300 mol% de MeCOCl. d Reacción usando 600 mol% de MeCOCl. e Reacción usando 100 mol% de MeCOCl. f Reacción usando micropartículas de magnetita (< 5 μm).
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
67
La reacción en ausencia de catalizador y empleando un exceso de cloruro de acetilo (300 mol%) solo dio como resultado el producto de la condensación aldólica 3a (Tabla 2, entrada 1). Del mismo modo, la reacción usando magnetita en ausencia de deshidratante tampoco dio como resultado el producto esperado, recuperándose los sustratos de partida (Tabla 2, entrada 2). En presencia, tanto de la magnetita, como de cloruro de acetilo (600 mol%), se obtuvo el pirano 4a esperado, junto con el subproducto 3a, tras un día de reacción (Tabla 2, entrada
3). Se estudió entonces la importancia de otros parámetros, como la cantidad de cloruro de acetilo (Tabla 2, entradas 3-5), resultando ser la cantidad óptima 200 mol%, ya que se alcanzó un 96 % de rendimiento de 4a en tan solo 3 horas. Se intentó reducir la cantidad de catalizador, pero los rendimientos obtenidos fueron más bajos (Tabla 2, entradas 6 y 7). El disolvente óptimo para este proceso resultó ser tolueno, obteniéndose el mejor resultado entre los disolventes ensayados (Tabla 2, entradas 4, 8-10).
Cuando se realizó la reacción en medio básico, utilizando NaOH como agente deshidratante, se recuperaron los sustratos de partida (Tabla 2, entrada 11). También se emplearon otros derivados ácidos, obteniéndose en todos los casos peores resultados que cuando se usó cloruro de acetilo (Tabla 2, compárense entradas 4 y 12-17), incluso cuando se utilizó anhídrido acético (Tabla 2, entrada 18).
Llegados a este punto, se comprobó que las micropartículas de magnetita eran menos activas en este proceso, obteniéndose mezcla de los productos 3a y 4a (Tabla 2, entrada 19). Se evaluó entonces la utilización de otras fuentes de hierro como catalizadores para la síntesis de 4H-piranos (Tabla 2, entradas 20-25). Utilizando óxido de hierro(II) solo se alcanzó el producto de condensación aldólica 3a. Sin embargo, al utilizar nanopartículas de óxido de hierro(III) se obtuvieron resultados similares a los obtenidos con la magnetita (Tabla 2
compárense entradas 4 y 21). En la magnetita el número de centros de hierro(III) es la mitad que en el caso del óxido de hierro(III) por lo que se llevo a cabo la consiguiente reducción de la cantidad de catalizador viéndose afectado en mayor medida el rendimiento del producto 4a en el caso del óxido de hierro(III).
El anterior hecho parecía indicar que los diferentes óxidos jugaban un papel únicamente como precursores de los correspondientes cloruros de hierro. Para evaluar esta hipótesis se llevó a cabo la reacción con cloruro de hierro(II), y
hierro(III), y los rendimientos de 4a que se obtuvieron fueron inferiores a los obtenidos con los correspondientes óxidos, siendo el producto mayoritario el 3a en ambos casos (Tabla 2, entradas 24 y 25). Aunque el mecanismo de la reacción es desconocido, no se puede descartar la formación de especies catalíticas con
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
68
enlaces hierro(III)-cloro en la superficie del catalizador, que pueden jugar un papel importante como ácidos de Lewis, y siendo los centros de hierro(III) los que catalizan la adición tipo Michael.
En conclusión, tanto la magnetita como el óxido de hierro(III) son excelentes catalizadores para llevar a cabo la síntesis de 4H-piranos en condiciones suaves de reacción en tan sólo 3 horas. Además, hay que destacar
que ambos catalizadores fueron fácilmente eliminados del medio de reacción mediante filtración. A continuación se utilizaron los diferentes catalizadores metálicos impregnados en magnetita para intentar mejorar los resultados (Tabla 3). Sin embargo, en todos los casos se obtuvieron peores resultados, solamente los catalizadores derivados de paladio mostraron una actividad similar (Tabla 3, entradas 5 y 6).
Tabla 3. Optimización del catalizador.a
Entrada Catalizador (mol%) Rendimiento (3a/4a)b
1 CoO-Fe3O4 (1.4) 18/64 2 NiO-Fe3O4 (1.2) 24/56
3 CuO-Fe3O4 (1.3) 22/61 4 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 14/80 5 PdO-Fe3O4 (1.2) 8/86 6 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 8/83
a 1a (2.5 mmol), 2a (1 mmol), y MeCOCl (2 mmol) en 3 mL de tolueno durante
3h. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
Una vez establecidas las condiciones óptimas de reacción se inició el
estudio del alcance de la reacción (Tabla 4). Se obtuvieron los correspondientes piranos 4 con rendimientos similares independientemente del aldehído aromático utilizado, con grupos electrón atrayentes (Tabla 4, entradas 1 y 2), anillos sin
sustituir (Tabla 4, entrada 3) o con grupos electrón donadores (Tabla 4, entradas 4 y 5). Cabe resaltar que en la reacción con 4-hidroxialdehído se obtuvo el pirano 4e, donde el grupo hidroxi permanacía inalterado. La reacción con un aldehído
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
69
con un mayor impedimento estérico dio un rendimiento menor y fue necesario aumentar el tiempo de reacción a 5 horas (Tabla 4, entrada 6).
Tabla 4. Síntesis de 4H-piranos.a
Entrada R1 Y R2 Producto Rendimiento (%)b
1 Me OMe 4-BrC6H4 4a 96 (94) 2 Me OMe 4-NCC6H4 4b 79
3 Me OMe Ph 4c 85 (82) 4 Me OMe 4-MeOC6H4 4d 83 5 Me OMe 4-HOC6H4 4e 68 6c Me OMe 2-Naftilo 4f 57
7c Me OMe (CH2)5CH 4g 80 (79) 8 Me OMe iPr 4h 72 (67) 9 Me OEt 4-BrC6H4 4i 95
10 Me OEt 4-MeOC6H4 4j 63 11c Me Me 4-MeOC6H4 4k 75 (64) 12 Et OMe 4-BrC6H4 4l 91 (92)
a 1 (2.5 mmol), 2 (1 mmol), en 3 mL de tolueno durante 3h. Los rendimientos obtenidos con Fe2O3 aparecen entre paréntesis. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 5h.
Se han obtenido buenos resultados con aldehídos alifáticos, tanto cíclicos, como lineales (Tabla 4, entradas 7 y 8). Los cambios en el sustituyente del grupo éster de los reactivos 1,3-dicarbonílicos tampoco tuvieron una gran influencia en los resultados alcanzados (Tabla 4, compárense entradas 1, 4, 9 y
10). Por último hay que señalar que también se han podido utilizar otros compuestos 1,3-dicarbonílicos, como dicetonas, con resultados similares (Tabla 4, entrada 11). La sustitución en las posiciones de 2 y 6 de los piranos también se ha podido variar con prácticamente el mismo resultado, utilizando los correspondientes compuestos 1,3-dicarbonílicos (Tabla 4, entrada 12).
Finalmente se planteó la posibilidad de llevar a cabo el proceso
utilizando un dialdehído, aumentando proporcionalmente la cantidad del resto de reactivos y en las mismas condiciones, para intentar obtener el correspondiente
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
70
producto 6 a través de un doble proceso tándem (Esquema 1). El producto 6 se obtuvo con un 75 % de rendimiento usando magnetita como catalizador y con un 71 % usando óxido de hierro(III).
Esquema 1. Proceso tándem doble.
2. ADICIÓN DE CLORUROS DE ÁCIDO A ALQUINOS. SÍNTESIS DE
CLOROVINILCETONAS Y DERIVADOS DE CICLOPENTENONA
El diseño de catalizadores sofisticados ha permitido la acilación heteroatómica de alquinos, formando simultáneamente un enlace carbono-carbono y un enlace carbono heteroátomo de manera regio y estereoselectiva.94 La adición de cloruros de ácido a alquinos da como resultado β-clorovinilcetonas,95 que son compuestos muy útiles para la síntesis de una amplia variedad de compuestos. Históricamente, el uso de cantidades estequiométricas de derivados de aluminio como ácidos de Lewis para la adición de Friedel-Crafts
de cloruros de ácido a alquinos mostró una baja selectividad, siendo el isómero E el producto mayoritario.96 La sustitución del catalizador de aluminio por
94 a) L. J. Gooβen, N. Rodríguez, K. Gooβen, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9592-9594; b) T.
Fujihara, T. Iwai, J. Terao, Y. Tsuji, Synlett 2010, 2537-2548. 95 A. E. Pohland, W. R. Benson, Chem. Rev. 1964, 64, 161-197. 96 a) C. C. Price, J. A. Pappalardo, J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2613-2615; b) W. R. Benson, A.
E. Pohland, J. Org. Chem. 1964, 29, 385-391; c) H. Martens, F. Janssens, G. Hoornaert,
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4051.
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
71
perclorato de plata,97 tricloruro de galio98 u óxido de zinc99 no mejoró notablemente el proceso.
Este hecho favoreció la introducción de complejos de metales de
transición derivados de rodio100 o iridio.101 Estos complejos permitieron la reducción de la cantidad del catalizador hasta 5-1 mol%, obteniéndose solo el isómero Z. Por otro lado, estos catalizadores presentaban nuevos inconvenientes,
como su intrínseca toxicidad, su dificultad de manejo, inestabilidad, elevado precio, la extrusión de CO de los reactivos y su inactividad frente a alquinos internos.
Hay que señalar que recientemente, diferentes sales de hierro (FeBr2
102 y FeCl3
103) se han empleado como ácidos de Lewis alternativos, presentando una serie de ventajas como son su bajo coste y que son respetuosas con el medio ambiente, lo que las hacen muy convenientes para este proceso. Ante estos
hechos se decidió aplicar la magnetita como catalizador al proceso descrito, ya que en principio, comparte las mismas ventajas de las sales de hierro y también presenta cierto carácter de ácido de Lewis.
Se eligió como modelo la adición de cloruro de benzoilo (7a) a 5-decino
(8a). En primer lugar se intentó llevar a cabo la adición en ausencia de catalizador para demostrar realmente la actividad de la magnetita en este proceso.
Tras 7 horas sólo se recuperaró el alquino de partida (Tabla 5, entrada 1). En las mismas condiciones, pero usando una cantidad subestequiométrica de micropartículas de magnetita, se obtuvo una mezcla de los isómeros (Z)-9a y (E)-10a tras 15 minutos de reacción (Tabla 5, entrada 2). Ambos isómeros se pudieron aislar por columna cromatográfica tipo flash. También se estudió la influencia del tamaño de las particulas de la magnetita, encontrándose que las nanopartículas de magnetita presentaban un rendimiento y una relación de
97 D. Manoiu, M. Manoiu, I. G. Dinulescu, M. Avram, Rev. Roum. Chim. 1985, 30, 223-227. 98 H. Zhou, C. Zeng, L. Ren, W. Liao, X. Huang, Synlett 2006, 3504-3506. 99 M. Hosseini-Savari, Z. Mardaneh, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2011, 84, 778-782. 100 a) K. Kokubo, K. Matsumasa, M. Miura, M. Nomura, J. Org. Chem. 1996, 61, 6941-6946; b)
R. Hua, S. Shimada, M. Tanaka, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12365-12366; c) R. Hua, S.-y. Onozawa, M. Tanaka, Chem. Eur. J. 2005, 11, 3621-3630; d) T. Kashiwabara, K. Kataoka, R.
Hua, S. Shimada, M. Tanaka, Org. Lett. 2005, 7, 2241-2244; e) T. Kashiwabara, K. Fuse, R.
Hua, M. Tanaka, Org. Lett. 2008, 10, 5469-5472; f) T. Kashiwabara, M. Tanaka, Adv. Synth.
Catal. 2011, 353, 1485-1490. 101 a) T. Iwai, T. Fujihara, J. Terao, Y. Tsuji, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6668-6669; b) T. Iwai,
T. Fujihara, J. Terao, Y. Tsuji, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1268-1274. 102 B. Wang, S. Wang, P. Li, L. Wang, Chem. Commun. 2010, 46, 5891-5893. 103 P. Gandeepan, K. Parthasarathy, T.-H. Su, C.-H. Cheng, Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 457-468.
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
72
isómeros Z/E más elevados (Tabla 5, entrada 3). Otros parámetros que se estudiaron fueron la cantidad de catalizador (Tabla 5, entradas 3-6), la temperatura (Tabla 5, entradas 6-8), la estequiometría de los reactivos (Tabla 5, entradas 9 y 10), y el disolvente (Tabla 5, entradas 11-16), encontrándose que las condiciones óptimas para el proceso eran las descritas en la entrada 4.
A continuación se estudió la actividad de otras fuentes de hierro (Tabla 5,
entradas 17-20). Las nanopartículas de Fe2O3 mostraron una actividad similar a la de la magnetita (Tabla 5, entrada 18). La necesidad de un ligero exceso de cloruro de benzoilo para completar la reacción parecía indicar que en realidad la función de la magnetita era formar especies solubles de cloruros de hierro. Para comprobar este hecho, se llevó a cabo la reacción utilizando tanto FeCl2 como FeCl3 y, como en el caso de los óxidos, la sal de hierro(III) dio un mejor resultado. Sin embargo, estos resultados fueron ligeramente inferiores a los obtenidos con magnetita (Tabla 5, comparar entradas 4, 19 y 20).
También se planteó la posibilidad de reutilizar la magnetita en un
segundo ciclo de reacción. Sin embargo, ésta mostró una actividad más baja en el segundo ciclo, dando una mezcla de isómeros con un rendimiento inferior (72 %), y que incluso cayó al 47 % en el tercer ciclo de reacción. Para comprender esta disminución en el rendimiento se realizó un análisis por espectrometría de masas por plasma de acoplamiento inductivo (ICP-MS, Inductively Coupled
Plasma Mass Spectroscopy) de la mezcla de reacción tras el primer ciclo, encontrando que un 1.1 % del hierro inicial había pasado a la disolución, lo que podría explicar la disminución parcial de la actividad del catalizador tras los sucesivos ciclos.
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
73
Tabla 5. Optimización de condiciones para la cloroacilación de alquinos.a
Entrada Catalizador
(mol% Fe) T (ºC) Disolvente t (h) Rendimiento
(9a/10a)b
1 - 70 PhMe 7 0/0 2c Fe3O4 (65) 70 PhMe 0.25 62/20 3d Fe3O4 (65) 70 PhMe 0.25 72/19 4d Fe3O4 (33) 70 PhMe 0.25 83/11 5d Fe3O4 (13) 70 PhMe 0.25 64/18 6d Fe3O4 (130) 70 PhMe 0.25 66/16
7d Fe3O4 (33) 110 PhMe 0.25 55/22 8d Fe3O4 (33) 25 PhMe 7 44/23 9d,e Fe3O4 (33) 70 PhMe 0.25 73/21 10d,f Fe3O4 (33) 70 PhMe 0.25 59/13 11d Fe3O4 (33) 70 - 0.25 61/21 12d Fe3O4 (33) 70 Dioxano 0.25 0/0 13d Fe3O4 (33) 70 MeCN 0.25 0/0 14d Fe3O4 (33) 70 DMF 0.25 0/0
15d Fe3O4 (33) 70 CHCl3 0.25 61/28 16d Fe3O4 (33) 70 (ClCH2)2 0.25 60/30 17 FeO (33) 70 PhMe 1 24/8 18 Fe2O3 (33) 70 PhMe 0.25 74/21 19 FeCl2 (33) 70 PhMe 1 20/8 20 FeCl3 (33) 70 PhMe 0.25 69/24
a 7a (1.5 mmol), 8a (1 mmol), en 2.5 mL de disolvente bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando micropartículas de magnetita (< 5 μm). d Reacción usando nanopartículas de magnetita (< 50 nm). e 7a (2 mmol), 8a (1 mmol). f 7a (1 mmol), 8a (2 mmol).
Una vez establecidas las condiciones óptimas se probaron otros
catalizadores metálicos impregnados en magnetita (Tabla 6). En todos los casos ensayados se obtuvieron resultados similares a los obtenidos utilizando tan solo el soporte (micropartículas de magnetita) como catalizador, por lo que se desecharon como posibles catalizadores.
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
74
Tabla 6. Optimización del catalizador para la cloroacilación de alquinos.a
Entrada Catalizador (mol%) Rendimiento (9a/10a)b
1c Fe3O4 (65) 62/20 2 CoO-Fe3O4 (1.4) 56/18 3 NiO-Fe3O4 (1.4) 58/29 4 CuO-Fe3O4 (1.3) 64/24 5 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 64/23 6 Rh2O3-Fe3O4 (0.8) 58/26 7 PdO-Fe3O4 (1.4) 8/4
8 Ag2O/Ag-Fe3O4 (1.3) 66/20 9 IrO2-Fe3O4 (0.14) 67/19
10 PtO/PtO2-Fe3O4 (0.6) 59/17 11 Au2O3/Au-Fe3O4 (0.1) 65/21 12 NiO/Cu-Fe3O4 (0.9/1.1) 60/25 13 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 9/6
a 7a (1.5 mmol), 8a (1 mmol), en 2.5 mL de tolueno bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando micropartículas de magnetita (< 5 μm).
Posteriormente se utilizaron otros sustratos para evaluar el alcance de la
reacción (Tabla 7). Como producto mayoritario, en todos los casos, se obtuvo el
correspondiente Z-isómero tras 1 hora de reacción. Independientemente de la longitud de la cadena del alquino se obtuvieron resultados similares (Tabla 7, entradas 1-3). Cuando se utilizó fenilacetileno se obtuvo prácticamente solo uno de los regio y estereoisómeros posibles (Tabla 7, entrada 4), tal y como había sucedido en estudios anteriores que utilizaron complejos de rutenio, iridio o hierro. La presencia de grupos electrón atrayentes o electrón donadores en la posición para del anillo aromático del cloruro de ácido no tuvo un efecto significativo en la reacción (Tabla 7, entradas 5-7), no ocurriendo lo mismo con
un cloruro de ácido con un sustituyente en la posición orto (Tabla 7, entrada 8), ya que se obtuvo un rendimiento más bajo y una peor relación de isómeros, lo que podría ser debido a la existencia de impedimento estérico en el estado de transición a través del cual tiene lugar el proceso. La reacción pudo realizarse sin notables cambios con otros cloruros de ácido heteroarílicos (Tabla 7, compárense entradas 1, 9 y 10). La reacción entre cloruro de 4-metoxibenzoilo y 1,2-
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
75
difenilacetileno dio como producto mayoritario el esperado compuesto 9k (Tabla 7, entrada 11). Cabe destacar que al usar un cloruro de ácido alifático se obtuvo la esperada mezcla de productos (Z)-9l y (E)-10l (Tabla 7, entrada 12), sin embargo, en esta ocasión no se pudo aislar el isómero mayoritario 9l, como en el resto de ejemplos donde sí se pudieron aislar los isómeros mayoritarios 9, pero no los correspondientes isómeros 10.
Tabla 7. Preparación de β-clorovinilcetonas.a
Entrada Ar R1 R2 Relación Z/Eb No. Rto. (%)c
1 Ph nBu nBu 7.5/1 9a 83
2 Ph Et Et 7.5/1 9b 89 3 Ph nC5H11
nC5H11 5.7/1 9c 82 4 Ph H Ph >20/1 9d 63 5 4-ClC6H4
nBu nBu 3.5/1 9e 70 6 4-tBuC6H4
nBu nBu 3.5/1 9f 75 7 4-MeOC6H4
nBu nBu 15/1 9g 91 8 2-MeOC6H4
nBu nBu 2.2/1 9h 58 9 4-FC10H6
d nBu nBu 15/1 9i 89
10 2-Tiofenoilo nBu nBu 4.1/1 9j 74 11 4-MeOC6H4 Ph Ph 4/1 9k 72 12 Ph(CH2)2
nBu nBu 3/1 9le 77
a 7 (1.5 mmol), 8 (1 mmol), en 2.5 mL de tolueno bajo atmósfera de argón. b Determinado por 1H-NMR del crudo. c Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. d 4-FC10H6 denota 4-fluoro-1-naftilo e El compuesto 9l no pudo separase de la mezcla de isómeros Z/E.
La reacción también pudo llevarse a cabo no sólo usando cloruros de ácido sino también empleando bromuros de ácido (Esquema 2). La adición de bromuro de benzoilo (11) a 5-decino (8a) en las condiciones anteriormente
descritas dio como resultado la esperada bromovinilcetona 12, con rendimiento y relación de isómeros similares a los obtenidos con el correspondiente cloruro de ácido.
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
76
Esquema 2. Preparación de bromovinilcetonas.
Los estudios sobre el mecanismo de reacción previos que se han
realizado han propuesto la formación del catión vinílico96c,97,98,103 como
intermedio, el cual es capturado por el anión cloruro a través de un proceso intra o intermolecular. Considerando el mecanismo propuesto, se planteó que este intermedio catiónico vinílico podría ser capturado para formar compuestos cíclicos usando el reactivo olefínico adecuado a través de un proceso tipo Nazarov.104 La reacción entre el alquino 8a y cloruro de cinamoilo (13a) dio como resultado la esperada 5-cloro-4-aril-2-ciclopentenona (14a) con buen rendimiento y como único isómero (Tabla 8, entrada 1).
Se estudió la influencia en este proceso de ciclación de la cantidad de
nanomagnetita (Tabla 8, entradas 1-3) y de la fuente de hierro empleada (Tabla 8, entradas 4-7). Al igual que en la preparación de β-clorovinilcetonas, la magnetita fue el catalizador más eficiente, mejorando los resultados obtenidos con óxido de hierro (III) y cloruro de hierro (III), compárense las entradas 2, 5 y 7 en la Tabla 8. Además, para este proceso, únicamente fue necesario añadir una cantidad del 13 mol% para llevar a cabo el proceso de forma óptima. La reacción se realizó
sin notables variaciones en los rendimientos con otros alquinos simétricos alifáticos (Tabla 8, entradas 8 y 9). También se llevó a cabo la reacción con un alquino asimétrico, como es el caso de 4,4-dimetil-2-pentino (8f). La reacción se mostró regioselectiva dando únicamente la correspondiente ciclopentenona con el grupo metilo en posición 2 (Tabla 8, entrada 10). Hay que destacar que este fue el único caso en el que se detectaron los isómeros diastereoméricos cis/trans, pudiéndose aislar ambos. La presencia de un grupo funcional en la posición para
del anillo arómatico del cloruro de ácido no tuvo una gran influencia, ya que se consiguieron los productos esperados con rendimientos semejantes,
104 a) S. E. Denmark, en Comprehensive Organic Synthesis; Eds. B. M. Trost, I. Fleming, L. A.
Paquette; Pergamon Press: Oxford, 1991, Vol. 5, pp. 751-784; b) K. L. Habermas, S. E.
Denmark, T. K. Jones, en Organic Reactions; Ed. L. A. Paquette; John Wiley & Sons: New
York, 1994, Vol. 45, pp. 1-158; c) T. Vaidya, R. Eisenberg, A. J. Frontier, ChemCatChem
2011, 3, 1531-1548.
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
77
independientemente de la naturaleza electrónica del grupo funcional (Tabla 8, entradas 11 y 12). Tabla 8. Preparación de 5-cloro-4-aril-2-ciclopentenonas.a
Entrada Catalizador X R1 R2 No. Rto. (%)b
1c Fe3O4 H nBu nBu 14a 78
2 Fe3O4 H nBu nBu 14a 77 3d Fe3O4
H nBu nBu 14a 58 4 FeO H nBu nBu 14a 29 5 Fe2O3 H nBu nBu 14a 67 6 FeCl2 H nBu nBu 14a 34 7 FeCl3 H nBu nBu 14a 69 8 Fe3O4 H Et Et 14b 89
9 Fe3O4 H nC5H11 nC5H11 14c 91
10 Fe3O4 H Me tBu 14d 91e
11 Fe3O4 F nBu nBu 14e 67 12 Fe3O4 MeO nBu nBu 14f
83 a 13 (1.5 mmol), 8 (1 mmol), en 2.5 mL de tolueno bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando 33 mol% de Fe3O4. d Reacción usando 7 mol% de Fe3O4. e Mezcla de isómeros aislados (cis-14d/trans-14d’ 3/88 %).
Tras el éxito en el proceso de ciclación y siguiendo el mismo
razonamiento, se pensó que la estabilización del intermedio catión vinílico podría permitir la sustitución electrofílica aromática intramolecular, formándo cetonas bicíclicas fusionadas.96c,100a Con este propósito se estudió la reacción entre cloruro de 2-naftoilo (7i) y el alquino asimétrico 1-fenilpentino (8g), la cuál, tras 1 hora, dio como producto la correspondiente 3-fenil-2-metil-1H-1-ciclopenta[a]naftalenona (15a) con un rendimiento y regioselectividad excelentes (Tabla 9, entrada 1). La estructura de estos compuestos fue determinada de forma inequívoca mediante experimentos NOESY, HSQC-NMR y HMBC-NMR, así
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
78
como por rayos X, para el caso del compuesto 15a (Figura 1). La reacción con otros 1-arilalquinos dio, en todos los casos, los correspondientes productos 15 (Tabla 9, entradas 2 y 3), siempre a través de la adición regioselectiva del catión acilo para formar el catión 1-arilvinílico más estable.
Figura 1. ORTEP del compuesto 15a.
Tabla 9. Preparación de 3-aril-1H-1-ciclopenta[a]naftalenonas.a
Entrada R1 R2 No. Rto. (%)b
1 Me Ph 15a 91 2 nBu Ph 15b 87 3 Me 4-MeC6H4 15c 79
a 7i (1.5 mmol), 8 (1 mmol), en 2.5 mL de tolueno bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
Se intentó también llevar a cabo la reacción con alquinos con dos cadenas alifáticas. Sin embargo, en la reacción entre el compuesto 7i y 3-hexino (8b) no se obtuvo la esperada 1-ciclopenta[a]naftalenona de tipo 15, sino que se obtuvo el producto 16a con un buen rendimiento (Tabla 10, entrada 1), siendo esta la primera vez que se han sintetizado este tipo de compuestos. Su formación
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
79
puede explicarse por una simple isomerización en el medio de reacción de la
cetona ,β-insaturada de tipo 15, aunque no se ha encontrado una evidencia que explique por qué tiene lugar esta isomerización. La estructura del compuesto 16a fue determinada inequívocamente mediante NOESY, HSQC-NMR y HMBC-NMR, así como por rayos X. Además esta isomerización ha resultado ser
general, ya que también tuvo lugar al utilizar otros alquinos alifáticos (Tabla 10, entradas 2 y 3).
Figura 2. ORTEP del compuesto 16a.
Tabla 10. Preparación de (E)-3-alquiliden-2,3-dihidro-1H-1-ciclopenta[a]naftalenonas.a
Entrada R No. Rto. (%)b
1 Me 16a 85 2c nPr 16b 87d
3 nBu 16c 84 a 7i (1.5 mmol), 8 (1 mmol), en 2.5 mL de tolueno bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 4 horas. d Se aisló un 5 % de la clorovinilcetona 9m como subproducto.
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
80
Con el objetivo de evitar la formación del doble enlace exocíclico en los compuestos 16, la reacción se repitió con el alquino 8f (Esquema 3). Sin embargo, en este caso tuvo lugar un migración del grupo metilo tras la formación del catión vinílico para dar el intermedio alílico más estable, que entonces cicló dando como resultado el compuesto 17. Este comportamiento ya había sido observado previamente con otros catalizadores actuando como ácidos de Lewis.96c,105
Esquema 3. Preparación del compuesto 17.
El hipotético mecanismo a través del cual podrían tener lugar estos procesos se describen en el Esquema 4. La adsorción del cloruro de acilo en la superficie de la magnetita con la consecuente debilitación del enlace cloro-carbono en A es el primer paso del proceso. La adición del alquino podría
generar el catión vinílico C clave, el cuál podría derivar en los diferentes intermedios dependiendo de la naturaleza del sustituyente R1 en el cloruro de ácido de partida. La ruta habitual es la reacción del cloruro de forma sin (D). Pero si el grupo R1 tiene un doble enlace carbono-carbono, el catión vinílico C sufre un proceso de ciclación para dar el intermedio E. Por otro lado, si el grupo R1 tiene la posibilidad de sufrir sustitución electrofílica aromática, se obtiene el intermedio F, explicándose de forma sencilla la variedad de productos obtenidos.
105 a) G. J. Martin, C. Rabiller, G. Mabon, Tetrahedron Lett. 1970, 3131-3132; b) G. J. Martin, C.
Rabiller, G. Mabon, Tetrahedron 1972, 28, 4027-4037; c) C. J. Rizzo, N. K. Dunlap, A. B.
Smith, J. Org. Chem. 1987, 52, 5280-5283; d) V. Fiandanese, G. Marchese, A. Punzi, G.
Ruggieri, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8455-8458.
Capítulo II. Reacciones catalizadas por magnetita
81
Esquema 4. Mecanismo propuesto para la adición de cloruros de ácido a
alquinos y su posterior evolución.
CAPÍTULO III
Reacciones catalizadas por cobre
impregnado sobre magnetita
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
85
1. BORILACIÓN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO
Los derivados de ácidos organoborónicos tienen una gran importancia en Síntesis Orgánica, no sólo por sus características y actividad, si no también porque son intermedios organometálicos claves en numerosos procesos de síntesis.
Clásicamente, han sido preparados por tratamiento de trialquilboratos
con reactivos organometálicos de magnesio o litio. Desafortunadamente, este método queda restringido a sustratos sin otros grupos funcionales, o que éstos sean compatibles con el centro carbaniónico altamente nucleofílico, por lo que ha sido necesario desarrollar nuevas metodologías que permitiesen la presencia de otros grupos funcionales.106
Entre los diferentes métodos para preparar organoboratos, destaca la adición catalítica de reactivos diborónicos a alquenos o alquinos a través de intermedios metal-boro, produciendo gran variedad de compuestos funcionalizados.107
Un caso especial es la hidroborilación de olefinas simples,108 así como de
olefinas pobres en densidad electrónica,109 usando reactivos de diboroalcóxidos.
Esta borilación conjugada ha sido llevada a cabo utilizando tanto organocatalizadores,110 como diferentes complejos metálicos de níquel,111
106 a) B. M. Mikhailov, Y. N. Bubnov, Organoboron Compounds in Organic Synthesis; Harwood
Academic Science Publishers: Chur, 1984; b) A. Pelter, K. Smith, H. C. Brown, Borane Reagents; Eds. A. R. Katritzky, O. Meth-Coh, C. W. Rees; Academic Press: London, 1988; c)
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Kaufmann, D. S. Matteson; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 2005, Vol 6, pp. 677-696. 107 a) G. J. Irvine, M. J. G. Lesley, T. B. Marder, N. C. Norman, C. R. Rice, E. G. Robins, W. R.
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Marder, Chem. Commun. 2009, 3987-3995. 110 K.-s. Lee, A. R. Zhugralin, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 7253-7255. 111 a) K. Hirano, H. Yorimitsu, K. Oshima, Org. Lett. 2007, 9, 5031-5033; b) V. Lillo, M. J. Geier,
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Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
86
rodio,112 paladio111b y platino,113 así como complejos de cobre,114 que han sido los más utilizados.
Pese al gran éxito de los complejos de cobre, algunos aspectos del
proceso todavía se podrían mejorar, como es la elevada carga de catalizador (3-110 mol%), el limitado uso de sustratos, las altas temperaturas, la necesidad de ligandos lábiles de fosfinas y sobre todo el reciclado de los catalizadores
utilizados. Para comenzar se estudió la reacción entre bispinacolato de diboro (18) y
cinamida (19a). Se escogió una amida como sustrato modelo porque ésta había sido muy poco empleada en reacciones similares. Este sustrato es un mal aceptor
Michael comparado con otros compuestos ,β-insaturados y además presenta dos
protones ácidos, que pueden impedir el ataque nucleofílico de sustratos básicos. En primer lugar se llevó a cabo la reacción con magnetita como único catalizador, recuperándose los productos de partida, tras una semana (Tabla 11, entrada 1). Sin embargo, cuando se llevó a cabo la reacción en presencia de cobre impregnado sobre magnetita se obtuvo el producto 20a tras solo 4 horas y con un 85 % de rendimiento (Tabla 11, entrada 2). Seguidamente se valoró el efecto de la temperatura en el proceso de borilación (Tabla 11, entradas 2-4). La
disminución de la temperatura a 25 ºC se tradujo en un descenso en el rendimiento y el aumento a 110 ºC tampoco supuso una mejora en los resultados, mostrándose 60 ºC como la temperatura óptima para el proceso de borilación. Se evaluó la importancia del aditivo realizando una prueba en ausencia de MeOH, demostrándose que sin el aditivo, la reacción no tenía lugar (Tabla 11, entrada 5).
112 a) G. W. Kabalka, B. C. Das, S. Das, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2323-2325; b) T. Shiomi, T.
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1939-1943; i) V. Lillo, A. Prieto, A. Bonet, M. M. Díaz-Requejo, J. Ramírez, P. J. Pérez, E.
Fernández, Organometallics 2009, 28, 659-662; j) W. J. Fleming, H. Müller-Bunz, V. Lillo, E, Fernández, P. J. Guiry, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2520-2524; k) H. Chea, H.-S. Sim, J. Yun,
Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 855-858; l) M. Gao, S. B. Thorpe, W. L. Santos, Org. Lett. 2009,
11, 3478-3481; m) X. Feng, J. Yun, Chem. Commun. 2009, 6577-6579; n) C. Sole, E.
Fernández, Chem. Asian J. 2009, 4, 1790-1793.
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
87
Tabla 11. Optimización de condiciones del proceso de borilación.a
Entrada Base (mol%) Disolvente (mL) t (h) Rendimiento (%)b
1c tBuOK (9) THF (0.5) 168 0 2 tBuOK (9) THF (0.5) 4 85 3d tBuOK (9) THF (0.5) 4 75 4e tBuOK (9) THF (0.5) 4 85
5f tBuOK (9) THF (0.5) 48 0 6 tBuOK (9) THF (1.5) 24 80 7 tBuOK (9) THF (0.2) 24 85 8 tBuOK (9) - 24 50 9 tBuOK (9) PhMe (0.5) 4 86
10 tBuOK (9) MeOH (0.5) 4 70 11 tBuOK (9) MeCN (0.5) 4 60
12 tBuOK (9) DMSO (0.5) 4 40 13g tBuOK (9) PhMe (0.5) 4 30 14 - PhMe (0.5) 24 20 15 tBuOK (90) PhMe (0.5) 0.5 90 16 KOH (90) PhMe (0.5) 0.5 93 17 (NH4)2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.5 40 18 Na2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.5 64
19 K2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.5 95 20 Cs2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.5 82 21h K2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.25 99 22i K2CO3 (90) PhMe (0.5) 0.5 55
a 18 (0.7 mmol), 19a (0.5 mmol), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando 86 mol% de Fe de Fe3O4. d Reacción a 25 ºC. e Reacción a 110 ºC. f Reacción en ausencia de MeOH. g Reacción usando 20 mol% de MeOH. h Reacción usando 2.5 mol% de CuO-Fe3O4. i Reacción usando 0.5 mol% de CuO-Fe3O4.
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
88
A continuación se estudió la influencia del disolvente, optimizando la cantidad añadida (Tabla 11, entradas 6 y 7) y usando diferentes disolventes (Tabla 11, entradas 8-12). La reacción en ausencia de disolvente tuvo lugar, obteniéndose el producto esperado tras 24 horas y con un rendimiento del 50 % (Tabla 11, entrada 8), aunque con tolueno los resultados fueron mejores (Tabla 11, entrada 9). Se varió también la cantidad de MeOH utilizado como aditivo, mostrándose que una disminución en la cantidad añadida tenía como
consecuencia un descenso en el rendimiento de la reacción (Tabla 11, entrada 13). El estudio de la influencia de la base en el proceso reveló que en ausencia de base la reacción no tenía lugar (Tabla 11, entrada 14) y que un aumento en la cantidad de base suponía un efecto favorable, ya que ésta transcurría más rápidamente (Tabla 11, entrada 15). Entre todas las bases que se ensayaron (Tabla 11, entradas 15-20), la más eficiente fue K2CO3. Por último también se optimizó la cantidad de catalizador (Tabla 11, entradas 21-22).
Una vez encontradas las condiciones óptimas se utilizaron distintos catalizadores metálicos (Tabla 12), aunque ninguno de ellos mostró actividad para este proceso. Por último, con las condiciones óptimas de reacción, se llevó a cabo el proceso en ausencia del catalizador, y tras 48 horas no se detectó el producto 20a esperado (Tabla 12, entrada 7).
Tabla 12. Optimización del catalizador para el proceso de borilación.a
Entrada Catalizador (mol%) t (h) Rendimiento (%)b
1 CuO-Fe3O4 (5) 0.5 95 2 CoO-Fe3O4 (5) 24 0 3 NiO-Fe3O4 (5) 24 0 4 Ru2O3-Fe3O4 (5) 24 0 5 PdO-Fe3O4 (5) 24 0
6 PdO/Cu-Fe3O4 (5) 24 0 7 - 48 0
a 18 (0.7 mmol), 19a (0.5 mmol), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
89
Tras demostrar la actividad del catalizador se planteó la reutilización de éste en sucesivos ciclos de reacción. Tras completar la reacción el catalizador se mantuvo en el matraz con ayuda de un imán, y posteriormente, se volvieron a adicionar los reactivos. El rendimiento de la reacción se mantuvo por encima del 88 % hasta en 8 ciclos de reacción (Figura 3).
Figura 3. Rendimiento del producto 20a en 8 ciclos consecutivos de reacción.
Se estudió el proceso de lixiviado de metales mediante espectroscopia de
absorción atómica en llama (FAAS, Flame Atomic Absorption Spectroscopy) de la mezcla resultante tras la reacción. Se determinó que un 0.04 % del hierro y un 0.1 % del cobre añadidos inicialmente pasaban a la disolución, aunque esto no
afectaba a la posterior actividad del catalizador. El siguiente paso fue ampliar el protocolo a otros sustratos (Tabla 13),
encontrándose excelentes resultados independientemente de la naturaleza de los sustituyentes en el alqueno 19. La reacción se pudo realizar con carboxamidas
,β-insaturadas tanto sustituidas, como no sustituidas (Tabla 13, entradas 1 y 2),
con otros compuestos carbonílicos como ésteres y nitrilos (Tabla 13, entradas 3 y 4), e incluso con cetonas (Tabla 13, entradas 5 y 6), con muy buenos resultados en todos los casos. Incluso se pudieron usar sistemas cíclicos con rendimientos similares a los acíclicos (Tabla 13, entradas 7 y 8).
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
90
Tabla 13. Proceso de borilación tipo Michael.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 Ph CONH2 20a 99 2c H CONH2 20b 99 3 Ph CO2Et 20c 91 4 Ph CN 20d 99
5 Ph COMe 20e 99 6 Ph COPh 20f 98 7 (CH2)2OCO 20g 93 8 (CH2)3CO 20h 99
a 18 (0.7 mmol), 19 (0.5 mmol), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 16 horas.
Utilizando las mismas condiciones se repitió el proceso para olefinas
simples, y por lo tanto ricas en densidad electrónica (Tabla 14). Aunque fue necesario aumentar el tiempo de reacción hasta 4 días, se obtuvieron los
correspondientes productos borilados 22 con excelentes resultados y de forma selectiva. Solamente para el caso del producto 22c (Tabla 14, entrada 3), se obtuvo un rendimiento menor, ya que también se obtuvo el correspondiente producto diborilado (< 15 %), además de la olefina de partida, aunque no el subproducto procedente de la deshalogenación de ésta.
Aunque el posible mecanismo de este proceso no está claro, podría ser que la reacción fuera a través de la formación del correspondiente intermedio
cobre-borilo. Este intermedio se adicionaría a la olefina para dar el intermedio aniónico más estable, seguido de protonación y liberación de la sal de cobre.
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
91
Tabla 14. Proceso de borilación de olefinas simples.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 H Ph 22a 99 2 H 2-Naftilo 22b 99 3 H 4-ClC6H4 22c 56c
4 Me Ph 22d 85
5 (CH2)3Me H 22e 95 a 18 (0.7 mmol), 21 (0.5 mmol), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Se detectó el correspondiente producto diborilado (< 15 %).
2. SÍNTESIS DE BENZO[b]FURANOS E INDOLES
Los heterociclos que contienen anillos de indol115 y benzo[b]furanos116 son muy abundantes tanto en Productos Naturales como en compuestos
farmacéuticos. Como consecuencia, la síntesis de estos compuestos
115 a) R. T. Brown, J. A. Joule, P. G. Sammes, en Comprehensive Organic Chemistry; Eds. D.
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Heterocyclic Chemistry II; Eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven; Pergamon: Oxford, 1996, Vol. 2, pp. 39-117; d) R. J. Sundberg, en Comprehensive Heterocyclic Chemistry
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118-206; e) G. B. Jones, B. J. Chapman, en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Eds. A.
R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven; Pergamon: Oxford, 1996, Vol. 2, pp. 207-257. 116 a) R. Benassi, en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees,
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Pergamon: Oxford, 1996, Vol. 2, pp. 297-350; c) W. Friedrichsen, en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven; Pergamon:
Oxford, 1996, Vol. 2, pp. 351-393; d) B. A. Keay, P. W. Dibble in Comprehensive Heterocyclic
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Vol. 2, pp. 395-436.
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
92
heterocíclicos ha captado la atención de los químicos orgánicos, desarrollándose multitud de métodos de preparación. En este contexto, los metales de transición han jugado un papel importante en su síntesis,117 debido a la tolerancia de grupos funcionales, procedimientos sencillos y rendimientos mejorados en comparación con los métodos clásicos de preparación.
Entre las diferentes rutas de síntesis, el proceso domino que incluye la
alquinilación mediante acoplamiento de tipo Sonogashira seguido de una ciclación 5-endo-dig presenta una serie de ventajas como son que es un proceso económico, respetuoso con el medio ambiente y sostenible. Esta estrategia se ha llevado a cabo también mediante catálisis en fase homogénea para la síntesis de benzo[b]furanos utilizando complejos de metales de transición como cobre, 118 paladio119 o una mezcla de ambos.120 En el caso de usar un único metal de transición, la presencia de pequeñas cantidades de otros metales puede ser esencial.121
117 a) N. Batail, M. Genelot, V. Dufaud, L. Joucla, L. Djakovitch, Catal. Today 2011, 173, 2-14; b)
L. Djakovitch, N. Batail, M. Genelot, Molecules 2011, 16, 5241-5267; c) S. Cacchi, G. Fabrizi,
A. Goggiamani, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 641-652. 118 a) K. Okuro, M. Furuune, M. Enna, M. Miura, M. Nomura, J. Org. Chem. 1993, 58, 4716-
4721; b) C. G. Bates, P. Saejueng, J. M. Murphy, D. Venkataraman, Org. Lett. 2002, 4, 4727-4729.
119 a) R. C. Larock, E. K. Yum, M. J. Doty, K. K. C. Sham, J. Org. Chem. 1995, 60, 3270-3271; b)
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V. Srinivasan, Ultrason. Sonochem. 2008, 15, 853-862; d) A. Zanardi, J. A. Mata, E. Peris, Organometallics 2009, 28, 4335-4339; e) D. Saha, R. Dey, B. C. Ranu, Eur. J. Org. Chem.
2010, 6067-6071. 120 a) N. G. Kundu, M. Pal, J. S. Mahanty, M. De, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2815-
2820; b) V. Fiandanese, D. Bottalico, G. Marchese, A. Punzi, Tetrahedron 2008, 64, 53-60; c) M. Csékei, Z. Novák, A. Kotschy, Tetrahedron 2008, 64, 8992-8996.
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Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5586-5587; c) Z. Gonda, G. L. Tolnai, Z. Novák, Chem. Eur. J. 2010,
16, 11822-11826.
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
93
En el caso paralelo de la síntesis de indoles se han utilizado complejos de
cobre,122 paladio,123 oro124 y de una mezcla de paladio-cobre125 como catalizadores. Hay que destacar que en muchos casos son necesarios diferentes catalizadores para el segundo paso de ciclación,126 y que los catalizadores heterogéneos han sido menos investigados en este tipo de procesos, aunque existen algunos ejemplos para la preparación de estos heterociclos. Se ha usado
paladio en carbón,127 paladio o paladio-cobre en zeolitas,128 paladio en alumina129 y complejos de paladio injertados en materiales poliméricos.130 Sin embargo, en
122 F. Liu, D. Ma, J. Org. Chem. 2007, 72, 4844-4850. 123 a) R. C. Larock, E. K. Yum, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6689-6690; b) D. Wensbo, A.
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6474; d) C.-y. Chen, D. R. Lieberman, R. D. Larsen, R. A. Reamer, I. F. Cottrell, P. G.
Houghton, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6981-6984; e) S. S. Palimkar, P. H. Kumar, R. J. Lahoti, K. V. Srinivasan, Tetrahedron 2006, 62, 5109-5115; f) M. McLaughlin, M. Palucki, I. W.
Davies, Org. Lett. 2006, 8, 3307-3310; g) H. A. Oskooie, M. H. Heravi, F. K. Behbahani,
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2945; d) Y. Yamane, X. Liu, A. Hamasaki, T. Ishida, M. Haruta, T. Yokoyama, M. Tokunaga,
Org. Lett. 2009, 11, 5162-5165; e) A. Carpita, A. Ribecai, P. Stabile, Tetrahedron 2010, 66,
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Pal, V. Subramanian, V. R. Batchu, I. Dager, Synlett 2004, 1965-1969; c) M. Gruber, S.
Chouzier, K. Koehler, L. Djakovitch, Appl. Catal., A 2004, 265, 161-169; d) N. Batail, A. Bendjeriou, T. Lomberget, R. Barret, V. Dufaud, L. Djakovitch, Adv. Synth. Catal. 2009, 351,
2055-2062; e) Y. Monguchi, S. Mori, S. Aoyagi, A. Tsutsui, T. Maegawa, H. Sajiki, Org.
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J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 241, 39-51; e) L. Djakovitch, V. Dufaud, R. Zaidi, Adv. Synth.
Catal. 2006, 348, 715-724. 129 G. W. Kabalka, L. Wang, R. M. Pagni, Tetrahedron 2001, 57, 8017-8028. 130 a) Y. Uozumi, Y. Kobayashi, Heterocycles 2003, 59, 71-74; b) G. A. Slough, V. Krhňák, P.
Helquist, S. M. Canham, Org. Lett. 2004, 6, 2909-2912; c) K. M. Dawood, W. Solodenko, A.
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Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2498-2502.
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
94
todos los casos el reciclado de los catalizadores, o no se ha estudiado, o bien tras unos pocos ciclos los catalizadores quedaban inactivos.
Este estudio comenzó con la reacción entre 2-iodofenol (23) y
fenilacetileno (24a) para dar el correspondiente 2-fenilfurano (25a) utilizando el catalizador de cobre impregnado sobre magnetita (Tabla 15).
Tabla 15. Optimización de condiciones para la obtención de benzo[b]furanos.a
Entrada Base (mol%) T (ºC) Disolvente t (d) Rendimiento (%)b
1 K2CO3 (300) 150 PhMe 5 58 2 K2CO3 (300) 130 PhMe 5 66 3 K2CO3 (300) 75 PhMe 5 5 4 K2CO3 (300) 130 Dioxano 5 34 5 K2CO3 (300) 130 MeCN 5 45 6 KOH (300) 130 PhMe 2 75 7 NaOH (300) 130 PhMe 5 28 8 KOH (1000) 130 PhMe 2 51
9 KOH (120) 130 PhMe 2 86 10 KOH (70) 130 PhMe 2 68 11c KOH (120) 130 PhMe 1 98 12 KOH (120) 130 - 5 58
13c,d KOH (120) 130 PhMe 1 96 14c,e KOH (120) 130 PhMe 1 81
a 23 (1 mmol), 24a (1.2 mmol), en 6 mL de disolvente bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando 3 mL de tolueno. d Reacción usando 2.6 mol% de catalizador. e Reacción usando 0.3 mol% de catalizador.
La reacción usando un exceso de base a 130 ºC dio el producto esperado
con rendimientos moderados, y con rendimientos incluso más bajos para temperaturas inferiores o superiores (Tabla 15, entradas 1-3). Posteriormente se analizó el efecto del disolvente, encontrándose que tolueno era la mejor opción. (compárense entradas 2, 4 y 5 en la Tabla 15). La naturaleza de la base también fue examinada, encontrándose que la base más eficiente era KOH, (compárense
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
95
las entradas 2, 6 y 7 en la Tabla 15), y que añadiendo solamente un ligero exceso de ésta se obtienían mejores resultados (Tabla 15, entradas 8-10). Se descubrió que a una mayor concentración de los reactivos, el rendimiento aumentaba hasta un 98 % en tan solo 1 día (Tabla 15, entrada 11), y en ausencia de disolvente sólo se obtenía un rendimiento moderado (Tabla 15, entrada 12). Por último, también se optimizó la cantidad de catalizador (Tabla 15, entradas 13-14), siendo la adecuada de un 1.3 mol% de cobre.
También se estudiaron los distintos catalizadores metálicos en este
proceso (Tabla 16). Primero se utilizaron nanopartículas de magnetita, las cuáles ya habían mostrado actividad anteriormente para el acoplamiento de Sonogashira en etilenglicol.30 Sin embargo, tras 2 días no se detectó el producto de reacción (Tabla 16, entrada 1). Los catalizadores de cobalto y rutenio tampoco mostraron actividad para este proceso (Tabla 16, entradas 2 y 4), aunque sí lo hicieron los catalizadores de níquel, paladio y paladio-cobre, aunque con resultados
únicamente moderados (Tabla 16, entradas 3, 5 y 6). También se comprobó que con las condiciones óptimas del proceso y en ausencia de catalizador el producto deseado no se formaba tras 2 días de reacción (Tabla 16, entrada 7). Tabla 16. Optimización del catalizador para la obtención de benzo[b]furanos.a
Entrada Catalizador (mol%) t (h) Rendimiento (%)b
1 Fe3O4 (65) 48 2 2 CoO-Fe3O4 (1.4) 48 0 3 NiO-Fe3O4 (1) 24 49 4 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 48 0 5 PdO-Fe3O4 (1.2) 24 31 6 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 24 50 7 - 48 0
a 23 (1 mmol), 24a (1.2 mmol), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
Tras haber aislado el catalizador del medio de reacción y lavado con tolueno, éste se reutilizó en sucesivos ciclos de reacción bajo las mismas
condiciones. El catalizador de cobre mantuvo su actividad hasta en diez ciclos sucesivos, obteniéndose el producto 25a con rendimientos por encima del 85 %
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
96
en todos los casos (Figura 4). Se estudió también el lixiviado del catalizador mediante análisis con ICP-MS, determinándose que sólo un 0.6 % del cobre inicial pasaba a la disolución, no afectando esta perdida a la actividad del catalizador.
Figura 4. Rendimiento del producto 25a en 10 ciclos sucesivos de reacción.
Acto seguido se utilizaron diferentes sustratos para el proceso de
obtención de benzo[b]furanos (Tabla 17), obteniéndose un excelente resultado al emplear un alquino con sustituyentes electrón atrayentes (Tabla 17, entrada 2). Además, la reacción resultó ser selectiva, ya que al utilizar un reactivo con dos triples enlaces terminales, fue posible parar la reacción tras el primer paso de
ciclación (Tabla 17, entrada 3). Cuando se emplearon alquinos con sustituyentes electrón donadores en el anillo aromático, los rendimientos fueron excelentes (Tabla 17, entradas 4 y 5).
También se obtuvieron muy buenos resultados cuando se utilizaron
alquinos heteroaromáticos, vinílicos e incluso alifáticos (Tabla 17, entradas 6-8). Sin embargo, los rendimientos disminuyeron al aumentar la sustitución en el
alquino alifático (compárense entradas 8, 9 y 10 en la Tabla 17), llegando incluso a 0 para el caso del 3,3-dimetil-1-butino (24j). Hay que destacar también que la reacción se pudo llevar a cabo con alquinos funcionalizados (Tabla 17, entrada 11).
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
97
Tabla 17. Preparación de benzo[b]furanos.a
Entrada R No. Rendimiento (%)b
1 Ph 25a 98 2 4-(CF3)C6H4 25b 92 3c
3-(HCC)C6H4 25c 63
4 4-(MeO)C6H4 25d 98 5d 4-(Me2N)C6H4 25e 88
6 2-Piridil 25f 93 7 1-Ciclohexenil 25g 90 8 Me(CH2)5 25h 96 9d (CH2)5CH 25i 75 10c tBu 25j 0 11 THPOCH2 25k 71
a 23 (1 mmol), 24 (1.2 mmol), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 72 horas. d Reacción durante 48 horas.
El protocolo de reacción se extendió a la obtención de derivados de
bisbenzo[b]furanos con resultados similares a los obtenidos en el proceso simple, tan solo aumentando la cantidad añadida del fenol 23 (Esquema 5).
Esquema 5. Proceso domino Sonogashira-ciclación doble.
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
98
Para descartar que la reacción tuviese lugar debido al lixiviado de cobre, se realizaron una serie de pruebas. En primer lugar, se llevó a cabo la reacción entre los compuestos 23 y 24a en las condiciones óptimas, y tras un día se retiró el catalizador con la ayuda de un imán. A la disolución anterior sin catalizador, se adicionaron entonces los compuestos 23 y 24f, además de hidróxido de potasio y se calentó durante otro día a 130 ºC. El análisis del crudo de reacción por NMR reveló la formación del compuesto 25a en un 95 % (proceso catalizado inicial)
además del compuesto 25f en tan solo un 15 %. Por otro lado, se llevó a cabo la reacción con óxido de cobre(II) como catalizador (1.3 mol%) obteniéndose el producto 25f con un 85 % de rendimiento. Por tanto se puede excluir que el cobre lixiviado sea el responsable de la reacción, aunque no se puede descartar la existencia de un proceso dinámico de lixiviado y posterior retorno al soporte, después de llevar a cabo la reacción en fase homogénea.
Ante el éxito en la preparación de indoles usando como catalizadores
complejos de paladio-cobre homogéneos se decidió utilizar el catalizador bimetálico de paladio-cobre impregnado sobre magnetita en la reacción entre 2-iodoanilina (28a) y fenilacetileno (24a) a 130 ºC y con tolueno como disolvente (Tabla 18, entrada 1). Sorprendentemente, únicamente se obtuvo el producto de acoplamiento de tipo Sonogashira 29a.
Hay que destacar que se estableció que en el proceso domino tienen lugar
dos ciclos catalíticos, cada uno de los cuales es catalizado por uno de los metales de transición involucrados. Como se ha mostrado anteriormente, durante el estudio superficial del catalizador se determinó que las partículas de paladio(0) y paladio(II) se encuentran en la capa externa del catalizador y que la capa interna de cobre también era accesible a los reactivos. Este hecho dificulta la comprensión de la finalización del proceso tipo dominó tras el primer paso.
A continuación se optimizaron los distintos parámetros para el acoplamiento de Sonogashira (Tabla 18). Un aumento en la cantidad de base se reflejó en un incremento en el rendimiento del acoplamiento (compárense entradas 1 y 5 en la Tabla 18). El uso de otras bases como hidróxido de potasio o carbonato de sodio, no mejoraron los resultados (Tabla 18, entradas 6 y 7). El disolvente demostró tener un fuerte impacto en los resultados (Tabla 18, entradas 8-12), así como la temperatura (Tabla 18, entradas 13 y 14), obteniéndose los mejores resultados en tolueno a 130 ºC. Por último, se probó también el efecto de
la dilución y la cantidad de catalizador (Tabla 18, entradas 15-17).
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
99
Tabla 18. Optimización de condiciones para la reacción de Sonogashira.a
Entrada Base (mol%) T (ºC) Disolvente t (d) Rendimiento (%)b
1 NaOH (150) 130 PhMe 3 42
2c NaOH (150) 130 PhMe 3 5 3 NaOH (300) 130 PhMe 3 45 4 NaOH (1000) 130 PhMe 3 68 5 NaOH (2000) 130 PhMe 3 63 6 KOH (1000) 130 PhMe 3 46 7 K2CO3 (1000) 130 PhMe 3 17 8 NaOH (1000) 130 - 3 0
9 NaOH (1000) 130 Dioxano 5 43 10 NaOH (1000) 130 MeCN 5 2 11 NaOH (1000) 130 DMF 3 40 12 NaOH (1000) 130 Et2NH 3 42 13 NaOH (1000) 150 PhMe 3 65 14 NaOH (1000) 80 PhMe 3 5 15d NaOH (1000) 130 PhMe 3 39
16e NaOH (1000) 130 PhMe 3 52 17f NaOH (1000) 130 PhMe 3 17
a 28a (1 mmol), 24a (1.5 mmol), en 3 mL de disolvente, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción añadiendo nBu4NCl (10 mol%). d Reacción usando 6 mL de tolueno. e Reacción usando doble cantidad de catalizador (Pd/Cu : 3/1.6 mol%). f Reacción usando una quinta parte de catalizador (Pd/Cu : 0.3/0.1 mol%).
Usando las condiciones óptimas para el acoplamiento tipo Sonogashira se probaron los distintos catalizadores metálicos (Tabla 19). La reacción usando magnetita falló (Tabla 19, entrada 1), así como cuando se emplearon otros
metales. Solamente el catalizador de paladio mostró actividad para este proceso, pero con un rendimiento más bajo que para el caso del catalizador bimetálico (compárense las entradas 6 y 7 en la Tabla 19). Se comprobó también que en ausencia del catalizador no se obtenía el producto de acoplamiento (Tabla 19, entrada 8).
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
100
Tabla 19. Optimización del catalizador para el acoplamiento de Sonogashira.a
Entrada Catalizador (mol%) Rendimiento (%)b
1 Fe3O4 (65) 2
2 CoO-Fe3O4 (1.4) 0 3 NiO-Fe3O4 (1) 49 4 CuO-Fe3O4 (1.3) 0 5 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 31 6 PdO-Fe3O4 (1.2) 50 7 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 68 8 - 0
a 28 (1 mmol), 24a (1.5 mmol), en 3 mL de tolueno, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
Una vez encontradas las condiciones óptimas de reacción se planteó el problema del reciclado del catalizador. El catalizador tras ser utilizado se lavó
con tolueno y se reutilizó en las mismas condiciones, obteniéndose el producto 29a con un rendimiento moderado (43 %), cayendo en el tercer ciclo hasta un 26 %. Para comprender este hecho se realizaron análisis por ICP-MS de la disolución resultante de la reacción tras el primer ciclo, hallándose que un 0.15 % del paladio y un 24 % del cobre iniciales habían lixiviado. Este proceso de lixiviado puede ser la causa del descenso del rendimiento tras los ciclos de reacción, por lo menos bajo estas condiciones de reacción y podría ser debido a
la formación de complejos solubles entre el cobre y las aminas presentes en el medio.
Se repitió la reacción usando como catalizador CuO (0.8 mol%) bajo las mismas condiciones y tras tres días se detectó por espectrometría de masas (GC-MS) el producto 29a, aunque en un bajo rendimiento, demostrándose que la reactividad no se debía al lixiviado de cobre. En las mismas condiciones se
utilizó el catalizador comercial PdO·H2O (1.5 mol%), el cual dio como resultado una mezcla de la anilina 29a (51 %) y el indol 30a (35 %). También se trató el producto aislado 29a con PdO·H2O (1.5 mol%), obteniéndose el indol 30a con un rendimiento del 59 %. Este rendimiento podía aumentar a 74 % utilizando una mezcla de PdO·H2O (1.5 mol%) y CuO (0.8 mol%). Sin embargo, este proceso de ciclación, utilizando únicamente CuO, fracasó.
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
101
Bajo las condiciones de este protocolo, se utilizaron otros alquinos 24 y
otros derivados de iodoanilina 28 (Tabla 20), obteniéndose las correspondientes 2-alquinilanilinas (29) independientemente del alquino utilizado en el proceso, tanto con sustituyentes electrón atrayentes (Tabla 20, entrada 2), como electrón donadores (Tabla 20, entrada 3 y 4), incluso con alquinos alifáticos (Tabla 20, entrada 5). Además, la reacción se mostró selectiva, ya que cuando se utilizó 4-
cloro-2-iodoanilina (28e), se obtuvo exclusivamente el producto de reacción en la posición 2. Tabla 20. Preparación de 2-alquinilanilinas.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 H Ph 29a 68 2 H 4-(CF3)C6H4 29b 53 3c H 4-(MeO)C6H4 29c 75 4 H 4-(Me2N)C6H4 29d 66 5 H Me(CH2)5 29e 78
6c Cl Ph 29f 76 a 28 (1 mmol), 24 (1.5 mmol) en 3 mL de tolueno, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 24 horas.
Se abordó entonces la ciclación de las 2-alquinilanilinas preparadas anteriormente para intentar obtener los indoles 30. Inicialmente se intentó la ciclación aplicando microondas, sin éxito.125a Sólo cuando se utilizó cantidades equimoleculares de ZnBr2 se obtuvieron los correspondientes indoles con rendimientos cuantitativos (Tabla 21).
Por último se intentó llevar a cabo la integración de los dos procesos para
obtener los indoles en un único paso. La reacción estándar entre 28a y 24a en presencia de cantidades estequiométricas de bromuro de zinc dio una mezcla de los productos 29a (51 %) y 30a (5 %). Con un protocolo similar, pero añadiendo bromuro de zinc tras completarse el acoplamiento de Sonogashira se obtuvo de nuevo una mezcla, aunque con rendimientos distintos de 29a (12 %) y 30a (52
Capítulo III. Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
102
%). Finalmente, tras completar la primera etapa del proceso, se retiró el catalizador con la ayuda de un imán y se añadió bromuro de zinc. Con este protocolo se obtuvo exclusivamente el indol 30a con un 73 % de rendimiento. Tabla 21. Preparación de indoles.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 H Ph 30a 99 2 H 4-(CF3)C6H4 30b 99 3c H 4-(MeO)C6H4 30c 99
4 H 4-(Me2N)C6H4 30d 99 5 H Me(CH2)5 30e 99 6c Cl Ph 30f 99
a 29 (1 mmol) en 3 mL de tolueno, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos con recristalización con acetato de etilo.
CAPÍTULO IV
Reacciones catalizadas por rutenio
impregnado sobre magnetita
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
105
1. N-ALQUILACIÓN DE AMINAS A TRAVÉS DE UN PROCESO DE
AUTOTRANSFERENCIA DE HIDRÓGENO
La autotransferencia de hidrógeno21,131 es una reacción que presenta un
gran interés, entre las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono,132 debido a que en ella se utilizan alcoholes como fuente de electrófilos en procesos que se asemejan a las reacciones clásicas de alquilación de nucleófilos (Esquema
6). Además de nucleófilos carbonados se pueden usar como nucleófilos aminas y otros compuestos nitrogenados, para dar los correspondientes productos N-alquilados.133
Esquema 6. Proceso de autotransferencia de hidrógeno.
Las aminas están presentes en un gran número de productos naturales y son materiales de partida muy útiles en la industria farmacéutica y agroquímica. La principal ventaja de este proceso de alquilación comparado con los métodos clásicos de N-alquilación,134 radica en su simplicidad, ya que evita el uso de
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Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
106
reactivos mutagénicos de la alquilación directa, como haluros de alquilo, sulfatos o compuestos carbonílicos usados en el proceso de aminación reductiva, que son difíciles de almacenar.
En los últimos años han aparecido algunos catalizadores que pueden llevar a cabo la alquilación de aminas a través del proceso de autotransferencia de hidrógeno.135 Estos sistemas derivados de distintos metales de transición como
manganeso,136 rutenio,137 paladio,138 iridio139 y platino,140 han llevado a cabo esta transformación tanto en fase homogénea como heterogénea.
Como punto de partida para este estudio se tomó la reacción entre anilina
(31a), una amina con bajo carácter nucleofílico, y alcohol bencílico (32a). En primer lugar se llevó a cabo la reacción en ausencia de disolvente a 130 ºC y en presencia de KOH bajo atmósfera de argón, debido a que estas condiciones son las que se han utilizado habitualmente para el proceso de autotransferencia de
hidrógeno (Tabla 22).22,141
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Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
107
Tabla 22. Optimización del catalizador para el proceso de N-alquilación.a
Entrada Catalizador (mol%) Rto. 33a
b Rto. 34ab
1 CoO-Fe3O4 (1.4) 1 48
2 NiO-Fe3O4 (1.2) 16 24 3 CuO-Fe3O4 (1.3) 0 40 4d CuO-Fe3O4 (1.3) 80 0 5c Ru2O3-Fe3O4 (1.3) 40 45 6 PdO-Fe3O4 (1.2) 8 34 7d PdO-Fe3O4 (1.2) 30 10 8 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 3 22
a 31a (1.5 mmol), 32a (1 mmol). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 2 días. d Reacción usando 130 mol% de K2CO3 como base.
Inicialmente se realizó un estudio de los distintos catalizadores para intentar encontrar diferencias de reactividad. La reacción con el catalizador de cobalto impregnado sobre magnetita, dio una mezcla de la imina 33a (6 %) y la amina alquilada buscada 34a (22 %) tras dos días, y pese a que se aumentó el tiempo de reacción hasta 4 días, el resultado no mejoró significativamente (Tabla 22, entrada 1). El catalizador de níquel dio un resultado incluso peor (Tabla 22, entrada 2). Con el catalizador de cobre se obtuvieron mejores resultados, en
cuanto a selectividad se refiere, ya que en las mismas condiciones, se alcanzó un 40 % de la amina 34a (Tabla 22, entrada 3). De forma sorprendente, al cambiar la base por una más débil, como es el caso del carbonato de potasio, el catalizador de cobre dio como resultado la imina 33a con un 80 % de rendimiento (Tabla 22, entrada 4). El rendimiento más alto se alcanzó con el catalizador de rutenio, aunque lo que se obtuvo fue una mezcla 1:1 de los dos productos (Tabla 22, entrada 5). De igual forma, el catalizador de paladio también dio una mezcla de
ambos productos, pero con un rendimiento más bajo, y ni siquiera cambiando la base se mejoró el rendimiento, sólo se consiguió variar la relación entre los dos productos (Tabla 22, entradas 7 y 8). Incluso se probó el catalizador bimetálico de paladio-cobre, para comprobar si con la presencia de especies de paladio(II) y paladio(0) en la superficie del catalizador se conseguía mejorar el resultado, pero lamentablemente no fue así y el comportamiento que mostró fue similar al
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
108
catalizador de paladio, que sólo posee paladio(II) (compárense las entradas 6 y 8 en la Tabla 22).
Puesto que el catalizador de rutenio alcanzó la mayor conversión en el menor tiempo, se realizó la optimización de otras condiciones de reacción usando éste como catalizador (Tabla 23). El primer parámetro que se analizó fue el disolvente a 130 ºC bajo atmósfera de argón durante 24 horas (Tabla 23, entrada
1-3). Los resultados mostraron que con dioxano se obtuvo una mezcla 1:1 de ambos productos, con tolueno se obtuvo únicamente la amina 34a y la reacción con acetonitrilo falló. Una vez establecido el disolvente óptimo para la reacción, el papel de la base fue investigado. Cuando se utilizó una base más fuerte como terc-butóxido de potasio se obtuvo un resultado similar al obtenido con hidróxido de potasio (Tabla 23, entrada 4), pero sorprendentemente, al utilizar hidróxido de sodio se obtuvo, con buen rendimiento, únicamente la imina 33a (Tabla 23, entrada 5). De igual manera la reacción con carbonato de potasio también dio la
imina como producto final, aunque con un rendimiento inferior (Tabla 23, entrada 6), e incluso fue menor cuando se realizó la reacción en ausencia de base, aunque se aumentase el tiempo de reacción a 5 días (Tabla 23, entrada 7). A continuación se estudió el efecto de la temperatura, observándose que un incremento de esta no mejoraba el rendimiento de la amina 34a, y que la disminución a 90 ºC daba como resultado la imina con un 73 % de rendimiento (Tabla 23, entradas 8 y 9). Entonces se incrementó la cantidad del agente
alquilante hasta 200 mol% y bajo estas nuevas condiciones la amina 34a se obtuvo con un rendimiento cuantitativo (Tabla 23, entrada 10), sin detectarse la imina en el crudo de reacción. Por último se optimizó la cantidad de catalizador añadida (Tabla 23, entradas 11 y 12). El descenso de la cantidad de catalizador tuvo un fuerte impacto no sólo en el rendimiento, sino también en la selectividad, mientras que el aumento de la carga de metal no tuvo un efecto apreciable en el proceso, obteniéndose únicamente la amina.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
109
Tabla 23. Optimización de condiciones para el proceso de N-alquilación.a
Entrada Base Disolvente Rto. 33a
b Rto. 34ab
1c KOH Dioxano 22 22
2c KOH PhMe 0 56 3c KOH MeCN 0 0 4 tBuOK PhMe 0 31 5 NaOH PhMe 89 0 6d K2CO3 PhMe 42 0 7d - PhMe 9 0 8e KOH PhMe 0 42
9f KOH PhMe 73 0 10g KOH PhMe 0 99 11g,h KOH PhMe 18 35 12g,i KOH PhMe 0 97
a 31a (1.5 mmol), 32a (1 mmol), en 3 mL de disolvente, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 24 horas. d Reacción durante 5 días. e Reacción a 150 ºC. f Reacción a 90 ºC. g Reacción con 200 mol% de 32a. h Reacción con 0.26 mol% de catalizador. i Reacción con 2.6 mol% de catalizador.
Tras encontrar las condiciones óptimas para la obtención selectiva de la amina 34a se procedió al estudio de la capacidad de reciclado del catalizador. Tras completar el proceso, el catalizador se separó del medio de reacción, se lavó con tolueno y se sometió a un nuevo ciclo. El catalizador pudo de esta manera utilizarse hasta en diez ciclos de reacción sin presentar una pérdida significativa
de actividad, manteniendo un rendimiento por encima del 90 % durante diez ciclos (Figura 5).
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
110
Figura 5. Rendimiento del producto 34a en diez ciclos sucesivos de reacción.
A continuación se evaluó la versatilidad de la reacción usando otras
aminas 31 y otros arilmetanoles 32 (Tabla 24). La reacción utilizando anilinas tanto sustituidas con grupos electrón atrayentes como con electrón donadores dio
excelentes resultados (Tabla 24, entradas 1-4), aunque para el caso de 4-metoxianilina (31b), fue necesario incrementar el tiempo de reacción y solamente se alcanzó un 71 % de la correspondiente amina alquilada 34b. De la misma manera se pudieron utilizar otros alcoholes bencílicos con muy buenos resultados independientemente de la naturaleza electrónica del sustituyente del anillo, aunque también fue necesario incrementar el tiempo de reacción (Tabla 24, entradas 5 y 6). También pudieron ser usadas aminas heteroaromáticas,
obteniéndose en todos los casos rendimientos cuantitativos, independientemente del sustituyente de los alcoholes (Tabla 24, entradas 7-11), la posición del átomo de nitrógeno (Tabla 24, entradas 7 y 12) o el número de átomos de nitrógeno en el anillo aromático de la amina de partida (Tabla 24, entrada 13). Hay que destacar que incluso pudieron utilizarse aminas heteroarómaticas con un anillo de 5 miembros rico en densidad electrónica, con idénticos resultados (Tabla 24, entrada 14).
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
111
Tabla 24. N-Alquilación de aminas aromáticas.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1c Ph Ph 34a 99 2d 4-MeOC6H4 Ph 34b 71 3c 2-MeOC6H4 Ph 34c 99
4c 3-ClC6H4 Ph 34d 99 5e Ph 4-MeOC6H4 34e 82 6e Ph 4-ClC6H4 34f 94 7 2-Piridilo Ph 34g 99
8 2-Piridilo 4-MeC6H4 34h 99 9 2-Piridilo 4-MeOC6H4 34i 99
10 2-Piridilo 2-MeOC6H4 34j 99 11 2-Piridilo 4-ClC6H4 34k 99 12 4-Piridilo Ph 34l 99 13 2-Pirimidilo Ph 34m 99 14e 5-Metil-2-tiazolilo Ph 34n 90
a 31 (1 mmol), 32 (2 mmol), en tolueno (3 mL), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 2 días. d Reacción durante 7 días. e Reacción durante 5 días.
Sin embargo, la reacción no tuvo lugar cuando se usó terc-butilamina
como nucleófilo en presencia de alcohol bencílico o cuando se usó 1-hexanol como electrófilo en presencia de anilina, quedando demostrada la selectividad del catalizador.
Aunque el papel de la base en el mecanismo no está del todo claro, sí
parece que está ligado a la desprotonación del alcohol primario y a forzar la etapa de deshidrogenación, formando el aldehído, ya que la reacción entre 2-aminopiridina y alcohol bencílico falló en ausencia de base. Sin embargo, la misma reacción usando el alcóxido de potasio preparado in situ por desprotonación del alcohol bencílico con hidruro de potasio, dio como resultado el producto esperado 34g con buen rendimiento.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
112
Por otro lado, cuando la reacción se llevó a cabo con una mezcla equimolecular de benzaldehído y alcohol bencílico en ausencia de base y con 2-aminopiridina, no se formó la amina alquilada 34g tras dos días de reacción, dejando claro la implicación de la base en la etapa final de hidrogenación de la imina. La reacción con una mezcla equimolecular de alcohol 4-metoxibencílico y
alcohol ,-dideuterobencílico dio una mezcla de los derivados monodeuterados
en la posición bencílica de los compuestos 34g y 34i con una incorporación de deuterio del 70 % en ambos productos. Este hecho indicó que entre las etapas catalizadas por el rutenio, es decir, la deshidrogenación del alcohol y la hidrogenación de la imina, existe una etapa que tiene lugar fuera de la esfera de coordinación del metal, la etapa de condensación, de lo contrario no habría tenido lugar la aparición de deuterio en ambas especies.
Las iminas tienen un amplio número de aplicaciones tanto en el laboratorio, como en procesos sintéticos industriales.142 Tradicionalmente se han preparado por condensación entre aminas y compuestos carbonílicos (cetonas y aldehídos) en medio ácido con destilación azeotrópica para eliminar el agua generada durante el proceso. Una alternativa muy interesante y ecológica es la oxidación aeróbica de aminas secundarias,143 así como la preparación de iminas usando alcoholes y aminas como productos de partida bajo condiciones de
oxidación aeróbica, aunque esta última alternativa es un proceso más complicado
142 J. Gawronski, N. Wascinska, J. Gajewy, Chem. Rev. 2008, 108, 5227-5252. 143 a) A. Nishinaga, T. Yamada, H. Fujisawa, K. Ishizaki, H. Ihara, T. Matsuura, J. Mol. Catal.
1988, 48, 249-264; b) F. Porta, C. Crotti, S. Cenini, G. Palmisano, J. Mol. Catal. 1989, 50, 333-
341; c) M. Shimizu, H. Orita, T. Hayakawa, K. Suzuki, K. Takehira, Heterocycles 1995, 41,
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Lazar, B. G. Trewyn, R. J. Angelici, J. Catal. 2008, 260, 1-6; p) A. Grirrane, A. Corma, H.
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Krumeich, A. Baiker, J. Mol. Catal. A: Chem. 2009, 300, 111-115; r) L. Aschwanden, T. Mallat, F. Krumeich, A. Baiker, J. Mol. Catal. A: Chem. 2009, 309, 57-62; s) L. Aschwanden,
B. Panella, P. Rossbach, B. Keller, A. Baiker, ChemCatChem 2009, 1, 111-115 t) M. H. So, Y.
G. Liu, C. M. Ho, C. M. Che, Chem. Asian J. 2009, 4, 1551-1561; u) L. Aschwanden, T.
Mallat, M. Maciejewski, F. Krumeich, A. Baiker, ChemCatChem 2010, 2, 666-673.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
113
de llevar a cabo.144 Solamente existe un precedente de formación de iminas a partir de alcoholes y aminas en ausencia de oxidante, utilizando un sofisticado complejo tipo pinza de rutenio como catalizador y liberando hidrógeno.145 Por esta razón, tras observarse que pequeños cambios en las condiciones anteriores de reacción (el catión de la base utilizada), podían variar el producto final y que se podían preparar iminas a partir de alcoholes y aminas en ausencia de un oxidante, se decidió optimizar las condiciones para este proceso.
En primer lugar se valoraron el efecto de la temperatura y el disolvente
(Tabla 25, entradas 1-5), encontrando, al igual que en el proceso de obtención de las aminas alquiladas, que la temperatura óptima era 130 ºC y el mejor disolvente tolueno.
Tabla 25. Optimización de condiciones para la obtención de iminas.a
Entrada Disolvente T (ºC) t (h) Rto. (%)b
1 Dioxano 130 48 0 2 PhMe 130 48 80 3 MeCN 130 48 0
4 PhMe 150 48 59 5 PhMe 90 48 52 6c PhMe 130 24 89 7c,d PhMe 130 24 47 8c,e PhMe 130 24 88
a 31a (1.5 mmol), 32a (1 mmol), en 3 mL de disolvente, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando 150 mol% de 32a. d Reacción usando 0.26 mol% de catalizador. e Reacción usando 2.6 mol% de catalizador.
144 a) L. Blackburn, R. J. Taylor, Org. Lett. 2001, 3, 1637-1639; b) S. Sithambaram, R. Kumar, Y.
C. Son, S. L. Suib, J. Catal. 2008, 253, 269-277; c) M. S. Kwon, S. Kim, S. Park, W. Bosco, R.
K. Chidrala, J. Park, J. Org. Chem. 2009, 74, 2877-2879; d) J. W. Kim, J. He, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Chem. Lett. 2009, 38, 920-92; e) H. Sun, F.-Z. Su, J. Ni, Y. Cao, H.-Y. He, K.-N.
Fan, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4390-4393; f) S. Kodama, J. Yoshida, A. Nomoto, Y.
Ueta, S. Yano, M. Ueshima, A. Ogawa, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2450-2452. 145 B. Gnanaprakasam, J. Zhang, D. Milstein, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1468-1471.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
114
La adición de un exceso de alcohol tuvo un efecto favorable, ya que aumentó el rendimiento y acortó el tiempo de reacción a tan solo 24 horas (Tabla 25, entrada 6). Por el contrario, la disminución o el aumento de la cantidad de catalizador no mejoraron los resultados anteriores (Tabla 25, entradas 7-8).
Una vez conseguidas las mejores condiciones para la obtención de la
imina 33a se estudió el reciclado del catalizador de rutenio. Empleando la misma
metodología que para la reacción de obtención de aminas alquiladas, el catalizador de rutenio se sometió a diez ciclos sucesivos, en los cuales sólo se observó una ligera disminución en el rendimiento.
Figura 6. Rendimiento del producto 33a en diez ciclos sucesivos de reacción
El análisis del crudo de reacción por ICP-OES (Inductively Coupled
Plasma Optical Emission Spectroscopy), tras los procesos de obtención de las aminas alquiladas y las iminas y después de retirar el catalizador con la ayuda de un imán, reveló la presencia de 0.5 ppm de rutenio en ambos casos, lo que corresponde a un 0.5 % del rutenio inicialmente añadido.
Finalmente se repitió la reacción usando otros sustratos (Tabla 26). Se utilizaron otras anilinas sustituidas e independientemente de la naturaleza electrónica del sustituyente se alcanzaron buenos rendimientos (Tabla 26, entradas 2 y 3), aunque para el caso de 3-cloroanilina fue necesario bajar la temperatura para evitar la formación de la correspondiente amina alquilada, obteniéndose resultados similares cuando se utilizaron otros alcoholes bencílicos sustituidos (Tabla 26, entradas 4 y 5).
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
115
Tabla 26. Preparación de iminas aromáticas a partir de aminas.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 Ph Ph 33a 89 2 4-MeOC6H4 Ph 33b 91
3c 3-ClC6H4 Ph 33c 77
4 Ph 4-MeOC6H4 33d 83 5 Ph 4-ClC6H4 33e 79
a 31 (1 mmol), 32 (1.5 mmol), en tolueno (3 mL), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción a 90 ºC durante 4 días.
Una vez determinadas las condiciones por las cuales es posible detener el
proceso en la formación de las iminas, o bien continuarlo obteniendo las correspondientes aminas alquiladas únicamente variando el catión de la base, se decidió llevar a cabo una serie de pruebas para intentar conocer mejor el comportamiento del catalizador de rutenio impregnado sobre magnetita bajo las
dos condiciones con NaOH y KOH. Se analizó mediante adsorción física de gases la superficie del catalizador tras cada una de las reacciones. Inicialmente la superficie BET del catalizador fue determinada en 9.2 m2/g, tras la reacción con KOH en 6.2 m2/g y tras la reacción con NaOH en 19.2 m2/g. Aunque la superficie es distinta tras cada proceso, ambas se mantienen en el mismo orden de magnitud, por lo que, aparentemente, no se produjo un cambio superficial que pudiera explicar el cambio en la reactividad ya que, en presencia de NaOH la reacción se para tras los pasos de deshidrogenación y condensación dando
iminas, mientras que en presencia de KOH el proceso continua con la hidrogenación de la imina. Por otro lado se tomaron imágenes TEM tras cada una de las reacciones y se compararon con las iniciales, no encontrándose diferencias significativas (Figura 7). También se hizo una comparación entre la distribución del tamaño de partículas inicial (Figura 8), y tras cada una de las reacciones (Figuras 9 y 10), encontrándose resultados similares a los iniciales. Entre 0.5 y 3.5 nm inicialmente se encontraba el 88 % de las partículas, y tras la reacción con
KOH el 96 % o tras la reacción con NaOH el 97 %.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
116
Figura 7. Imágenes TEM del catalizador Ru2O3-Fe3O4 tras la reacción de
formación de aminas alquiladas (izquierda) y tras la reacción de obtención de las iminas (derecha).
Figura 8. Distribución del tamaño de partículas del catalizador Ru2O3-Fe3O4.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
117
Figura 9. Distribución del tamaño de partículas del catalizador Ru2O3-Fe3O4 tras
la reacción de alquilación de aminas.
Figura 10. Distribución del tamaño de partículas del catalizador Ru2O3-Fe3O4
tras la reacción de preparación de iminas.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
118
También se analizó el catalizador mediante XPS tras cada reacción. En
ambos casos el rutenio mantuvo el mismo estado de oxidación inicial (III), aunque se detectó la adsorción de potasio y de sodio en la superficie del catalizador. Sin embargo, este proceso de adsorción no tuvo ningún efecto en la reactividad, ya que se llevó a cabo la reacción de preparación de iminas y tras separar el catalizador con un imán, este se reutilizó en las condiciones de
alquilación de aminas, es decir, utilizando KOH como base, obteniéndose la amina 34a como único producto.
Por último, se consideró la posibilidad de que existiese una etapa de
deshidrogenación extra que convirtiese la amina 34a en la imina 33a cuando se utilizaba NaOH como base. Para comprobar esta hipótesis se trató la amina 34a con NaOH en presencia del catalizador de rutenio y bajo las condiciones óptimas para la obtención de iminas, pero tras 4 días se recuperó intacta la amina 34a. El
mismo resultado se obtuvo al intentarse esta misma reacción añadiendo además H2O (300 mol%), que es el subproducto de la reacción de condensación. Por lo tanto, no se ha podido encontrar una explicación satisfactoria al efecto del catión de la base en este proceso diferenciado.
2. N-ALQUILACIÓN DE NITROARENOS A TRAVÉS DE UN PROCESO
DE AUTOTRANSFERENCIA DE HIDRÓGENO
En los últimos años se ha puesto a punto una nueva estrategia de síntesis
que usa nitroarenos como fuentes de nitrógeno enmascaradas para llevar a cabo la formación de iminas a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno. Así, usando un gran exceso de alcohol bencílico (1700 mol%), anilinas y un
complejo de iridio (2 mol%) se obtuvieron las iminas esperadas con rendimientos moderados (17-92 %) tras un día a 110 ºC.146 Por otro lado, pueden prepararse también aminas terciarias a través de la misma estrategia usando un gran exceso de alcohol (750 mol%), cantidades catalíticas de un complejo fosfano-rutenio (7.5 mol%) y un carbeno como ligando (7.5 mol%) a 150 ºC durante un día.147
Se procedió a aplicar el catalizador de rutenio a este proceso con la idea
de llevar a cabo selectivamente el proceso de monoalquilación (Tabla 27). La
reacción entre nitrobenceno (35a) con un gran exceso de alcohol bencílico (32a)
146 A. Zanardi, J. A. Mata, E. Peris, Chem. Eur. J. 2010, 16, 10502-10506. 147 C. Feng, Y. Liu, S. Peng, Q. Shuai, G. Deng, C.-J. Li, Org. Lett. 2010, 12, 4888-4891.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
119
y usando KOH dio una mezcla complicada de productos tras 3 días de reacción a 130 ºC en tolueno y bajo atmósfera de argón, aunque se aisló la imina, no se detectó ni la amina 34a, ni producto alguno proveniente de un proceso de polialquilación (Tabla 27, entrada 1). Disminuyendo la cantidad de base añadida se consiguió una mejoría notable, ya que se obtuvo la imina 33a con rendimiento cuantitativo (Tabla 27, entrada 2), aunque una disminución todavía mayor o la eliminación de la base disminuyeron el tiempo de reacción (Tabla 27, entradas 3
y 4). El uso de una base más débil tuvo como consecuencia una ligera disminución en el rendimiento (Tabla 27, entrada 5). Entonces se varió la cantidad de alcohol añadida, pero solamente se consiguieron rendimientos inferiores (compárense las entradas 2, 6 y 7 en la Tabla 27).
Tabla 27. Preparación de iminas aromáticas a partir de nitroarenos.a
Entrada R1 R2 Base (mol%) No. Rto. (%)b
1 Ph Ph KOH (800) 33a 5 2 Ph Ph KOH (300) 33a 99 3 Ph Ph KOH (100) 33a 0 4 Ph Ph - 33a 59 5 Ph Ph K2CO3 (300) 33a 76
6c Ph Ph KOH (300) 33a 42 7d Ph Ph KOH (300) 33a 78 8 4-MeOC6H4 Ph KOH (300) 33b 57 9 3-ClC6H4 Ph KOH (300) 33c 12e
10 Ph 4-MeOC6H4 KOH (300) 33d 50 11 Ph 4-MeOC6H4 K2CO3 (300) 33d 44 12 Ph 4-ClC6H4 KOH (300) 33e 92
a 35 (1 mmol), 32 (8 mmol), en 3 mL de disolvente, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados tras columna cromatográfica. c Reacción usando 32 (3 mmol). d Reacción usando 32 (16 mmol). e Se aisló un 49 % de la amina 34d.
Con las condiciones óptimas establecidas se utilizaron otros sustratos. La
introducción de sustituyentes sobre el anillo aromático del nitroareno 35 tuvo un efecto dramático en el rendimiento, reduciéndose notablemente éste (Tabla 27, entradas 8 y 9). Además, hay que llamar la atención sobre el hecho de que al usar
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
120
1-cloro-3-nitrobenceno se aisló también un 49 % de la correspondiente amina 34d, junto con la esperada imina 33c, poniendo de manifiesto la facilidad de reducción de la imina bajo estas condiciones de reacción, como ya se destacó en la preparación de iminas (Tabla 26, entrada 3), donde fue necesario suavizar las condiciones de reacción para evitar su hidrogenación. La reacción con alcohol 4-metoxibencílico dio la correspondiente imina, aunque con rendimientos moderados, independientemente de la base utilizada (Tabla 27, entradas 10 y 11).
Por el contrario, con el alcohol 4-clorobencílico se obtuvo un resultado excelente (Tabla 27, entrada 12).
Esta estrategia supone una interesante alternativa a la clásica reducción
de nitroarenos, ya que no requiere añadir hidrógeno, puesto que el alcohol actúa como fuente de éste. Además, este protocolo permite la protección in situ del grupo amina como imina, mediante la reacción con el aldehído generado en la etapa de deshidrogenación.
3. N-ALQUILACIÓN DE SULFONAMIDAS Y SULFINAMIDAS A
TRAVÉS DE UN PROCESO DE AUTOTRANSFERENCIA DE
HIDRÓGENO
Otro tipo de compuestos nitrogenados que se han alquilado, a través de la autotransferencia de hidrógeno en los últimos años, haciendo uso de metales de transición como catalizadores, son las sulfonamidas.148
Se decidió extender el procedimiento aplicado para la alquilación de
aminas a la alquilación de sulfonamidas (Tabla 28), utilizando condiciones similares a las ya mostradas, obteniéndose resultados excelentes con los
alcoholes utilizados (Tabla 28, entradas 1-4). En este caso pudo utilizarse un alcohol alifático, obteniendo la correspondiente sulfonamida alquilada con un rendimiento excelente (Tabla 28, entrada 5). La presencia de sustituyentes en el anillo aromático de la sulfonamida tampoco afectó a los resultados (compárense entradas 1 y 6 de la Tabla 28).
148 a) M. H. S. A. Hamid, C. L. Allen, G. W. Lamb, A. C. Maxwell, H. C. Maytum, A. J. A.
Watson, J. M. J. Williams, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1766-1774; b) F. Shi, M. K. Tse, S.
Zhou, M.-M. Pohl, J. Radnik, S. Hübner, K. Jähnisch, A. Brückner, M. Beller, J. Am. Chem.
Soc. 2009, 131, 1775-1779; c) F. Shi, M. K. Tse, X. Cui, D. Gördes, D. Michalik, K. Thurow, Y. Deng, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5912-5915; d) X. Cui, F. Shi, M. K. Tse,
D. Gördes, K. Thurow, M. Beller, Y. Deng, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2949-2958; e) X.
Cui, F. Shi, Y. Zhang, Y. Deng, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2048-2051; f) M. Zhu, K.-i. Fujita,
R. Yamaguchi, Org. Lett. 2010, 12, 1336-1339.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
121
Tabla 28. N-Alquilación de sulfonamidas.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 Me Ph 37a 86 2 Me 3-ClC6H4 37b 99 3c Me 2,3-(OCH2O)C6H3 37c 99 4c Me 1-Naftilo 37d 96 5c Me cC6H11 37e 99 6 H Ph 37f 99
a 36 (1 mmol), 32 (2 mmol), en tolueno (3 mL), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 4 días.
Ante el éxito obtenido se intentó realizar la alquilación de sulfinamidas
utilizando de nuevo el proceso de autotransferencia de hidrógeno (Tabla 29). La alquilación de sulfininamidas a través de esta estrategia era hasta entonces desconocida. Se escogió como punto de partida la reacción entre 2-metilpropano-2-sulfinamida (38) y alcohol bencílico (200 mol%), en tolueno a 130 ºC bajo atmósfera de argón y con KOH como base, obteniéndose el producto esperado 40a tras 4 días con un rendimiento moderado junto a otros subproductos (Tabla 29, entrada 1). Se repitió entonces la reacción a temperatura más baja en un intento de evitar la descomposición de la sulfinamida de partida y del producto
final, encontrando los mejores resultados a 85 ºC (compárense las entradas 1-3 de la Tabla 29). La sustitución de tolueno como disolvente tuvo un efecto negativo, ya que la reacción falló en los otros disolventes que se probaron (Tabla 29, entradas 4 y 5). La utilización de otras bases no tuvo un gran efecto, ya que se obtuvieron los productos esperados con rendimientos similares (Tabla 29, entradas 6 y 7), salvo en el caso de utilizar una base más débil, como el K2CO3, en cuyo caso la reacción falló (Tabla 29, entrada 8). Finalmente se probó la
reacción con cantidades estequiométricas de alcohol bencílico, tanto con KOH como con NaOH, obteniendo en ambos casos el producto 40a, aunque con rendimientos inferiores (Tabla 29, entradas 9 y 10).
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
122
Tabla 29. Optimización de condiciones para la alquilación de sulfinamidas.a
Entrada Disolvente T (ºC) Base t (h) Rto. (%)b
1 PhMe 130 KOH 96 10
2 PhMe 100 KOH 5 53 3 PhMe 85 KOH 5 76 4 Dioxano 85 KOH 96 0 5 MeCN 85 KOH 96 0 6 PhMe 85 NaOH 5 70 7 PhMe 85 tBuOK 5 69 8 PhMe 85 K2CO3 48 0 9c PhMe 85 KOH 5 64
10c PhMe 85 NaOH 5 58 a 38 (1 mmol), 32a (2 mmol), en 3 mL de disolvente, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando 32a (1 mmol).
Una vez establecidas las mejores condiciones para la reacción se
utilizaron otros alcoholes como fuente de electrófilos (Tabla 30). Al usar arilmetanoles con sustituyentes en posición para del anillo aromático se obtuvieron buenos resultados independientemente de su naturaleza electrónica (Tabla 30, entradas 2 y 3), así como con alcoholes sensibles al medio ácido, como es el caso del alcohol furfurílico, aunque para este caso fue necesario aumentar el tiempo de reacción (Tabla 30, entrada 4).
Más interesante fue el hecho de que se pudieron utilizar alcoholes
alifáticos, tanto con sustituyentes en posición β, como sin sustituyentes en ella (Tabla 30, entradas 5 y 6), como 1-heptanol o alcohol isobutílico, con idéntico resultado. Cuando se usó un alcohol secundario se obtuvo el producto esperado, aunque el rendimiento disminuyó notablemente. La reacción entre la sulfinamida racémica 38 y el alcohol 1-feniletanol dio una mezcla de los cuatro posibles
isómeros, de acuerdo con los análisis realizados por HPLC (33, 33, 17 y 17 %, respectivamente). Sin embargo, la misma reacción, pero utilizando la sulfinamida quiral (R)-38 dio como resultado el producto 40g’ como una mezcla de dos diastereoisómeros con una relación 92:8, indicando que esta estrategia puede ser adecuada para la preparación de derivados de aminas quirales.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
123
Tabla 30. N-Alquilación de sulfinamidas.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1c H Ph 40a 76
2 H 4-ClC6H4 40b 75 3 H 4-MeOC6H4 40c 68 4d H 2-Furilo 40d 78 5d H Me(CH2)6 40e 67 6 H iPr 40f 72 7 Me Ph 40g 30e
8f Me Ph 40g’ 28g
a 38 (1 mmol), 39 (2 mmol), en tolueno (3 mL), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 5 horas. d Reacción durante 48 horas. e Se obtuvo una mezcla de los cuatro posibles diastereoisómeros. f Reacción usando (R)-2-metil-2-propanosulfinamida [(R)-38]. g Se aisló una mezcla de dos diastereoisómeros 92:8.
Finalmente, la eliminación del grupo sulfinilo se llevó a cabo usando el protocolo en medio ácido empleado habitualmente para dar las correspondientes aminas 41,149 alcanzando rendimientos satisfactorios en los tres casos que se probaron (Esquema 7). Para el caso de la sulfinamida alquilada 40g’, la
configuración absoluta del carbono estereogénico en la posición de la amina
41c pudo ser asignada como (R) por comparación con los valores de rotación específica presentados en la bibliografía.150
149 G. Liu, D. A. Cogan, J. A. Ellman, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9913-9914. 150 Y. Chi, Y.-G. Zhou, X. Zhang, J. Org. Chem. 2003, 68, 4120-4122.
Capítulo IV. Reacciones catalizadas por rutenio impregnado sobre magnetita
124
Esquema 7. Eliminación del grupo sulfinilo.
El proceso completo, la N-alquilación de sulfinamidas y el tratamiento de desprotección en medio ácido, es una alternativa interesante a la monoalquilación directa mediante amoniaco,151 el cual es un proceso complicado. Además, el hecho de poder llevar a cabo la reacción de forma asimétrica otorga a esta metodología un valor extra.
151 a) J. T. Richardson, W.-C. Lu, J. Chem. 1976, 42, 275-28; b) H. Hamada, Y. Kuwahara, T.
Sato, K. Wakabayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 55-60; c) B. Ohtani, H. Osaki, S.-i.
Nishimoto, T. Kagiya, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2019-2022; d) R. Yamaguchi, S. Kawagoe,
C. Asai, K.-i. Fujita, Org. Lett. 2008, 10, 181-184; e) C. Gunanathan, D. Milstein, Angew.
Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8661-8664; f) K. Yamaguchi, J. He, T. Oishi, N. Mizuno, Chem. Eur. J. 2010, 16, 7199-7207; g) S. Imm, S. Bähn, L. Neubert, H. Neumann, M. Beller, Angew.
Chem. Int. Ed. 2010, 49, 8126-8129; h) D. Pingen, C. Müller, D. Vogt, Angew. Chem. Int. Ed.
2010, 49, 8130-8133; i) R. Kawahara, K.-i. Fujita, R. Yamaguchi, J. Am. Chem. Soc. 2010,
132, 15108-15111.
CAPÍTULO V
Reacciones catalizadas por paladio
impregnado sobre magnetita
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
127
1. REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO CRUZADO SUZUKI-MIYAURA
Con el paso de los años, las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición han madurado de forma que han alcanzado un nivel de generalidad y complejidad impresionante,152 empleándose en la construcción de moléculas con actividad biológica, como medicamentos y
productos químicos agrícolas, así como en el desarrollo de una nueva generación de materiales con nuevas propiedades electrónicas, ópticas y mecánicas, encaminados a la emergente área de la nanotecnología.
Entre las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de
transición conocidas hoy en día, la llamada reacción de Suzuki-Miyaura es la que ha sido más aplicada y valorada debido a su excepcionalmente amplia tolerancia a grupos funcionales, así como al uso de reactivos no tóxicos y estables al aire y
al agua.153 Sus principales inconvenientes radican en la presencia de especies homogéneas de paladio en los productos finales, así como en la necesidad de utilizar ligandos caros y difíciles de preparar, como los fosfanos o carbenos, o en el uso de aditivos como sales de amonio orgánicas.
Para evitar la presencia de paladio en los productos finales se han
desarrollado distintos sistemas heterogéneos,154 aunque muchos de ellos siguen
152 a) R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: London, 1987; b)
Transition Metals for Organic Synthesis; Eds. M. Beller, C. Bolm; Wiley-VCH: Weinheim,
1998, Vol. 1 y 2; c) Organopalladium Chemistry for Organic Chemistry; Ed. E.i. Negishi; Wiley-interscience: New York, 2002, Vol. 1 y 2; d) Palladium in Organic Synthesis; Ed. J.
Tsuji; Springer: Berlin, 2005. 153 a) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; b) A. Suzuki Chem. Commun.
2005, 4759-4763; c) G. A. Molander, N. Ellis, Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275-286; d) F. Alonso, I. P. Beletskaya, M. Yus, Tetrahedron 2008, 64, 3047-3101; e) R. Martin, S. L.
Buchwald, Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461-1473; f) G. C. Fu, Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1555-
1564; g) G. P. McGlacken, I. J. S. Fairlamb, Eur. J. Org. Chem. 2009, 4011-4029; h) V.
Polshettiwar, A. Decottignies, C. Len, A. Fihri, ChemSusChem 2010, 3, 502-522; i) C. E. I. Knappke, A. J. von Wangelin, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3568-3570; (j) A. Suzuki,
Heterocycles 2010, 80, 15-43. 154 a) F.-X. Felpin, T. Ayad, S. Mitra, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2679-2690; b) M. Lamblin, L.
Nassar-Hardy, J-C. Hierso, E. Fouquet, F.-X. Felpin, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 33-79; c) Y. Zhu, L. P. Stubbs, F. Ho, R. Liu, C. P. Ship, J. A. Maguire, N. S. Hosmane, ChemCatChem
2010, 2, 365-374; d) Y. Kitamura, S. Sako, A. Tsutsui, Y. Monguchi, T. Maegawa, Y. Kitade,
H. Sajiki, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 718-730; e) B. Yuan, Y. Pan, Y. Li, B. Yin, H. Jiang,
Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 4054-4058.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
128
sin evitar el uso de ligandos, ya que el anclaje del paladio al soporte se realiza a través de la estrategia de injertado.155
Se consideró la posibilidad de utilizar el catalizador de paladio impregnado sobre magnetita para llevar a cabo esta transformación, salvando los inconvenientes anteriormente citados. Para ello se tomó como modelo la reacción entre 1-iodo-4-metoxibenceno (42a) y ácido bencenoborónico (43a) para intentar
obtener el correspondiente producto de acoplamiento (44a) como se describe en la Tabla 31. La reacción se llevó a cabo usando exceso de ácido borónico y una cantidad equimolecular de K2CO3 y empleando DMF como disolvente. En primer lugar se realizó un blanco en ausencia de catalizador y tras 5 días de reacción el producto de acoplamiento no se detectó (Tabla 31, entrada 1). Sin embargo, bajo esas mismas condiciones, añadiendo además paladio impregnado sobre magnetita como catalizador se obtuvo el producto 44a, tras sólo tres días de reacción, con un rendimiento moderado (Tabla 31, entrada 2). El descenso en la cantidad de
ácido borónico añadido tuvo un ligero efecto negativo sobre el rendimiento (compárense entradas 2 y 3 en la Tabla 31).
Tras estos experimentos iniciales se evaluó el papel del disolvente,
encontrando que prácticamente no existía variación en los resultados con los distintos disolventes que se probaron, salvo para el caso en el cual la reacción se realizó en ausencia de disolvente, siendo necesario un tiempo considerablemente
mayor para alcanzar un rendimiento comparable (Tabla 31, entradas 4-7). Se probaron también distintas bases y el mejor resultado se obtuvo con Na2CO3 ya que en tan solo 30 minutos se obtuvo el producto esperado (Tabla 31, entrada 8), mientras que otras bases más fuertes que se probaron, no solamente dieron rendimientos inferiores, sino que también fueron necesarias 4 horas de reacción (Tabla 31, entradas 9 y 10). Además, la cantidad de base resultó ser un parámetro de gran importancia, ya que la reducción de la cantidad de base disminuyó el
rendimiento considerablemente (Tabla 31, entrada 11), mientras que el incremento a 300 mol% de base añadida, permitió obtener el producto con un 99 % de rendimiento en tan solo 15 minutos (Tabla 31, entrada 12). También se estudió la variación de la temperatura en el proceso (Tabla 31, entradas 13-16), encontrandose que por debajo de 100 ºC el rendimiento disminuía considerablemente, hasta el punto de no producirse a temperatura ambiente. Tan sólo un 5 % del producto esperado se obtuvo al disminuir la cantidad de
155 a) P. D. Stevens, J. Fan, H. M. R. Gardimalla, M. Yen, Y. Gao, Org. Lett. 2005, 7, 2085-2088;
b) P. D. Stevens, G. Li, J. Fan, M. Yen, Y. Gao, Chem. Commun. 2005, 4435-4437; c) Y.
Zheng, P. D. Stevens, Y. Gao, J. Org. Chem. 2006, 71, 537-542; d) B. Baruwati, D. Guin, S. V.
Manorama, Org. Lett. 2007, 9, 5377-5380; e) R. Luque, B. Baruwati, R. S. Varma, Green
Chem. 2010, 12, 1540-1543.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
129
catalizador empleado, mientras que un aumento en esta cantidad no produjo ningún beneficio (Tabla 31, entradas 17 y 18). Tabla 31. Optimización de condiciones para el acoplamiento Suzuki-Miyaura.a
Entrada Disolvente Base (mol%) T (ºC) t (h) Rto. (%)b
1c DMF K2CO3 (120) 130 120 0
2 DMF K2CO3 (120) 130 72 65 3d DMF K2CO3 (120) 130 72 50 4 - K2CO3 (120) 130 144 64 5 PhMe K2CO3 (120) 130 24 71 6 Dioxano K2CO3 (120) 130 24 70 7 MeCN K2CO3 (120) 130 24 68 8 PhMe Na2CO3 (120) 130 0.5 89
9 PhMe KOH (120) 130 4 65 10 PhMe tBuOK (120) 130 4 70 11 PhMe Na2CO3 (50) 130 2 48 12 PhMe Na2CO3 (300) 130 0.25 99 13 PhMe Na2CO3 (300) 150 0.25 99 14 PhMe Na2CO3 (300) 100 0.25 95 15 PhMe Na2CO3 (300) 75 0.25 57 16 PhMe Na2CO3 (300) 25 0.25 0
17e PhMe Na2CO3 (300) 130 3 5 18f PhMe Na2CO3 (300) 130 0.25 98
a 42a (1 mmol), 43a (3 mmol), en 2 mL de disolvente. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción en ausencia de catalizador. d Reacción usando 120 mol% de 43a. e Reacción usando 0.26 mol% de catalizador. f Reacción usando 2.4 mol% de catalizador.
Después, se estudió la generalidad del proceso utilizando otros haluros (Esquema 8). La reacción con 1-bromo-4-metoxibenceno dio el producto
esperado 44a, aunque con rendimientos más bajos, mientras que con los correspondientes reactivos de cloro y flúor la reacción falló.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
130
Esquema 8. Reacción de acoplamiento Suzuki-Miyaura con distintos haluros.
Con los parámetros de la reacción ajustados para obtener los mejores resultados, se utilizaron distintos catalizadores metálicos en el proceso de acoplamiento (Tabla 32). La reacción únicamente con el soporte, como catalizador, sólo alcanzó un 20 % de rendimiento tras 3 horas (Tabla 32, entrada 1). El resto de catalizadores mostraron una actividad inferior al catalizador de paladio, ya que ninguno llegó al 70 % de rendimiento tras 3 horas de reacción (Tabla 32, entradas 2-5).
Tabla 32. Optimización del catalizador.a
Entrada Catalizador (mol%) Rendimiento (%)b
1 Fe3O4 (22) 20 2 CoO-Fe3O4 (1.4) 5 3c NiO-Fe3O4 (1.2) 65
4 CuO-Fe3O4 (1.3) 12 5 Ru2O3-Fe3O4 (1.3) 30
a 42a (1 mmol), 43a (3 mmol), en 2 mL de tolueno. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 15 minutos.
Una vez se encontraron las condiciones óptimas se estudió el reciclado del catalizador. Tras completar la reacción en las condiciones descritas en la entrada 12 de la Tabla 31, se recuperó el catalizador, se lavó con tolueno y se reutilizó en las mismas condiciones, dando el producto 44a con un 82 % de rendimiento. Tras el tercer ciclo, el rendimiento disminuyó hasta un 72 %, poniendo de manifiesto un proceso de desactivación, probablemente debido a la
adsorción de la base y de las sales borónicas en la superficie del catalizador, lo que se pudo observar a simple vista. Además se detectó lixiviado de paladio por
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
131
análisis ICP-MS, determinándose que un 0.9 % de paladio inicial pasaba a la disolución durante la reacción. Para descartar la idea de que el catalizador de paladio actuara únicamente como reservorio de paladio homogéneo, se llevó a cabo una nueva prueba. A la disolución resultante de la reacción estándar, y tras haber sido retirado el catalizador, se añadieron 42a, 1-iodonaftaleno y base. Tras 4 días no se detectó el producto esperado 44f, quedando demostrado el carácter heterogéneo del catalizador.
El siguiente paso fue utilizar distintos sustratos para evaluar el alcance
del protocolo (Tabla 33). Excelentes resultados fueron obtenidos con los diferentes ácidos arilborónicos sustituidos que se emplearon, independientemente de la naturaleza electrónica del sustituyente del anillo aromático (Tabla 33, entradas 1-3), tan solo en el caso de utilizar el ácido borónico con el anillo de tiofeno se obtuvo un rendimiento moderado (Tabla 33, entrada 4).
Utilizando yoduros aromáticos no sustituidos también se obtuvieron resultados muy satisfactorios, variando la naturaleza electrónica del sustituyente del ácido borónico (Tabla 33, entradas 6 y 7), o usando anillos aromáticos de mayor tamaño (Tabla 33, entrada 8). Los rendimientos tampoco se resintieron en la mayoría de casos al introducir sustituyentes electrón atrayentes en los yoduros (Tabla 33, entradas 9-13), aunque sí es cierto, que al hacerlos reaccionar con ácidos arilborónicos con sustituyentes, también, electrón atrayentes, fue
necesario aumentar el tiempo de reacción hasta 24 horas (Tabla 33, entrada 11), e incluso a 48 horas al utilizar un yoduro polifluorado (Tabla 33, entradas 12-13). También pudieron utilizarse yoduros heteroaromáticos obteniéndose rendimientos moderados (Tabla 33, entrada 14).
Se intentó también la preparación del producto 44a con otros nucleófilos, en lugar de los ácidos borónicos, incluyendo feniltrifluoroborato de potasio156 (10
%), tetrafenilborato de sodio157 (19 %), tetrafenilestaño158 (0 %) o trietoxifenilsilano159 (0 %), con escaso éxito tras 4 días de reacción.
156 A. Prastaro, P. Ceci, E. Chiancone, A. Boffi, G. Fabrizi, S. Cacchi, Tetrahedron Lett. 2010, 51,
2550-2552. 157 W.-J. Zhou, K.-H. Wang, J.-X. Wang, Z.-R. Gao, Tetrahedron 2010, 66, 7633-7641. 158 Y. Yabe, T. Maegawa, Y. Monguchi, H. Sajiki, Tetrahedron 2010, 66, 8654-8660. 159 S. M. Raders, J. V. Kingston, J. G. Verkade, J. Org. Chem. 2010, 75, 1744-1747.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
132
Tabla 33. Arilación de compuestos aromáticos.a
Entrada Ar1 Ar2 No. Rendimiento (%)b
1 4-MeOC6H4 Ph 44a 99 2 4-MeOC6H4 4-MeC6H4 44b 90 3c 4-MeOC6H4 4-FC6H4 44c 99
4d 4-MeOC6H4 3-Tiofenoilo 44d 54 5d 4-MeC6H4 4-MeOC6H4 44b 92 6 Ph 4-MeOC6H4 44a 89 7c Ph 4-FC6H4 44e 97 8 1-Naftilo Ph 44f 99
9 4-MeCOC6H4 4-MeOC6H4 44g 99 10 4-MeCOC6H4 Ph 44h 99 11c 4-MeCOC6H4 4-FC6H4 44i 80 12d C6F5 Ph 44j 87 13d C6F5 3-Tiofenoilo 44k 23 14c 2-Piridilo Ph 44l 64
a 42 (1 mmol), 43 (3 mmol), en tolueno (2 mL). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 24 horas. d Reacción durante 48 horas.
Finalmente se aplicó el mismo protocolo a un reactivo alquenilborónico,
obteniendo una mezcla de los productos 46 y 47 (Esquema 9).
Esquema 9. Proceso de alquenilación.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
133
2. REACCIÓN DE AMINACIÓN REDUCTORA MULTICOMPONENTE
Y OTROS PROCESOS DE REDUCCIÓN RELACIONADOS
La reacción de aminación reductora multicomponente31,160 de compuestos carbonílicos presenta un gran atractivo en síntesis orgánica, debido a que, tanto
las cetonas como los aldehídos, pueden ser transformados directamente en las correspondientes aminas primarias o secundarias,161 empleando hidrógeno o derivados de borohidruros, como agentes reductores más comunes.
Generalmente es necesario usar un exceso de amina para limitar o
prevenir la reacción competitiva de reducción del compuesto carbonílico. Asimismo, hay que señalar que muchos de los agentes reductores empleados son caros, altamente tóxicos, explosivos, inflamables y por lo tanto deben ser
manejados con precaución, además, habitualmente generan sales no deseadas y de costosa eliminación.
El polimetilhidrógenosiloxano [(MeOSiH)n; PMHS] ha sido muy
empleado como agente reductor,162 ya que es estable al aire y a la humedad, barato, no tóxico, versátil, y con mínima o nula actividad reductora en ausencia de catalizador. Estas propiedades han hecho de éste el reductor ideal, ya que
salva parcialmente los principales inconvenientes de los procedimientos clásicos de aminación reductora.
160 a) Multicomponent Reactions, Eds. J. Zhu, H. Bienaymé, Wiley-VCH: Weinheim, 2005; b) A.
Dömling, Chem. Rev. 2006, 106, 17-89; c) F. Lieby-Muller, C. Simon, T. Constantieux, J. Rodriguez, QSAR Comb. Sci. 2006, 25, 432-438; d) D. M. D’Souza, T. J. Müller, Chem. Soc.
Rev. 2007, 36, 1095-1108; e) L. F. Tietze, T. Kinzel, C. C. Brazel, Acc. Chem. Res., 2009, 42,
367-378; f) N. Isambert, M. M. Sánchez Duque, J.-C. Plaquevent, Y. Génisson, J. Rodriguez,
T. Constantieux, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1347-1357. 161 a) M. V. Klyuev, M. L. Khidekel’, Russ. Chem. Rev. 1980, 49, 14-27; b) R. O. Hutchins, M. K.
Hutchins, en Comprehensive Organic Synthesis; Eds. B. M. Trost, I. Fleming, Pergamon:
Oxford, 1991, Vol. 8, pp. 25-78; c) M. Hudlický, Reduction in Organic Chemistry, 2ª edición;
American Chemical Society: Washington, 1996, pp. 149-190; d) V. A. Tarasevich, N. G. Kozlov, Russ. Chem. Rev. 1999, 68, 55-72; e) S. Gómez, J. A. Peters, T. Maschmeyer, Adv.
Synth. Catal. 2002, 344, 1037-1057; f) R. P. Tripathi, S. S. Verma, J. Pandey, V. K. Tiwari,
Curr. Org. Chem. 2008, 12, 1093-1115. 162 a) N. J: Lawrence, M. D. Drew, S. M. Bushell, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 3381-
3391; b) J.-F. Carpentier, V. Bette, Curr. Org. Chem. 2002, 6, 913-936; c) O. Riant, N.
Mostefaï, J. Courmarcel, Synthesis, 2004, 2943-2958; d) K. K. Senapati, Synlett, 2005, 1960-
1961; e) G. L. Larson, J. L. Fry, Ionic and Organometallic-Catalyzed Organosilane
Reductions; John Wiley & Sons: New Jersey, 2010.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
134
A pesar de esto, el uso de este tipo de procesos ha estado muy limitado en condiciones homogéneas,163 y todavía más con catalizadores heterogéneos, ya que sólo existen unos pocos ejemplos de ello.164
Lo anteriormente expuesto nos alentó para llevar a cabo este tipo de
proceso usando alguno de los catalizadores soportados sobre magnetita. Como punto de partida, para optimizar las condiciones de reacción, se tomó el proceso
de aminación reductora más complicado, es decir, la reacción entre una amina pobremente nucleófila como anilina (31a) y benzaldehído (2c), en cantidades estequiométricas y PMHS para obtener la amina 34a (Tabla 34). Tabla 34. Optimización del catalizador para el proceso de aminación reductora.a
Entrada Catalizador (mol%) t (h) Rto. (%)b
1 Fe3O4 (65 mol% Fe) 168 18 2 CoO-Fe3O4 (1.4) 48 2 3 NiO-Fe3O4 (1) 48 3 4 CuO-Fe3O4 (1.3) 48 2 5 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 48 3 6 PdO-Fe3O4 (1.2) 3 96
7 NiO/Cu-Fe3O4 (0.9/1.1) 48 4 8 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 48 9
a 31a (1 mmol), 2c (1 mmol). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
163 a) S. Chandrasekhar, C. R. Reddy, M. Ahmed, Synlett 2000, 1655-1657; b) R. Apodaca, W.
Xiao, Org. Lett. 2001, 3, 1745-1748; c) T. Mizuta, S. Sakaguchi, Y. Ishii, J. Org. Chem. 2005,
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55-61. 164 a) A. W. Heinen, J. A. Peters, H. van Bekkum, Eur. J. Org. Chem. 2000, 2501-2506; b) T.
Ikenaga, K. Matsushita, J. Shinozawa, S. Yada, Y. Takagi, Tetrahedron 2005, 61, 2105-2109; c) N. Erathodiyil, S. Ooi, A. M. Seayad, Y. Han, S. S. Lee, J. Y. Ying, Chem. Eur. J. 2008, 14,
3118-3125; d) P. Falus, Z. Boros, G. Hornyánszky, J. Nagy, F. Darvas, L. Ürge, L. Poppe,
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Catal. Today 2011, 159, 2-11.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
135
Después de una semana sólo se obtuvo un 18 % de la amina esperada utilizando magnetita únicamente como catalizador (Tabla 34, entrada 1). El resto de catalizadores dieron rendimientos muy bajos, incluso los bimetálicos, tras dos días de reacción. Únicamente el catalizador de paladio impregnado sobre magnetita condujo a la amina 34a con un rendimiento excelente, en tan solo 3 horas de reacción (Tabla 34, entrada 6).
Acto seguido se modificaron el resto de parámetros de la reacción para buscar las mejores condiciones (Tabla 35). Como era previsible, la reacción falló en ausencia de agente reductor (Tabla 35, entrada 1). Funcionó de forma moderada utilizando una cantidad estequiométrica de PMHS (Tabla 35, entrada 2), y al aumentar a 200 mol% la cantidad de reductor, se obtuvo la amina esperada con muy buen rendimiento y en tan solo 15 minutos (Tabla 35, entrada 3). Sin embargo, un nuevo aumento en la cantidad de reductor no produjo mejora alguna (compárense entradas 3 y 4 en la Tabla 35).
La temperatura no demostró tener influencia alguna en el proceso (Tabla
35, entradas 5 y 6), con lo que la transformación pudo llevarse a cabo a 25 ºC manteniendo la misma actividad e incluso cinética. Lo que sí que afectó negativamente a la reacción fue la dilución o la modificación de la cantidad de catalizador añadida (Tabla 35, entradas 7-9), ya que el aumento de ésta no produjo ninguna mejora, y la reducción empeoró notablemente el resultado. La
naturaleza del disolvente tuvo cierta importancia (Tabla 35, entradas 10-12), ya que tan solo con tolueno o dioxano se obtuvieron resultados satisfactorios. Finalmente se intentó activar el silano mediante la adición de KF,165 clorobenceno166 o ácido canforsulfónico,167 pero se obtuvo el efecto contrario, en todos estos casos los rendimientos fueron inferiores a los obtenidos en ausencia de estos aditivos (Tabla 35, entradas 13-16).
165 a) J. Boyer, R. J. P. Corriu, R. Perz, C. Reye, Tetrahedron 1981, 37, 2165-2171; b) M. D.
Drew, N. J. Lawrence, W. Watson, S. A. Bowles, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5857-5860; c) R.
J. Rahaim, R. E. Maleczka, Synthesis 2006, 3316-3340. 166 R. J. Rahaim, R. E. Maleczka, Org. Lett. 2011, 13, 584-587. 167 Y. Shi, W. Dayaoub, G.-R. Chen, M. Lemaire, Tetrahedron Lett. 2011, 52, 1281-1283.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
136
Tabla 35. Optimización de condiciones para el proceso de aminación reductora a
Entrada Disolvente T (ºC) t (h) Rto. (%)b
1c PhMe 75 5 2 2d PhMe 75 2 64 3 PhMe 75 0.25 97
4e PhMe 75 0.25 96 5 PhMe 25 0.25 97 6 PhMe 130 0.25 93 7f PhMe 25 1 13 8g PhMe 25 0.25 95 9h PhMe 25 1 45 10 - 25 1 15
11 MeCN 25 1 20 12 Dioxano 25 0.25 92 13i PhMe 25 0.5 10 14j PhMe 25 0.25 94 15k PhMe 25 0.5 8 16l PhMe 25 3 2
a 31a (1 mmol), 2c (1 mmol), en 2 mL de disolvente. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción en ausencia de PMHS. d Reacción usando 100 mol% de PMHS. e Reacción usando 300 mol% de PMHS. f Reacción usando 10 mL de disolvente. g Reacción usando 2.4 mol% de catalizador. h Reacción usando 0.2 mol% de catalizador. i Reacción añadiendo KF (400 mol%). j Reacción añadiendo PhCl (10 mol%). k Reacción añadiendo KF (400 mol%) y PhCl (10 mol%). l Reacción añadiendo ácido canforsulfónico (10 mol%).
A pesar de las numerosas ventajas que presenta el PMHS, se probaron también otros silanos, para comprobar que el PMHS era el más eficiente, como se puede ver en la Tabla 36, ya que los distintos silanos ensayados dieron todos peores resultados.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
137
Tabla 36. Optimización del agente reductor.a
Entrada R3SiH Rto. (%)b
1 (EtO)3SiH 0 2 Ph3SiH 55 3 Ph2SiH2 3
a 31a (1 mmol), 2c (1 mmol). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
Se abordó, a continuación, el problema del reciclado del catalizador. El
catalizador tras completar un proceso de reacción, se lavó con tolueno y se reutilizó en las mismas condiciones, dando la correspondiente amina, con un 72 % de rendimiento, y tras el tercer ciclo, bajó a 57 %, poniendo de manifiesto un proceso de desactivación, debido probablemente a la adsorción de sales (SiO2) en la superficie del catalizador. Se llevaron a cabo análisis de XPS del catalizador una vez completado un ciclo de reacción, observándose una reducción parcial del Pd(II) inicial hasta una mezcla Pd(II)/Pd(0) 1:4. Para comprobar si el Pd(0) era menos reactivo que el inicial, se redujo el catalizador de paladio impregnado en
magnetita con un tratamiento con NaBH4 para obtener Pd-Fe3O4.168 La reacción
estándar, utilizando este catalizador reducido, dio el producto esperado 34a con un rendimiento similar (94 %), aunque fue necesario aumentar el tiempo de reacción hasta 5 horas, y al someterlo a un segundo ciclo el rendimiento disminuyó hasta un 14 %, lo que podría ser una evidencia de la existencia de un proceso de lixiviado de las partículas, más importante en el caso del catalizador de Pd(0) que para el caso del catalizador de Pd(II). Este hecho podría justificar la
desactivación del catalizador original. Además, el análisis de XPS reveló la adsorción de sílice (41 %) en la superficie del catalizador. Paralelamente se hizo un estudio por ICP-MS de la disolución resultante, encontrando la presencia de paladio (0.13 % de la cantidad inicial) y de hierro (0.001 % de la cantidad inicial) en la disolución. Por lo tanto existen tres procesos que pueden dificultar el proceso de reciclado. Uno de ellos sería la reducción parcial de las partículas de paladio, otro sería la incorporación de sílice a la superficie del catalizador
dificultando el acceso a los centros activos y por último el lixiviado de paladio.
168 B. Sreedhar, A. S. Kumar, D. Yada, Synlett, 2011, 1081-1084.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
138
Se probaron entonces otras aminas y otros aldehídos en el proceso de aminación reductora (Tabla 37).
Tabla 37. Proceso de aminación reductora multicomponente.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 Ph Ph 34a 97 2 4-MeOC6H4 Ph 34b 95 3 2-MeOC6H4 Ph 34c 87
4 3-ClC6H4 Ph 34d 74 5 3,5-(CF3)2C6H4 Ph 34o 90 6 1-Naftilo Ph 34p 68 7 (CH2)5CH Ph 34q 86
8 Me(CH2)7 Ph 34r 81c
9 2-Piridilo Ph 34g 15c (79) 10 Ph 1-Naftilo 34s 91d
11 Ph 4-MeOC6H4 34e 19c (85)d
12 Ph 4-ClC6H4 34f 12c (95)
13 Ph 4-MeCOC6H4 34t 85 14 Ph (CH2)5CH 34u 74d
15 2-Piridilo 4-MeC6H4 34h 20c (77) 16 2-Piridilo 4-MeOC6H4 34i 16c (87) 17 2-Piridilo 2-MeOC6H4 34j 9c (86) 18 2-Piridilo 4-ClC6H4 34k 11c (89)
a 31 (1 mmol), 2 (1 mmol), en tolueno (2 mL). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. Entre
paréntesis aparecen los rendimientos tras 7 días a 130 ºC. c Reacción durante 7 días. d Reacción durante 2 días.
Las distintas aminas utilizadas dieron rendimientos similares,
independientemente de la naturaleza electrónica de los sustituyentes en el anillo
aromático (Tabla 37, entradas 1-5) o del tamaño del anillo aromático (Tabla 37, entrada 6), e incluso fue posible utilizar aminas alifáticas con excelentes resultados (Tabla 37, entradas 7 y 8), aunque en el caso de utilizar aminas sin
sustitución en fue necesario un tiempo mayor para completar la reacción. Sin embargo, cuando la reacción se llevó a cabo con una amina con carácter
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
139
nucleofílico débil, como 2-piridilamina, fue necesario aumentar la temperatura a 130 ºC para que se alcanzasen buenos resultados (Tabla 37, entrada 9). Al emplear un derivado de nitrógeno con un carácter nucleofílico aún menor, como 4-metilbencenosulfonamida, la reacción falló.
De la misma forma, la reacción también pudo llevarse a cabo con
cualquier tipo de aldehído con resultados muy similares (Tabla 37, entradas 10-
14), incluso 2-piridilamina pudo hacerse reaccionar con distintos aldehídos únicamente aumentando la temperatura de reacción (Tabla 37, entradas 15-18). Muy interesante fue el hecho de que la reacción se mostró selectiva, ya que al utilizar 4-acetilbenzaldehído, la reacción sólo tuvo lugar a través del grupo más electrofílico, el aldehído (Tabla 37, entrada 13).
Ante el éxito obtenido con las aminas primarias, se intentó ampliar el
proceso a aminas secundarias (Tabla 38). El protocolo pudo aplicarse con éxito
aumentando de nuevo la temperatura, obteniéndose rendimientos satisfactorios tanto con aminas cíclicas como no cíclicas.
Tabla 38. Proceso de aminación reductora con aminas secundarias.a
Entrada R2
No. Rendimiento (%)b
1 (PhCH2)2 49a 62 2 (nBu)2 49b 71 3 (CH2)2O(CH2)2 49c 95 4 (CH2)2CHMe(CH2)2 49d 89
a 48 (1 mmol), 2c (1 mmol), en tolueno (2 mL). b Rendimientos aislados con columna cromatográfica.
La estabilidad del catalizador de paladio, al menos para esta reacción, se
puso de manifiesto al llevar a cabo la reacción estándar con el catalizador recién preparado (89 %) y con un catalizador seis meses después de su preparación (84 %), obteniéndose rendimientos prácticamente iguales sin que en su
almacenamiento se hubiese tenido ningún tipo de precaución, como puede ser su aislamiento en atmósfera inerte a baja temperatura.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
140
Ante los excelentes resultados obtenidos para este proceso, se planteó la posibilidad de llevar a cabo otros procesos de reducción,169 como la clásica reducción de aldehídos.170 Esta transformación presenta una importante desventaja usando derivados de silicio ya que puede producirse la reducción a los correspondientes alcanos.171 Sin embargo, el catalizador de paladio impregnado en magnetita pudo reducir diferentes aldehídos aromáticos y alifáticos obteniéndose de forma selectiva los alcoholes esperados a temperatura ambiente,
sin detectarse los correspondientes alcanos (Tabla 39, entradas 1-5). Pero no sólo pudieron reducirse aldehídos, sino también iminas simples (Tabla 39, entrada 6),172 e incluso sulfonimidas, aunque con un rendimiento moderado (Tabla 39, entrada 7), poniendo de manifiesto la versatilidad del catalizador para los distintos procesos de reducción.
169 a) S. Chakraborty, H. Guan, Dalton Trans. 2010, 39, 7427-7436; b) K. Junge, K. Schröder, M.
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J. Yang, T. D. Tilley, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 10186-10188; (h) F. Jiang, D. Bézier, J.-
B. Sortais, C. Darcel, Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 239-244; i) L. C. M. Castro, D. Bézier, J.-
B. Sortais, C. Darcel, Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1279-1284; j) T. V. Truong, E. A. Kastl, G. Du, Tetrahedron Lett. 2011, 52, 1670-1672.
171 a) V. Georgyan, M. Rubin, S. Benson, J.-X. Liu, Y. Yamamoto, J. Org. Chem. 2000, 65, 6179-
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2009, 48, 9507-9510.
Capítulo V. Reacciones catalizadas por paladio impregnado sobre magnetita
141
Tabla 39. Reducción de aldehídos y derivados de iminas.a
Entrada R X No. Rendimiento (%)b
1 Ph O 51a 92 2 4-MeOC6H4 O 51b 82 3 4-ClC6H4 O 51c 90 4 (CH2)4CH O 51d 95 5 Me(CH2)8 O 51e 12 6c Ph NPh 51f 99 7 Ph NSO2Ph 51g 46
a 50 (1 mmol), en tolueno (2 mL). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 24 horas.
La reducción desoxigenativa de sulfóxidos,173 para dar los
correspondientes sulfuros, también pudo realizarse con el catalizador de paladio impregnado sobre magnetita con buenos rendimientos (Esquema 10).
Esquema 10. Reducción de sulfóxidos.
173 a) A. C. Fernandes, C. C. Romão, Tetrahedron 2006, 62, 9650-9654; b) Y. Mikami, A.
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1772; c) S. Enthaler, ChemCatChem 2011, 3, 666-670.
CAPÍTULO VI
Reacciones catalizadas por osmio
impregnado sobre magnetita
Capítulo VI. Reacciones catalizadas por osmio impregnado sobre magnetita
145
1. DIHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
La cis-dihidroxilación de alquenos, para preparar dioles,174 es una transformación que ha sido muy estudiada en al ámbito de la Química Órganica debido a la importancia de estos compuestos en la química fina industrial, y a su uso como intermedios en la síntesis de fármacos y de otros compuestos químicos
agrícolas.
El catalizador que más se ha utilizado para esta transformación ha sido tetraóxido de osmio, pudiéndose llevar a cabo una versión asimétrica de esta reacción mediante el uso de los apropiados ligandos quirales.175 Hay que señalar que el uso de este óxido como catalizador presenta una serie de inconvenientes, que hace muy difícil su aplicación en la industria y limita su uso en el laboratorio. Algunos de estos inconvenientes son su elevado precio, su elevada
volatilidad y su alta toxicidad.
En los últimos años se ha realizado un gran esfuerzo para preparar catalizadores heterogéneos176 que permitieran superar estos inconvenientes. Se han soportado distintas especies de osmio en sistemas poliméricos,177 en
174 a) A. H. Haines, en Comprehensive Organic Synthesis; Eds. B. M. Trost, I. Flemming, S. V.
Ley; Pergamon Press: Oxford, 1991, Vol. 7, pp. 437-444; b) J. Gonzalez, W. D. Harman, en
Science of Synthesis; Ed. M. Lautens; Thieme: Stuttgart, 2001, Vol. 1, pp. 1008-1016; c) C.
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Bäckvall; Wiley-VCH: Weinheim, 2004, pp. 1-20. 175 a) Z.-M. Wang, K. B. Sharpless, J. Org. Chem. 1994, 59, 8302-8303; b) C. E. Song, E. J. Roh,
S.-g. Lee, I. O. Kim, Tetrahedron:Asymmetry 1995, 6, 2687-2694; c) C. E. Song, J. W. Yang, H. J. Ha, S.-g. Lee, Tetrahedron:Asymmetry 1996, 7, 645-648; d) H. Han, K. D. Janda, J. Am.
Chem. Soc. 1996, 118, 7632-7633; e) B. B. Lohray, V. Bhushan, Tetrahedron:Asymmetry 1996,
7, 2805-2808; f) H. Han, K. D. Janda, Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1731-1733; g) C. Bolm,
A. Maischak, A. Gerlach, Chem. Commun. 1997, 2353-2354; h) C. E. Song, J. W. Yang, H.-J. Ha, Tetrahedron:Asymmetry 1997, 8, 841-844; i) H. Han, K. D. Janda, Tetrahedron Lett. 1997,
38, 1527-1530. 176 a) C. Bolm, A. Gerlach, Eur. J. Org. Chem. 1998, 21-27; b) A. Severeyns, D. E. De Vos, P. A.
Jacobs, Top. Catal. 2002, 19, 21-27; c) S. Kobayashi, R. Akiyama, Chem. Commun. 2003, 449-460; d) S. Kobayashi, M. Sugiura, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1496-1504; e) R. Akiyama, S.
Kobayashi, Chem. Rev. 2009, 109, 594-642. 177 a) W. A. Herrmann, R. M. Kratzer, J. Blümel, H. B. Friedrich, R. W. Fischer, D. C. Apperley,
J. Mink, O. Berkesi, J. Mol. Catal. A: Chem. 1997, 120, 197-205; b) E. Nandanan, A. Sudalai, T. Ravindranathan, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2577-2580; c) B. S. Lee, S. Mahajan, K. D.
Janda, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4491-4493; d) B.-H. Jun, J.-H. Kim, J. Park, H. Kang, S.-H.
Lee, Y.-S. Lee, Synlett 2008, 2313-2316; e) R. Akiyama, N. Matsuki, H. Nomura, H. Yoshida,
T. Yoshida, S. Kobayashi, RSC Advances 2012, 2, 7456-7461.
Capítulo VI. Reacciones catalizadas por osmio impregnado sobre magnetita
146
sílice,178 a través de alcaloides de cincona soportados sobre sílice,179 en líquidos iónicos,180 sobre dendrímeros,181 en polisiloxanos,182 en imigolita,183 anclado a fulerenos,184 a través de sales de amonio magnéticamente recuperables185 o en zeolitas.186 Con este mismo objetivo se han utilizado una serie de estrategias de anclaje que incluyen la microencapsulación,187 la técnica de intercambio iónico188 o el uso de polietielenglicol.189
Ante esta variedad de sistemas se pensó que el catalizador de osmio impregnado en magnetita podía ser un sistema adecuado para esta reacción, y se decidió iniciar el estudio de la optimización de las condiciones de reacción a través de la dihidroxilación de (E)-prop-1-en-1-ilbenceno (54a) utilizando N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO) como oxidante a 70 ºC (Tabla 40). Como
178 A. Severeyns, D. E. De Vos, L. Fiermans, F. Verpoort, P. J. Grobet, P. A. Jacobs, Angew.
Chem. Int. Ed. 2001, 40, 586-589. 179 a) I. Motorina, C. M. Crudden, Org. Lett. 2001, 3, 2325-2328; b) B. M. Choudary, N. S.
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Chem. 2003, 68, 1736-1746; f) B. M. Choudary, K. Jyothi, S. Madhi, M. L. Kantam, Adv.
Synth. Catal. 2003, 345, 1190-1192; g) B. M. Choudary, K. Jyothi, S. Madhi, M. L. Kantam, B. Sreedhar Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 45-48; h) S. K. Dehury, V. S. Hariharakrishnan,
Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2493-2496. 189 S. Chandrasekhar, C. Narsihmulu, S. S. Sultana, N. R. Reddy, Chem. Commun. 2003, 1716-
1717.
Capítulo VI. Reacciones catalizadas por osmio impregnado sobre magnetita
147
disolvente se escogió una mezcla acetona:H2O (2:1). Se comenzó estudiando el efecto de la temperatura en el proceso (Tabla 40, entradas 1-4).
Tabla 40. Optimización de condiciones para la dihidroxilación de alquenos.a
Entrada T (ºC) Disolvente Oxidante t (h) Rto. (%)b
1 70 Acetona:H2O (2:1) NMO (130) 24 63 2 50 Acetona:H2O (2:1) NMO (130) 48 43 3 100 Acetona:H2O (2:1) NMO (130) 3 72 4 130 Acetona:H2O (2:1) NMO (130) 3 71
5 100 H2O NMO (130) 24 0 6 100 PhMe:H2O (2:1) NMO (130) 24 0 7 100 PhMe NMO (130) 24 40 8 100 Acetona:H2O (2:1) tBuOOH (130) 24 0 9 100 Acetona:H2O (2:1) H2O2 (130) 24 0
10 100 Acetona:H2O (2:1) Me3N-O (130) 3 52 11 100 Acetona:H2O (2:1) NOI (130) 24 0
12 100 Acetona:H2O (2:1) NMO (200) 1 97 13 100 Acetona:H2O (2:1) NMO (300) 1 89 14d 100 Acetona:H2O (2:1) NMO (200) 1 87 15e 100 Acetona:H2O (2:1) NMO (200) 1 77 16f 100 Acetona:H2O (2:1) NMO (200) 1 (3) 31 (96) 17g 100 Acetona:H2O (2:1) NMO (200) 1 (48) 12 (27)
a 54a (1 mmol), en 3 mL de disolvente. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c NOI denota N-óxido de isoquinolina. d Reacción usando 0.8 mol% de catalizador. e Reacción usando 0.2 mol% de catalizador. f Reacción usando 0.08 mol% de catalizador. f Reacción usando 0.04 mol% de catalizador.
Cuando se disminuyó la temperatura a 50 ºC la reacción tuvo lugar, pero fue necesario aumentar el tiempo de reacción para obtener únicamente un 43 % de rendimiento del diol 55a, no detectándose el diol diastereomérico proveniente de una dihidroxilación anti (Tabla 40, entrada 2). Un aumento de la temperatura a 100 ºC permitió obtener el diol esperado 55a con un rendimiento del 72 % en
tan solo 3 horas (Tabla 40, entrada 3). Un nuevo aumento de la temperatura no
Capítulo VI. Reacciones catalizadas por osmio impregnado sobre magnetita
148
produjo ninguna mejora apreciable en el proceso (Tabla 40, entrada 4). Se probaron, entonces, otros disolventes. Sin embargo, el sistema inicial fue el que dio mejores resultados (Tabla 40, entradas 5-7). Únicamente utilizando tolueno como disolvente se consiguió la formación del diol, aunque con un rendimiento moderado (Tabla 40, entrada 7). La reacción fracasó cuando se utilizaron otros oxidantes como peróxido de terc-butilo, peróxido de hidrógeno o N-óxido de isoquinolina (Tabla 40, entradas 8, 9 y 11). Solamente se obtuvieron
rendimientos comparables al utilizar N-óxido de trimetilamina (Tabla 40, entrada 10). También se optimizó la cantidad de oxidante. Cuando se aumentó la cantidad añadida a 200 mol% se obtuvo el diol 55a con un 96 % de rendimiento tras sólo una hora de reacción (Tabla 40, entrada 12). Por el contrario un aumento a 300 mol% de la cantidad de oxidante no mejoró el resultado (Tabla 40, entrada 13). Por último se varió la cantidad de osmio añadida para catalizar el proceso (Tabla 40, entradas 14-16), encontrándose que los mejores resultados se obtenían con un 0.4 mol% de osmio añadido. Sin embargo, añadiendo tan sólo 0.08 mol%
se pudo alcanzar un resultado similar, aunque para este caso fue necesario incrementar el tiempo de reacción a tres horas (compárense las entradas 12 y 16 en la Tabla 40). Esta cantidad de catalizador supuso la carga más baja reportada para un sistema soportado de osmio hasta la fecha. La carga de osmio en los catalizadores soportados anteriormente preparados176-189 iba desde 0.25 a 5 mol%. La disminución de la cantidad de osmio a 0.04 mol% sólo permitió obtener el correspondiente diol con un 27 % de rendimiento tras 48 horas de reacción.
Una vez optimizadas las condiciones del proceso se probaron otros
sistemas catalíticos. La reacción añadiendo únicamente el soporte falló, incluso cuando se utilizaron nanopartículas de magnetita. También se probó el resto de catalizadores impregnados ya mencionados anteriormente, pero ninguno de ellos mostró actividad para la dihidroxilación de alquenos tras 24 horas de reacción. Por último, se realizó una prueba en ausencia de catalizador, recuperándose los
reactivos de partida, como cabría esperar. Una vez quedó demostrada la actividad del catalizador de osmio
impregnado en magnetita se planteó la posibilidad de reutilizarlo en sucesivos ciclos de reacción. El catalizador se recuperó del medio de la reacción en las condiciones descritas en la entrada 16 de la Tabla 40, se lavó con dietil éter y se reutilizó. Desafortunadamente, el rendimiento de este segundo ciclo fue únicamente del 40 %, tras 24 horas de reacción. Para intentar explicar este hecho
se llevaron a cabo una serie de pruebas. En primer lugar, el análisis por ICP-MS del crudo de reacción reveló la presencia de osmio (5.1 % de la cantidad inicial) y hierro (0.01 % de la cantidad inicial). El análisis del catalizador reutilizado por XPS reveló la presencia de solo una única especie de osmio (OsO2) en la
Capítulo VI. Reacciones catalizadas por osmio impregnado sobre magnetita
149
superficie del catalizador. En el espectro inicial del catalizador se había detectado una mezcla 1:1 de dos especies de osmio, OsO2 y OsO2(OH)2. Las imágenes TEM (Figura 11) mostraron un ligero proceso de sinterización, ya que la distribución de partículas de osmio observada en el catalizador reutilizado fue de 2.2 ± 0.7 nm, mientras que el inicial era de 1.7 ± 0.6 nm (Figura 12).
Figura 11. Imágenes TEM del catalizador OsO2-Fe3O4 tras la reacción.
Figura 12. Distribución del tamaño de partículas del catalizador OsO2-Fe3O4
inicial (columnas rojas) y tras la reacción (columnas azules).
Capítulo VI. Reacciones catalizadas por osmio impregnado sobre magnetita
150
En cualquier caso, este pequeño cambio resulta insuficiente para explicar la pérdida de actividad del catalizador, con lo que deberíamos concluir que la desactivación de éste puede tener lugar debido al lixiviado de osmio a la disolución y a la transformación de las especies de OsO2(OH)2 en las condiciones de reacción.
Con las condiciones óptimas para el proceso, con la menor carga de
catalizador, se procedió a aplicar el protocolo a otros alquenos (Tabla 41).
Tabla 41. Dihidroxilación de alquenos.a
Entrada Alqueno No. Rendimiento (%)b
1 (E)-Prop-1-en-1-ilbenceno 55a 96 2 Estireno 55b 87 3 Prop-1-en-2-ilbenceno 55c 98 4 Metilenciclopentano 55d 71 5 1,1-Difenileteno 55e 73
6 (E)-Estilbeno 55f 87 7 (Z)-Estilbeno 55g 54c
8 Dodec-1-eno 55h 99 9 But-3-en-1-ilbenceno 55i 93
10 (E)-Hex-3-eno 55j 81 11 (Z)-Hex-3-eno 55k 77 12 Ciclohexeno 55l 79
13 Cicloocteno 55m 92 14 1-Metilciclohex-1-eno 55n 84 15 1H-Indeno 55o 66 16 Aliloxibenceno 55p 80 17 Benzoato de alilo 55q 75 18 Cinamato de metilo 55r 49
a 54 (1 mmol). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Se obtuvo también un 16 % del producto 55f.
La reacción mostró homogéneamente excelentes resultados
independientemente de la sustitución del alqueno (Tabla 41, entradas 1-3),
aunque sí que es cierto que se observó un ligero descenso en el rendimiento
Capítulo VI. Reacciones catalizadas por osmio impregnado sobre magnetita
151
cuando se utilizaron alquenos 1,1-disustituidos (Tabla 41, entradas 4 y 5). A continuación, se evaluó la influencia de la estereoquímica del doble enlace, llevando a cabo la reacción con los isómeros (Z)- y (E)-estilbeno (Tabla 41, entradas 6 y 7). Se obtuvieron mejores resultados con el isómero E. La reacción con el isómero Z dio el diol esperado 55g, aunque con un rendimiento más bajo, y además también un 16 % del producto 55f como consecuencia de un proceso de isomerización del (Z)-estilbeno al isómero E y posterior reacción de
dihidroxilación. También se obtuvieron excelentes resultados utilizando alquenos
alifáticos, tanto terminales (Tabla 41, entradas 8 y 9), como internos (Tabla 41, entradas 10-15). En la reacción con los isómeros (Z)- y (E)-hex-3-eno no se observó el proceso de isomerización del doble enlace como en el caso del estilbeno (compárense las entradas 6 y 7 con 10 y 11). La tolerancia del proceso a otros grupos funcionales presentes en los reactivos también fue probada con
derivados de alquenos alílicos, incluyendo ésteres y éteres (Tabla 41, entradas 16 y 17), con muy buenos resultados. Sin embargo, cuando se llevo a cabo la reacción con un alqueno conjugado a un grupo carbonilo, el rendimiento de la reacción sólo fue del 49 % (Tabla 41, entrada 18).
Finalmente, se intentó extender el protocolo a la utilización de 1,5-dienos
(Esquema 11). El catalizador se mostró selectivo para este proceso, pues
solamente se obtuvo, en los dos casos ensayados, el producto correspondiente a la dihidroxilación de uno de los dobles enlaces de la molécula, aunque con rendimientos bajos. Ni siquiera añadiendo un exceso de oxidante (800 mol%) fue posible detectar el producto de doble dihidroxilación, siendo el dieno de partida el otro producto aislado del crudo de reacción.
Esquema 11. Monodihidroxilación de dienos.
CAPÍTULO VII
Reacciones catalizadas por iridio
impregnado sobre magnetita
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
155
1. ALQUILACIÓN CRUZADA DE ALCOHOLES PRIMARIOS
Los alcoholes son una de la clase más importante de compuestos orgánicos debido a la amplia variedad de usos que presentan dentro de la industria, así como en el laboratorio. A pesar de que se conoce un gran número de métodos para preparar alcoholes,190 la sencilla modificación mediante la
creación de un único enlace carbono-carbono es muy inusual. De hecho, la reacción de Guerbet, un proceso típico de autotransferencia de hidrógeno, es el único ejemplo de aproximación capaz de llevar a cabo esta sencilla transformación.21,131,191
En un principio la reacción de Guerbet sólo permitía llevar a cabo la
autoalquilación de alcoholes primarios.192 Sin embargo, la introducción de alcoholes secundarios permitió la alquilación cruzada entre alcoholes secundarios
y primarios,193 actuando estos últimos como fuente de electrófilos.
190 a) S. G. Wilkinson, en Comprehensive Organic Chemistry; Eds. D. Barton, W. D. Ollis;
Pergamon Press: Oxford, 1979, Vol. 1, pp. 579-706; b) O. Mitsunobu, en Comprehensive
Organic Synthesis; Ed. E. Winterfeldt, Pergamon Press: Oxford, 1991, Vol. 6, pp. 1-31; c) J. B. Sweeny, en Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Ed. S. V. Ley,
Pergamon: Oxford, 1995, Vol. 2, pp. 37-88; d) R. C. Larock, en Comprehensive Organic
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Claver, Wiley-VCH: Weinheim, 2009, pp. 107-143. 192 a) E. Reid, H. Worthington, A. W. Larchar, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 99-101; b) H.
Machemer, Angew. Chem. 1952, 64, 213-220; c) M. N. Dvornikoff, M. W. Farrar, J. Org.
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1985, 18, 846-850; f) P. L. Burk, R. L. Pruett, K. S. Campo, J. Mol. Catal. 1985, 33, 1-14; g)
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1559; h) A. S. Ndou, N. Plint, N. J. Coville, Appl. Catal., A 2003, 251, 337-345; i) C. Carlini, A. Macinai, A. M. R. Galletti, G. Sbrana, J. Mol. Catal. A: Chem. 2004, 212, 65-70; j) T.
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Matsu-ura, Y. Obora, Y. Ishii, Chem. Lett. 2009, 38, 838-839. 193 a) C. S. Cho, B. T. Kim, H.-S. Kim, T.-J. Kim, S. C. Shim, Organometallics 2003, 22, 3608-
3610; b) K.-i. Fujita, C. Asai, T. Yamaguchi, F. Hanasaka, R. Yamaguchi, Org. Lett. 2005, 7,
4017-4019; c) X. Gong, H. Zhang, X. Li, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 5596-5600; d) T. Miura,
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Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
156
A pesar de este éxito parcial, los ensayos de alquilación cruzada de alcoholes primarios194 fueron desalentadores, ya que para llevar a cabo el proceso era necesario añadir un gran exceso del alcohol que se deseaba que actuase como fuente del electrófilo (entre 3 y 13 equivalentes), así como utilizar presiones y temperatura elevadas (30 atmósferas y entre 200 y 310 ºC). Además, la cantidad de catalizador necesaria variaba entre el 3 y el 175 mol%, obteniéndose los productos esperados únicamente con rendimientos modestos, junto a varios
subproductos. En vista de estos antecedentes desalentadores, se inició el estudio de la
alquilación cruzada de alcoholes primarios tomando como punto de partida la reacción entre alcohol bencílico (32a, fuente del electrófilo) y 2-feniletanol (58a, fuente del nucleófilo) para optimizar las condiciones de reacción (Tabla 42).
En primer lugar se estudió el efecto de la temperatura en la reacción
(Tabal 42, entradas 1-3). Junto al producto de alquilación esperado 59a se detectó también (E)-1,3-difenilprop-1-eno (60a), el cual se forma a partir de la deshidrogenación del alcohol 58a seguido de un proceso de autocondensación y descarbonilación.195 La temperatura óptima para la alquilación cruzada de alcoholes primarios resultó ser de 110 ºC (Tabla 42, entrada 2). Se probaron distintos disolventes (Tabla 42, entradas 4-9), incluso se intentó realizar la reacción en ausencia de disolvente, pero, aunque la reacción tuvo lugar, se
obtuvo un rendimiento ligeramente más bajo, además de una selectividad menor, ya que se obtuvo un 18 % del subproducto 60a (compárense las entradas 2 y 4 de la Tabla 42). La reacción fracasó en agua y en acetonitrilo, usados como disolventes (Tabla 42, entradas 5 y 6). Con el resto de disolventes ensayados, aunque sí que tuvo lugar la reacción, no mejoraron los resultados obtenidos con tolueno (compárense las entradas 2 y 7-9 en la Tabla 42).
El papel de la base en el proceso resultó ser clave, ya que en ausencia de ésta la reacción no se produjo (Tabla 42, entrada 10). Por otro lado, cuando se emplearon diferentes hidróxidos como base (Tabla 42, entradas 11 y 12), la reacción tuvo lugar, incluso de forma más rápida, y para el caso del hidróxido de potasio, aumentando notablemente el rendimiento y mejorando la selectividad.
194 a) M. Guerbet, Compt. Rend. 1908, 146, 1405-1407; b) C. Weizmann, E. Bergmann, M.
Sulzbacher, J. Org. Chem. 1950, 15, 54-57; c) E. F. Pratt, D. G. Kubler, J. Am. Chem. Soc.
1954, 76, 52-56; d) P. L. Burk, R. L. Pruett, K. S. Campo, J. Mol. Catal. 1985, 33, 15-21; e) C. Carlini, C. Flego, M. Marchionna, M. Noviello, A. M. R. Galletti, G. Sbrana, F. Basile, A.
Vaccari, J. Mol. Catal. A: Chem. 2004, 220, 215-220. 195 Y. Obora, Y. Anno, R. Okamoto, T. Matsu-ura, Y. Ishii, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8618-
8622.
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
157
Por el contrario, el uso de una base más débil tuvo una nefasta consecuencia sobre el rendimiento del producto de la reacción (Tabla 42, entrada 13). Tabla 42. Optimización de condiciones.a
Entrada Base (mol%) Disolvente T (ºC) Rto. 59a
b Rto. 60ab
1 tBuOK (100) PhMe 130 80 19 2 tBuOK (100) PhMe 110 85 10 3 tBuOK (100) PhMe 90 8 0 4 tBuOK (100) - 110 74 18 5 tBuOK (100) H2O 110 0 0 6 tBuOK (100) MeCN 110 0 0
7 tBuOK (100) Dioxano 110 74 10 8 tBuOK (100) THF 110 63 17 9 tBuOK (100) Xilenos 110 72 21
10 - PhMe 110 0 0 11c NaOH (100) PhMe 110 72 24 12c KOH (100) PhMe 110 96 3 13 K2CO3 (100) PhMe 110 0 0 14 KOH (50) PhMe 110 10 12
15c KOH (200) PhMe 110 71 26 16c,d KOH (100) PhMe 110 2 0 17c,e KOH (100) PhMe 110 69 3 18f KOH (100) PhMe 110 55 11
19c,g KOH (100) PhMe 100 91 4 a 32a (2 mmol), 58a (1 mmol), en 1.5 mL de disolvente. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 4 días. d Reacción usando 100 mol% de 32a. e Reacción usando 300 mol% de 32a. f Reacción usando 0.03 mol% de catalizador. g Reacción usando 0.28 mol% de catalizador.
La cantidad de base también fue optimizada, aunque no se consiguió
mejorar los resultados ni con un aumento, ni con una disminución de ésta (Tabla 42, entradas 14 y 15). Se barajó la posibilidad de bajar la cantidad del alcohol
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
158
32a, sin embargo, cuando se intentó la reacción con cantidades estequiométricas se recuperaron los alcoholes de partida (Tabla 42, entrada 16). Por otro lado, el aumento del exceso del alcohol 32a tampoco produjo un efecto beneficioso en la reacción (compárense las entradas 12 y 17 en la Tabla 42). Por último, se optimizó la cantidad de catalizador, encontrándose, que la cantidad adecuada era de un 0.14 mol% de iridio (compárense entradas 12, 18 y 19 de la Tabla 42).
Una vez estudiados los diferentes parámetros de la reacción y encontradas las condiciones óptimas de reacción, se probaron otros catalizadores impregnados, así como otras fuentes de iridio (Tabla 43).
Tabla 43. Optimización del catalizador.a
Entrada Catalizador (mol%) Rto. 59a
b Rto. 60ab
1 IrO2-Fe3O4 (0.14) 96 3 2 Fe3O4 (65) 35 3 3c Fe3O4 (200) 70 6 4d - 14 10 5d IrCl4 (0.14) 59 7 6d [IrCl(cod)]2 (0.07) 47 12
7d IrO2 (0.14) 67 9 8 CoO-Fe3O4 (1.4) 0 0 9 NiO-Fe3O4 (1) 0 0
10 CuO-Fe3O4 (1.3) 11 1 11 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 26 5 12 PdO-Fe3O4 (1.2) 41 2 13 NiO/Cu-Fe3O4 (0.9/1.1) 28 4
14 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 32 8 a 32a (2 mmol), 58a (1 mmol), en 1.5 mL de disolvente. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 7 días. d Reacción durante 5 días.
El efecto del soporte fue evaluado en la reacción y dió un rendimiento moderado en el proceso de alquilación cruzada (Tabla 43, entrada 2). Aumentando considerablemente la cantidad de micropartículas de magnetita (200
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
159
mol%), el proceso condujo a un 70 % del producto esperado 59a tras 7 días de reacción (Tabla 43, entrada 3). Incluso cierta cantidad de producto fue obtenida cuando se llevó a cabo la reacción en ausencia de catalizador (Tabla 43, entrada 4). Después de estos ensayos se utilizaron otros catalizadores de iridio, tanto solubles como insolubles (Tabla 43, entradas 5-7), los cuáles dieron resultados similares entre sí e inferiores a los obtenidos con el catalizador de iridio impregnado en magnetita. Finalmente se probaron otros catalizadores
impregnados sobre magnetita (Tabla 43, entradas 8-14), pero los rendimientos observados fueron inferiores a los obtenidos con el catalizador de iridio.
Una vez establecidas las mejores condiciones de reacción y con el
catalizador más eficiente se planteó la reutilización del catalizador. El catalizador fue recuperado del medio de reacción utilizando un imán, fue lavado con tolueno y posteriormente volvió a utilizarse en las mismas condiciones de reacción. El catalizador de iridio pudo ser reutilizado hasta en 10 ciclos de reacción sucesivos
sin pérdida significativa de su actividad, siendo el rendimiento más bajo obtenido del 71 % (Figura 13).
Figura 13. Rendimiento del producto 59a tras diez ciclos de reacción.
El fenómeno de lixiviado fue estudiado mediante análisis por ICP-MS
del crudo de reacción, detectándose tan sólo la presencia de un 3.3 % del iridio inicial, así como un 0.4 % del hierro inicial en la disolución final. También se realizó una caracterización completa del catalizador tras someterlo a 10 ciclos de reacción. Las imágenes TEM del catalizador reciclado (Figura 14) no revelaron deterioro aparente en las partículas soportadas, además, se encontró una distribución de tamaño de partículas similar a la inicial (Figura 15).
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
160
Figura 14. Imágenes TEM del catalizador IrO2-Fe3O4 tras la reacción.
Figura 15. Distribución del tamaño de partículas del catalizador IrO2-Fe3O4 antes
(columnas rojas) y después de la reacción (columnas azules). También se midió la superficie del catalizador reciclado, que mostró un
área de 7.5 m2/g, prácticamente igual a la inicial (8.1 m2/g). El análisis por XPS
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
161
reveló exactamente el mismo espectro que el del catalizador inicial, correspondiente a las partículas de IrO2 impregnadas.196 Todos estos datos confirmaron la integridad estructural del catalizador tras los 10 ciclos de reacción.
A continuación, se llevaron a cabo una serie de pruebas para confirmar la
naturaleza heterogénea del catalizador. En primer lugar se estudió la posibilidad
de que la reacción fuera catalizada por el iridio lixiviado. Para ello se realizó la reacción estándar entre los alcoholes 32a y 58a. Una vez concluida la reacción, se retiró el catalizador con la ayuda de un imán, el cual se lavó con tolueno. Dicha disolución se juntó con el crudo de reacción y se evaporaron los disolventes a baja presión. A continuación se añadieron al residuo resultante 2-(4-metoxifenil)etanol (58f), alcohol bencílico, KOH y tolueno. La mezcla resultante se calentó a 110 ºC durante 5 días, tras los cuales se detectaron los correspondientes productos de alquilación cruzada 59a con un 91% de
rendimiento (proceso catalizado) y 59f con un 32 % (compárese con el rendimiento obtenido en el proceso catalizado del 83 %, Tabla 44, entrada 15). De esta forma quedó demostrado que el lixiviado de iridio no era el responsable de la reacción.
También se llevó a cabo el test de las tres fases,197 para descartar el
proceso dinámico de lixiviado del metal y posterior precipitado sobre el
catalizador (efecto boomerang). Para ello se incorporó la estructura del alcohol bencílico a un soporte sólido, anclando ftalida a una resina Novasyn-amino y se hizo reaccionar con 58a en las condiciones estándar. Tras siete días de reacción en presencia del catalizador heterogéneo y tras tratar la resina con ácido trifluoroacético, no se detectó el correspondiente producto de alquilación cruzada. Además, se realizó otra prueba más. Bajo las condiciones estándar, la correspondiente mezcla, tras un día de reacción (21 % de 59a) se filtró en
caliente, y la disolución resultante se calentó tres días más, tras lo cual, la formación de 59a sólo aumentó a un 26 %. Un experimento similar al anterior se llevó a cabo, pero tras la filtración en caliente, se añadieron magnetita (65 mol% de hierro), el alcohol 58f, alcohol bencílico y KOH, y tras 4 días de reacción sólo se detectó un 29 % del producto 59a. Sin embargo el producto 59m no se formó. De esta forma se demostró la naturaleza heterogénea del catalizador, descartándose la posibilidad de que el proceso fuera llevado a cabo por el iridio lixiviado.
196 L. Atanasoska, R. Atanasoski, S. Trasatti, Vacuum 1990, 40, 91-94. 197 a) C. Baleizão, A. Corma, H. García, A. Leyva, J. Org. Chem. 2004, 69, 439-446; b) A. Corma,
D. Das, H. García, A. Leyva J. Catal. 2005, 229, 322-331.
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
162
El protocolo optimizado fue aplicado a otros sustratos (Tabla 44). El proceso dio resultados homogéneos cuando se utilizaron diferentes alcoholes bencílicos 32, con rendimientos por encima del 70 %, independientemente de la naturaleza electrónica de los sustituyentes presentes en el anillo aromático (Tabla 44, entradas 1-6). La metodología pudo aplicarse también con éxito utilizando distintos 2-ariletanoles 58 (Tabla 44, entradas 7-15), obteniéndose excelentes resultados, independientemente de la naturaleza electrónica de los sustituyentes
presentes en el anillo aromático, la posición de éstos e, incluso, utilizando también alcoholes bencílicos con sustituyentes en el anillo aromático.
Tabla 44. Alquilación cruzada de alcoholes primarios.a
Entrada Ar R No. Rendimiento (%)b
1 Ph Ph 59a 96 2c 4-ClC6H4 Ph 59b 72 3c 4-MeC6H4 Ph 59c 73 4c 4-tBuC6H4 Ph 59d 71 5c 4-MeOC6H4 Ph 59e 75 6c 3,5-(MeO)2C6H3 Ph 59f 72 7c Ph 4-BrC6H4 59g 79
8c Ph 4-ClC6H4 59h 68 9c 4-ClC6H4 4-ClC6H4 59i 80 10c 4-MeOC6H4 4-ClC6H4 59j 89 11 Ph 2-ClC6H4 59k 98 12c Ph 3-ClC6H4 59l 87 13c Ph 4-MeOC6H4 59m 83 14c 4-ClC6H4 4-MeOC6H4 59n 93
15c 4-MeOC6H4 4-MeOC6H4 59o 97 16c Ph Et 59p 88 17 4-ClC6H4 Et 59q 90 18 4-MeOC6H4 Et 59r 86 19c Ph Me(CH2)9 59s 82
a 32 (2 mmol), 58 (1 mmol), en tolueno (1.5 mL). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 5 días.
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
163
Además fue posible alquilar alcoholes alifáticos con resultados similares (Tabla 44, entradas 16-19), aunque cuando se utilizaron dos alcoholes alifáticos la reacción falló.
La última parte del estudio se enfocó en dilucidar el mecanismo a través del cual tiene lugar la reacción de alquilación cruzada de alcoholes primarios. Para ello se llevó a cabo la reacción estándar, pero utilizando diferentes
combinaciones de alcoholes deuterados en la posición en al grupo hidroxilo (Esquema 12). En todos los casos se obtuvo el correspondiente producto de alquilación con distinta incorporación de deuterio y siempre en las mismas posiciones. La reacción utilizando únicamente el alcohol 58a’ deuterado dio el
producto esperado 59a’ con escasa incorporación de deuterio en la posición
(19 %) y en la posición γ (40 %) respecto al grupo hidroxilo. Al utilizar solo el alcohol 32a’ deuterado, se obtuvo el mismo producto con una incorporación de
deuterio del 63 y 37 % en las posiciones y γ, respectivamente. Por último, cuando se llevó a cabo la reacción utilizando los dos alcoholes de partida
deuterados, se obtuvo el producto 59a’ con prácticamente el 100 % de incorporación de deuterio en ambas posiciones. Sin embargo, en ninguno de los tres casos se detectó incorporación de deuterio en la posición β.
Esquema 12. Reacción de alquilación cruzada con alcoholes deuterados. En vista de estos resultados, se planteó un mecanismo para la alquilación
cruzada de alcoholes primarios (Esquema 13), en cuya primera etapa se produce la deshidrogenación de los alcoholes por parte del catalizador. A continuación se
produce la condensación cruzada para dar el correspondiente aldehído ,β-insaturado, el cual sufre un proceso de reducción por el hidruro de iridio generado in situ a través de una adición tipo Michael, generando un enolato. Este
mecanismo se aleja del proceso típico de hidrogenación, pero el hecho de que no se detectara deuterio en la posición β en ninguno de los experimentos realizados
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
164
con alcoholes deuterados, confirmó que el proceso tiene lugar a través de la adición tipo Michael. A continuación, la protonación del enolato por parte del agua da lugar al correspondiente aldehído, que finalmente es reducido por el hidruro de iridio obteniéndose el alcohol alquilado.
Esquema 13. Mecanismo propuesto para la alquilación cruzada de alcoholes primarios
2. CICLACIÓN DE FURANOS
Recientemente se ha descubierto una nueva vía para la síntesis de furanos
2,5-disustituidos partiendo de cloruros de ácido y alquinos terminales, con rendimientos moderados para los derivados de fenilo y bajos para los de
tiofenoilo.101a El posible mecanismo a través del cual tiene lugar este proceso consiste en la pérdida de cloro de la correspondiente clorovinilcetona, seguida de la ciclación de la cetona alénica formada. Una vez descubierto que la combinación entre cloruro de zinc y una amina puede llevar a cabo este proceso
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
165
tándem,198 se decidió utilizar otros ácidos de Lewis, con la idea en mente de integrar, en un proceso completo, la cloroacilación de alquinos internos presentada en el Capítulo II y el proceso tándem de descloración-ciclación para obtener furanos 1,2,5-trisustituidos.
Se inició el estudio con el proceso de ciclación de clorovinilcetonas
(Tabla 45). La reacción entre la clorovinilcetona 9a con nanopartículas de
magnetita no consiguió dar como producto final el furano 61a tras 7 días a 130 ºC (Tabla 45, entrada 1). Sin embargo, la misma reacción utilizando tricloruro de rodio como catalizador dio el producto 61a con un rendimiento moderado (Tabla 45, entrada 2). Se emplearon entonces otras sales de metales de transición, obteniéndose excelentes resultados con paladio e iridio (Tabla 45, entradas 3 y 4). Finalmente se intentó llevar a cabo el proceso de ciclación utilizando los catalizadores impregnados en magnetita de los metales que mostraron actividad para este proceso (Tabla 45, entradas 5-7). Los catalizadores heterogéneos dieron
mejores resultados que los homogéneos, ya que, con cantidades en torno al 1 mol% se obtuvieron resultados similares a los obtenidos con los catalizadores homogéneos con una carga del 10 mol%.
Tabla 45. Optimización del catalizador para el proceso de ciclación de furanos.a
Entrada Catalizador (mol%) Rendimiento (%)b
1c Fe3O4 (65) 0 2 RhCl3 (10) 54 3 PdCl2 (10) 89 4 IrCl3 (10) 87 5 Rh2O3-Fe3O4 (0.8) 75
6 PdO-Fe3O4 (1.4) 82 7 IrO2-Fe3O4 (0.07) 95
a 9a (1 mmol), en 2.5 mL de PhMe. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando nanopartículas de magnetita (< 5 μm).
Una vez determinado que el proceso tándem de descloración-ciclación
podía ser catalizado por diferentes óxidos metálicos impregnados en magnetita y
198 K. Y. Lee, M. J. Lee, J. N. Kim, Tetrahedron 2005, 61, 8705-8710.
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
166
que la propia magnetita podía catalizar la adición de cloruros de ácido a alquinos internos, se intentó integrar ambos procesos (Tabla 46). La reacción entre el cloruro de ácido 7a y el alquino 8a dio el furano esperado 61a tras 7 días a 130 ºC, aunque con rendimientos moderados, independientemente del catalizador utilizado (Tabla 46, entradas 1-3). Se intentó entonces la reacción con el catalizador de iridio a 70 ºC y tras 1 hora, se incrementó la temperatura a 130 ºC, obteniéndose el furano 61a con un 59 % de rendimiento, junto con un 30 % de
clorovinilcetona 9a (Tabla 46, entrada 4).
Tabla 46. Integración del proceso completo de síntesis de furanos.a
Entrada Catalizador (mol%) Rendimiento (%)b
1 Rh2O3-Fe3O4 (0.8) 38
2 PdO-Fe3O4 (1.4) 7 3 IrO2-Fe3O4 (0.07) 45 4c IrO2-Fe3O4 (0.07) 59d
5e RhCl3 (1) 62 6e PdCl2 (1) 87 7e IrCl3 (1) 90 8e Rh2O3-Fe3O4 (0.8) 51 9e PdO-Fe3O4 (1.4) 70
10e,f IrO2-Fe3O4 (0.07) 88 11e IrCl3 (0.07) 43
a 7a (1.5 mmol), 8a (1 mmol) en 2.5 mL de PhMe, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción a 70 ºC. Tras 1 h se calentó a 130 ºC. d También se detectó un 30 % de 9a. e Primera etapa catalizada por magnetita (33 mol%). Tras 1 h es retirada y se
añade el catalizador descrito en la tabla. f Reacción durante 3 días.
La principal causa para a los rendimientos tan bajos obtenidos parecía
residir en el exceso de cloruro de ácido usado para la primera etapa, el cuál producía la descomposición del catalizador, formando los correspondientes cloruros de los metales de transición solubles, que como se había comprobado, eran menos activos.
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
167
Para comprobar esta hipótesis se llevó a cabo la reacción en dos pasos en
el mismo medio de reacción. Tras llevar a cabo la reacción estándar de formación de clorovinilcetonas 9a, la magnetita se retiró del medio de reacción y se añadió a continuación el correspondiente catalizador para la etapa de ciclación. Los tres catalizadores homogéneos utilizados dieron en todos los casos mejores resultados que los obtenidos en el proceso con un solo paso (compárense entradas 1-3 y 5-7
en la Tabla 46). De la misma forma, tras retirar la magnetita al completar la primera etapa, se añadieron respectivamente los catalizadores heterogéneos (Tabla 46, entradas 8-10), obteniéndose en los tres casos resultados similares a los obtenidos con los catalizadores homogéneos. El resultado obtenido con el catalizador de iridio impregnado fue superior al resto, ya que se obtuvo el furano 61a con un rendimiento del 88 % en tan solo 3 días (Tabla 46, entrada 10). Por último, se llevó a cabo la reacción en estas mismas condiciones, pero añadiendo IrCl3 en la misma cantidad que el catalizador impregnado, con lo que se confirmó
la superior actividad del catalizador heterogéneo para este proceso, ya que sólo se alcanzó un rendimiento del 43 % tras 7 días con IrCl3 (Tabla 46, entrada 11).
Una vez establecido el mejor protocolo para llevar a cabo la síntesis de
furanos partiendo de alquinos y cloruros de ácido, se estudió la versatilidad de la reacción (Tabla 47).
Tabla 47. Síntesis de 1-aril-2,4-dialquilfuranos.a
Entrada Ar R No. Rendimiento (%)b
1 Ph nPr 61a 88 2 Ph Me 61b 91
3 4-ClC6H4 nPr 61c 76
4 4-MeOC6H4 nPr 61d 94
5 2-Tiofenoilo nPr 61e 74 a 7 (1.5 mmol), 8 (1 mmol), en tolueno (2.5 mL), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
La longitud de la cadena alifática no mostró ninguna influencia en el
proceso, ya que se obtuvieron los correspondientes furanos con rendimientos excelentes en todos los casos (Tabla 47, entradas 1 y 2). Incluso se pudieron
Capítulo VII. Reacciones catalizadas por iridio impregnado sobre magnetita
168
introducir sustituyentes de distinta naturaleza electrónica en el anillo aromático del cloruro de ácido (Tabla 47, entradas 3 y 4) obteniendo resultados similares. Por último, la reacción también se pudo llevar a cabo con el cloruro de ácido derivado de tiofeno manteniendo los mismos buenos resultados (Tabla 47, entrada 5). Este hecho es digno de mención, puesto que este compuesto había demostrado ser un caso muy complicado en la síntesis de los furanos utilizando una aproximación similar.101a
CAPÍTULO VIII
Reacciones catalizadas por platino
impregnado sobre magnetita
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
171
1. HIDROSILILACIÓN DE ALQUINOS
Los derivados de silicio son estables, inocuos y mas baratos que los organometaloides equivalentes y por consiguiente han despertado un gran interés, no solamente en el ámbito académico, sino también en el sector industrial. Los alquenilsilanos199 son moléculas muy interesantes y valiosas para llevar a cabo
diversas transformaciones,200 ya que son muy fáciles de manejar y no requieren condiciones complejas para su almacenaje. El método más eficiente y adecuado para su síntesis es la hidrosililación de alquinos catalizada por metales de transición.
En los últimos años se ha conseguido un avance significativo dentro de
esta área, desarrollándose una amplia gama de sistemas catalíticos con el objetivo de obtener distintos isómeros de forma estéreo y regioselectivas. En muchos
casos esta selectividad parece ser consecuencia del efecto de numeroso factores como la especie metálica usada como catalizador, el ligando, el tipo de alquino, el tipo de silano, así como de otros parámetros de la reacción, tales como el disolvente o la temperatura. Entre los diferentes complejos metálicos que se han preparado, los derivados de platino201 parecen ser los mejores candidatos para
199 a) T. Hiyama, T. Kusumoto, en Comprehensive Organic Chemistry; Eds. B. M. Trost, I.
Fleming; Pergamon Press: Oxford, 1991, Vol. 8, pp. 763-792; b) K. Oshima, en Science of
Synthesis; I. Fleming; Thieme: Stuttgart, 2002, Vol. 4, pp. 713-756; c) B. Marcieniec, Silicon Chem. 2002, 1, 155-175; d) B. M. Trost, Z. T. Ball, Synthesis 2005, 853-887.
200 a) T. A. Blumenkopf, L. E. Overman, Chem. Rev. 1986, 86, 857-873; b) K. Tamao, M. Akita,
K. Maeda, M. Kumada, J. Org. Chem. 1987, 52, 1100-1106; c) M. C. McIntosh, S. M.
Weinreb, J. Org. Chem. 1991, 56, 5010-5012; d) E. Langkopf; D. Schinzer, Chem. Rev. 1995, 95, 1375-1408; e) T. Hiyama, en Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions; Eds. F. Diederich,
P. J. Stang; Wiley-VCH: Weinheim, 1999, pp. 421-453; f) T. Bunlaksananusorn, A. L.
Rodriguez, P. Knochel, Chem. Commun. 2001, 745-746; g) P. Pawluć, W. Prukala, B.
Marcieniec, Eur. J. Org. Chem. 2010, 219-229. 201 a) J. W. Ryan, J. L. Speier, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 895-898; b) C. A. Tsipis, J. Chem.
Soc., Dalton Trans. 1977, 1525-1529; c) C. A. Tsipis, J. Organomet. Chem. 1980, 187, 427-
446; d) K. Tamao, J.-i. Yoshida, H. Yamamoto, T. Kakui, H. Matsumoto, M. Takahashi, A.
Kurita, M. Murata, M. Kumada, Organometallics 1982, 1, 335-368; e) W. Caseri, P. S. Pregosin, Organometallics 1988, 7, 1373-1380; f) L. N. Lewis, K. G. Sy, G. L., Jr. Bryant, P.
E. Donahue, Organometallics 1991, 10, 3750-3759; g) A. M. Caporusso, S. Barontini, P.
Pertici, G. Vitulli, P. Salvadori, J. Organomet. Chem. 1998, 564, 57-59; h) S. E. Denmark, Z.
Wang, Org. Lett. 2001, 3, 1073-1076; i) K. Itami, K. Mitsudo, A. Nishino, J.-i. Yoshida, J. Org. Chem. 2002, 67, 2645-2652; j) F. Wang, D. C. Neckers, J. Organomet. Chem. 2003, 665,
1-6; k) W. Wu, C.-J. Li, Chem. Commun. 2003, 1668-1669; l) F. Wang, B. R. Kaafarani, C.
Neckers, Macromolecules 2003, 36, 8225-8230; m) H. Aneetha, W. Wu, J. G. Verkade,
Organometallics 2005, 24, 2590-2596.
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
172
esta transformación, siendo el proceso de adición tipo cis y el derivado de 1-vinilsilano el producto mayoritario obtenido a partir de alquinos terminales.202
Sin embargo, la aplicación general de esta metodología se encuentra todavía limitada por una serie de factores que incluyen el elevado precio y la inestabilidad de los complejos de platino, la dificultad de separar el catalizador del medio de reacción, así como la facilidad de generar durante el proceso
nanopartículas o complejos de platino(0), los cuáles son responsables de una serie de reacciones indeseadas como isomerizaciones e hidrogenaciones.203 Además de todo esto, la formación de subproductos y la coloración originada por las especies de platino han limitado su uso en la industria.
Para superar los inconvenientes anteriormente enumerados, se han soportado diversas especies de platino en diferentes polímeros orgánicos, 204 obteniendo una regioselectividad moderada (alrededor de una relación de
isómeros 3.5:1) utilizando una carga de platino entre 1 y 5 mol% después de 1 a 24 horas. El único de estos catalizadores que ha podido reutilizarse ha sido uno de platino encapsulado en el polímero orgánico.204b
202 a) S. T. Phan, W. C. Lim, J. S. Han, I. N. Jung, B. R. Yoo, J. Organomet. Chem. 2006, 691,
604-610; b) G. De Bo, G. Berthon-Gelloz, B. Tinant, I. E. Markó, Organometallics 2006, 25,
1881-1890; c) M. Poyatos, A. Maisse-François, S. Bellemin-Laponnaz, L. H. Gade, Organometallics 2006, 25, 2634-2641; d) R. J. Perry, M. Karageorgis, J. Hensler,
Macromolecules 2007, 40, 3929-3938; e) A. Hamze, O. Provot, J.-D. Brion, M. Alami,
Synthesis 2007, 2025-2036; f) A. Hamze, O. Provot, J.-D. Brion, M. Alami, Tetrahedron Lett.
2008, 49, 2429-2431; g) G. Berthon-Gelloz, J.-M. Schumers, G. De Bo, B. Tinant, I. E. Markó, J. Org. Chem. 2008, 73, 4190-4197; h) A. Hamze, O. Provot, J.-D. Brion, M. Alami, J.
Organomet. Chem. 2008, 693, 2789-2797; i) P. J. Pedersen, J. Henriksen, C. H. Gotfredsen, M.
H. Clausen, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6220-6223; j) J. J. Hu, F. Li, T. S. A. Hor,
Organometallics 2009, 28, 1212-1220; k) M. Blug, X.-F. Le Goff, N. Mézailles, P. Le Floch, Organometallics 2009, 28, 2360-2362; l) J. L. McBee, T. D. Tilley, Organometallics 2009, 28,
3947-3952; m) S. Schwieger, R. Herzog, C. Wagner, D. Steinborn, J. Organomet. Chem. 2009,
694, 3548-3558; n) C. Lu, S. Gu, W. Chen, H. Qiu, Dalton Trans. 2010, 39, 4198-4204; o) M.
G. McLaughlin, M. J. Cook, Chem. Commun. 2011, 47, 11104-11106; p) J. J. Dunsford, K. J. Cavell, B. Kariuki, J. Organomet. Chem. 2011, 696, 188-194; q) A. Zanardi, J. A. Mata, E.
Peris, Eur. J. Inorg. Chem. 2011, 416-421. 203 a) L. N. Lewis, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5998-6004; b) J. Stein, L. N. Lewis, Y. Gao, R.
A. Scott, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3693-3703; c) C. A. Tsipis, C. E. Kefalidis, Organometallics 2006, 25, 1696-1706.
204 a) Z. M. Michalska, K. Strzelec, J. W. Sobczak, J. Mol. Catal. A: Chem. 2000, 156, 91-102; b)
H. Hagio, M. Sugiura, S. Kobayashi, Synlett 2005, 813-816; c) H.-H. Shih, D. Williams, N. H.
Mack, H.-L. Wang, Macromolecules 2009, 42, 14-16.
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
173
No se han alcanzado mejores resultados con catalizadores de platino soportados sobre carbono,205 óxido de magnesio,206 γ-alumina,207 sílice208 o titania,209 ni en el caso de utilizar óxido de platino (IV) como catalizador heterogéneo.210
El rango de regioselectividad y los tiempos de reacción que se han
obtenido han sido similares a los obtenidos con los catalizadores soportados en
polímeros orgánicos, y únicamente para el caso especial de arilalquinos sustituidos en la posición orto la regioselectividad ha sido algo mayor.210 Los catalizadores que han podido reutilizarse han sido los soportados sobre sílice208a,c y titania,209 aunque el rendimiento disminuyó considerablemente en el cuarto ciclo de reacción. Además todos los catalizadores han sido preparados a través de metodologías sofisticadas, protocolos tediosos y en varios pasos, incluyendo procesos de calcinación y reducción, y por lo tanto siempre fue necesaria una atmósfera inerte para llevar a cabo la hidrosililación.
Como consecuencia de la necesidad de desarrollar un catalizador de
platino que consiguiera superar estos problemas mencionados anteriormente, aún presentes en los anteriores catalizadores heterogéneos, se inició el estudio de la reacción entre 5-decino (8a) y trietilsilano (62a), (Tabla 48).
La reacción en ausencia de disolvente y a temperatura ambiente dio un
rendimiento muy bajo tras un día de reacción (Tabla 48, entrada 1). Un incremento en la temperatura tuvo un efecto favorable en el proceso (Tabla 48, entradas 2-4), alcanzando un rendimiento cuantitativo tras sólo 15 minutos a 130 ºC. Un aumento de la temperatura a 150 ºC no produjo una mejora significativa (Tabla 48, entrada 5). La adición de disolvente a la reacción tuvo un marcado efecto en el tiempo de reacción (compárense las entradas 4 y 6-9 de la Tabla 48). Cabe destacar que la reacción pudo realizarse en agua (Tabla 48, entrada 9).
205 a) M. Chauhan, B. J. Hauck, L. P. Keller, P. Boudjouk, J. Organomet. Chem. 2002, 645, 1-13;
b) J. Haberecht, A. Krummland, F. Breher, B. Gebhardt, H. Rüegger, R. Nesper, H.
Grützmacher, Dalton Trans. 2003, 2126-2132. 206 E. Ramírez-Oliva, A. Hernández, J. M. Martínez-Rosales, A. Aguilar-Elguezabal, G. Herrera-
Pérez, J. Cervantes, ARKIVOC 2006, v, 126-136. 207 C. Polizzi, A. M. Caporusso, G. Vitulli, P. Salvadori, M. Pasero, J. Mol. Catal. 1994, 91, 83-90. 208 a) M. A. Brook, H. A. Ketelson, F. J. LaRonde, R. Pelton, Inorg. Chim. Acta 1997, 264, 125-
135; b) M. Okamoto, H. Kiya, H. Yamashita, E. Suzuki, Chem. Commun. 2002, 1634-1635; c)
R. Jiménez, J. M. Martínez-Rosales, J. Cervantes, Can. J. Chem. 2003, 81, 1370-1375; d) M. Okamoto, H. Kiya, A. Matsumura, E. Suzuki, Catal. Lett. 2008, 123, 72-79.
209 F. Alonso, R. Buitrago, Y. Moglie, J. Ruiz-Martínez, A. Sepúlveda-Escribano, M. Yus, J.
Organomet. Chem. 2011, 696, 368-372. 210 A. Hamze, O. Provot, M. Alami, J.-D. Brion, Org. Lett. 2005, 7, 5625-5628.
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
174
Tabla 48. Optimización de condiciones para la hidrosililación de alquinos.a
Entrada T (ºC) Disolvente t (h) Rendimiento (%)b
1 25 - 24 2 2 75 - 24 89 (36)c
3 100 - 0.25 87 4 130 - 0.25 99 5 150 - 0.25 99 6 130 PhMe 1 94
7 130 Dioxano 1 63 8 130 MeCN 1 94 9 130 H2O 1 84
10d 130 - 1 66 11e 130 - 0.25 98 12f 130 - 24 0
a 8a (1 mmol), 62a (1 mmol), en 3 mL de disolvente, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica flash. c Reacción durante 0.25 h. d Reacción usando 0.1 mol% de catalizador. e Reacción usando 1.2 mol% de catalizador. f Reacción sin catalizador.
El descenso en la cantidad de catalizador se reflejó negativamente tanto
en los rendimientos como en los tiempos de reacción (Tabla 48, entrada 10), mientras que por otro lado, el aumento en la cantidad de este no condujo a ninguna mejora significativa (Tabla 48, entrada 11). Por último, con las mejores condiciones se repitió la reacción en ausencia de catalizador, no detectándose el producto esperado tras 24 horas de reacción (Tabla 48, entrada 12).
Se probaron, a continuación, otros catalizadores, así como el propio
soporte (Tabla 49). En primer lugar se descartó la actividad del soporte, ya que se obtuvieron rendimientos muy bajos utilizando tanto micropartículas, como nanopartículas de magnetita (Tabla 49, entradas 1 y 2). Los catalizadores impregnados de cobalto, cobre y rutenio mostraron una cierta actividad en comparación al resto (Tabla 49, entradas 3, 5 y 6), que no mostró ninguna,
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
175
aunque en ningún caso se alcanzaron rendimientos comparables a los obtenidos con el catalizador de platino.
Tabla 49. Optimización del catalizador para la hidrosililación de alquinos.a
Entrada Catalizador (mol%) Rendimiento (%)b
1c Fe3O4 (65 mol% Fe) 3 2d Fe3O4 (65 mol% Fe) 6 3 CoO-Fe3O4 (1.4) 51 4 NiO-Fe3O4 (1.2) 0
5 CuO-Fe3O4 (1.3) 78 6 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 24 7 PdO-Fe3O4 (1.2) 0 8 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 0 9 NiO/Cu-Fe3O4 (0.9/1.1) 0
a 8a (1 mmol), 62a (1 mmol). b Rendimientos de los productos aislados tras columna cromatográfica flash. c Reacción usando micropartículas de magnetita (< 5 μm). d Reacción usando nanopartículas de magnetita (< 50 nm).
Una vez establecidas las condiciones óptimas para el proceso, se pasó a
estudiar la reutilización del catalizador (Figura 16). El catalizador, una vez utilizado en las condiciones óptimas (Tabla 48, entrada 4), fue retirado del medio de reacción con la ayuda de un imán, fue lavado con tolueno y reutilizado en las mismas condiciones de reacción, obteniéndose de nuevo el producto 63a. La actividad del catalizador se mantuvo prácticamente constante hasta en diez ciclos sucesivos de reacción, siendo el rendimiento más bajo obtenido durante la serie de un 96 %. Para comprobar que la actividad seguía siendo la misma se llevó a cabo otra serie de diez ciclos, pero en esta ocasión la reacción se paró a los diez
minutos, cuando el proceso aún no estaba completado. De esta forma se comprobó que la cinética de la reacción se mantenía prácticamente constante, ya que en los diez ciclos el rendimiento, a los diez minutos, permanecía alrededor de un valor del 90 %.
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
176
Figura 16. Rendimiento del producto 63a en 10 ciclos de reacción a los 15
minutos (gráfica negra) y a los 10 minutos (gráfica roja). El análisis por ICP-MS del crudo de reacción reveló la presencia de
platino y hierro, aunque en cantidades muy bajas en ambos casos (0.01 % del
platino y 0.0008 % del hierro iniciales, respectivamente). Para confirmar la integridad del catalizador, tras la serie de diez ciclos, se
realizó una completa caracterización de éste tras el proceso. Las imágenes TEM del catalizador reutilizado no presentaron ningún cambio significativo respecto a las obtenidas con el catalizador inicial (Figura 17). Además, la distribución de partículas se mantuvo exáctamente igual (1.6 ± 0.6 nm, distribución inicial), no
observándose sinterización de las partículas de platino (Figura 18).
La superficie del catalizador también se mantuvo inalterada, determinándose un área BET de 7.9 m2/g (superficie inicial de 8.4 m2/g), al igual que el estado de oxidación de las partículas de platino, ya que se registró prácticamente el mismo espectro de XPS para el catalizador inicial y el reutilizado.
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
177
Figura 17. Imágenes TEM del catalizador PtO/PtO2-Fe3O4 tras la reacción de hidrosililación de alquinos.
Figura 18. Distribución del tamaño de partículas del catalizador PtO/PtO2-Fe3O4
inicial (columnas rojas) y tras diez ciclos de reacción (columnas azules).
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
178
Para descartar la posibilidad de que la reacción tuviera lugar debido a la mínima cantidad de lixiviado de platino detectada, se llevó a cabo la reacción estándar entre los compuestos 8a y 62a, tras lo cual, se retiró el catalizador, que se lavó con tolueno. La disolución de lavado, junto con el residuo de la reacción sin catalizador, fue evaporada a vacío, tras lo cual se añadieron 3-hexino (8b) y 62a. La mezcla se calentó a 130 ºC durante 15 minutos y el análisis del crudo de reacción, tras hidrólisis, reveló la formación del compuesto 63a con un
rendimiento del 98 % (proceso catalizado) y (E)-trietil(hex-3-en-3-il)silano (63b) con tan sólo un rendimiento del 25 %. Por consiguiente, se descartó la idea de que la reacción fuese llevada a cabo por el platino lixiviado a la disolución, aunque no se puede descartar que exista un proceso de lixiviado y retorno a la superficie del soporte.
Se utilizaron, entonces, otros sustratos en el proceso de hidrosililación
para evaluar el alcance de la reacción (Tabla 50). La reacción con trietilsilano dio
excelentes resultados con cualquier tipo de alquinos simétricos, incluso con sustituyentes metóxi (Tabla 50, entradas 1-5). Sólo en el caso de utilizar 1,2-bis(4-bromofenil)etino el rendimiento fue inferior, detectándose junto al producto esperado 63f el alquino de partida en el crudo de reacción (Tabla 50, entrada 6).
La reacción con trifenilsilano necesitó un mayor tiempo de reacción y los
rendimientos obtenidos no fueron cuantitativos, aunque sí satisfactorios,
independientemente del alquino utilizado (Tabla 50, entradas 7, 10 y 11). La reacción con trimetoxisilano también fue muy efectiva (Tabla 50, entradas 8 y 12). Incluso el sustrato impedido estéricamente 62d mostró una elevada reactividad, consiguiéndose preparar el correspondiente producto 63i con un rendimiento cuantitativo (Tabla 50, entrada 9).
Se intentó extender el protocolo a la hidrosililación de alquenos, pero
lamentablemente no fue posible. La reacción entre trietilsilano y (Z)-oct-4-eno no tuvo lugar, ni siquiera tras 5 horas de reacción.
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
179
Tabla 50. Preparación de vinilsilanos.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 nBu Et 63a 99
2 Et Et 63b 99 3 MeOCH2 Et 63c 99
4 Ph Et 63d 99 5 4-nBuC6H4 Et 63e 99 6c 4-BrC6H4 Et 63f 66 7c nBu Ph 63g 87 8 nBu MeO 63h 92
9 nBu Me3SiOd 63i 99
10 MeOCH2 Ph 63j 91 11c Ph Ph 63k 75 12c Ph MeO 63l 85
a 8 (1 mmol), 62 (1 mmol). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica flash. c Reacción durante 3 horas. d Reacción usando (Me3SiO)2MeSiH.
A continuación se afrontó el problema de la selectividad (Tabla 51). La reacción con alquinos terminales dio rendimiento cuantitativos, incluso con trimetoxisilano, y en los tres casos que se probaron, se obtuvo una mezcla
cercana a 3:1 de los dos isómeros, mezcla comparable a la obtenida por otros catalizadores heterogéneos. Una distribución similar de los compuestos 64/64’ se encontró al utilizar alcoholes propargílicos.201g,k,202o
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
180
Tabla 51. Hidrosililación de alquinos terminales.a
Entrada R1 R2 No. Relación 64/64’
b Rto. (%)c
1 Ph Et 64a/64’a 3:1 99 2 Ph MeO 64b/64’b 2.3:1 99 3 HOC(Me)2 Et 64c/64’c 3.5:1 99
a 24 (1 mmol), 62 (1 mmol). b Determinado por 1H-NMR del crudo de reacción. c Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica flash.
La polihidrosililación de enlaces múltiples carbono-carbono sigue siendo
el proceso más utilizado comercialmente para la preparación de materiales poliméricos con unidades de silicio.199c Entre las diferentes estrategias para llevar a cabo esta transformación, el uso de disilanos y diinos como reactivos se
mantiene prácticamente inexplorado, probablemente debido a la falta de regiocontrol en el proceso. Debido a la gran utilidad de los derivados de vinilsiloxanos como intermedios en reacciones de acoplamiento, se decidió iniciar el estudio del proceso de hidrosililación con disilanos llevando a cabo la reacción entre tetrametildisiloxano201h y alquinos internos simples (Tabla 52).
Tabla 52. Hidrosililación con tetrametildisiloxano.a
Entrada R No. Rendimiento (%)b
1 nBu 66a 99 2 MeOCH2 66b 99
3 Ph 66c 87 a 8 (2 mmol), 65 (1 mmol). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica flash.
La reacción bajo las condiciones estándar para la monohidrosililación, pero aumentando la cantidad de alquino, dio los correspondientes productos 66
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
181
con rendimientos prácticamente cuantitativos. El proceso se mostró indeferente a la presencia de funciones oxigenadas en la estructura del alquino (compárense las entradas 1 y 2 en la Tabla 52). Sin embargo, la presencia de sustituyentes aromáticos disminuyó ligeramente el rendimiento obtenido (Tabla 52, entrada 3).
A continuación, se intentó extender el protocolo al uso de diinos,
empezando el estudio por la posibilidad de dihidrosililar 1,6-diinos (Esquema
14). Los diinos de partida pueden sufrir un proceso de ciclación,211 lo que puede suponer un problema extra a su uso en este proceso. Sin embargo, la reacción entre trietilsilano (62a) con el diino 26 dio el producto 1,7-divinilsilano esperado con un rendimiento aceptable. Se observó, también, en el crudo de la reacción la presencia de dos isómeros más, los derivados 1,6- y 2,6-disilados con un 18 % de rendimiento total. La reacción con un silano menos reactivo como es el trietoxisilano no mejoró el resultado, obteniéndose una distribución de isómeros similar, e incluso con un rendimiento algo menor del isómero mayoritario.
Esquema 14. Doble hidrosililación de hepta-1,6-diino.
Ante el éxito parcial obtenido en la reacción con 1,6-diinos, se llevó a
cabo la reacción de hidrosililación de 1,3-diinos202d (68) bajo condiciones similares (Tabla 53). El primer intento, utilizando cantidades equimoleculares de los dos reactivos, dio una mezcla de dos productos 69a y 70a (Tabla 53, entrada 1). Los posibles regioisómeros con el sustituyente de silicio en las posiciones 1 ó 1,3 ó 1,4, así como los isómeros provenientes de una adición tipo trans, no fueron ni tan siquiera detectados en el crudo de la reacción, lo que puso de
manifiesto la posible selectividad del catalizador.
211 a) J. W. Madine, X. Wang, R. A. Widenhoefer, Org. Lett. 2001, 3, 385-388 (Erratum: Org.
Lett. 2001, 3, 1591); b) X. Wang, H. Chakrapani, J. W. Madine, M. A. Keyerleber, R. A.
Widenhoefer, J. Org. Chem. 2002, 67, 2778-2788.
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
182
Tabla 53. Hidrosililación selectiva de 1,3-diinos.a
Entrada R1 R2 No. Rto. 69 (%)b Rto. 70 (%)b
1c nBu Et a 38 30 2 nBu Et a 0 99 3d nBu Et a 91 6 4c tBu Et b 99 0 5e tBu Et b 99 0 6 tBu Ph c 87 0 7 tBu MeO d 77 0
8 Ph Mef e 4 95
9c,g Ph Mef e 99 0
a 62 (2 mmol), 68 (1 mmol). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica flash. c Reacción usando 62 (1 mmol). d Reacción en PhMe (2 mL) durante 5 min. e Reacción durante 6 h. f Reacción usando PhMe2SiH. g Reacción en PhMe (2 mL) durante 15 min.
Satisfactoriamente, al repetir la reacción añadiendo dos equivalentes de
silano, se obtuvo el compuesto 70a como único producto de la reacción y con un
rendimiento del 99 % (Tabla 53, entrada 2). En un esfuerzo por conseguir obtener de forma selectiva también el
producto 69a, se llevó a cabo un estudio cinético del proceso con dos equivalentes de silano. En el perfil de la reacción, en ausencia de disolvente (Figura 19), se observó un corto período de tiempo en el cual el producto de monosililación era el producto mayoritario. Con el objetivo de retardar la
segunda adición se llevó a cabo la misma reacción en tolueno y se realizó un seguimiento en el tiempo (Figura 20). Se observó entonces, que al utilizar tolueno como disolvente, el período durante el cual el producto de monosililación 69a era el mayoritario se ensanchaba, lo que permitía intentar llevar a cabo el proceso de forma selectiva.
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
183
Figura 19. Cinética de reacción de hidrosililación de 1,3-diinos en ausencia de
disolvente.
Figura 20. Cinética de reacción de hidrosililación de 1,3-diinos en tolueno.
Capítulo VIII. Reacciones catalizadas por platino impregnado sobre magnetita
184
De hecho, la reacción en tolueno usando dos equivalentes de trietilsilano
dio como resultado el producto de monosililación 69a con un rendimiento excelente en tan solo 5 minutos (Tabla 53, entrada 3), poniendo de manifiesto la excelente selectividad del catalizador. Cuando se utilizó un alquino con un sustituyente más voluminoso como el grupo terc-butilo, sólo pudo obtenerse el producto de monosililación 69b a diferencia de cuando se utilizó el alquino no
impedido (compárense las entradas 1 y 4 en la Tabla 53). Este resultado puso de manifiesto el efecto dramático del impedimento
estérico de los reactivos en la selectividad del proceso de hidrosililación. Aumentando la cantidad de trietilsilano no pudo obtenerse el correspondiente producto dihidrosililado 70b, ni siquiera aumentando el tiempo de reacción (Tabla 53, entrada 5). El rendimiento cayó a un 87 % al utilizar también un silano con impedimento estérico, como es el caso del trifenilsilano (Tabla 53, entrada
6). Como podía esperarse, el rendimiento fue aún más bajo al utilizar en la reacción trimetoxisilano, con una reactividad menor (Tabla 53, entrada 7). Finalmente, la reacción con el 1,4-difenilbuta-1,3-diino también pudo llevarse a cabo de forma selectiva. En ausencia de disolvente y adicionando dos equivalentes de fenildimetilsilano, el producto mayoritario obtenido fue el dihidrosililado 70e, mientras que en tolueno y con un único equivalente de fenildimetilsilano, sólo se obtuvo el producto monosililado 69e en 15 minutos
(Tabla 53, entradas 8 y 9).
CAPÍTULO IX
Reacciones sin catalizador
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
187
Durante el transcurso de la investigación sobre reacciones catalizadas por óxidos de metales de transición impregnados sobre magnetita se descubrió que ciertos procesos, tradicionalmente realizados a través de la catálisis mediante el uso de estos metales, podían llevarse a cabo en ausencia de los mismos. Debido al posible interés de estas transformaciones los resultados descubiertos se recogen en este último capítulo.
1. ARILACIÓN DE ALCOHOLES, TIOLES, AMIDAS, AMINAS Y
HETEROCICLOS DERIVADOS EN AUSENCIA DE METALES DE
TRANSICIÓN
La reacción de acoplamiento cruzado entre aminas o heterociclos
nitrogenados y haluros de arilo, también conocida como reacción tipo Ullmann,212 así como la equivalente usando alcoholes o tioles como nucleófilos,
es un proceso bien documentado y de gran importancia en la preparación de una amplia variedad de compuestos de interés en el ámbito biológico, farmaceútico y de la ciencia de los materiales.213
Históricamente, los protocolos más comunes para la preparación de estos
compuestos han requerido el uso de disolventes con una polaridad elevada, como nitrobenceno, N-metilpirrolidona o N,N-dimetilformamida, así como
temperaturas elevadas, por lo general, por encima de 200 ºC. Además era necesario la adición de cantidades estequiométricas de sales de cobre, lo cual disminuía la eficiencia atómica214 del proceso y aparecían problemas de generación de desechos.
Sin embargo, estas limitaciones han sido parcialmente solucionadas, en
el caso de los nucleófilos nitrogenados, con el uso de sistemas catalíticos
212 F. Ullmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1903, 36, 2382-2384. 213 a) J. Hassan, M. Sévignon, C. Gozzi, E. Schulz, M. Lemaire, Chem. Rev. 2002, 102, 1359-
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Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
188
derivados de hierro,215,216 cobalto,217 níquel,218 cobre219 y paladio.220 En muchos de estos protocolos el mejor disolvente fue dimetilsulfóxido (DMSO), siendo obligatorias la presencia de cantidades estequiométricas de bases y altas temperaturas. Por otro lado hay que señalar que el protocolo usando cobre ha sido extendido a otros nucleófilos como fenoles221 y compuestos con azufre.
215 a) A. Correa, S. Elmore, C. Bolm, Chem. Eur. J. 2008, 14, 3527-3529; b) D. Guo, H. Huang, J.
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Ed. 2009, 48, 5586-5587. 217 Y.-C. Teo, G.-L. Chua, Chem. Eur. J. 2009, 15, 3072-3075. 218 a) C. Chen, L.-M. Yang, J. Org. Chem. 2007, 72, 6324-6327; b) C.-Y. Gao, L.-M. Yang, J.
Org. Chem. 2008, 73, 1624-1627. 219 a) H. Zhang, Q. Cai, D. Ma, J. Org. Chem. 2005, 70, 5164-5173; b) G. Chouhan, D. Wang, H.
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Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
189
Para este último caso,222 el uso de compuestos de azufre polifuncionalizados ha permitido la síntesis de diferentes compuestos heterocíclicos muy interesantes, como fenotiazinas223 y benzotiazoles.224
Una vía alternativa para esta transformación puede llevarse a cabo
mediante la adición nucleofílica a intermedios arino generados en unas condiciones fuertemente básicas.225,226
En nuestro caso se inició el estudio con la reacción entre pirazol (71a) y
iodobenceno (42c) utilizando el catalizador de cobre impregnado en magnetita. Sin embargo, se observó rápidamente que se obtenían los mismos resultados utilizando únicamente el soporte, y lo que es más sorprendente, también en ausencia de catalizador.
En ese momento, se procedió a optimizar las condiciones de la reacción
en ausencia de catalizador (Tabla 54). La reacción con cantidades estequiométricas de todos los reactivos fracasó tras un día de reacción a 120 ºC, recuperándose los reactivos de partida intactos (Tabla 54, entrada 1). Sin embargo, un aumentó en la cantidad de base (250 mol%) permitió obtener el producto esperado 72 con un rendimiento excelente (Tabla 54, entrada 2). Un mayor incremento en la cantidad de base añadida no tuvo ningún efecto favorable ni en el rendimiento, ni en el tiempo de reacción (Tabla 54, entrada 3). A
continuación se utilizaron otros disolventes, o incluso se intentó llevar a cabo la reacción en ausencia de éste (Tabla 54, entradas 4-8). En la mayoría de estos casos la reacción no tuvo lugar, o tuvo lugar con rendimiento muy bajo.
222 a) A. Correa, M. Carril, C. Bolm, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2880-2883; b) M. A.
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Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
190
Tabla 54. Optimización de condiciones para el proceso de arilación.a
Entrada X T (ºC) Base Disolvente t (h) Rto. (%)b
1c I 120 KOH DMSO 24 0 2 I 120 KOH DMSO 24 92 3d I 120 KOH DMSO 24 83 4 I 120 KOH - 24 3 5 I 120 KOH PhMe 24 0
6 I 120 KOH Dioxano 24 2 7 I 120 KOH MeCN 24 20 8 I 120 KOH DMF 24 0 9 Br 120 KOH DMSO 144 81
10 Cl 120 KOH DMSO 144 57 11 F 120 KOH DMSO 144 52 12e I 120 KOH DMSO 2 55
13 I 120 NaOH DMSO 24 67 14 I 120 tBuOK DMSO 24 79 15 I 120 K2CO3 DMSO 72 0 16 I 90 KOH DMSO 96 65
a 42 (1 mmol), 71a (1 mmol), en 1.5 mL de disolvente, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando 40 mol% de base. d Reacción usando 500 mol% de base. e Reacción con calentamiento por MW (80 W).
Quedó establecido como disolvente óptimo DMSO, ya que la
combinación de éste con KOH permitía obtener un sistema llamado
superbásico,227 el cual era capaz de generar el arino a través del cual se creyó que tenía lugar la reacción en ausencia de metales de transición. Entonces se varió el halógeno en el anillo de benceno (Tabla 54, entradas 9-11). En los tres casos fue necesario un tiempo de reacción superior, y tan solo en el caso del bromo el rendimiento fue comparable al obtenido con el iodobenceno, ya que, ha medida que aumenta la fortaleza del enlace halógeno-carbono más dificultad presentaba la generación del arino.
227 Y. Yuan, I. Thomé, S. H. Kim, D. Chen, A. Beyer, J. Bonnamour, E. Zuidema, S. Chang, C.
Bolm, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2892-2898.
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
191
Se estudió también la influencia de las microondas (Tabla 54, entrada
12).228 El uso de calentamiento por microondas no supuso una mejora, ya que, aunque se redujo el tiempo de reacción a tan solo 2 horas, el rendimiento se vio disminuido, además de obtenerse numerosos subproductos.
La naturaleza de la base también demostró ejercer una gran influencia en
el proceso (Tabla 54, entradas 13-15). El rendimiento obtenido en el proceso utilizando hidróxido de sodio fue más bajo, mientras que con terc-butóxido de potasio229 se obtuvo un rendimiento comparable. Con el uso de una base más débil la reacción no tuvo lugar. Por último se intentó bajar la temperatura de reacción, pero solo se consiguió disminuir el rendimiento y aumentar el tiempo de reacción (Tabla 54, entrada 16).
Está controlada la existencia de trazas de metales de transición en el
KOH comercial (0.001 % de cobre y 0.001 de níquel), y se pensó que esta cantidad mínima de cobre podría ser suficiente para catalizar el proceso, como ya se ha observado anteriormente en otras reacciones.216 Sin embargo, estas impurezas no están presentes en el terc-butóxido de potasio, el cual dio un resultado similar. Para confirmarlo, se llevó a cabo un análisis por ICP-MS del crudo de la reacción con terc-butóxido de potasio (Tabla 54, entrada 14), en el cual se detectó una cantidad de cobre de 5 × 10-10 mol% y no se detectó paladio.
Por lo tanto, no se puede atribuir la catálisis de este proceso a los contaminantes presentes en los reactivos y disolventes.
Una vez establecidas las condiciones óptimas del proceso se aplicó el
mismo protocolo a otros sustratos (Tabla 55). Cuando se utilizaron yoduros con sustituyentes en la posición 4 se obtuvieron rendimientos similares, independientemente de la naturaleza electrónica de estos (Tabla 55, entradas 2-
4). Sin embargo, se obtuvieron en los tres casos una mezcla de los isómeros sustituidos en las posiciones 3 y 4, lo que es una evidencia más de que el proceso tiene lugar a través de la pérdida del halogenuro de hidrógeno, generándose el correspondiente arino, seguido de la adición nucleofílica a las dos posibles posiciones. Cuando la reacción se realizó con 2-bromopiridina se obtuvo un único isómero con rendimiento similar (Tabla 55, entrada 5), mientras que con 3-iodopiridina se obtuvo de nuevo una mezcla de los dos posibles isómeros,
228 a) W. S. Chow, T. H. Chan, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1286-1289; b) A. Rolfe, P. R. Hanson,
Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6935-6937; c) E. Colacino, L. Villebrum, J. Martinez, F. Lamaty,
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Yanagisawa, K. Itami, ChemCatChem. 2011, 3, 827-829.
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
192
también con buen rendimiento (Tabla 55, entrada 6). Se pudieron utilizar otros compuestos heterocíclicos nitrogenados tanto con iodobenceno, como con 2-bromopiridina manteniendo los mismos resultados (Tabla 55, entradas 7-11).
Tabla 55. N-arilación de heterociclos aromáticos nitrogenados.a
Entrada ArI Het-NH No. Rto. (%)b
1c PhI Pirazol 72a 92 2c 4-MeOC6H4I Pirazol 72b 92d
3c 4-MeC6H4I Pirazol 72c 94d
4c 4-ClC6H4I Pirazol 72d 85d
5 2-Bromopiridina Pirazol 72e 94 6d 3-Iodopiridina Pirazol 72f 91
7c PhI 2-Metil-1H-imidazol 72g 96 8c PhI Bencimidazol 72h 74 9c 2-Bromopiridina Bencimidazol 72i 90 10 PhI Indol 72j 80 11 2-Bromopiridina Indol 72k 99
a 42 (1 mmol), 71 (1 mmol), en 1.5 mL de DMSO, bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 48 horas. d Se obtuvo una mezcla 1:1 de los isómeros en las posiciones 3 y 4.
El protocolo pudo extenderse a la arilación de aminas secundarias
alifáticas, únicamente aumentando el tiempo de reacción, obteniendo las
correspondientes anilinas N,N-disustituidas con excelentes resultados (Esquema 15). Al utilizar benzamida (73c), pudo prepararse la esperada N-fenilbenzamida, aunque con un rendimiento algo inferior (68 %).
Esquema 15. Fenilación de aminas y amidas.
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
193
En vista del excelente resultado obtenido con morfolina, se decidió utilizar esta amina para estudiar la doble sustitución en derivados de diyodobenceno (Esquema 16). En este caso se añadió el doble de cantidad de base y de amina, obteniéndose una mezcla de isómeros 76. Cuando se llevó a cabo la reacción con 1,4-diyodobenceno (75a) se obtuvo una mezcla 1:10 de los isómeros 76a:b con un rendimiento global del 80 %. En cambió, la reacción con 1,3-diyodobenceno dio, sorprendentemente, un único isómero (76b), el cual pudo
aislarse con un rendimiento del 83 %. Por último, la reacción con 1,2-diyodobenceno no dio ninguno de los isómeros esperados, detectándose únicamente productos de descomposición.
Esquema 16. Doble acoplamiento con 1,n-diyodobencenos.
Pese a que los resultados obtenidos apuntaban hacia un mecanismo a
través de la generación de un intermedio tipo arino (proceso no catalizado,
obtención de mezclas de isómeros en los haluros de arilo sustituidos), era necesario una prueba empírica de la generación de estos intermedios. Con este objetivo se llevó a cabo una última prueba para confirmar este hecho y descartar otras vías alternativas, como una sustitución aromática nucleofílica directa. Se realizó la reacción entre pirazol y un areno con baja densidad electrónica, como el pentafluoroyodobenceno (42f), obteniéndose el correspondiente producto arilado en el cual se observó la pérdida de un átomo de flúor en la posición para, como se pudo comprobar por 19F-NMR y 1H-NMR (Esquema 17). Esta pérdida
confirma la generación del intermedio tipo arino birradicalario. Cuando se hicieron reaccionar con el compuesto 42f otros compuestos nitrogenados, se observaron en todos los casos la pérdida del átomo de flúor.
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
194
Esquema 17. Arilación con pentafluorobenceno.
La arilación de fenoles y alcoholes se llevó a cabo con buenos
rendimientos, aunque fue necesario aumentar el tiempo de reacción a 4 días para obtener los éteres esperados (Tabla 56). Los resultados fueron similares para todos los fenoles, independientemente de la presencia de sustituyentes en la posición para o de la naturaleza electrónica de éstos (Tabla 56, entradas 1-3),
incluso se pudo utilizar 4-clorofenol sin obtenerse otros subproductos. La reacción con alcoholes alifáticos dio el producto esperado, aunque con un rendimiento más bajo (Tabla 56, entrada 4).
Tabla 56. O-Fenilación de fenoles y alcoholes.a
Entrada R No. Rendimiento (%)b
1c Ph 79a 80
2 4-MeOC6H4 79b 88 3 4-ClC6H4 79c 83 4 Me(CH2)6 79d 53
a 78 (1 mmol), 42c (1 mmol), en DMSO (3 mL), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 5 días.
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
195
Pero no sólo se pudieron arilar compuestos oxigenados, el proceso pudo aplicarse, manteniendo las mismas condiciones, a nucleófilos con átomos de azufre para la obtención de tioéteres (Tabla 57).
Tabla 57. S-Fenilación de tiofenoles y tioalcoholes.a
Entrada R No. Rendimiento (%)b
1 Ph 81a 92 2 4-MeC6H4 81b 97 3 Me(CH2)7 81c 99
a 80 (1 mmol), 42c (1 mmol), en DMSO (3 mL), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
Como en los casos anteriores, el rendimiento no se vio afectado por la
presencia de sustituyentes en el anillo aromático del derivado azufrado (Tabla 57, entrada 2). Además, al utilizar un tiol alifático, con alto carácter nucleofílico, se obtuvo un rendimiento superior al obtenido con otros tioles aromáticos (Tabla 57, entrada 3).
Por último, se aplicó este protocolo a un proceso dominó de arilación y posterior ciclación para obtener derivados de bencimidazol (Tabla 58), partiendo de 2-iodoanilina (28a).
Tabla 58. Síntesis de derivados de bencimidazol 2-sustituidos.a
Entrada R No. Rendimiento (%)b
1 Ph 83a 70 2c 4-ClC6H4 83b 60 3c tBu 83c 51
a 82 (1 mmol), 28a (1 mmol), en DMSO (3 mL), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 5 días.
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
196
La reacción con cantidades equimoleculares de una amida primaria y 2-iodoanilina dio como resultado el correspondiente 1H-bencimidazol (83) sustituido en la posición 2, con rendimientos de moderados a buenos. Este proceso de ciclación podría haber presentado problemas de selectividad debido al intermedio de bencino, pero, en los tres casos ensayados los rendimientos fueron superiores al 50 %, sin detectarse el posible derivado de N-(3-aminofenil)amida en el crudo de reacción ni por 1H-NMR, ni por GC-MS. Del mismo modo,
tampoco se observó la formación del correspondiente benzo[d]oxazol sustituido en la posición 2, lo que podría confirmar que la formación del intermedio bencino tiene lugar antes que la derivatización de la anilina por reacción con la carboxamida.
También se pudo llevar a cabo, a través de un proceso similar, la
reacción entre 2-iodoanilina y diferentes isotiocianatos (84) para preparar 2-aminobenzo[d]tiazoles N-sustituidos (Tabla 59). Como en los casos anteriores los
rendimientos no se vieron afectados por la naturaleza del nucleófilo (aromático o alifático), ni por la presencia de sustituyentes en el anillo aromático en el caso de los isotiocianatos aromáticos.
Tabla 59. Síntesis de 2-Benzotiazolaminas N-sustituidas.a
Entrada R No. Rendimiento (%)b
1c Ph 85a 80 2 3,5-(CF3)2C6H3 85b 77 3 tBu 85c 74
a 84 (1 mmol), 28a (1 mmol), en DMSO (3 mL), bajo atmósfera de argón. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción durante 5 días.
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
197
2. C3-ALQUILACIÓN REGIOSELECTIVA DE INDOLES CON
ALCOHOLES A TRAVÉS DE UN PROCESO DE
AUTOTRANSFERENCIA DE HIDRÓGENO
El anillo de indol es una de las unidades moleculares más importantes
dentro de los ámbitos de la industria, agricultura y medicina.230 Los indoles sustituidos han sido considerados como estructuras privilegiadas puesto que son capaces de enlazar con un gran número de receptores con una elevada afinidad. Como consecuencia, su síntesis y selectiva modificación, ha sido objetivo de una investigación extensiva durante muchos años.231 La alquilación simple del indol presenta algunos problemas, como la regioselectividad en las posiciones C-3,232 C-2 y N-1.233 Este problema se ha resuelto utilizando diversas estrategias, condiciones y catalizadores. Sin embargo, desde el punto de vista
medioambiental e incluso de la salud, existen todavía una serie de problemas que han de ser solucionados.
230 a) A. Ramírez, S. García-Rubio, Curr. Med. Chem. 2003, 10, 1891-1915; b) M. Somei, F.
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Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
198
El problema estándar de usar reactivos electrofílicos peligrosos, como yoduros o bromuros de alquilo, ha sido solucionado mediante el uso de alcoholes como fuente de electrófilos. Esta estrategia ha sido utilizada con éxito cuando participan intermedios metálicos alílicos234 y cuando se generan carbocationes mediante tratamiento ácido235 o condiciones extremas.236
El proceso de autotransferencia de hidrógeno21,31b,131,133,135b,191 ha sido
aplicado también de forma selectiva a la alquilación de indoles en las posiciones C-3,237 C-2238 y N-1138,239 utilizando alcoholes como fuente de electrófilos y empleando diferentes catalizadores derivados de metales de transición (Esquema 18). Este fue nuestro punto de partida, pero tras los primeros ensayos se observó que la reacción ocurría de igual forma en presencia o ausencia de cualquier catalizador impregnado en magnetita.
234 a) Y. Nishibayashi, M. Yoshikawa, Y. Inada, M. Hidai, S. Uemura, J. Am. Chem. Soc. 2002,
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Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
199
Esquema 18. Esquema general para la alquilación del indol en las posiciones
C-3, C-2, N-1 a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno. Aunque la presencia de un catalizador metálico parece ser crucial para
las etapas de deshidrogenación del alcohol y la posterior reducción del doble
enlace, existen algunos ejemplos donde esta transferencia de hidrógeno tenía lugar en ausencia de catalizadores metálicos.240 Por lo tanto, si tiene lugar la deshidrogenación del alcohol, el indol puede condensar a través de la posición C-
3, que es la más nucleofílica, para formar el derivado ,β-insaturado imínico, el cual puede ser reducido a su vez por el hidruro generado por otra molécula de
alcohol. Como reactivos de partida para llevar a cabo la optimización de las
condiciones de reacción se escogieron indol (86a) y alcohol bencílico (32a). La reacción en una mezcla de xilenos, usando KOH como base a 150 ºC dio, tras 3 horas, como producto el indol bencilado 87a en la posición 3 como único regioisómero y con un rendimiento excelente (Tabla 60, entrada 1). Mientras que
el incremento de la cantidad de base no ejerció ninguna influencia en el resultado, su descenso produjo un importante efecto negativo en el rendimiento (Tabla 60, entradas 2 y 3). La adición de una cantidad estequiométrica de alcohol, es decir, un equivalente para producir el electrófilo y otro para producir la fuente de hidrógeno, supuso un descenso en el rendimiento (Tabla 60, entrada 4). Por otro lado, el uso de un amplio exceso de alcohol no supuso una mejora en el resultado (Tabla 60, entrada 5). Se probaron entonces otros disolventes (Tabla 60, entradas 6-8), aunque el mejor resultado se obtuvo en ausencia de éste, ya
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Mierde, P. Van Der Voort, F. Verpoort, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 201-203; d) Q. Xu, Q. Li,
X. Zhu, J. Chen, Adv. Synth. Catal. 2013, 335, 73-80.
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
200
que se aisló el correspondiente indol bencilado 87a con un rendimiento prácticamente cuantitativo (Tabla 60, entrada 9). También se probó a disminuir la temperatura (Tabla 60, entrada 10) y a utilizar otras bases (Tabla 60, entradas 11-13), aunque sin éxito.
Tabla 60. Optimización de condiciones para la C-3 alquilación de indoles.a
Entrada Base (mol%) Disolvente T (ºC) Rendimiento (%)b
1 KOH (130) Xilenos 150 97 2 KOH (50) Xilenos 150 21 3 KOH (250) Xilenos 150 95
4c KOH (130) Xilenos 150 68 5d KOH (130) Xilenos 150 72 6 KOH (130) PhMe 150 92 7 KOH (130) Dioxano 150 0 8 KOH (130) H2O 150 0 9 KOH (130) - 150 99
10 KOH (130) - 130 5
11 NaOH (130) - 150 74 12 tBuOK (130) - 150 45 13 K2CO3 (130) - 150 0
a 32a (3 mmol), 86a (1 mmol), en 3 mL de disolvente. b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. c Reacción usando 200 mol% de 32a. d Reacción usando 400 mol% de 32a.
Una vez encontradas las condiciones óptimas de reacción se estudió la
presencia de metales contaminantes en el medio de reacción. Se analizó el crudo obtenido de la reacción descrita en la entrada 9 de la Tabla 60 mediante ICP-MS, detectándose la presencia de cobre (5 × 10-3 mol%) y paladio (3 × 10-4 mol%). La
presencia de estas trazas metálicas parecen ser insuficientes para atribuirles la catálisis de este proceso.
Las condiciones óptimas de reacción se aplicaron entonces a otros
sustratos (Tabla 61). Se alcanzaron prácticamente rendimientos cuantitativos utilizando alcoholes sustituidos en la posición 4 del anillo aromático,
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
201
independientemente de la naturaleza electrónica del sustituyente (Tabla 61, entradas 1-4). Sin embargo, el impedimento estérico generado por un sustituyente en la posición 2 del anillo aromático sí tuvo un efecto importante, disminuyendo el rendimiento hasta un 76 % (compárense entradas 1, 5 y 6 de la Tabla 61). Otros derivados arilmetanoles (Tabla 61, entradas 7 y 8), así como otros derivados heterocíclicos (Tabla 61, entradas 9 y 10), dieron resultados similares, dependiendo de la presencia de impedimento estérico en la posición 2 del anillo
del alcohol.
Tabla 61. C-3 Alquilación de indoles usando alcoholes primarios.a
Entrada R1 R2 R3 R4 No. Rto. (%)b
1 H H H Ph 87a 99
2 H H H 4-MeOC6H4 87b 88 3 H H H 4-MeC6H4 87c 99 4 H H H 4-ClC6H4 87d 98 5 H H H 2-MeOC6H4 87e 76 6 H H H 3-MeOC6H4 87f 96 7 H H H 1-C10H8 87g 92 8d H H H 2,3-(OCH2O)C6H3 87h 71c
9 H H H 2-Piridilo 87i 73
10 H H H 2-Tiofenoilo 87j 90 11d H H MeO Ph 87k 98 12d H H F Ph 87l 63 13d H Et H Ph 87m 76c
14d Me H H Ph 87n 99 a 32 (3 mmol), 86 (1 mmol). b Rendimientos de los productos aislados mediante cristalización. c Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica. d Reacción durante 18 h.
La presencia de cualquier sustituyente en el anillo de indol mostró una
influencia significativa en el tiempo de reacción, siendo necesarias 5 horas para completar la reacción, manteniendo los rendimientos anteriores (Tabla 61, entradas 11-14). Desafortunadamente la reacción con alcoholes alifáticos no tuvo
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
202
lugar, ya que al utilizar 1-butanol, en las mismas condiciones, se recuperó el indol de partida intacto.
El protocolo no solo pudo aplicarse a alcoholes primarios sino que
también fue empleado con éxito a alcoholes secundarios (Tabla 62). En este caso, fue necesario aumentar el tiempo de reacción a 24 horas, y se observó la presencia de varios subproductos provenientes de la autocondensación de las
cetonas generadas en el proceso, por lo que los rendimientos fueron algo menores. Utilizando difenilmetanol el rendimiento fue similar a los obtenidos para los alcoholes primarios, siendo esto debido a la imposibilidad de autocondensación del intermedio benzofenona, disminuyendo los posibles subproductos (Tabla 62, entrada 2).
Tabla 62. C-3 Alquilación de indoles usando alcoholes secundarios.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 Ph Me 89a 57 2 Ph Ph 89b 91
3 -(CH2)5 89c 56 a 86a (1 mmol), 88 (3 mmol). b Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
Acto seguido se realizaron una serie de pruebas para intentar conocer el mecanismo a través del cual tenía lugar esta transformación. La reacción entre indol, cloruro de bencilo (300 mol%) y KOH en xileno a 150 ºC dio una mezcla de 3-bencil-1H-indol (87a, 43 %), 1-bencil-1H-indol (35 %) y 1,3-dibencil-1H-indol (18 %), de acuerdo con el espectro de GC y 1H-NMR del crudo de reacción. Esta diferencia de reactividad respecto a utilizar un alcohol como electrófilo indicó una diferencia clara de mecanismo a través del cual tiene lugar el proceso, transcurriendo, para el caso del cloruro de bencilo, a través del intermedio
catiónico bencílico. Se repitió la reacción en las condiciones descritas en la entrada 9 de la Tabla 60, pero utlizando 3-metil-1H-indol y tras 18 horas se recupero dicho indol sin variación. Por último, se llevó a cabo la reacción con trifenilmetanol y también fracasó. Por tanto se puede descartar que el proceso tenga lugar a través de un intermedio bencílico catiónico.
Capítulo IX. Reacciones sin catalizador
203
A continuación se hizo un estudio más exhaustivo del papel de la base en el proceso. Se llevó a cabo la reacción estándar en ausencia de base sin éxito. Como ya cabía esperar por los resultados obtenidos en la optimización de condiciones, en los que la reacción había fracasado en presencia de una base más débil como K2CO3 (Tabla 60, entrada 13). En las mismas condiciones, la reacción con 1-metil-1H-indol tampoco tuvo lugar, lo que parece indicar que la base desprotona al indol de partida en la posición 1, al menos parcialmente, de
acuerdo con los valores de pKa. Continuando con la investigación del papel de la base en la reacción se calentó alcohol bencílico a 150 ºC en presencia y en ausencia de KOH durante 18 horas. Se detectó, mediante GC usando anisol como estándar, la formación de benzaldehído (15 %) en presencia de base, pero no en ausencia de ésta. En vista de estos resultados la base parece tener una doble función en el proceso, en primer lugar, desprotona el alcohol, favoreciendo la etapa de deshidrogenación y en segundo, desprotona el indol aumentando la nucleofilia en la posición 3. Para confirmar este hecho, se llevó a cabo la
reacción entre indol (86a) y benzaldehído a 150 ºC durante una noche, en ausencia y en presencia de KOH. En ausencia de base se recuperaron los reactivos de partida, mientras que con KOH se detectaron tanto alcohol bencílico (32 %), como ácido benzoico y el producto bencilado 87a (11 %) junto con los reactivos de partida.
Por último, se llevó a cabo un experimento competitivo para comprobar
que se producía de manera secuencial el paso de condensación seguido de la reducción del correspondiente intermedio 3-alquiliden-3H-indol (Esquema 19). La reacción de indol con benzaldehído y (4-metoxifenil)metanol dio una mezcla de los correspondientes productos 87, donde el producto mayoritario (87a) provenía un proceso de condensación entre el indol y el benzaldehído seguido de la reducción de este intermedio, siendo (4-metoxifenil)metanol la fuente de hidruro de este segundo proceso, descartándose, de forma indirecta, la reacción
directa del alcohol.
Esquema 19. Experimento competitivo entre un aldehído y un alcohol.
PARTE EXPERIMENTAL
Parte Experimental
207
1. GENERAL
1.1. DISOLVENTES Y REACTIVOS
Todos aquellos reactivos que aparecen en la presente memoria cuya
preparación no haya sido descrita, fueron adquiridos con el mejor grado
comercial, y se usaron sin previa purificación (Acros, Aldrich, Alfa Aesar, Fluka, Fluorochem, Merk). Los disolventes empleados en las reacciones que precisaron condiciones anhidras fueron secados en condiciones estándar antes de su uso. Los disolventes empleados (hexano, acetato de etilo, dietil éter, metanol, etanol) fueron del mejor grado comercialmente asequible. 1.2. INSTRUMENTACIÓN
Los análisis de fluorescencia de rayos X (FRX) se realizaron en las unidades de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro secuencial de rayos X PHILIPS MAGIX PRO (PW2400) equipado con un tubo de rodio y ventana de berilio.
Los análisis de adsorción de gases se llevaron a cabo en las unidades de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un
equipo volumétrico automático de adsorción física de gases AUTOSORB-6 y desgasificador AUTOSORB DEGASSER, ambos de Quantachrome. Como gas se utilizó N2.
Los análisis de espectroscopia fotoelectrónica de rayos X (XPS) se llevaron a cabo en las unidades de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un equipo VG-Microtech Multilab 3000 equipado
con un analizador de electrones semiesférico y una fuente de radiación de rayos X con ánodos de Mg y Al.
Los análisis de microscopía electrónica de transmisión (TEM) se realizaron en las unidades de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un microscopio electrónico de transmisión de la marca JEOL modelo JEM-2010, equipado con un detector de rayos X OXFORD INCA Energy TEM 100 para microanálisis por EDS.
Los puntos de fusión se midieron en un microscopio de platina
calefactora Reichert Thermovar.
Parte Experimental
208
La pureza de los compuestos volátiles y los análisis cromatográficos (CGL) se realizaron con un equipo Younglin 6100GC dotado de un detector de ionización de llama (FID) y con una columna capilar HP-5 (entrecruzamiento 5%
PH ME siloxano) de 30 m de longitud, 0.25 mm de diámetro interno y 0.25 m de grosor de lámina, empleando nitrógeno (2 mL/min) como gas portador, 10 psi
de presión en el inyector, 270ºC de temperatura del bloque de inyección, 0.75 L de volumen de muestra inyectado y 5 mm/min de velocidad de registro. El programa seleccionado fue de 60ºC de temperatura inicial durante 3 minutos y 15ºC/min de velocidad de calentamiento hasta 270ºC, donde se mantiene la temperatura durante diez minutos. Los tiempos de retención (tr) se dan en
minutos bajo estas condiciones.
Para la técnica de cromatografía de capa fina (CCF) se emplearon
cromatoplacas prefabricadas Merck de 2020 cm de área y gel de sílice 60, sobre soporte de plástico y con indicador fluorescente sensible a λ = 254 nm.
Los espectros de IR (cm-1) se obtuvieron con un espectrofotómetro Nicolet Impact 400 D-FT o con un espectrofotómetro de reflectancia total atenuada (ATR) JASCO 4100LE (Pike Miracle). Las muestras se prepararon en película capilar sobre cristales de cloruro de sodio en el caso de aceites. Para las muestras sólidas, se prepararon las correspondientes pastillas de bromuro de potasio, en una proporción aproximada de 0.5-1 % en masa. Para el caso del espectrómetro de ATR, las muestras se analizaron directamente.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H-NMR),
carbono (13C-NMR), flúor (19F-NMR) y espectros bidimensionales (NOESY, HSQC-NMR, HMBC-NMR) se realizaron en las unidades de Resonancia Magnética Nuclear de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro Bruker AC-300 ó Bruker Avance-400, usando cloroformo deuterado como disolvente (si no se indica lo contrario) y
tetrametilsilano (TMS) como referencia interna (si no se indica lo contrario). Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón se realizaron a 300 ó 400 MHz, mientras que los de carbono se hicieron a 75 ó 100 MHz y los de flúor a 282 MHz. Los desplazamientos químicos (δ) se dan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en Hz.
Los análisis de espectrometría de masas se realizaron con un espectrómetro Agilent GC/MS-5973N, realizándose los estudios en la modalidad
de impacto electrónico (EI) a 70 eV como fuente de ionización y helio como fase móvil. Las muestras fueron introducidas por inyección a través de un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard HP-6890, equipado con una columna
Parte Experimental
209
HP-5MS de 30 m de longitud, 0.25 mm de diámetro interno y 0.25 μm de espesor de película (entrecruzamiento 5 % PH ME siloxano). Los iones que derivan de las rupturas se dan como m/z con intensidades relativas porcentuales entre paréntesis.
Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) se realizaron en las unidades de Espectrometría de Masas de los Servicios Técnicos
de Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro Finningan MAT95-S.
Los análisis elementales se llevaron a cabo en las unidades de los
Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un microanalizador elemental Thermo Finningan Flash 1112.
La cromatografía en columna se realizó en columnas previamente
empaquetadas (12 mm 7.5 ó 15 cm) utilizando una bomba para cromatografía tipo Büchi Pump (Controller C-610 con Module C-601). La muestra se introdujo en la columna previa preparación de una papilla con el eluyente más apolar, eluyendo con las mezclas de los disolventes indicados en la purificación de cada compuesto en particular y creciendo en polaridad (hexano,
acetato de etilo y metanol). También se realizaron con columnas de vidrio, utilizándose como fase estacionaria gel de sílice Merck 60, con un tamaño de partícula de 0.040-0.063 mm (sílice flash), ó 0.063-0.2 mm. Ésta se introdujo en la columna previa preparación de una papilla con el eluyente inicial, eluyendo con mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente, a no ser que se especifique otra cosa.
Los análisis de difracción de rayos X de monocristal (XRD) se llevaron a cabo en las unidades de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un equipo Bruker CCD-Apex equipado con un tubo de rayos X y ánodo de Mo.
La determinación de Fe y Cu mediante espectroscopia de absorción atómica en llama (FAAS) se llevó a cabo empleando un espectrómetro de absorción atómica Varian SpectrAA 10 plus.241
Los análisis de espectrometría de masas con plasma de acoplamiento
inductivo (ICP-MS) se realizaron en las unidades de los Servicios Técnicos de
241 Quisiera agradecer al profesor Dr. D. Luis Gras García su ayuda para llevar a cabo la
determinación de Fe y Cu mediante espectroscopia de absorción atómica en llama (FAAS).
Parte Experimental
210
Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro de masas con plasma de acoplamiento inductivo THERMO ELEMENTAL, modelo VG PQ.ExCell.
Los análisis de espectroscopía de emisión con plasma de acoplamiento
inductivo (ICP-OES) se realizaron en las unidades de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro de emisión con
plasma de acoplamiento inductivo PERKIN ELMER, modelo OPTIMA 4300 DV.
La cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) se llevó a cabo en los equipos HP-1100 utilizando como disolventes una mezcla de hexano e isopropanol 98/2 y un flujo de 1mL/min. Para la determinación de los excesos enantioméricos en HPLC se usó la columna Chiralpak OD-H.
2. PREPARACIÓN DE CATALIZADORES
A una disolución agitada de una sal del metal a impregnar MClx (1 mmol) en 120 mL se añadieron micropartículas de Fe3O4 comercial (17 mmoles, 4g). Tras 10 minutos agitando, la mezcla se basificó con NaOH lentamente hasta alcanzar pH 13. Después se dejó agitando durante 24 h. A continuación se filtró a
vacío y se lavó varias veces con H2O. Se dejó secando 2 días al aire y a continuación se molieron las partículas y se dejaron secar a 100 ºC un día más.
Para el caso de los catalizadores de paladio se añadió inicialmente KCl
(13 mmol) para aumentar la solubilidad de la sal de paladio (PdCl2) y se continuó con el proceso habitual.
Para preparar los catalizadores bimetálicos se disolvieron 1 mmol de cada sal metálica en 120 mL y se continuó con el proceso habitual.
Parte Experimental
211
3. REACCIONES CATALIZADAS POR MAGNETITA
3.1. SÍNTESIS DE 4H-PIRANOS
Procedimiento general: A una disolución agitada de aldehído (2, 1
mmol) en tolueno (3 mL) se añadieron magnetita (50 mg, 65 mol% Fe), el
correspondiente compuesto dicarbonílico (1, 2.5 mmol) y cloruro de acetilo (2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 ºC durante 3 horas. La mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 4:
4-(4-Bromofenil)-2,6-dimetil-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dimetilo (4a):
sólido amarillo; p.f. 96-100 ºC (Hexano); Rf = 0.47 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.3; IR (KBr): 1721, 1671, 1629,
1584, 1296 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.36 (d, 5J = 0.6 Hz, 6H, 2 × CCH3), 3.64 (s, 6H, 2 × CO2CH3), 4.72 (s, 1H, OCCCH), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2 × BrCCHCH), 7.36
(d, J = 8.5 Hz, 2H, 2 × BrCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 18.7 (2C), 37.8, 51.4 (2C), 107.7 (2C), 120.4,
129.9 (2C), 131.2 (2C), 144.3, 158.7 (2C), 166.9 (2C); EI-MS m/z: 382 (M++2, 11 %), 380 (M+, 11), 367 (14), 365 (13), 323 (14), 321 (14), 226 (11), 225 (100), 193 (11). HRMS calculado para C17H17BrO5: 380.0259; encontrado: 380.0256. 4-(4-Cianofenil)-2,6-dimetil-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dimetilo (4b):
sólido blanco; p.f. 90-94 ºC (Hexano); Rf = 0.17 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.5; IR (KBr): 2227, 1714, 1610,
1236, 1183 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.38 (s, 6H, 2 × CCH3), 3.65 (s, 6H, 2 × CO2CH3), 4.82 (s, 1H, OCCCH), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × NCCCH), 7.55 (d, J
= 8.3 Hz, 2H, 2 × NCCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 18.6 (2C), 38.5, 51.3 (2C), 107.0 (2C), 110.2,
118.7, 128.9 (2C), 131.2 (2C), 150.4, 159.1 (2C), 166.4 (2C); EI-MS m/z: 327 (M+, 10 %), 312 (24), 296 (16), 295 (13), 268 (19), 252 (11), 226 (12), 225 (100), 193 (12). HRMS calculado para C18H17NO5: 327.1107; encontrado: 327.1098.
Parte Experimental
212
4-Fenil-2,6-dimetil-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dimetilo (4c):242 sólido blanco; p.f. 60-63 ºC (Hexano); Rf = 0.43 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.5; IR (KBr): 1712, 1632, 1188,
1127, 703 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.36 (d, 5J = 0.6 Hz, 6H, 2 × CCH3), 3.63 (s, 6H, 2 × CO2CH3), 4.76 (s,
1H, OCCCH), 7.10-7.15, 7.20-7.25 (2m, 1 y 4H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 18.7 (2C), 38.2, 51.4 (2C), 108.2 (2C), 126.6, 128.14 (2C),
128.15 (2C), 145.3, 158.5 (2C), 167.1 (2C); EI-MS m/z: 302 (M+, 15 %), 287 (17), 271 (14), 270 (14), 243 (18), 227 (13), 226 (16), 225 (100), 193 (19). 2,6-Dimetil-4-(4-metoxifenil)-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dimetilo
(4d):243 sólido blanco; p.f. 110-113 ºC (Hexano); Rf = 0.33
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.0; IR (KBr): 1720, 1679, 1585, 1511, 1296, 1131, 1085 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
2.35 (d, 5J = 0.6 Hz, 6H, 2 × CCH3), 3.64 (s, 6H, 2 × CO2CH3), 3.74 (s, 3H, C6H4OCH3), 4.71 (s, 1H, OCCCH), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × CH3OCCH), 7.14 (d, J = 8.7
Hz, 2H, 2 × CH3OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 18.6 (2C), 37.3, 51.3 (2C), 55.0, 108.2 (2C), 113.4 (2C), 129.1 (2C), 137.5, 158.1 (3C), 167.1 (2C); EI-MS m/z: 332 (M+, 23 %), 317 (32), 301 (23), 300 (27), 285 (15), 274 (10), 273 (57), 269 (26), 258 (10), 257 (55), 226 (13), 225 (100), 193 (17), 161 (11). 4-(4-Hidroxifenil)-2,6-dimetil-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dimetilo (4e):
sólido blanco; p.f. 117-120 ºC (Hexano); Rf = 0.23 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 17.3; IR (KBr): 3407, 1710, 1678, 1640, 1629, 1511, 1220, 1088 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 2.34 (d, 5J = 0.6 Hz, 6H, 2 × CCH3), 3.65 (s, 6H, 2 × CO2CH3), 4.68 (s, 1H, OCCCH), 5.54 (s, ancho, 1H,
OH), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 × OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 18.7
(2C), 37.4, 51.5 (2C), 108.3 (2C), 115.0 (2C), 129.3 (2C), 137.4, 154.4, 158.2 (2C), 167.5 (2C); EI-MS m/z: 318 (M+, 20 %), 303 (37), 287 (23), 286 (33), 271 (13), 259 (45), 243 (40), 227 (10), 226 (17), 225 (100), 197 (17). HRMS calculado para C17H18O6: 318.1103; encontrado: 318.1110.
242 K. Urbahns, E. Horváth, J.-P. Stasch, F. Mauler, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2637-
2639. 243 K. Goerlitzer, J. Trittmacher, P. G. Jones, Pharmazie 2002, 57, 523-529.
Parte Experimental
213
2,6-Dimetil-4-(2-naftil)-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dimetilo (4f): sólido amarillo; p.f. 123-127 ºC (Hexano); Rf = 0.37 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 19.0; IR (KBr): 1721, 1674, 1627, 1599, 1297, 1079, 812, 785, 752 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 2.39 (s, 6H, 2 × CCH3), 3.61 (s, 6H, 2 ×
CO2CH3), 4.94 (s, 1H, CH), 7.35-7.45, 7.65-7.80 (2m, 3 y 4H, respectivamente, 7 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 18.7 (2C), 38.4, 51.3 (2C), 108.0 (2C), 125.4,
125.7, 126.6, 126.7, 127.4, 127.7, 127.8, 132.3, 133.3, 142.7, 158.4 (2C), 167 (2C); EI-MS m/z: 352 (M+, 32 %), 337 (13), 321 (14), 320 (31), 293 (18), 277 (31), 226 (13), 225 (100), 193 (13), 189 (17). HRMS calculado para C21H20O5: 352.1311; encontrado: 352.1331.
4-Ciclohexil-2,6-dimetil-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dimetilo (4g): sólido amarillo; p.f. 62-67 ºC (Hexano); Rf = 0.43 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.5; IR (KBr): 1714, 1672, 1627,
1185 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.80-0.90, 1.05-1.20, 1.25-1.30, 1.50-1.60, 1.65-1.70 (5m, 2, 3, 1, 3 y 2H,
respectivamente, 5 × CH2 y CH2CH), 2.30 (s, 6H, 2 × CCH3), 3.73 (s, 1H, OCCCH), 3.75 (s, 6H, 2 × CO2CH3); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 18.5 (2C), 26.3, 26.6 (2C),
28.6 (2C), 37.2, 45.1, 51.4 (2C), 106.5 (2C), 159.8 (2C), 168.2 (2C); EI-MS m/z: 308 (M+, 0.2 %), 226 (33), 225 (100), 193 (28), 161 (13), 151 (10). HRMS calculado para C17H24O5: 308.1624; encontrado: 308.1627.
4-Isopropil-2,6-dimetil-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dimetilo (4h): sólido amarillo; p.f. 45-47 ºC (Hexano); Rf = 0.5 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.0; IR (KBr): 1709, 1676, 1625, 1296, 1196, 1138, 1079 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
0.73 (d, J = 7 Hz, 6H, 2 × CH(CH3)2), 1.65-1.80 (m, 1H,
CH(CH3)2), 2.30 (s, 6H, 2 × CCH3), 3.74 (s y d, 6 y 1H, respectivamente, 2 × CO2CH3 y CHCH(CH3)2);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 18.1 (2C), 18.4 (2C), 34.6, 37.5, 51.3
(2C), 106.2 (2C), 159.7 (2C), 168.1 (2C); EI-MS m/z: 226 (12 %), 225 (100), 193 (13). HRMS calculado para C14H20O5-C3H7: 225.0763; encontrado: 225.0774.
Parte Experimental
214
4-(4-Bromofenil)-2,6-dimetil-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dietilo (4i):92 sólido amarillo; p.f. 73-75 ºC (Hexano); Rf = 0.4 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.9; IR (KBr): 1710, 1674, 1629,
1295, 1187 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H, 2 × CH2CH3), 2.36 (s, 6H, 2 × CCH3), 4.00-
4.15 (m, 4H, 2 × CH2), 4.72 (s, 1H, OCCCH), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × BrCCHCH), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × BrCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.0 (2C), 18.6
(2C), 38.0, 60.3 (2C), 107.7 (2C), 120.3, 130.2 (2C), 130.9 (2C), 144.5, 158.3 (2C), 166.4 (2C); EI-MS m/z: 410 (M++2, 8 %), 408 (M+, 8), 381 (36), 379 (37), 365 (11), 363 (11), 337 (16), 335 (17), 307 (12), 254 (15), 253 (100), 225 (14), 197 (17).
2,6-Dimetil-4-(4-metoxifenil)-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dietilo (4j):92 sólido blanco; p.f. 81-84 ºC (Hexano); Rf = 0.23 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.5; IR (KBr): 1707, 1698, 1665, 1627, 1584, 1507, 1252, 1239, 1219 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H, 2 × CH2CH3), 2.35
(s, 6H, 2 × CCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 4.05-4.15 (m, 4H, 2 × CH2), 4.70 (s, 1H, OCCCH), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × OCCHCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): δ 14.0 (2C), 18.6 (2C), 37.5, 55.0, 60.2 (2C), 108.3 (2C), 113.2 (2C), 129.4 (2C), 137.7, 157.7 (2C), 158.1, 166.7 (2C); EI-MS m/z: 360 (M+, 22), 332 (20), 331 (100), 315 (34), 314 (31), 303 (12), 288 (12), 287 (62), 285 (27), 283 (28), 259 (18), 257 (46), 254 (13), 253 (86), 243 (23), 241 (11),
225 (23), 197 (26), 179 (11), 128 (11). 3,5-Diacetil-2,5-dimetil-4-(4-metoxifenil)-4H-pirano (4k): sólido marrón, p.f.
83-85 ºC (Hexano); Rf = 0.1 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.9; IR (KBr): 1695, 1679, 1604, 1582, 1200 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 2.21 (s, 6H, 2 × COCH3), 2.30 (s, 6H,
2 × CCH3), 3.75 (s, 3H, C6H4OCH3), 4.79 (s, 1H, OCCCH), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 19.6 (2C), 30.6 (2C), 38.4, 55.5, 114.3 (2C), 117.4 (2C), 129.5
(2C), 136.9, 156.8 (2C), 158.7, 199.0 (2C); EI-MS m/z: 301 (M++1, 11 %), 300 (M+, 63), 299 (100), 285 (15), 284 (11), 283 (19), 270 (12), 269 (56), 258 (14), 257 (71), 193 (49), 128 (11), 115 (10). HRMS calculado para C18H20O4:
300.1362; encontrado: 300.1345.
Parte Experimental
215
4-(4-Bromofenil)-2,6-dietil-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de dimetilo (4l): sólido blanco; p.f. 66-69 ºC (Hexano); Rf = 0.37 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 19.9; IR (KBr): 1713, 1671, 1625, 1484, 1211, 1175, 1122, 1091, 1065, 1038 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 6H, 2 × CH2CH3),
2.73, 2.87 (2dq, 2J = 14.9 Hz, J = 7.5 Hz, 2H cada uno, 2 × CH2CH3); 3.64 (s, 6H, 2 × CO2CH3), 4.74 (s, 1H, OCCCH), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × BrCCHCH), 7.35 (d, J = 8.4 Hz,
2H, 2 × BrCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 11.5 (2C), 25.0 (2C), 37.8, 51.3 (2C), 106.9 (2C), 120.3, 129.7 (2C), 131.1 (2C), 144.4, 163.4 (2C), 166.5 (2C); EI-MS m/z: 408 (M+, 5 %), 379 (12), 349 (12), 254 (15), 253 (100). HRMS calculado para C19H21BrO5: 408.0572; encontrado: 408.062.
3.2. SÍNTESIS DE 4,4’-(1,4-FENILENO)BIS(2,6-DIMETIL-4H-PIRANO-
3,5-DICARBOXILATO DE TETRAMETILO
A una disolución agitada de aldehído (5, 1 mmol) en tolueno (3 mL) se
añadieron magnetita (50 mg, 65 mol% Fe), el correspondiente compuesto dicarbonílico (1a, 5 mmol) y cloruro de acetilo (4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 ºC durante 5 horas. La mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se
extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose el correspondiente producto 6: 4,4’-(1,4-Fenileno)bis(2,6-dimetil-4H-pirano-3,5-dicarboxilato de tetrametilo
(6): sólido blanco; m.p. 192-195 ºC (Hexano); Rf = 0.53 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 28.3; IR (KBr): 1700, 1671, 1629,
1507, 1217, 1180, 1123, 1085, 1046, 1014 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 2.35 (d, 5J = 0.4 Hz, 12H, 4 × CCH3), 3.64 (s, 12H, 4 × CO2CH3), 4.71 (s, 2H, 2 × CH), 7.05 (s, 4H, 4 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 18.6 (4C), 37.6 (2C), 51.3 (4C), 108.2 (4C), 127.8 (4C), 143.2 (2C),
158.5 (4C), 167.1 (4C); EI-MS m/z: 526 (M+, 2 %), 467 (20), 451 (10), 302 (17), 301 (88), 226 (13), 225 (100), 193
(13). HRMS calculado para C28H30O10: 526.1839; encontrado: 526.1899.
Parte Experimental
216
3.3. ADICIÓN DE CLORUROS DE ÁCIDO A ALQUINOS. SÍNTESIS DE
CLOROVINILCETONAS Y DERIVADOS DE CICLOPENTENONA
Procedimiento general: A una disolución agitada de alquino (8, 1 mmol)
en tolueno seco (2.5 mL), bajo atmósfera de argón, se añadieron magnetita (25 mg, 33 mol% Fe) y el correspondiente cloruro o bromuro de ácido (7 ó 11, 1.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante 1 hora. La mezcla se
hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 9, 10 ó 12: (Z)-2-Butil-3-cloro-1-fenilhept-2-en-1-ona (9a): aceite marrón; Rf = 0.77
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.3; IR (ATR): 1668, 1637, 1596, 1579, 1465, 1448, 1313, 1268, 1212, 935, 719, 689 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H, ClCCH2CH2CH2CH3), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H, ClCCCH2CH2CH2CH3), 1.10-1.20, 1.25-1.45, 1.45-1.55, (3m, 2, 4 y 2H, respectivamente, 4 × CH2), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H, ClCCH2), 2.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H, ClCCCH2), 7.40-
7.50 (m, 2H, 2 × OCCCHCH), 7.55-7.65 (m, 1H, OCCCHCHCH), 7.85-7.95 (m,
2H, 2 × OCCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.7, 13.8, 21.7, 22.5, 29.6, 29.7, 32.3, 36.9, 128.7 (2C), 129.4 (2C), 133.6, 136.4, 137.0, 137.1, 197.5; EI-MS m/z: 278 (M+, 10 %), 243 (25), 237 (10), 235 (28), 187 (10), 179 (23), 145 (11), 105 (100), 77 (46). HRMS calculado para C17H23ClO: 278.1437;
encontrado: 278.1434. (Z)-3-Cloro-2-etil-1-fenilpent-2-en-1-ona (9b):103 aceite amarillo; Rf = 0.7
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 12.4; IR (ATR): 1666, 1638, 1596,
1449, 1285, 1242, 822, 711, 689 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H, ClCCCH2CH3), 1.04 (t, J
= 7.3 Hz, 3H, ClCCH2CH3), 2.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H, ClCCH2), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H, ClCCCH2), 7.45-7.50 (m, 2H, OCCCHCH × 2), 7.55-7.65 (m, 1H, OCCCHCHCH), 7.85-7.95 (m, 2H, OCCCH × 2); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 11.8, 12.3, 25.7, 30.6, 128.7 (2C), 129.3 (2C), 133.6, 136.4, 137.3,
137.4, 197.3; EI-MS m/z: 222 (M+, 10 %), 187 (59), 159 (32), 158 (13), 105 (100), 77 (67).
Parte Experimental
217
(Z)-3-Cloro-1-fenil-2-pentiloct-2-en-1-ona (9c): aceite amarillo; Rf = 0.73 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.5; IR (ATR): 1669, 1596, 1465, 1448, 1314, 1259, 719, 689 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.79, 0.84 (2t, J = 7.1 y 7 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.05-1.20, 1.20-1.35, 1.35-1.60,
(3m, 4H cada uno, 6 × CH2), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H, ClCCH2), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ClCCCH2), 7.40-7.50 (m, 2H, 2 × OCCCHCH), 7.55-7.65 (m, 1H, OCCCHCHCH),
7.85-7.95 (m, 2H, 2 × OCCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.8, 13.9, 22.2, 22.3, 27.1, 27.3, 30.8, 31.5, 32.6, 37.1, 128.7 (2C), 129.4 (2C), 133.6, 136.4, 137,
137.1, 197.4; EI-MS m/z: 270 (7 %), 227 (14), 105 (100), 77 (34). HRMS calculado para C19H27ClO-HCl: 270.1984; encontrado: 270.1995. (Z)-3-Cloro-1,3-difenilprop-2-en-1-ona (9d):103 aceite amarillo; Rf = 0.37
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.3; IR (ATR): 1662, 1597, 1574, 1446, 1234, 1206, 1016, 756, 687 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 7.35 (s, 1H, ClCCH), 7.40-7.50, 7.55-7.60,
7.70-7.80, 7.95-8.05 (4m, 5, 1, 2 y 2H, respectivamente, 2 ×
Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 121.4, 127.1 (2C), 128.6 (2C), 128.6 (2C), 128.7 (2C), 130.5, 133.3, 137.3, 137.7, 143.3, 189.8; EI-MS m/z: 244 (M++2, 15 %), 243 (M++1,
39), 242 (M+, 46), 241 (100), 179 (18), 178 (19), 167 (10), 165 (31), 105 (61), 102 (58), 101 (17), 89 (16), 77 (96). (Z)-2-Butil-3-cloro-1-(4-clorofenil)hept-2-en-1-ona (9e): aceite amarillo; Rf =
0.73 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.6; IR (ATR): 1670, 1586, 1465, 1399, 1266, 1211, 1091, 1013, 932, 846, 771, 757 cm-
1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.80, 0.88 (2t, J = 7.3 y
7.1 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.10-1.25, 1.30-1.45, 1.45-1.55 (3m, 2, 4 y 2H, respectivamente, 4 × CH2), 2.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H, ClCCH2), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ClCCCH2), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2 × ClCCH), 7.86
(d, J = 8.5 Hz, 2H, 2 × ClCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.67, 13.74,
21.7, 22.5, 29.6, 29.7, 32.3, 37.0, 129.2 (2C), 130.8 (2C), 134.7, 136.7, 137.3, 140.2, 196.2; EI-MS m/z: 277 (11 %), 141 (34), 140 (9), 139 (100), 111 (27). HRMS calculado para C17H22Cl2O-Cl: 277.1359; encontrado: 277.1340.
Parte Experimental
218
(Z)-2-Butil-3-cloro-1-(4-[terc-butil]fenil)hept-2-en-1-ona (9f): aceite amarillo; Rf = 0.77 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.4; IR (ATR): 1667, 1603, 1463, 1268, 1188, 1107, 933, 852, 780, 719 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 0.77, 0.87 (2t, J = 7.3 y 7.1 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.10-1.20, 1.25-
1.45, 1.45-1.60 (3m con s a 1.36, 2, 4, 2 y 9H, respectivamente, 4 × CH2 y C(CH3)3), 2.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H, ClCCH2), 2.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H, ClCCCH2), 7.50 (d, J
= 8.5 Hz, 2H, 2 × OCCCHCH), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2 × OCCCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 13.6, 13.7, 21.7, 22.5, 29.6, 29.7, 31.0 (3C), 32.3, 35.2,
36.9, 125.7 (2C), 129.4 (2C), 133.8, 136.4, 137.2, 157.5, 197.1; EI-MS m/z: 298 (12 %), 283 (11), 269 (12), 162 (12), 161 (100). HRMS calculado para C21H31ClO-HCl: 298.2297; encontrado: 298.2312. (Z)-2-Butil-3-cloro-1-(4-metoxifenil)hept-2-en-1-ona (9g): aceite amarillo; Rf =
0.43 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.2; IR (ATR): 1659, 1597, 1255, 1215, 1159, 1030, 845 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.73, 0.82 (2t, J = 7.3 y 7.1 Hz, respectivamente,
3H cada uno, 2 × CH3), 1.05-1.20, 1.20-1.35, 1.35-1.50 (3m, 2, 4 y 2H, respectivamente, 4 × CH2), 2.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H, ClCCH2), 2.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H, ClCCCH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2 × OCCCHCH), 7.84
(d, J = 8.8 Hz, 2H, 2 × OCCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.57, 13.63,
21.6, 22.4, 29.5, 29.6, 32.3, 36.8, 55.3, 113.9 (2C), 129.2, 131.7 (2C), 135.7, 137, 163.9, 195.8; EI-MS m/z: 272 (9 %), 243 (10), 135 (100), 77 (10). HRMS calculado para C18H25ClO2-HCl: 272.1776; encontrado: 272.1780. (Z)-2-Butil-3-cloro-1-(2-metoxifenil)hept-2-en-1-ona (9h): aceite amarillo; Rf =
0.47 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.1; IR (ATR): 1656, 1597, 1484, 1463, 1435, 1288, 1246, 1162, 1024, 931, 754 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.81, 0.86 (2t, J = 7.3 y 7.2 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.15-1.25, 1.25-1.35, 1.35-1.45, 1.45-1.55 (4m, 2H cada uno, 4 × CH2),
2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ClCCH2), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ClCCCH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H,
CH3OCCH), 7.02 (td, J = 7.6 Hz, 4J = 0.7 Hz, 1H, CH3OCCCHCH), 7.49 (td, J = 8.2, Hz, 4J = 1.7 Hz, 1H, CH3OCCHCH), 7.62 (dd, J = 7.6 Hz, 4J = 1.7 Hz, 1H,
CH3OCCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.7, 13.8, 21.9, 22.5, 29.7, 29.9,
31.8, 36.6, 55.6, 111.7, 120.5, 127.9, 131.1, 133.8, 139.5, 139.8, 158.6, 196.5; EI-MS m/z: 308 (M+, 0.1 %), 135 (100), 77 (12). HRMS calculado para C18H25ClO2: 308.1543; encontrado: 308.1515.
Parte Experimental
219
(Z)-2-Butyl-3-chloro-1-(4-fluoronaphthalen-1-yl)hept-2-en-1-one (9i): aceite naranja; Rf = 0.77 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 18.3; IR (ATR): 1661, 1627, 1599, 1463, 1424, 1243, 1214, 1050, 769 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.76, 0.89 (2t, J = 7.3 y 7.2 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.10-1.25,
1.30-1.40, 1.45-1.60 (3m, 2, 2 y 4H, respectivamente, 4 × CH2), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H, ClCCH2), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ClCCCH2), 7.19 (dd, 3J(H,F) = 9.6 Hz, J = 8.3 Hz, 1H,
FCCH), 7.60-7.70 (m, 1H, FCCCHCH), 7.73 (ddd, J = 8.6 y 6.8 Hz, 4J = 1.1 Hz, 1H, FCCCHCHCH), 7.90 (dd, J = 8.3 Hz, 4J(H,F) =, 5.6 Hz, 1H, FCCHCH), 8.2 (d, J = 8.3 Hz, 1H, FCCCH), 8.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H, FCCCCH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 13.6, 13.8, 21.8, 22.5, 29.9 (2C), 32.6, 37.0, 108.2 (d, 2J(C,F) = 21
Hz), 120.9 (d, 3J(C,F) = 6.4 Hz), 124.2 (d, 2J(C,F) = 15.7 Hz), 125.8 (d, 4J(C,F) = 2 Hz), 127.0 (d, 4J(C,F) = 1.6 Hz), 129.5, 130.3 (d, 4J(C,F) = 4.2 Hz), 132.3 (d, 3J(C,F) = 10.1 Hz), 132.7 (d, 3J(C,F) = 5.6 Hz), 138.9, 139.8, 161.7 (d, 1J(C,F) = 261.5 Hz), 197.9; EI-MS m/z: 346 (M+, 0.4 %), 311 (22), 310 (100), 268 (40), 267 (90), 255 (11), 254 (32), 253 (18), 239 (13), 226 (31), 225 (80), 213 (14), 212 (47), 211 (67), 209 (16), 207 (22), 197 (36), 196 (47), 183 (32), 170 (11). HRMS calculado
para C21H24ClFO: 346.1500; encontrado: 346.1474. (Z)-2-Butil-3-cloro-1-(tien-2-il)hept-2-en-1-ona (9j): aceite amarillo; Rf = 0.67
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.9; IR (ATR): 1644, 1514,
1409, 1274, 1049, 722 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
0.79, 0.88 (2t, J = 7.3 y 7.2 Hz respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.15-1.25, 1.30-1.40, 1.40-1.45, 1.45-1.55 (4m, 2H cada uno, 4 × CH2), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ClCCH2), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H, ClCCCH2), 7.15 (dd, J = 4.9 y 3.8 Hz, 1H, SCHCH), 7.63 (dd, J = 3.8 Hz, 4J = 1.1
Hz, 1H, SCCH), 7.72 (dd, J = 4.9 Hz, 4J = 1.1 Hz, 1H, SCH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 13.7, 13.8, 21.7, 22.5, 29.7, 29.8, 32.4, 37.1, 128.3, 134.3,
135.2, 137.0, 137.1, 144.0, 189.7; EI-MS m/z: 284 (M+, 9 %), 253 (19), 251 (57), 241 (12), 111 (100). HRMS calculado para C15H21ClOS: 284.1002; encontrado: 284.1028. (Z)-3-Cloro-1-(4-metoxifenil)-2,3-difenilprop-en-1-ona (9k): aceite naranja; Rf
= 0.33 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 22.5; IR (ATR): 1604, 1509, 1346, 1249, 1175, 1028, 753, 696 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.15-7.40 (m, 12H, 2 × Ph y 2 ×
OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 55.2, 114.1 (2C),
121.2, 122.7, 127.5 (2C), 128.0 (2C), 129.8 (2C), 130.2
Parte Experimental
220
(2C), 131.0, 131.1, 131.6, 133.2 (2C), 145.1, 155.1, 160.4, 196.4; EI-MS m/z: 313 (25 %), 312 (100), 311 (24), 281 (22), 268 (11), 240 (10), 239 (29). HRMS calculado para C22H17ClO2-HCl: 312.1150; encontrado: 312.1113. (Z)-4-Butil-5-cloro-1-fenilnon-4-en-3-ona y (E)-4-Butil-5-cloro-1-fenilnon-4-
en-3-ona [(Z)-9l/(E)-10l:3/1]: aceite marrón; Rf = 0.73 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.6; IR (ATR): 1697, 1603,
1496, 1454, 747, 698 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.85-1.00 (m, 8H, 4 × CH3), 1.20-1.60 (m, 11H, 8 × CH2), 2.15-2.45 (m, 5H, 4 × CH2), 2.85-3.00 (m, 5H, 4 × CH2),
7.20-7.35 (m, 7H, 2 × Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
13.7, 13.76, 13.85, 13.88, 21.9, 22.0, 22.4, 22.5, 29.5, 29.66, 29.77, 29.81, 29.9, 30.2, 30.6, 30.9, 34.6, 36.6, 43.9, 44.6, 126.0, 126.2, 128.3 (2C), 128.41 (2C), 128.43 (2C), 128.5 (2C), 132.0, 138.8, 139.2, 140.1, 140.8, 141.1, 204.2 (C=O, Z), 206.2 (C=O, E); EI-MS m/z: 270 (19 %), 241 (42), 180 (13), 179 (100), 166 (12), 137 (39), 105 (66), 91 (63). HRMS calculado para C19H27ClO-HCl: 270.1984; encontrado: 270.1973.
(Z)-2-Butil-3-cloro-1-(naftalen-1-il)hept-2-en-1-ona (9m): aceite naranja; Rf = 0.73 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 18.8; IR (ATR): 1699, 1582, 1519, 1458, 1259, 1069, 1019, 822, 797 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 0.96, 1.01 (2t, J = 7.2 y 7.3 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.35-1.45, 1.45-
1.55, 1.60-1.70 (3m, 2, 4 y 2H, respectivamente, 4 × CH2), 2.28, 2.59 (2t, J = 7.2 y 7.5 Hz, respectivamente, 2H cada uno, 2 × CCH2), 7.25-7.35, 7.45-7.5, 7.70-7.75, 7.85-7.90,
8.65-8.70 (5m, 3, 1, 1, 1 y 1H, respectivamente, 7 × ArH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 13.9, 14.0, 22.6, 22.8, 23.0, 25.9, 30.0, 31.7, 117.7, 122.8, 123.5,
125.3, 128.2, 128.8 (2C), 133.4, 133.9, 134.0, 147.0, 155.6, 200.8; EI-MS m/z: 293 (M+-Cl, 22 %), 292 (94), 250 (39), 249 (100), 236 (20), 235 (19), 221 (11), 208 (23), 207 (79), 202 (11), 195 (18), 194 (52), 193 (85), 191 (19), 190 (10), 189 (19), 179 (49), 178 (62), 177 (11), 176 (15), 165 (41), 152 (16). HRMS calculado para C21H25ClO-HCl: 292.1827; encontrado: 292.1834. (E)-2-Butil-3-cloro-1-fenilhept-2-en-1-ona (10a): aceite amarillo; Rf = 0.73
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.6; IR (ATR): 1668, 1636, 1596, 1579, 1465, 1448, 1268, 1213, 935, 720, 690 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 0.89, 0.99 (2t, J = 7.6 y 7.3 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.30-1.55, 1.60-1.70 (2m, 6 y 2H, respectivamente, 4 × CH2), 2.35-2.40, 2.45-2.50 (2m, 2H cada uno, 2 × CCH2), 7.45-7.50 (m, 2H,
Parte Experimental
221
OCCCHCH × 2), 7.55-7.65 (m, 1H, OCCCHCHCH), 7.85-7.95 (m, 2H, OCCCH
× 2); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.7, 13.9, 22.2, 22.6, 29.6, 30.5, 31.4, 34.5, 128.7 (2C), 129.4 (2C), 133.4, 135.7, 136.6, 137.0, 197.3; EI-MS m/z: 280 (M++2, 11 %), 279 (M++1, 10), 278 (M+, 33), 277 (11), 243 (32), 235 (17), 201 (11), 199 (12), 187 (11), 179 (18), 145 (14), 105 (100), 77 (50). HRMS calculado
para C17H23ClO: 278.1437; encontrado: 278.1428. (Z)-3-Bromo-2-butil-1-fenilhept-2-en-1-ona (12): aceite marrón; Rf = 0.77
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.3; IR (ATR): 1668, 1631, 1596, 1580, 1463, 1449, 1313, 1264, 1211, 934, 716, 688
cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.68, 0.78 (2t, J = 7.3
y 7.1 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.10-1.15, 1.15-1.35, 1.35-1.50 (3m, 2, 4 y 2H, respectivamente, 4 × CH2), 2.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H, ClCCH2), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ClCCCH2), 7.35-7.45 (m, 2H, 2 × OCCCHCH),
7.45-7.55 (m, 1H, OCCCHCHCH), 7.80-7.85 (m, 2H, 2 × OCCCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 13.6, 13.7, 21.6, 22.4, 29.4, 30.6, 35.3, 38.9, 128.7 (2C),
129.4 (2C), 130.4, 133.7, 136.0, 139.8, 197.1; EI-MS m/z: 243 (1 %), 242 (5), 213 (12), 105 (100), 77 (29). HRMS calculado para C17H23BrO: 322.0932; encontrado: 322.0910. 3.4. SÍNTESIS DE CICLOPENTENONAS
A una disolución agitada de alquino (8, 1 mmol) en tolueno seco (2.5 mL), bajo atmósfera de argón, se añadieron magnetita (10 mg, 13 mol% Fe) y el correspondiente cloruro de ácido (13, 1.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante 1 hora. La mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 14:
cis-2,3-Dibutil-5-cloro-4-fenilciclopent-2-enona (14a): aceite amarillo; Rf =
0.63 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.5; IR (ATR): 1714, 1632, 1603, 1496, 1455, 1346, 751, 700 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.76 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCCCH2CH2CH2CH3),
0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H, OCCCCH2CH2CH2CH3), 1.10-1.45 (m, 8H, 4 × CH2), 1.90 (ddd, 2J = 14 Hz, J = 8.7 y 5.3 Hz, 1H, OCCCCH2), 2.15-2.30 (m, 2H, OCCCH2), 2.41 (ddd, 2J = 14 Hz, J = 9.4 y 6.2 Hz, 1H, OCCCCH2), 3.90 (d, J = 2.7
Hz, 1H, OCCHCH), 3.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H, OCCH), 7.00-7.05 (m, 2H, 2 × ClCHCHCCH), 7.15-7.30 (m, 3H, 2 × ClCHCHCCHCH y
Parte Experimental
222
ClCHCHCCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.6, 13.8, 22.5, 22.6, 23.3, 28.5, 29.1, 30.6, 57.7, 62.1, 127.5 (2C), 127.8, 129.1 (2C), 138.9, 139.9, 172.6, 201.1; EI-MS m/z: 306 (M++2, 18 %), 305 (M++1, 12), 304 (M+, 54), 277 (24), 276 (14), 275 (71), 270 (21), 269 (100), 247 (13), 227 (13), 185 (11), 183 (11), 155 (14), 153 (10), 141 (21), 129 (17), 128 (14), 115 (17), 103 (12), 91
(32), 77 (13). HRMS calculado para C19H25ClO: 304.1594; encontrado: 304.1645. cis-5-Cloro-2,3-dietil-4-fenilciclopent-2-enona (14b): aceite amarillo; Rf = 0.37
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.5; IR (ATR): 1713, 1633, 1603, 1495, 1455, 1354, 760, 728, 700 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H, OCCCCH2CH3),
1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H, OCCCH2CH3), 2.02 (dq, 2J = 14.5 Hz, J = 7.6 Hz, 1H, OCCCCH2), 2.35 (q, J = 7.6 Hz, 2H, OCCCH2), 2.53 (dq, 2J = 14.5 Hz, J = 7.6 Hz, 1H, OCCCCH2), 4.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H, OCCHCH), 4.08 (d, J
= 2.7 Hz, 1H, OCCH), 7.10-7.15 (m, 2H, 2 × ClCHCHCCH), 7.30-7.40 (m, 3H,
2 × ClCHCHCCHCH y ClCHCHCCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
11.7, 13.1, 16.8, 21.9, 57.4, 62.2, 127.5 (2C), 127.8, 129.1 (2C), 138.7, 140.7, 173.4, 201.0; EI-MS m/z: 250 (M++2, 14 %), 248 (M+, 42), 219 (11), 214 (16), 213 (100), 185 (16), 143 (14), 141 (12), 129 (28), 128 (15), 115 (17), 91 (16), 77 (14). HRMS calculado para C15H17ClO: 248.0968; encontrado: 248.0930.
cis-5-Cloro-4-fenil-2,3-dipentilciclopent-2-enona (14c): aceite amarillo; Rf = 0.63 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.5; IR (ATR): 1715, 1632, 1603, 1496, 1455, 1358, 748, 728, 700 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 0.83, 0.91 (2t, J = 6.9 Hz cada uno, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.15-1.25, 1.25-1.40, 1.40-1.55 (3m, 4H
cada uno, 6 × CH2), 1.98 (ddd, 2J = 13.8 Hz, J = 9.2 y 5.3 Hz, 1H, OCCCCH2), 2.20-2.40 (m, 2H, OCCCH2), 2.47 (ddd, 2J = 13.8, Hz, J = 9.4 y 6.6 Hz, 1H, OCCCCH2), 3.98
(d, J = 2.7 Hz, 1H, OCCHCH), 4.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H, OCCH), 7.10-7.15 (m, 2H, 2 × ClCHCHCCH), 7.30-7.40 (m, 3H, 2 × ClCHCHCCHCH y
ClCHCHCCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.7, 13.9, 22.2, 22.4,
23.5, 26.6, 28.1, 28.8, 31.5, 31.7, 57.8, 62.1, 127.5 (2C), 127.8, 129.1 (2C), 138.9, 139.9, 172.6, 201.1; EI-MS m/z: 334 (M++2, 18 %), 333 (M++1, 13), 332 (M+, 52), 298 (24), 297 (100), 291 (27), 290 (16), 289 (79), 263 (14), 261 (39), 241 (18), 185 (14), 183 (15), 165 (10), 155 (17), 153 (13), 141 (26), 129 (18), 128 (17), 115 (19), 103 (14), 91 (44), 77 (14). HRMS calculado para C21H29ClO: 332.1907; encontrado: 332.1912.
Parte Experimental
223
cis-3-(Terc-butil)-5-cloro-4-fenil-2-metilciclopent-2-enona (14d): aceite amarillo; Rf = 0.73 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.7; IR (ATR): 1713, 1636, 1603, 1495, 1484, 1455, 1313, 1143,
1022, 966, 759, 700 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.37 (s, 9H, C(CH3)3), 2.00 (d, 5J = 0.7 Hz, 3H, CH3), 3.79
(dd, J = 2.8 Hz, 5J = 0.7 Hz, 1H, OCCHCH), 3.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H, OCCH), 7.10-7.15, 7.30-7.40 (2m, 2 y 3H,
respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 18.3, 29.5 (3C), 34.0, 60.6, 62.2, 127.6 (2C), 127.9, 129.2 (2C), 139.3, 145.3, 166, 200.8; EI-MS m/z: 264 (M++2, 16 %), 262 (M+, 47), 247 (16), 228 (18), 227
(100), 200 (15), 199 (91), 185 (17), 183 (12), 169 (13), 165 (13), 157 (16), 155 (12), 153 (11), 143 (15), 142 (12), 141 (19), 129 (15), 128 (21), 115 (15), 105 (18), 103 (14), 91 (26), 77 (18). HRMS calculado para C16H19ClO: 262.1124; encontrado: 262.1080. trans-3-(Terc-butil)-5-cloro-4-fenil-2-metilciclopent-2-enona (14d’): aceite
amarillo; Rf = 0.67 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.8; IR (ATR): 1712, 1649, 1602, 1494, 1479, 1465, 1241, 703 cm-
1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 9H, C(CH3)3), 2.08 (d, 5J = 1.6 Hz, 3H, CH3), 3.83 (d, J = 1 Hz, 1H, OCCH), 4.15-4.20 (m, 1H, OCCHCH), 7.05-7.15, 7.25-7.35 (2m, 2 y 3H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 11.1, 29.0 (3C), 36.1, 58.4, 59.5, 127.2 (2C),
127.7, 129.1 (2C), 135.0, 140.6, 178.4, 203.4; EI-MS m/z: 262 (M+, 21 %), 247 (11), 228 (11), 227 (61), 205 (11), 169 (11), 141 (17), 128 (10), 125 (10), 124 (100), 123 (14), 115 (12), 109 (50), 103 (11), 91 (15), 81 (24), 77 (14). HRMS calculado para C16H19ClO: 262.1124; encontrado: 262.1116.
cis-2,3-Dibutil-5-cloro-4-(4-fluorofenil)ciclopent-2-enona (14e): aceite amarillo; Rf = 0.67 (Hexano/ACOEt:4/1); tr = 16.3; IR (ATR): 1715, 1633, 1605, 1508, 1464, 1458, 1348, 1227, 1159, 1097, 823, 789, 733 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.85, 0.94 (2t, J = 7.1 Hz cada uno, 3H cada uno,
2 × CH2CH3), 1.20-1.50 (m, 8H, 4 × CH2), 1.96 (ddd, 2J = 13.7 Hz, J = 8.6 y 4.7 Hz, 1H, OCCCCH2), 2.20-2.35 (m, 2H, OCCCH2), 2.49 (ddd, 2J = 13.7 Hz, J = 9.2 y 5.7 Hz,
1H, OCCCCH2), 3.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H, OCCHCH), 4.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H,
OCCH), 7.00-7.15 (m, 4H, 4 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 2.8, 3.0,
13.2, 13.3, 14.1, 20.1, 20.9, 22.6, 53.6, 59.6, 122.9 (d, 2J(C,F) = 25.3 Hz, 2C), 138.1 (d, 3J(C,F) = 9.6 Hz, 2C), 144.6 (d, 4J(C,F) = 3.8 Hz), 151.1, 177.0 (d, 1J(C,F) = 289.5 Hz), 188.5, 222.1; EI-MS m/z: 324 (M++2, 16 %), 323 (M++1, 10), 322
Parte Experimental
224
(M+, 48), 295 (24), 294 (13), 293 (72), 288 (22), 287 (100), 265 (13), 245 (11), 203 (11), 201 (11), 159 (20), 147 (12), 146 (13), 133 (14), 109 (34), 91 (14). HRMS calculado para C19H24ClFO: 322.1500; encontrado: 322.1489. cis-2,3-Dibutil-5-cloro-4-(4-metoxifenil)ciclopent-2-enona (14f): aceite
amarillo; Rf = 0.53 (Hexano/ACOEt:4/1); tr = 18.1; IR (ATR): 1713, 1631, 1611, 1511, 1463, 1249, 1176, 1033,
820 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.85, 0.94 (2t, J = 7.1 Hz cada uno, 3H cada uno, 2 × CH2CH3), 1.15-1.50 (m, 8H, 4 × CH2), 1.99 (ddd, 2J = 13.8 Hz, J = 8.8 y 5 Hz, 1H, OCCCCH2), 2.20-2.40 (m, 2H, OCCCH2), 2.48 (ddd, 2J = 13.8 Hz, J = 9.3 y 6.1 Hz, 1H, OCCCCH2), 3.81 (s, 3H,
OCH3), 3.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H, OCCHCH), 4.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H, OCCH),
6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 × CH3OCCH), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 ×
CH3OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.7, 13.9, 22.6, 22.7, 23.3, 28.5, 29.2, 30.6, 55.3, 57.0, 62.3, 114.6 (2C), 128.6 (2C), 130.9, 139.7, 159.2, 172.9, 201.3; EI-MS m/z: 336 (M++2, 18 %), 335 (M++1, 12), 334 (M+, 49), 305 (19), 300 (33), 299 (100), 279 (16), 277 (47), 271 (19), 269 (14), 255 (17), 243 (11),
207 (30), 171 (11), 121 (29). HRMS calculado para C20H27ClO2: 334.1700; encontrado: 334.1666. 3.5. SÍNTESIS DE CICLOPENTA[a]NAFTALENONAS
A una disolución agitada de alquino (8, 1 mmol) en tolueno seco (2.5
mL), bajo atmósfera de argón, se añadieron magnetita (25 mg, 33 mol% Fe) y el
cloruro de ácido (7i, 1.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante 1 hora. La mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 15, 16 ó 17: 3-Fenil-2-metil-1H-ciclopenta[a]naftalen-1-ona (15a): sólido naranja; p.f. 117-
120 ºC (Hexano); Rf = 0.63 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 19.7; IR (ATR): 1698, 1628, 1581, 1565, 1519, 1440, 1329, 1217,
1066, 834, 753, 701 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.95 (s, 3H, CH3), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H, OCCCCHCHC), 7.34 (t, J = 8.5 Hz, 1H, OCCCCHCHCH), 7.45-7.60 (m, 6H, Ph y OCCCCHCHCH), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H,
OCCCCCHCHCH), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H, OCCCCHCHC), 8.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H, OCCCCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 8.4, 118.8, 122.7, 123.5, 125.5, 127.9 (2C), 128.2, 128.6 (2C), 128.9
Parte Experimental
225
(2C), 129.1, 129.7, 132.6, 133.7, 133.9, 147.0, 152.7, 200.1; EI-MS m/z: 271 (M++1, 20 %), 270 (M+, 100), 269 (41), 253 (11), 242 (22), 241 (46), 240 (17), 239 (46), 226 (13), 215 (15), 120 (17). HRMS calculado para C20H14O: 270.1045; encontrado: 270.1037. Datos del monocristal: M = 270.31; tamaño del cristal max = 0.25, mid = 0.24, min = 0.03; monoclínico, grupo espacial: P21/c, a
= 12.714 (17), b = 13.994 (18), c = 8.433 (11) Å, = 90º, β = 108.49º (3), γ =
90º; V = 1423 (3) Å3; ρcalcd = 1.262 g/cm3; 2θmax = 50.42; tipo de radiación: Mo, λ = 0.71073 Å. El registro de datos del monocristal se basó en tres ensayos ω-scan (empezando con ω=-34º) tomando como valores de Φ = 0º, 120º y 240º con el detector a 2θ = -32º. Se llevó a cabo una prueba adicional de 100 pulsos con valores de 2θ = -32º, ω = -34º y Φ = 0º para mejorar el ruido. Por cada prueba realizada, se registraron 606 pulsos a intervalos de 0.3º y 30 s por pulso. T = 25 ± 1º C, reflexiones independientes = 2522, reflexiones incluidas en el refinamiento
= 10535, I > 2/σ. Los datos de difracción se integraron utilizando el programa SAINT; y las intensidades integradas fueron corregidas por efecto polarización de Lorentz mediante SADABS, μ = 0.076, transmisión min = 0.7266, transmisión max = 0.9977. La estructura fue resuelta por métodos directos; número de parámetros = 192. Todos los átomos de hidrógeno fueron situados en posiciones ideales y refinados como átomos rígidos. R = 0.0718, wR = 0.1323, densidad electrónica residual = 0.519. Todos los resultados fueron depositados en el
Centro de Datos Cristalográficos de Cambridge. 2-Butil-3-fenil-1H-ciclopenta[a]naftalen-1-ona (15b): aceite naranja; Rf = 0.6
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 21.8; IR (ATR): 1697, 1628, 1579, 1518, 1492, 1441, 1367, 1334, 1158, 1088, 1049, 1023, 827, 799, 744, 698 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.25-1.40, 1.45-1.55 (2m,
2H cada uno, 2 × CH2), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CCH2), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H, OCCCCHCHC), 7.29 (ddd, J = 8.3 y 6.8 Hz, 4J = 1.2 Hz, 1H, OCCCCHCHCH), 7.40-7.55 (m, 6H,
Ph y OCCCCHCHCH), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H, OCCCCCHCHCH), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H, OCCCCHCHC), 8.73 (dd, J = 8.3 Hz, 4J = 0.9 Hz, 1H,
OCCCCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.8, 22.8, 22.9, 31.6, 118.9, 122.5, 123.5, 125.5, 127.7 (2C), 128.3, 128.7 (2C), 128.9, 129.0, 129.1, 132.9, 133.8, 134.1, 134.3, 147.2, 153.1, 200.3; EI-MS m/z: 313 (M++1, 20 %), 312 (M+, 80), 271 (10), 270 (47), 269 (100), 268 (10), 257 (13), 256 (19), 252 (18), 251 (14), 250 (12), 241 (20), 240 (21), 239 (63), 226 (12). HRMS calculado para C23H20O: 312.1514; encontrado: 312.1470.
Parte Experimental
226
2-Metil-3-(p-tolil)-1H-ciclopenta[a]naftalen-1-ona (15c): aceite marrón; Rf = 0.50 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 20.9; IR (ATR): 1697, 1621, 1580, 1509, 1439, 1377, 1329, 1239, 1187, 1158, 1064, 913,
825, 811, 757 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.93 (s, 3H, OCCCH3), 2.45 (s, 3H, CHCCH3), 7.29 (d, J = 8.1 Hz,
1H, OCCCCHCHC), 7.3-7.35 (m, 3H, 2 × CH3CCH y OCCCCHCHCH), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 × CH3CCHCH), 7.50 (ddd, J = 8.5 y 6.8 Hz, 4J = 1.3 Hz, 1H,
OCCCCHCHCH), 7.7 (d, J = 8.5 Hz, 1H, OCCCCCHCHCH), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H, OCCCCHCHC), 8.75 (dd, J = 8.5 Hz, 4J = 1.3 Hz, 1H,
OCCCCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 8.5, 21.5, 118.9, 123.0, 123.7,
125.6, 128.0 (2C), 128.3, 129.0, 129.2, 129.4 (2C), 129.5, 129.9, 133.7, 134.0, 139.2, 147.3, 153.0, 200.4; EI-MS m/z: 285 (M++1, 23 %), 284 (M+, 100), 283 (29), 269 (38), 255 (12), 252 (10), 241 (18), 240 (15), 239 (37), 207 (17), 119 (11). HRMS calculado para C21H16O: 284.1201; encontrado: 284.1237. (E)-2-Etil-3-etiliden-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-1-ona (16a): sólido
amarillo; p.f. 94-96 ºC (Hexano); Rf = 0.50
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.8; IR (ATR): 1687, 1620, 1587, 1513, 1440, 1186, 815, 748 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH2CH3), 1.95-2.05 (m con d a 2.00, J = 7.2 Hz, 1 y 3H, respectivamente, CH2CH3 y CHCH3), 2.15-2.25 (m, 1H, CH2CH3), 3.30-3.35 (m 1H,
CHCH2CH3), 6.45 (qd, J = 7.2 Hz, 4J = 1.6 Hz, 1H, CHCH3), 7.54 (ddd, J = 8.1 y 7 Hz, 4J = 1.3 Hz, 1H, OCCCCHCHCH), 7.68 (ddd, J = 8.4 y 7 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H, OCCCCHCHCH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H, CH3CHCCCH), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H, OCCCCCHCHCH), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H, CH3CHCCCHCH), 9.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H, OCCCCHCHCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 9.2, 15.1, 23.7, 50.2, 117.9, 120.3, 124.8, 126.6, 128.0,
129.0, 129.1, 129.5, 133.0, 135.7, 137.2, 152.9, 207.0; EI-MS m/z: 236 (M+, 36 %), 209 (17), 208 (100), 193 (16), 179 (21), 178 (42), 165 (22). HRMS calculado para C17H16O: 236.1201; encontrado: 236.1179. Datos del monocristal: M = 236.30; tamaño del cristal max = 0.16, mid = 0.14, min = 0.04; triclínico, grupo
espacial: P1, a = 5.268 (4), b = 7.674 (6), c = 25.24 (2) Å, = 86.224º (13), β =
84.914º (14), γ = 71.474º (14); V = 9630 (13) Å3; ρcalcd = 1.222 g/cm3; 2θmax = 50.1; tipo de radiación: Mo, λ = 0.71073 Å. El registro de datos del monocristal se basó en tres ensayos ω-scan (empezando con ω=-34º) tomando como valores de Φ = 0º, 120º y 240º con el detector a 2θ = -32º. Se llevó a cabo una prueba adicional de 100 pulsos con valores de 2θ = -32º, ω = -34º y Φ = 0º para mejorar el ruido. Por cada prueba realizada, se registraron 606 pulsos a intervalos de 0.3º y 30 s por pulso. T = 24 ± 1ºC, reflexiones independientes = 6371, reflexiones
Parte Experimental
227
incluidas en el refinamiento = 8052, I > 2/σ. Los datos de difracción se integraron utilizando el programa SAINT; y las intensidades integradas fueron corregidas por efecto polarización de Lorentz mediante SADABS, μ = 0.074, transmisión min = 0.828, transmisión max = 0.997. La estructura fue resuelta por métodos directos; número de parámetros = 493. Todos los átomos de hidrógeno fueron situados en posiciones ideales y refinados como átomos rígidos. R = 0.0718, wR = 0.1323, densidad electrónica residual = 0.161. Todos los resultados fueron
depositados en el Centro de Datos Cristalográficos de Cambridge. (E)-2-Butil-3-butiliden-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-1-ona (16b):
aceite naranja; Rf = 0.57 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 19.1; IR (ATR): 1693, 1621, 1587, 1514, 1456, 1439, 1184, 821, 750
cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.83, 1.05 (2t, J = 7 y
7.4 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.20-1.35, 1.55-1.65 (2m, 4 y 2H, respectivamente, 3 × CH2), 1.85-1.95, 2.05-2.15 (2m, 1H cada uno, OCCHCH2), 2.25-2.45 (m, 2H, OCCHCCHCH2), 3.30-3.40 (m 1H, OCCH), 6.36
(td, J = 7.6 Hz, 4J = 1.5 Hz, 1H, OCCHCCH), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H, OCCCCHCHCH), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H, OCCCCHCHCH), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H, OCCCCHCHC), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H, OCCCCCHCHCH), 8.03 (d, J =
8.6 Hz, 1H, OCCCCHCHC), 9.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H, OCCCCHCHCH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 13.8, 14.0, 22.8, 23.0, 26.9, 30.9, 31.6, 49.6, 118.1, 124.9, 125.8, 126.6, 128.1, 129.1, 129.2, 129.5, 133.1, 135.7, 136.7, 152.8, 207.1; EI-MS m/z: 292 (M+, 23 %), 250 (23), 249 (17), 237 (19), 236 (100), 221 (19), 209 (11), 208 (63), 207 (28), 194 (32), 191 (12), 189 (11), 179 (31), 178
(39), 165 (26), 152 (11). HRMS calculado para C21H24O: 292.1827; encontrado: 292.1807. (E)-2-Pentil-3-pentiliden-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[a]naftalen-1-ona (16c):
aceite amarillo; Rf = 0.67 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 21.0; IR (ATR): 1693, 1620, 1587, 1515, 1457, 1439, 1183, 822, 751
cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.80, 0.96 (2t, J = 6.9
y 7.2 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.10-1.35, 1.40-1.45, 1.50-1.55 (3m, 6, 2 y 2H, respectivamente, 5 × CH2), 1.80-1.90, 2.05-2.15 (2m, 1H cada uno, OCCHCH2), 2.30-2.40 (m, 2H, OCCHCCHCH2), 3.25-3.35
(m 1H, OCCH), 6.33 (dt, J = 7.6 Hz, 4J = 1.5 Hz, 1H, OCCHCCH), 7.53 (ddd, J = 8.1 y 7.1 Hz, 4J = 1.2 Hz, 1H, OCCCCHCHCH), 7.65 (ddd, J = 8.3 y 7.1 Hz, 4J
= 1.2 Hz, 1H, OCCCCHCHCH), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H, OCCCCHCHC), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H, OCCCCCHCHCH), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H, OCCCCHCHC),
9.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H, OCCCCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 14.0
Parte Experimental
228
(2C), 22.4, 22.6, 24.4, 29.3, 31.2, 31.7, 32.1, 49.6, 118.1, 124.9, 126.1, 126.6, 128.1, 129.1, 129.2, 129.5, 133.1, 135.7, 136.6, 152.8, 207.1; EI-MS m/z: 320 (M+, 17 %), 264 (19), 263 (18), 251(12), 250 (60), 249 (10), 221 (14), 209 (18), 208 (100), 207 (24), 195 (12), 194 (31), 191 (14), 189 (13), 182 (23), 179 (35), 178 (46), 165 (29), 152 (11). HRMS calculado para C23H28O: 320.2140; encontrado: 320.2159.
1,1,2,3-Tetrametilfenantren-4-(1H)-ona (17): aceite amarillo; Rf = 0.53 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.1; IR (ATR): 1701, 1633, 1616, 1595, 1508, 1457, 1378, 1284, 1071, 827, 757 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.54 (s, 6H, C(CH3)2), 2.09 (q, 5J = 0.8 Hz, 3H, OCCCH3), 2.11 (q, 5J = 0.8 Hz, 3H, OCCCCH3), 7.53 (ddd, J = 8.1 y 6.8 Hz, 4J = 1.2 Hz, 1H,
OCCCCHCHCH), 7.64 (ddd, J = 8.3 y 6.8 Hz, 4J = 1.6 Hz, 1H, OCCCCHCHCH), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H,
OCCCCHCHC), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H, OCCCCCHCHCH), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H, OCCCCHCHC), 9.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H, OCCCCHCHCH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 12.3, 16.7, 28.0 (2C), 40.8, 124.0, 124.7, 126.1, 127.7, 127.9,
128.4, 131.1, 132.0, 132.3, 133.0, 152.4, 155.1, 186.8; EI-MS m/z: 251 (M++1, 20 %), 250 (M+, 100 %), 236 (16), 235 (85), 222 (19), 221 (11), 220 (19), 209 (36), 208 (21), 207 (90), 193 (10), 192 (54), 191 (36), 190 (13), 189 (21), 179 (14), 178 (15), 166 (12), 165 (27), 152 (14). HRMS calculado para C18H18O: 250.1358; encontrado: 250.1345.
4. REACCIONES CATALIZADAS POR COBRE IMPREGNADO SOBRE
MAGNETITA
4.1. BORILACIÓN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO
Procedimiento general: A una disolución agitada de bispinacolato de
diboro (18, 0.7 mmol) en tolueno (0.5 mL), bajo atmósfera de argón, se añadieron CuO-Fe3O4 (50 mg, 2.5 mol%), K2CO3 (0.45 mmol), el
correspondiente compuesto ,β-insaturado (19, 0.5 mmol) o la correspondiente olefina (21, 0.5 mmol) y MeOH (1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante 2 ó 96 horas (Tablas 13 y 14). El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con NH4Cl (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La
fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 20 ó 22:
Parte Experimental
229
3-Fenil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propanamida (20a):114k sólido blanco; p. f. 141-143 ºC (Hexano); Rf = 0.29 (AcOEt); tr = 17.2; IR (KBr): 3372, 3178, 2971, 1662, 1308, 1241, 1128, 700 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.18, 1.21 (2s, 6H cada uno, 4 × CH3), 2.56 (dd, 2J = 14.8 Hz, J = 5.8 Hz, 1H, BCHCH2), 2.72 (dd, J = 10 y 5.8 Hz, 1H, BCH), 2.82 (dd, 2J = 14.8 Hz, J = 10 Hz, 1H, BCHCH2), 5.41 (s,
ancho, 2H, NH2), 7.10-7.20, 7.20-7.30 (2m, 1 y 4H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 24.51 (2C), 24.52 (2C), 38.9, 83.5 (2C), 125.7, 128.2 (2C), 128.5 (2C), 141.6, 174.9; EI-MS m/z: 276 (M++1, 17 %), 275 (M+, 100), 274 (40), 260 (16), 218 (34), 217 (47), 216 (29), 176 (49), 175 (78), 174 (82), 173 (18), 132 (51), 131 (55), 130 (38), 129 (11), 117 (31), 116 (14), 115 (18), 105 (45), 104 (75), 103 (30), 99 (24), 98 (30), 91 (25), 83 (33), 78 (20), 77 (24), 69 (11).
3-(4,4,5,5-Tetrameil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propanamida (20b): sólido blanco; p. f. 184-188 ºC (Hexano); Rf = 0.7 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 12.8; IR (KBr): 3418, 3225, 1676,
1549, 1315, 1115 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H, BCH2), 1.26 (s, 12H, 4 × CH3), 2.37 (t, J
= 7.4 Hz, 2H, BCH2CH2), 5.50 (s, ancho, 2H, NH2); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 24.8 (4C), 30.2, 83.3 (2C), 176.3; EI-MS m/z:
184 (10 %), 141 (94), 140 (100), 139 (197), 100 (25), 99 (15), 84 (20), 83 (16), 55 (10). Análisis elemental calculado para C9H18BNO3: C = 54.30; H = 9.11; N = 7.04; encontrado: C = 54.32; H = 9.09; N = 6.98.
3-Fenil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propionato de etilo
(20c):112c aceite amarillo; Rf = 0.27 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.8; IR (película): 1729, 1449, 1375, 1120 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 1.15-1.30 (m, 15H, 5 × CH3), 2.65 (dd, 2J = 15.3 Hz, J = 5.7 Hz, 1H, BCHCH2), 2.73 (dd,
J = 9.5 y 5.7 Hz, 1H, BCH), 2.88 (dd, 2J = 15.3 Hz, J = 9.5 Hz, 1H, BCHCH2), 4.05-4.15 (m, 2H, OCH2), 7.10-7.20, 7.20-7.30 (2m, 1 y 4H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): 14.2, 24.5 (2C), 24.6 (2C), 37.3, 60.3, 83.5 (2C), 125.6, 128.2 (2C), 128.4 (2C), 141.3, 173.4; EI-MS m/z: 304 (M+, 45 %), 303 (12), 259 (15), 246 (22), 233 (63), 232 (16), 176 (16),
175 (12), 145 (15), 132 (23), 131 (46), 129 (12), 117 (24), 105 (36), 104 (100), 103 (19), 91 (10), 83 (61), 78 (11), 77 (11), 55 (14).
Parte Experimental
230
3-Fenil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propionitrilo (20d):114l aceite incoloro, Rf = 0.37 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.2; IR (película): 2243, 1362, 1328, 1128, 848, 694 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.22, 1.25 (2s, 6H cada uno, 4 × CH3), 2.55-2.70 (m, 2H, BCH y BCHCH2), 2.78 (dd, 2J = 13 Hz, J
= 4.8 Hz, 1H, BCHCH2), 7.15-7.35 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 20.6, 24.4 (2C), 24.6 (2C), 84.3 (2C), 119.4, 126.6, 128.1
(2C), 128.8 (2C), 139.3; EI-MS m/z: 257 (M+, 26%), 256 (12), 242 (12), 217 (19), 117 (35), 105 (12), 104 (100), 85 (14), 83 (12). 4-Fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butan-2-ona (20e):114l
aceite amarillo; Rf = 0.37 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.1; IR
(película): 1709, 1369, 1315, 1135 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.16, 1.22 (2s, 6H cada uno, 4 × CH3), 2.13 (s, 3H, OCH3), 2.63 (dd, J = 10.8 y 5.2 Hz, 1H, BCH), 2.83 (dd, 2J = 18.3 Hz, J = 5.2 Hz, 1H, BCHCH2), 3.03 (dd, 2J = 18.3 Hz, J = 10.8 Hz, 1H, BCHCH2), 7.10-7.15, 7.20-7.30
(2m, 1 y 4H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 24.40 (2C), 24.42 (2C), 29.5, 47.4, 83.2 (2C), 125.4, 128.1 (2C), 128.4 (2C), 141.5, 208.2; EI-MS m/z: 274 (M+, 0.2 %), 259 (51), 258 (12), 216 (29), 191 (63), 190 (17), 174 (71), 173 (31), 159 (40), 158 (18), 157 (13), 147 (42), 145 (47), 144 (13), 143 (11), 133 (11), 132 (65), 131 (82), 130 (100), 129 (85), 128 (26), 127 (14), 125 (12), 118 (54), 117 (48), 116 (28), 115 (84), 105 (23), 104 (21), 103 (19), 101 (15), 91 (45), 85
(10), 84 (60), 83 (27), 78 (13), 77 (19), 69 (17), 59 (14), 55 (23). 1,3-Difenil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-ona
(20f):113c sólido blanco; p. f. 75-77 ºC (Hexano); Rf = 0.6 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.3; IR (KBr): 1676, 1362, 1308,
1135 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.17, 1.25 (2s,
6H cada uno, 4 × CH3), 2.80 (dd, J = 10.8 y 5.1 Hz, 1H, BCH), 3.42 (dd, 2J = 18.3 Hz, J = 5.1 Hz, 1H, BCHCH2), 3.56 (dd, 2J = 18.3 Hz, J = 10.8 Hz, 1H, BCHCH2), 7.1-7.2, 7.25-7.35, 7.40-7.45, 7.50-7.55, 7.90-8.00 (5m, 1, 4, 2, 1 y
2H, respectivamente, 2 × Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 24.48 (2C), 24.52 (2C), 43.2, 83.3 (2C), 125.6, 128.0 (2C), 128.3 (2C), 128.4 (2C), 128.5 (2C), 132.9, 136.7, 141.9, 199.6; EI-
MS m/z: 336 (M+, 6 %), 321 (12), 278 (28), 254 (12), 253 (77), 252 (23), 237 (17), 236 (100), 235 (46), 210 (11), 209 (68), 193 (24), 192 (67), 191 (54), 189 (11), 178 (13), 159 (12), 132 (16), 131 (18), 117 (15), 116 (11), 115 (34), 105
Parte Experimental
231
(68), 104 (20), 103 (62), 91 (17), 84 (32), 83 (12), 78 (10), 77 (63), 69 (11), 55 (15), 51 (11). 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tetrahidropiran-2-ona
(20g):114m aceite amarillo; Rf = 0.53 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.5; IR (película): 1722, 1449, 1375, 1321, 1148 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25 (s, 12H, 4 × CH3),
1.50-2.00, 2.40-2.75 (2m, 3 y 2H, respectivamente, 2 × CH2 y BCH), 3.60-3.75 (m, 2H, OCH2);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 23.9, 24.5 (2C), 24.7 (2C), 30.9, 69.9, 83.9 (2C), 171.6; EI-MS
m/z: 226 (M+, 2 %), 211 (9), 183 (22), 168 (49), 167 (15), 153 (23), 141 (11), 140 (100), 139 (47), 127 (23), 126 (17), 125 (30), 99 (12), 98 (10), 97 (13), 96 (23),
85 (25), 84 (18), 83 (29), 82 (18), 81 (23), 69 (15), 68 (13), 59 (16), 57 (11). 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohexanona (20h):114m aceite
amarillo; Rf = 0.43 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.1; IR (película): 1709, 1375, 1322, 1135, 974, 847 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.14 (s, 12H, 4 × CH3), 1.30-1.40,
1.45-1.70, 1.75-1.85, 1.90-2.05, 2.15-2.30 (5m, 1, 2, 1, 1 y 4H, respectivamente, 4 × CH2 y BCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 24.46 (2C), 24.50 (2C), 26.2, 28.2, 41.6, 42.3, 83.2 (2C), 212.1;
EI-MS m/z: 225 (M++1, 10 %), 224 (M+, 74), 223 (18), 209 (38), 196 (25), 181 (37), 167 (31), 166 (100), 165 (28), 154 (11), 153 (55), 152 (29), 151 (23), 140
(21), 139 (32), 138 (43), 137 (20), 129 (57), 128 (15), 125 (20), 124 (34), 123 (32), 122 (23), 113 (10), 111 (25), 110 (80), 109 (18), 108 (24), 107 (57), 101 (27), 97 (33), 96 (41), 95 (31), 94 (15), 93 (21), 85 (56), 84 (58), 83 (93), 82 (23), 81 (86), 80 (56), 79 (48), 69 (53), 68 (33), 67 (49), 66 (14), 59 (58),58 (10), 57 (42). 2-(2-Feniletil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (22a):244 aceite incoloro;
Rf = 0.67 (Hexane/EtOAc 4:1); tr = 13.0; IR (película): 1366, 1312, 1140, 962, 843 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 1.14 (t, J = 8.2 Hz, 2H, BCH2), 1.22 (s, 12H, 4 × CH3), 2.75 (t, J = 8.2 Hz, 2H, PhCH2), 7.10-7.30 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 24.8 (4C), 29.9, 83.0 (2C), 125.4, 128.0
(2C), 128.1 (2C), 144.4; EI-MS m/z: 232 (M+, 16 %), 217
244 Y. Yamamoto, R. Fujikawa, T. Unemoto, N. Miyaura, Tetrahedron 2004, 60, 10695-10700.
Parte Experimental
232
(18), 175 (56), 174 (18), 146 (12), 133 (17), 132 (73), 131 (41), 105 (51), 104 (18), 91 (88), 85 (19), 84 (100), 78 (10), 77 (12), 69 (13), 65 (11), 59 (14). 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-[2-naftil]etil)-1,3,2-dioxaborolano (22b):245 sólido
blanco; p. f. 50-53 ºC (Hexano); Rf = 0.67 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.4; IR (KBr): 1362, 1302,
1121, 848, 807 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28
(s, 12H, 4 × CH3), 1.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H, BCH2), 3.00 (t, J = 8.1 Hz, 2H, BCH2CH2), 7.40-7.50 (m, 3H, 3 × ArH), 7.72 (s, 1H, ArH), 7.80-7.90 (m, 3H, 3 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado):
δ 24.7 (4C), 30.0, 83.0 (2C), 124.8, 125.60, 125.62, 127.2, 127.3, 127.5, 127.6, 131.8, 133.5, 141.8; EI-MS m/z: 283 (M++1, 13 %), 282 (M+, 66), 281 (16), 225
(17), 182 (36), 181 (28), 166 (34), 165 (12), 164 (18), 163 (10), 155 (36), 154 (100), 153 (13), 141 (69), 115 (17), 84 (45). 2-(4-Clorofenetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (22c):246 aceite
amarillo; Rf = 0.70 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.8; IR (película): 1384, 1318, 1128, 1087, 968, 849 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.18 (t, J = 8.1 Hz, 2H, BCH2), 1.22
(s, 12H, 4 × CH3), 2.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H, BCH2CH2), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × ClCCHCH), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × ClCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 24.8 (4C), 29.3, 83.2 (2C),
128.2 (2C), 129.3 (2C), 131.1, 142.8; EI-MS m/z: 266 (M+, 14 %), 251 (14), 211
(14), 209 (42), 208 (13), 167 (10), 166 (18), 165 (16), 150 (12), 139 (18), 131 (32), 127 (18), 125 (52), 85 (15), 84 (100), 59 (14) 2-(2-Fenilpropil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (22d):247 aceite
incoloro; Rf = 0.63 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.2; IR (película): 1360, 1306, 1140, 968, 849 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.05-1.20 (m con s a 1.18, 14H, 4 × CH3 y
BCH2), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CHCH3), 3.00-3.15 (m, 1H, PhCH), 7.15-7.20, 7.25-7.35 (2m, 1 y 4H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 24.6 (2C), 24.7 (2C), 24.9, 35.8, 82.9 (2C),
125.6, 126.6 (2C), 128.1 (2C), 149.2; EI-MS m/z: 246 (M+, 21 %), 231 (49), 230
245 D. Noh, H. Chea, J. Ju, J. Yun, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6062-6064. 246 C. M. Crudden, Y. B. Hleba, A. C. Chen, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9200-9201. 247 A. G. Karatjas, E. Vedejs, J. Org. Chem. 2008, 73, 9508-9510.
Parte Experimental
233
(16), 202 (11), 146 (35), 145 (23), 131 (26), 130 (13), 128 (15), 118 (13), 105 (100), 104 (17), 103 (13), 85 (10), 84 (91). 2-Hexil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (22e):248 aceite incoloro; Rf =
0.4 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 9.5; IR (película): 1454, 1259,
1093, 1027, 808 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.87
(t, J = 6.6 Hz, 3H, CH2CH3), 0.90-1.05 (m, 4H, 2 × CH2), 1.23 (s, 12H, 4 × CCH3), 1.25-1.30, 1.30-1.50 (2m, 4 y 2H, respectivamente, 3 × CH2);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3, C unido al B cuadrupolar no observado): δ 14.1, 15.5, 22.9, 24.71 (2C), 24.73 (2C), 31.2, 32.9, 82.7 (2C); EI-MS m/z:
212 (M+, 3 %), 198 (12), 197 (100), 196 (25), 170 (11), 154 (12), 141 (10), 129 (46), 128 (17), 127 (13), 126 (65), 113 (26), 112 (57), 111 (25), 101 (24), 97
(11), 87 (16), 85 (63), 84 (79), 83 (59), 71 (65), 70 (21), 69 (30), 59 (22), 57 (24). 4.2. SÍNTESIS DE BENZO[b]FURANOS
Procedimiento general: A una disolución agitada de 2-iodofenol (23, 1
mmol) en tolueno (3 mL) bajo atmósfera de argón, se añadieron CuO-Fe3O4 (50 mg, 1.3 mol%), KOH (1.2 mmol) y el correspondiente alquino (24, 2 mmol). La
mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 24 horas. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 25: 2-Fenilbenzofurano (25a):119e sólido blanco; p. f. 108-112 ºC (Hexano); Rf =
0.70 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.2; IR (KBr): 1556, 1467, 1443, 1253, 1039, 909, 802, 742 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 7.06 (s, 1H, OCCHC), 7.20-7.35, 7.35-7.40, 7.45-7.50, 7.55-7.60, 7.60-7.65, 7.85-7.90 (6m, 2, 1, 2, 1, 1 y 2H,
respectivamente, 9 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
101.3, 111.2, 120.9, 122.9, 124.2, 124.9 (2C), 128.5, 128.8 (2C), 129.2, 130.4, 154.9, 155.9; EI-MS m/z: 195 (M++1, 16
%), 194 (M+, 100), 165 (48).
248 A. Caballero, S. Sabo-Etienne, Organometallics 2007, 26, 1191-1195.
Parte Experimental
234
2-[(4-Trifluorometil)fenil]benzofurano (25b):249 sólido blanco; p. f. 146-149 ºC (Hexano); Rf = 0.67 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.0; IR (ATR): 1615, 1453, 1414, 1321, 1164, 1105, 1066, 920,
840, 811, 769 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.12 (s, 1H, OCCHC), 7.25 (td, J = 7.4 Hz, 4J = 0.9 Hz, 1H,
OCCHCHCH), 7.33 (td, J = 7.4 Hz, 3J = 1.3 Hz, 1H, OCCHCH), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H, OCCH), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H, OCCHCHCHCH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 ×
CF3CCHCH), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × CF3CCH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 103.2, 111.3, 121.3, 123.2, 124.1 (q, 1J(C,F) = 273 Hz), 124.9 (2C),
125.1, 125.7 (q, 3J(C,F) = 3.5 Hz, 2C), 128.8, 129.5 (q, 2J(C,F) = 33 Hz), 133.7, 154.2, 155.1; EI-MS m/z: 263 (M++1, 16 %), 262 (M+, 100), 165 (29). 2-(3-Etinilfenil)benzofurano (25c): sólido blanco; p. f. 71-74 ºC (Hexano); Rf =
0.67 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 18.0; IR (ATR): 3285, 1606, 1563, 1482, 1474, 1454, 1258, 1235, 1108, 1044,
794, 750 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.13 (s, 1H,
CCH), 7.04 (d, 4J = 0.7 Hz, 1H, OCCHC), 7.24 (td, J = 7.3 Hz, 4J = 1.1 Hz, 1H, OCCHCHCH), 7.30 (td, J = 7.3 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H, OCCHCH), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CCHCHCHC), 7.47 (dt, J = 7.8 Hz, 4J = 1.3 Hz, 1H,
CCHCHCHCCO), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H, OCCH), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H, OCCHCHCHCH), 7.84 (dt, J = 7.7 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H, CCHCHCHCCO), 8.00
(dd, 4J = 1.3 Hz, 1H, CCHCCO); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 77.7, 83.2, 102.0, 111.2, 121.1, 122.7, 123.1, 124.6, 125.2, 128.5, 128.8, 129.0, 130.7, 132.0, 154.8, 154.9; EI-MS m/z: 219 (M++1, 18 %), 218 (M+, 100), 189 (38). HRMS calculado para C16H10O: 218.0732; encontrado: 218.0755.
2-(4-Metoxifenil)benzofurano (25d):119e sólido blanco; m.p. 146-148 ºC (Hexano); Rf = 0.50 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.2; IR (ATR): 1607, 1587, 1566, 1502, 1464, 1451, 1242, 1208,
1022, 834, 798 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.84 (s, 1H, OCCHC), 6.94 (d, J = 8.9 Hz,
2H, 2 × CH3OCCH), 7.19 (td, J = 7.2 Hz, 4J = 1.3 Hz, 1H, OCCHCHCH), 7.23 (td, J = 7.2 Hz, 4J = 1.3 Hz, 1H, OCCHCH), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H, OCCH), 7.52 (d, J =
7.2 Hz, 1H, OCCHCHCHCH), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2 × CH3OCCHCH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 55.3, 99.6, 110.9, 114.2 (2C), 120.5, 122.8, 123.3,
249 S. E. Denmark, R. C. Smith, W.-T. T. Chang, J. M. Muhuhi, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131,
3104-3118.
Parte Experimental
235
123.7, 126.4 (2C), 129.5, 154.6, 156.0, 159.9; EI-MS m/z: 225 (M++1, 16 %), 224 (M+, 100), 210 (11), 209 (72), 181 (50), 152 (30). 4-(Benzofuran-2-il)-N,N-dimetilanilina (25e):250 sólido blanco; p. f. 165-168 ºC
(Hexano); Rf = 0.43 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.8; IR (ATR): 1607, 1511, 1443, 1356, 1254, 1192, 1172, 818,
789, 743 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.98 (s, 6H,
N(CH3)2), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2 × NCCH), 6.77 (s, 1H, OCCHC), 7.15-7.20, 7.45-7.50 (2m, 2H, cada uno, 4 × ArH), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H, NCCHCH × 2); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 40.3 (2C), 98.0, 110.7, 112.1 (2C),
118.6, 120.1, 122.6, 123.1, 126.1 (2C), 129.8, 150.5, 154.5, 157.0; EI-MS m/z: 238 (M++1, 17 %), 237 (M+, 100), 236 (36), 222 (13), 221 (22), 165 (16), 118 (15). 2-(Benzofuran-2-il)piridina (25f):251 sólido amarillo; p. f. 80-83 ºC (Hexano);
Rf = 0.33 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.4; IR (ATR): 1605, 1588, 1574, 1556, 1348, 1301, 1256, 1167, 1108, 1055, 988,
923, 820, 800, 775, 751 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
7.15-7.20 (m, 1H, NCHCH), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H, OCCHCHCH), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H, OCCHCH), 7.41 (s, 1H, OCCHC), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H, OCCH), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H, OCCHCHCHCH), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H,
NCHCHCH), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NCCH) 8.65 (d, J = 5 Hz, 1H, NCH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 104.7, 111.4, 119.7, 121.6, 122.7, 123.1, 125.1, 128.7, 136.6, 149.1, 149.7, 154.9, 155.1; EI-MS m/z: 196 (M++1, 16 %), 195 (M+, 100), 167 (25), 166 (26), 140 (11), 139 (17).
2-(Ciclohex-1-en-1-il)benzofurano (25g): sólido blanco; p. f. 55-57 ºC (Hexano); Rf = 0.8 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.4; IR (ATR): 1555, 1449, 1432, 1254, 1007, 804, 743 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 1.60-1.70, 1.70-1.80, 2.20-2.30, 2.30-2.40 (4m, 2H cada uno, 4 × CH2), 6.45 (s, 1H,
OCCHC), 6.59 (tt, J = 4.1 Hz, 4J = 1.7 Hz, 1H, CH2CH), 7.14 (td, J = 7.3 Hz, 4J = 1.2 Hz, 1H, OCCHCHCH), 7.20 (td, J = 7.3 Hz, 4J = 1.5 Hz, 1H, OCCHCH), 7.35-7.40 (m,
1H, OCCH), 7.45-7.50 (m, 1H, OCCHCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
22.1, 22.3, 24.9, 25.4, 100.0, 110.7, 120.5, 122.4, 123.7, 126.0, 127.1, 129.1,
250 X.-F. Duan, J.-X. Feng, Z.-B. Zhang, Synthesis 2010, 515-519. 251 A. Seggio, G. Priem, F. Chevalier, F. Mongin, Synthesis 2009, 3617-3632.
Parte Experimental
236
154.4, 157.4; EI-MS m/z: 199 (M++1, 15 %), 198 (M+, 100), 197 (22), 194 (14), 183 (29), 181 (11), 171 (11), 170 (75), 169 (55), 165 (17), 142 (12), 141 (19), 131 (20), 128 (13), 115 (20). HRMS calculado para C14H14O: 198.1045; encontrado: 198.1030. 2-Hexilbenzofurano (25h):252 aceite amarillo; Rf = 0.87 (Hexano/AcOEt:4/1); tr
= 12.8; IR (ATR): 1600, 1587, 1455, 1252, 1167, 1104,
1008, 944, 793, 748, 738 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.25-1.40 (m, 6H, 3 × CH2), 1.73 (quint, J = 7.5 Hz, 2H, CCH2CH2), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CCH2), 6.34 (s, 1H, OCCH), 7.10-7.20 (m, 2H, 2 × CCHCH), 7.35-7.40, 7.45-7.50 (2m, 1H cada uno, 2 ×
CCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 14.1, 22.6, 27.7,
28.5, 28.9, 31.6, 101.8, 110.7, 120.2, 122.4, 123.0, 129.1, 154.7, 159.8; EI-MS m/z: 202 (M+, 100%), 132 (29), 131 (100), 95 (13), 77 (13). 2-Ciclohexilbenzofurano (25i):253 aceite amarillo; Rf = 0.8 (Hexano/AcOEt:4/1);
tr = 14.9; IR (ATR): 1596, 1584, 1454, 1249, 1007, 946,
795, 749, 737 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.20-1.30, 1.35-1.55, 1.70-1.75, 1.80-1.85, 2.10-2.15 (5m, 1, 4, 1, 2 y 2H, respectivamente, 5 × CH2), 2.74 (tt, J = 11.1 y 3.4 Hz, 1H, CH2CH), 6.32 (s, 1H, OCCHC), 7.15 (td, J = 7.3 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H, OCCHCHCH), 7.18 (td, J = 7.3
Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H, OCCHCH), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H, OCCH), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H, OCCHCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
25.6 (2C), 25.8, 31.0 (2C), 37.2, 99.4, 110.4, 120.0, 121.9, 122.6, 128.6, 154.1, 163.7; EI-MS m/z: 201 (M++1, 15 %), 200 (M+, 66), 171 (13), 158 (17), 157 (100), 144 (44), 132 (16), 131 (34), 129 (12), 128 (16), 115 (26).
2-{[(Tetrahidro-2H-pyran-2-il)oxi]metil}benzofurano (25k):120a aceite
amarillo; Rf = 0.57 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.6; IR (ATR): 1587, 1454, 1442, 1255, 1200, 1180, 1117, 1076,
1021, 808, 741 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-
1.75, 1.80-1.90 (2m, 5 y 1H, respectivamente, 3 × CH2), 3.56 (dtd, 2J = 11 Hz, J = 4.3 y 1.3 Hz 1H, OCH2CH2), 3.92 (ddd, 2J = 11.1 Hz, 3J = 8.3 y 3 Hz, 1H, OCH2CH2), 4.65 (d, 2J = 13.1 Hz, 1H, OCH2C), 4.75-4.80 (m, 1H, OCHO), 4.81
(d, 2J = 13.1 Hz, 1H, OCH2C), 6.68 (s, 1H, OCCHC), 7.19 (td, J = 7.5 Hz, 4J = 1
252 R. Wang, S. Mo, Y. Lu, Z. Shen, Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 713-718. 253 T. Pei, C.-y. Chen, L. DiMichele, I. W. Davies, Org. Lett. 2010, 12, 4972-4975.
Parte Experimental
237
Hz, 1H, OCCHCHCH), 7.25 (td, J = 7.8 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H, OCCHCH), 7.46 (dd, J = 7.8 Hz, 4J = 0.6 Hz, 1H, OCCH), 7.50 (dd, J = 7.5 Hz, 4J = 0.6 Hz, 1H,
OCCHCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 19.0, 25.3, 30.2, 61.0, 61.9, 97.4, 105.6, 111.2, 120.9, 122.6, 124.2, 128.0, 154.3, 155.1; EI-MS m/z: 232 (M+, 4 %), 148 (42), 147 (41), 132 (22), 131 (100), 91 (30), 89 (11), 84 (24), 83
(11), 77 (13). 4.3. SÍNTESIS DE 1,3-DI(BENZOFURAN-2-IL)PROPANO
A una disolución agitada de 2-iodofenol (23, 2.2 mmol) en tolueno (3
mL) bajo atmósfera de argón, se añadieron CuO-Fe3O4 (50 mg, 1. mol%), KOH (2.4 mmol) y el alquino (26, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 72 horas. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó
con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose el producto 27: 1,3-Di(benzofuran-2-il)propano (27): aceite amarillo; Rf = 0.70
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 18.4; IR (ATR): 1600, 1587,
1454, 1430, 1251, 1173, 796, 748 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 2.23 (quint, J = 7.6 Hz, 2H, CH2CH2), 2.89 (td, J = 7.7 Hz, 4J = 0.8 Hz, 4H, 2 × CCH2), 6.44 (q, 4J = 0.8 Hz, 2H, 2 × OCCHC), 7.19 (td, J = 7.2 Hz, 4J = 1.6 Hz, 2H, 2 × OCCHCHCH), 7.23 (td, J = 7.2 Hz, 4J = 1.8 Hz, 2H, 2 ×
OCCHCH), 7.40-7.45, 7.50-7.55 (2m, 2H cada uno, 2 ×
OCCHCH y 2 × OCCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 25.7, 27.7 (2C), 102.4 (2C), 110.7 (2C), 120.2 (2C), 122.4 (2C), 123.2 (2C), 128.8 (2C), 154.6 (2C), 158.4 (2C); EI-MS m/z: 276 (M+, 29 %), 145 (14), 144 (100), 132 (13), 131 (33), 115 (12). HRMS calculado para C19H16O2: 276.1150; encontrado: 276.1158.
4.4. SÍNTESIS DE ALQUINIL ANILINAS
A una disolución agitada de la correspondiente 2-iodoanilina (28, 1
mmol) en tolueno (3 mL) bajo atmósfera de argón, se añadieron PdO/Cu-Fe3O4 (50 mg, 1.5/0.8 mol%), NaOH (10 mmol) y el correspondiente alquino (24, 1.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 72 horas. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo
con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 29.
Parte Experimental
238
2-(Feniletinil)anilina (29a):126e sólido marrón; p. f. 77-80ºC (Hexano); Rf = 0.30 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.4; IR (ATR): 3458, 3366, 2204, 1613, 1567, 1308, 1251, 749, 691 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 4.23 (s, ancho, 2H, NH2); 6.65-6.75, 7.10-7.20, 7.30-7.40, 7.50-7.55 (4m, 2, 1, 4 y 2H,
respectivamente, 9 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 85.8, 94.6, 107.9, 114.3, 117.9, 123.2, 128.2, 128.3 (2C), 129.7, 131.4 (2C), 132.1, 147.7; EI-MS m/z: 194 (M++1, 16
%), 193 (M+, 100), 192 (17), 165 (33).
2-{[4-(Trifluorometil)fenil]etinil}anilina (29b):126d sólido marrón; p. f. 111-113 ºC (Hexano); Rf = 0.53 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.9; IR (ATR): 3457, 3365, 1613, 1487, 1453, 1321, 1064,
842, 750 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.28 (s, ancho, 2H, NH2), 6.70-6.75 (m, 2H, NCCH y NCCHCHCH), 7.17 (td, J = 7.9 Hz, 4J = 1.6 Hz, 1H,
NCCHCH), 7.37 (dd, J = 7.8 Hz, 4J = 1.5 Hz, 1H, NCCHCHCHCH), 7.60 (m, 4H, C6H4CF3);
13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 88.4, 93.3, 107.1, 114.5, 118.1, 123.9 (q, 1J(C,F) = 273 Hz), 125.3 (q, 3J(C,F) = 3.7 Hz, 2C), 127.1, 129.8 (q, 2J(C,F) = 33 Hz), 130.3, 131.6 (2C), 132.3, 147.9; EI-MS m/z: 262 (M++1, 16 %), 261 (M+, 100), 165 (15).
2-[(4-Metoxifenil)etinil]anilina (29c):126e sólido marrón; p. f. 96-99 ºC
(Hexano); Rf = 0.20 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.2; IR (ATR): 3485, 3386, 1604, 1566, 1505, 1489, 1455, 1307, 1285, 1243, 1172, 1024, 831, 750 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 3.85 (s, 3H, OCH3); 4.29 (s, ancho, 2H,
NH2), 6.70-6.75 (m, 2H, NCCH y NCCHCHCH), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.16 (td, J = 7.6 Hz, 4J = 1.3 Hz, 1H, NCCHCH), 7.38 (dd, J = 7.7 Hz, 4J = 1.3 Hz,
1H, NCCHCHCHCH), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × OCCHCH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 55.3, 84.4, 94.6, 108.3, 114.0 (2C), 114.3, 115.4, 117.9, 129.4,
132.0, 132.9 (2C), 147.6, 159.6; EI-MS m/z: 224 (M++1, 17 %), 223 (M+, 100), 209 (16), 208 (99), 180 (41), 178 (11), 152 (20).
Parte Experimental
239
4-[(2-Aminofenil)etinil]-N,N-dimetilanilina (29d):254 sólido marrón; p. f. 133-136 ºC (Hexano); Rf = 0.30 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.8; IR (ATR): 3470, 3376, 2202, 1607, 1518, 1452, 1362, 1227, 1194, 814, 741 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 2.97 (s, 6H, N(CH3)2); 4.24 (s, ancho, 2H,
NH2), 6.65 (d, J = 9 Hz, 2H, 2 × (CH3)2NCCH), 6.65-6.75 (m, 2H, NH2CCH y NH2CCHCHCH), 7.09 (td, J = 7.6 Hz, 4J = 1.5 Hz, 1H, NH2CCHCH), 7.33 (dd, J = 7.7
Hz, 4J = 1.5 Hz, 1H, NH2CCHCHCHCH), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H, 2 ×
(CH3)2NCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 40.2 (2C), 83.5, 95.8, 109.0,
110.1, 111.8 (2C), 114.2 117.9, 128.9, 131.8, 132.5 (2C), 147.4, 150.0; EI-MS m/z: 237 (M++1, 17 %), 236 (M+, 100), 235 (21), 221 (15), 220 (17), 117 (16), 110 (11). 2-(Oct-1-in-1-il)anilina (29e):255 aceite marrón; Rf = 0.6 (Hexano/AcOEt:4/1); tr
= 14.3; IR (ATR): 3476, 3379, 1612, 1573, 1491, 1455, 744
cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H,
CH3); 1.20-1.35, 1.40-1.50, 1.55-1.65 (3m, 4, 2 y 2H, respectivamente, 4 × CH2), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CCH2), 4.13 (s, ancho, 2H, NH2), 6.60-6.65 (m, 2H, NCCH y NCCHCHCH), 7.04 (td, J = 7.7 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H, NCCHCH), 7.22 (dd, J = 7.8 Hz, 4J = 1.5 Hz, 1H,
NCCHCHCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 14.0, 19.6, 22.5, 28.6, 28.9,
31.3, 76.9, 95.7, 108.9, 114.0, 117.7, 128.7, 131.9, 147.5; EI-MS m/z: 201 (M+, 45 %), 172 (17), 158 (13), 144 (32), 143 (16), 132 (26), 131 (40), 130 (100), 117 (11), 106 (11), 103 (14), 77 (17). 4-Cloro-2-(feniletinil)anilina (29f):126e sólido marrón; p. f. 108-110 ºC
(Hexano); Rf = 0.40 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 19.8; IR (cm-
1): 3487, 3388, 1604, 1482, 1459, 1309, 1246, 1148, 891,
810, 755, 688; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.26 (s, ancho, 2H, NH2), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H, NCCH), 7.08 (dd, J = 8.6 Hz, 4J = 2.4 Hz, 1H, ClCCHCH), 7.30-7.40, 7.50-
7.55 (2m, 4 y 2H, respectivamente, Ph y ClCCHC); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 84.6, 95.6, 109.3, 115.4, 122.4,
254 L. G. Fedenok, N. A. Zolnikova, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5453-5455. 255 R. Álvarez, C. Martínez, Y. Madich, J. G. Denis, J. M. Aurrecoechea, A. R. de Lera, Chem.
Eur. J. 2010, 16, 12746-12753.
Parte Experimental
240
122.8, 128.4 (2C), 128.5, 129.6, 131.3, 131.5 (2C), 146.3; EI-MS m/z: 229 (M++1, 34 %), 228 (M+, 16), 227 (100), 192 (13), 191 (16), 190 (11), 165 (31), 163 (11), 89 (12). 4.5. SÍNTESIS DE INDOLES
A una disolución agitada de 29 (1 mmol) en tolueno (4 mL) se añadió
ZnBr2 (1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 24 horas. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 30: 2-Fenil-1H-indol (30a):126e sólido marrón; p. f. 130-132 ºC (Hexano); Rf = 0.50
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.0; IR (ATR): 3444, 1602,
1480, 1456, 1446, 1297, 762, 740, 688 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 6.82 (d, 4J = 1.5 Hz, 1H, NCCHC), 7.12 (td, J = 7.5 Hz, 4J = 0.6 Hz, 1H, NCCHCHCH), 7.19 (td, J = 7.5 Hz, 4J = 0.9 Hz, 1H, NCCHCH), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H, NCCCHCHCH), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H, NCCH), 7.43 (t, J =
7.4 Hz, 2H, 2 × NCCCHCH), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H, NCCHCHCHCH), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H, 2 × NCCCH), 8.34 (s, ancho, 1H,
NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 100.0, 110.9, 120.3, 120.6, 122.3, 125.1 (2C), 127.7, 129.0 (2C), 129.3, 132.4, 136.8, 137.9; EI-MS m/z: 194 (M++1, 16 %), 193 (M+, 100), 192 (15), 165 (21).
2-[4-(Trifluorometil)fenil]-1H-indol (30b):126d sólido marrón; p. f. 167-171 ºC
(Hexano); Rf = 0.50 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.9; IR (ATR): 3422, 1616, 1452, 1427, 1321, 1109, 1069, 841,
796, 747 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, Acetona-d6): 7.06 (t,
J = 7.5 Hz, 1H, NCCHCHCH), 7.08 (s, 1H, NCCHC), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H, NCCHCH), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NCCH), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NCCHCHCHCH), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2 × CF3CCH), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H,
2 × CF3CHCH), 10.9 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, Acetona-d6):
101.8, 112.2, 120.7, 121.4, 123.4, 125.3 (q, 1J(C,F) = 271 Hz), 126.1 (2C), 126.6 (q, 3J(C,F) = 3.8 Hz, 2C), 129.1 (q, 2J(C,F) = 32.6 Hz), 129.9, 136.9, 137.3, 138.7; EI-MS m/z: 262 (M++1, 26 %), 261 (M+, 100), 165 (10).
Parte Experimental
241
2-(4-Metoxifenil)-1H-indol (30c):126e sólido blanco; p. f. 175-178 ºC (Hexano); Rf = 0.27 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.8; IR (ATR): 3429, 1605, 1579, 1544, 1498, 1453, 1428, 1246, 1025, 834,
783, 739 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, Acetona-d6): 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.75 (s, 1H, NCCHC), 6.98 (td, J = 7.1 Hz, 4J = 1 Hz, 1H, NCCHCHCH), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H, 2 ×
OCCH), 7.05 (td, J = 7 Hz, 4J = 1 Hz, 1H, NCCHCH), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H, NCCH), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NCCHCHCHCH), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2 ×
OCCHCH), 10.5 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, Acetona-d6): 54.7, 97.7, 110.9, 114.2 (2C), 119.4, 119.8, 121.2, 125.3, 126.3 (2C), 129.4, 137.3,
138.0, 159.3 EI-MS m/z: 224 (M++1, 21 %), 223 (M+, 100), 209 (18), 208 (72), 180 (23), 178 (10), 152 (12). 4-(1H-Indol-2-il)-N,N-dimetilanilina (30d):254 sólido marrón; p. f. 187-191 ºC
(Hexano); Rf = 0.23 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 26.6; IR (ATR): 3432, 1607, 1504, 1349, 1296, 1227, 1049, 818,
784, 729 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.00 (s, 6H,
N(CH3)2), 6.66 (d, 4J = 1.3 Hz, 1H, NHCCHC), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × (CH3)2NCCHCHC), 7.08 (td, J = 7.2 Hz, 4J = 1.2 Hz, 1H, NHCCHCHCH), 7.13 (td, J = 7.2 Hz, 4J = 1.3 Hz, 1H, NHCCHCH), 7.30-7.40 (m, 2H,
NHCCHCHCHCH y NHCCH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × NCCHCHC), 8.28
(s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 40.5, 97.6, 110.5, 112.6 (2C),
119.9, 120.0, 120.6, 121.3, 123.8, 126.1 (2C), 129.7, 136.5, 150.2; EI-MS m/z: 237 (M++1, 18 %), 236 (M+, 100), 235 (21), 221 (14), 220 (15), 117 (16). 2-Hexil-1H-indol (30e):126e aceite marrón; Rf = 0.70 (Hexano/AcOEt:4/1); tr =
16.7; IR (ATR): 3405, 1613, 1583, 1550, 1456, 1286, 1013,
778, 746 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 1.20-1.45, 1.65-1.75 (2m, 6 y 2H, respectivamente, 4 × CH2), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H, NCCH2), 6.22 (s, 1H, NCCHC), 7.05 (td, J = 7.1 Hz, 4J = 1.2 Hz, 1H, NCCHCHCH), 7.09 (td, J = 7.1 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H,
NCCHCH), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NCCH), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H, NCCHCHCHCH), 7.84 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 14.0, 22.5, 28.1, 28.9, 29.1, 31.6, 99.2, 110.3, 119.4, 119.6, 120.7, 128.8, 135.7, 140.0; EI-MS m/z: 201 (M+, 26 %), 144 (30), 131 (53), 130 (100).
Parte Experimental
242
5-Cloro-2-fenil-1H-indol (30f):126e sólido marrón; p. f. 160-163 ºC (Hexano); Rf = 0.20 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 21.6; IR (ATR): 3428, 1600, 1572, 1486, 1452, 1240, 800, 757, 735 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 6.78 (d, 4J = 1.2 Hz, 1H, NCCHC), 7.12 (dd, J = 8.6 Hz, 4J = 1.8 Hz, 1H, ClCCHCH), 7.25 (d, J
= 8.6 Hz, 1H, ClCCHCH), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H, NCCCHCHCH), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H, 2 × NCCCHCHCH), 7.58 (d, 4J = 1.2 Hz, 1H, ClCCHC), 7.63
(d, J = 7.3 Hz, 2H, 2 × NCCCHCHCH), 8.37 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 99.5, 111.8, 120.0, 122.5, 125.2 (2C), 125.8, 128.1, 129.1 (2C),
130.3, 131.8, 135.1, 139.3; EI-MS m/z: 229 (M++1, 32 %), 228 (M+, 17), 227 (100), 165 (13). 5. REACCIONES CATALIZADAS POR RUTENIO IMPREGNADO
SOBRE MAGNETITA
5.1. N-ALQUILACIÓN DE AMINAS
Procedimiento general: A una disolución agitada de la correspondiente
amina (31, 1 mmol) en tolueno (3 mL) bajo atmósfera de argón, se añadieron Ru2O3-Fe3O4 (50 mg, 1.3 mol%), KOH (1.3 mmol) y el correspondiente alcohol (32, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 24 horas. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y
se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 34: N-Bencilanilina (34a):22 sólido amarillo; p. f. 37-40 ºC (Hexano); Rf = 0.50
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.6; IR (KBr): 3414, 1603, 1514,
1490, 1443, 724, 671 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
3.98 (s, ancho, 1H, NH), 4.30 (s, 2H, CH2), 6.60-6.65, 6.65-6.75, 7.10-7.20, 7.20-7.40 (4m, 2, 1, 2, y 5H, respectivamente, 10 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
48.2, 112.8 (2C), 117.5, 127.2, 127.5 (2C), 128.6 (2C),
129.2 (2C), 139.4, 148.1; EI-MS m/z: 184 (M++1, 13 %), 183 (M+
, 100), 182 (38), 180 (10), 106 (20), 91 (100), 77 (18), 65 (14).
Parte Experimental
243
N-Bencil-4-metoxianilina (34b):22 aceite marrón; Rf = 0.43 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.4; IR (película): 3405, 1525, 1452, 1282, 1032, 820, 767 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 3.50-3.80 (s, ancho, con s a 3.68, 1 y 3H, respectivamente, NH y OCH3), 4.22 (s, 2H, CH2), 6.50-6.60
(m, 2H, 2 × NCCH), 6.70-6.80 (m, 2H, 2 × OCCH), 7.20-
7.35 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 49.1, 55.6, 114.0 (2C), 114.8 (2C), 127.0, 127.4 (2C), 128.5 (2C),
139.6, 142.3, 152.0; EI-MS m/z: 214 (M++1, 16 %), 213 (M+, 100), 212 (11), 198
(11), 122 (78), 91 (65), 65 (11).
N-Bencil-2-metoxianilina (34c):22 aceite amarillo; Rf = 0.43
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.8; IR (película): 3423, 1604, 1510, 1249, 1223, 1024, 734, 705 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.30 (s, 2H, CH2), 4.61 (s, ancho, 1H, NH), 6.55-6.90, 7.20-7.40 (2m, 4 y 5H,
respectivamente, 9 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 48.0, 55.4, 109.3, 110.0, 116.6, 121.3, 127.1, 127.5 (2C), 128.5 (2C), 138.1, 139.5, 146.7; EI-MS m/z: 214 (M++1, 16
%), 213 (M+, 100), 212 (21), 198 (34), 120 (12), 92 (13), 91 (70), 65 (15).
N-Bencil-3-cloroanilina (34d):22 aceite marrón; Rf = 0.50 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.2; IR (película): 3420, 1585, 1491, 1077, 837, 754,
689 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.20 (s, ancho, 1H, NH), 4.39 (s, 2H, CH2), 6.62 (dd, J = 8 Hz, 4J = 1.6 Hz, 1H, NCCHCH), 6.76 (t, 4J = 1.5 Hz, 1H, NCCHC), 6.87
(dd, J = 8 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H, ClCCHCH), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H, NCCHCH), 7.40-7.60 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 47.7, 110.9, 112.3, 117.0, 127.2 (2C), 127.3 (2C), 128.5, 130.1, 134.8, 138.6, 149.0; EI-MS m/z: 219 (M++1, 21 %), 218 (M+
, 15), 217 (64), 216 (19), 91 (100).
N-(4-Metoxibencil)anilina (34e):22 aceite amarillo; Rf = 0.53
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.5; IR (película): 3412, 1603, 1259, 1031, 817, 749, 691 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.10 (s, ancho, 1H, NH), 4.37
(s, 2H, CH2), 6.75-6.80, 6.85-6.90, 7.00-7.05, 7.30-7.35, 7.40-7.45 (5m, 2, 1, 2, 2 y 2H, respectivamente, 9 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 47.5, 55.0, 112.7 (2C), 113.8 (2C), 117.2, 128.6 (2C), 129.1 (2C), 131.3, 148.1, 158.6; EI-
MS m/z: 213 (M+, 29 %), 122 (10), 121 (100), 77 (10).
Parte Experimental
244
N-(4-Clorobencil)anilina (34f):22 aceite amarillo; Rf = 0.43 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.2; IR (película): 3419, 1596,
1089, 1010, 813, 756, 694 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 4.04 (s, ancho, 1H, NH), 4.30 (s, 2H, CH2), 6.55-
6.65, 6.70-6.75, 7.15-7.20, 7.25-7.35 (4m, 2, 1, 2, y 4H,
respectivamente, 9 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 47.6, 112.8 (2C), 117.8, 128.66 (2C), 128.71 (2C), 129.3 (2C), 132.8, 138.0, 147.8; EI-MS m/z: 219 (M++1, 21 %),
218 (M+, 14), 217 (63), 216 (15), 182 (12), 127 (33), 125 (100), 106 (10), 89 (13),
77 (12). N-Bencilpiridin-2-amina (34g):22 sólido amarillo; p. f. 94-96 ºC (Hexano); Rf =
0.20 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.8; IR (película): 3217, 1598, 1578, 1529, 1456, 1436, 766, 742, 694 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H, CH2), 5.26 (s,
ancho, 1H, NH), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NCCH), 6.54 (ddd, J = 7.1 y 5 Hz, 4J = 0.9 Hz, 1H, NCHCH), 7.20-7.40 (m, 6H, Ph y NCCHCH), 8.04 (ddd, J = 5 Hz, 4J = 1.7 Hz, 5J =
0.7 Hz, 1H, NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 46.1,
106.6, 112.9, 127.0, 127.2 (2C), 128.5 (2C), 137.3, 139.1, 148.0, 158.6; EI-MS m/z: 185 (M++1, 14 %), 184 (M+
, 100), 183 (52), 107 (18), 106 (75), 91 (36), 79
(26), 78 (20), 65 (12). N-(4-Metilbencil)piridin-2-amina (34h):22 sólido blanco; p. f. 73-77 ºC
(Hexano); Rf = 0.17 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.5; IR (KBr): 3210, 1599, 1570, 1521, 808, 767, 730 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 2.32 (s, 3H, CH3), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 5.02 (s, ancho, 1H, NH), 6.33 (m, 1H, NCCH), 6.50-6.55 (m, 1H, NCHCH), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H, 2 × CH3CCH), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H, 2 × CH3CCHCH), 7.34-7.36 (m, 1H, NCCHCH), 8.05-8.06 (m,
1H, NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 21.0, 46.0, 106.6, 112.9, 127.3 (2C), 129.2 (2C), 136.0, 136.7, 137.3, 148.1, 158.6; EI-MS m/z: 199 (M++1, 15 %), 198 (M+
, 100), 197 (45), 183 (16), 120 (71), 105 (49), 79 (22), 78 (19), 77 (14).
Parte Experimental
245
N-(4-Metoxibencil)piridin-2-amina (34i):22 sólido blanco; p. f. 128-130 ºC (Hexano); Rf = 0.20 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 15.6; IR (KBr): 3231, 1603, 1574, 1531, 1238, 1035, 825, 763 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 5.01 (s, ancho, 1H, NH), 6.35 (d, J =
8.4, 1H, NCCH), 6.50-6.60 (m, 1H, NCHCH), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 × OCCHCH), 7.35-7.40 (m, 1H, NCCHCH), 8.07 (d, J = 4.1,
1H, NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 45.7, 55.2, 106.7, 112.9, 113.9 (2C), 128.6 (2C), 131.1, 137.3, 148.1, 158.6, 158.7; EI-MS m/z: 215 (M++1, 10 %),
214 (M+, 68), 213 (14), 136 (22), 121 (100), 78 (18).
N-(2-Metoxibencil)piridin-2-amina (34j):22 sólido amarillo; p. f. 54-56 ºC
(Hexano); Rf = 0.90 (AcOEt); tr = 15.1; IR (KBr): 3256, 1607, 1234, 1074, 1020, 763 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.46 (d, J = 6.1 Hz, 2H,
CH2), 5.20 (s, ancho, 1H, NH), 6.34 (d, J = 8.4 Hz; 1H, NCCH), 6.49 (ddd, J = 7.1 y 5.1 Hz, 4J = 0.8 Hz, 1H, NCHCH), 6.80-6.90, 7.15-7.30 (2m, 2H cada uno, OC6H4), 7.32 (ddd, J = 8.5 y 7.1 Hz, 4J = 1.8 Hz, 1H, NCCHCH),
8.05 (ddd, J = 5 Hz, 4J = 1.8 Hz, 5J = 0.7 Hz, 1H, NCH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 41.4, 55.1, 106.5, 110.0, 112.6, 120.3, 126.9, 128.1, 128.5, 137.2,
147.9, 157.2, 158.8; EI-MS m/z: 215 (M++1, 12 %), 214 (M+, 77), 213 (14), 199
(27), 184 (15), 183 (100), 181 (14), 180 (13), 136 (36), 121 (27), 107 (14), 105 (12), 91 (63), 79 (19), 78 (30), 66 (13). N-(4-Clorobencil)piridin-2-amina (34k):22 sólido blanco; p. f. 103-105 ºC
(Hexano); Rf = 0.90 (AcOEt); tr = 15.3; IR (KBr): 3225,
1607, 1570, 1533, 1081, 815, 771 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H, CH2), 5.44 (s, ancho, 1H, NH), 6.29 (ddd, J = 8.4 Hz, 4J = 0.9 Hz, 5J = 0.8 Hz, 1H, NCCH), 6.53 (ddd, J = 7.1 y 5.1 Hz, 4J = 0.9 Hz, 1H, NCHCH), 7.20-7.30 (m, 4H, ClC6H4), 7.34 (ddd, J = 8.5 y
7.1 Hz, 4J = 1.9 Hz, 1H, NCCHCH), 8.00 (ddd, J = 5.1 Hz, 4J = 1.9 Hz, 5J = 0.8 Hz, 1H, NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 45.3, 106.6, 113.0, 128.48 (2C), 128.50 (2C), 132.6, 137.4, 137.7, 147.9, 158.4; EI-MS m/z: 220 (M++1, 33 %), 219 (M+
, 27), 218 (100), 217 (41), 142 (32), 140 (98), 127
(16), 125 (45), 107 (11), 89 (17), 79 (31), 78 (22).
Parte Experimental
246
N-Bencilpiridin-4-amina (34l):22 aceite marrón; Rf = 0.10 (AcOEt); tr = 15.0; IR (película): 3246, 1604, 1524, 1455, 1220, 991, 813, 730,
694 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 5.24 (s, ancho, 1H, NH), 6.46 (d, J = 6.3 Hz, 2H, 2 × NCHCH), 7.26-7.35 (m, 5H, Ph), 8.12 (d, J = 5.4
Hz, 2H, 2 × NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 46.7, 107.6, 127.2 (2C), 127.5 (2C), 128.7 (2C), 137.7, 149.1 (2C), 153.6; EI-MS m/z: 185 (M++1, 12 %), 184 (M+
, 86),
183 (23), 91 (100), 65 (11).
N-Bencilpirimidin-2-amina (34m):22 sólido incoloro; p. f. 70-75 ºC (Hexano); Rf = 0.73 (AcOEt); tr = 13.5; IR (KBr): 3242, 1597, 1527,
1445, 806, 778, 741 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.60 (d, J =6.1 Hz, 2H, CH2), 6.38 (t, J =4.8 Hz, 1H, NCHCH), 7.04 (s, ancho, 1H, NH), 7.20-7.40 (m, 5H, Ph),
7.99 (s, ancho, 2H, NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
45.5, 110.4, 127.2, 127.8 (2C), 128.6 (2C), 139.2, 157.9 (2C), 162.4; EI-MS m/z: 186 (M++1, 13%), 185 (M+
, 100),
184 (71), 108 (11), 106 (45), 91 (23), 80 (10), 79 (14). N-Bencil-5-metiltiazol-2-amina (34n):22 sólido amarillo; p. f. 86-91 ºC
(Hexano); Rf = 0.30 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.6; IR (KBr): 3188, 1589, 1560, 1444, 701 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 2.20 (s, 3H, CH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 6.43 (s, ancho, 1H, NH), 6.58 (s, 1H, NCH), 7.20-7.35 (m, 5H,
Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 11.9, 49.7, 120.8, 127.4,
127.6 (2C), 128.5 (2C), 135.4, 137.9, 169.0; EI-MS m/z: 205 (M++1, 10%), 204 (M+
, 63), 203 (23), 106 (11), 91 (100), 65
(13). 5.2. SÍNTESIS DE IMINAS AROMÁTICAS
A una disolución agitada de la correspondiente amina (31, 1 mmol) en
tolueno (3 mL) bajo atmósfera de argón, se añadieron Ru2O3-Fe3O4 (50 mg, 1.3 mol%), NaOH (1.3 mmol) y el correspondiente alcohol (32, 1.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 24 horas. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 33:
Parte Experimental
247
N-Bencilidenaniline (33a):144f aceite amarillo; Rf = 0.37 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.3; IR (película): 1621, 1597, 873, 778, 743 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 7.20-7.50, 7.90-7.95 (2m, 8 y 2H, respectivamente, 10 × Ar-H), 8.46 (s, 1H, NCH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 120.9 (2C), 125.9, 128.76 (2C),
128.79 (2C), 129.1 (2C), 131.4, 136.2, 152.0, 160.4; EI-MS m/z: 182 (M++1, 11 %), 181 (M+
, 85), 180 (100), 104 (8), 77
(35). N-Benciliden-4-metoxianilina (33b):143k sólido blanco; p. f. 66-68 ºC (Hexano);
Rf = 0.53 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.4; IR (KBr): 1609, 1581, 1247, 1023, 825, 748 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3) 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2 × OCCHCH), 7.45-7.50, 7.90-7.95 (2m, 3 y 2H, respectivamente, Ph), 8.51 (s, 1H,
NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 55.4, 114.3 (2C),
122.1 (2C), 128.5 (2C), 128.7 (2C), 131.0, 136.4, 144.8, 158.2, 158.3; EI-MS m/z: 212 (M++1, 14 %), 211 (M+
, 88), 210 (15), 197 (15),
196 (100), 167 (22). N-Benciliden-3-cloroanilina (33c):256 aceite amarillo; Rf = 0.87
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.8; IR (película): 1622, 1585, 1067, 908, 879, 781, 756 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
7.05-7.10, 7.15-7.20, 7.25-7.35, 7.40-7.50, 7.85-7.90 (5m, 1, 2, 1, 3, y 2H, respectivamente, 9 × ArH), 8.40 (s, 1H,
NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 119.4, 120.9, 125.8,
128.8 (2C), 128.9 (2C), 130.1, 131.7, 134.7, 135.8, 153.3, 161.3; EI-MS m/z: 217 (M++1, 31 %), 216 (M+
, 45), 214
(100), 111 (26), 89 (10), 75 (15). N-(4-Metoxibenciliden)anilina (33d):143k sólido amarillo; p. f. 45-48 ºC
(Hexano); Rf = 0.20 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.4; IR
(KBr): 1609, 1581, 1247, 1023, 825, 748 cm-1;1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 3.78 (s, 3H, OCH3), 6.90-6.95, 7.15-
7.20, 7.30-7.40, 7.75-7.85 (4m, 2, 3, 2 y 2H, respectivamente, 9 × Ar-H), 8.32 (s, 1H, NCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3,): 54.8, 113.6 (2C), 120.4 (2C), 125.0, 128.6 (2C), 128.7, 130.0 (2C), 151.8, 159.1, 161.7; EI-MS
m/z: 213 (M+, 1 %), 212 (13), 211 (88), 210 (100), 167 (12), 77 (20).
256 H. Naeimi, H. Sharghi, F. Salimi, K. Rabiei, Heteroat. Chem. 2008, 19, 43-47.
Parte Experimental
248
N-(4-Clorobenciliden)anilina (33e):144e sólido amarillo; p. f. 51-54 ºC (Hexano);
Rf = 0.7 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.8; IR (KBr): 1621, 1578, 1092, 828, 767, 701 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 7.15-7.20, 7.35-7.40, 7.75-7.85 (3m, 3, 4 y 2H,
respectivamente, 9 × Ar-H), 8.37 (s, 1H, NCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 120.8 (2C), 128.9 (2C), 129.1 (2C), 129.3, 129.8 (2C), 134.6, 137.2, 151.5, 158.6; EI-MS m/z: 217 (M++1, 32 %), 216 (M+
, 46), 215 (95), 214 (100), 104
(10), 77 (43).
5.3. N-ALQUILACIÓN DE NITROARENOS
A una disolución agitada del correspondiente nitroareno (35, 1 mmol) en
tolueno (3 mL) bajo atmósfera de argón, se añadieron Ru2O3-Fe3O4 (50 mg, 1.3 mol%), KOH (3 mmol) y el correspondiente alcohol (32, 8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 72 horas. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5
mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 33.
5.4. N-ALQUILACIÓN DE SULFONAMIDAS
A una disolución agitada de la correspondiente sulfonamida (36, 1 mmol)
en tolueno (3 mL) bajo atmósfera de argón, se añadieron Ru2O3-Fe3O4 (50 mg, 1.3 mol%), KOH (1.3 mmol) y el correspondiente alcohol (32, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 48 horas. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 37:
N-Bencil-4-metilbencenosulfonamida (37a):141h sólido blanco; p. f. 118-120 ºC
(Hexano); Rf = 0.27 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.5; IR (KBr): 3278, 1600, 1328, 1169, 879, 745 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 2.43 (s, 3H, CH3), 4.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 4.73 (t, J = 6 Hz, 1H, NH), 7.15-7.35 (m, 7H,
respectivamente, 7 × Ar-H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 ×
SCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 21.5, 47.2, 127.2 (2C), 127.8 (2C), 127.9, 128.7 (2C), 129.7 (2C), 136.2,
Parte Experimental
249
136.8, 143.5; EI-MS m/z: 261 (M+, 0.2 %), 106 (100), 92 (13), 91 (38), 79 (10), 65 (11). N-(3-Clorobencil)-4-metilbencenosulfonamida (37b):141h sólido amarillo; p. f.
70-73 ºC (Hexano); Rf = 0.23 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 18.9; IR (KBr): 3262, 1596, 1571, 1321, 1158, 1089, 687
cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.37 (s, 3H, CH3), 4.00
(d, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 4.55 (s, 1H, NH), 7.03-7.26 (m con d a 7.21, J = 8.2 Hz, 6H, 6 × Ar-H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz,
2H, 2 × SCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 21.3, 46.2,
125.8, 126.8 (2C), 127.5, 127.6, 129.5 (2C), 129.6, 134.0, 136.5, 138.4, 143.4; EI-MS m/z: 295 (M+, 0.7 %), 142 (32),
140 (100), 92 (18), 91 (32), 65 (10). N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-metilbencenusulfonamida (37c):141h sólido
amarillo; p. f. 134-137 ºC (Hexano); Rf = 0.57 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 20.9; IR (KBr): 3260, 1592, 1324, 1256, 1154, 1097, 1063, 1024, 922, 803, 669 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 2.43 (s, 3H, CH3), 4.00 (d, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 4.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H, NH), 5.90 (s, 2H, OCH2), 6.60-6.70 (m ,3H, C6H3), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H, 2 × CH3CCH), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 × SCCH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 21.5, 47.1, 101.1, 108.1, 108.4, 121.3, 127.1
(2C), 129.7 (2C), 130.1, 136.9, 143.4, 147.2, 147.8; EI-MS m/z: 305 (M+, 12 %), 150 (36), 149 (100), 148 (32), 135 (13), 91 (14), 65 (12). 4-Metil-N-(naftalen-2-ilmetil)bencenosulfonamida (37d):141h sólido blanco; p.
f. 159-162 ºC (Hexano); Rf = 0.63 (Hexano/AcOEt:3/2); tr =
23.5; IR (KBr): 3293, 1596, 1339, 1158, 803, 778, 668 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.43 (s, 3H, CH3), 4.51 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2), 4.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H, NH), 7.25-7.35, 7.45-7.50, 7.70-7.75, 7.80-7.85, 7.85-7.90 (5m, 4, 2, 3, 1 y 1H, respectivamente, 11 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 21.5, 45.4, 123.2, 125.1, 126.0, 126.7, 126.9, 127.2 (2C), 128.7, 129.0, 129.7 (2C), 131.2, 131.3, 133.8, 136.5, 143.5; EI-MS m/z: 311 (M+, 14 %), 156 (52), 155 (57), 154
(100), 141 (15), 129 (18), 128 (18), 127 (17), 91 (15).
Parte Experimental
250
N-(Ciclohexilmetil)-4-metilbencenosulfonamida (37e):141h sólido amarillo; p. f. 78-82 ºC (Hexano); Rf = 0.87 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 17.5; IR (KBr): 3285, 1597, 1314, 1154, 1092, 806, 676 cm-
1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.80-0.90, 1.05-1.25, 1.35-1.40, 1.60-1.75 (4m, 2, 3, 1 y 5H, respectivamente, 5 ×
CH2 y CHCH2), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H, NCH2), 4.78 (s, ancho, 1H, NH), 7.30 (d, J =8.3 Hz, 2H, 2 × CH3CCH), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × SCCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 21.5, 25.6 (2C), 26.2, 30.5 (2C), 37.7, 49.3, 127.0 (2C), 129.6 (2C), 137.1, 143.2; EI-MS m/z: 267 (M+, 7 %), 186 (11),
185 (10), 184 (100), 155 (100), 96 (10), 91 (60), 65 (13). N-Bencilbencenosulfonamida (37f):148a sólido blanco; p. f. 85-87 ºC (Hexano);
Rf = 0.13 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.8; IR (KBr): 3325, 1611, 1586, 1318, 1162, 1056, 752, 716, 676 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 4.13 (d, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 5.38 (t,
J = 6.1 Hz, 1H, NH), 7.15-7.30, 7.45-7.50, 7.50-7.60, 7.85-7.90 (4m, 5, 2, 1 y 2H, respectivamente, 2 × Ph); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 47.0, 126.9 (2C), 127.6, 127.7 (2C), 128.5 (2C), 129.0 (2C), 132.5, 136.2, 139.7; EI-MS m/z: 247
(M+, 0.2 %), 106 (100), 104 (12), 91 (14), 79 (15), 78 (13), 77 (37).
5.5. N-ALQUILACIÓN DE SULFINAMIDAS
A una disolución agitada de la correspondiente sulfinamida (38, 1 mmol)
en tolueno (3 mL) bajo atmósfera de argón, se añadieron Ru2O3-Fe3O4 (50 mg, 1.3 mol%), KOH (1.3 mmol) y el correspondiente alcohol (39, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 85 ºC entre 5 y 24 horas (véase Tabla 30). El
catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 40:
Parte Experimental
251
N-Bencil-2-metilpropano-2-sulfinamida (40a):257 sólido blanco; p. f. 58-63 ºC (Hexano); Rf = 0.13 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.6; IR (KBr): 3205, 1607, 1501, 1452, 1366, 1040, 840, 791, 718,
689 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.24 (9H, s, C(CH3)3), 3.61 (m, 1H, NH), 4.30 (dd, 2J = 13.8 Hz, J = 7.7
Hz, 1H, NCH2), 4.36 (dd, 2J = 13.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H, NCH2), 7.25-7.35 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
22.6 (3C), 49.3, 58.6, 127.5, 128.0 (2C), 128.5 (2C), 138.4; EI-MS m/z: 211 (M+, 0.1 %), 155 (45), 92 (12), 91 (100), 77 (22), 57 (31).
N-(4-Clorobencil-2-metilpropano-2-sulfinamida (40b):258 sólido blanco; p. f. 113-115 ºC (Hexano); Rf = 0.17 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.7; IR (KBr): 3187, 1592, 1492, 1357, 1089, 1031, 854,
821 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.24 (9H, s, C(CH3)3), 3.64 (m, 1H, NH), 4.22 (dd, 2J = 14.1 Hz, J = 7.2 Hz, 1H, NCH2), 4.32 (dd, 2J = 14.1 Hz, J = 5.1 Hz, 1H,
NCH2), 7.25-7.35 (m, 4H, 4 × ArH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 22.5 (3C), 48.6, 55.8, 128.6 (2C), 129.3 (2C), 133.3, 136.9; EI-MS m/z: 245 (M+, 0.1 %), 189 (25), 139 (10), 138 (12), 127 (33), 125 (100), 77 (22), 57 (61).
N-(4-Metoxibencil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (40c):259 aceite amarillo; Rf = 0.10 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.6; IR (película): 3209, 1611, 1578, 1506, 1368, 1245, 1049, 824 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.23 (9H, s, C(CH3)3), 3.58 (s, ancho, 1H, NH), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.17 (dd, 2J = 13.5 Hz, J = 7.5
Hz, 1H, NCH2), 4.28 (dd, 2J = 13.5 Hz, J = 4.7 Hz, 1H, NCH2), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.25 (d, J = 8.4
Hz, 2H, 2 × OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 22.5 (3C), 48.6, 55.0, 55.6, 113.7 (2C), 129.2 (2C), 130.4, 158.9; EI-MS m/z: 241 (M+, 0.1 %), 122 (10), 121 (100), 57 (12).
257 D. A. Cogan, G. Liu, K. Kim, F. Salimi, K. Rabiei, Heteroat. Chem. 2008, 19, 43-47. 258 L. Gobi, H. Knust, P. Malherbe, M. Nettekoven, E. Pinard, O. Roche, M. Roger-Evans, PTC
Int. Appl., WO 2008107335, 2008. 259 J. Solà, M. Revés, A. Riera, X. Verdaguer, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5020-5023.
Parte Experimental
252
N-(Fur-2-ilmetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (40d):260 aceite marrón; Rf = 0.10 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 12.0; IR (película): 3212, 1603, 1506, 1361, 1147, 1060, 922, 737 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.22 (s, 9H, C(CH3)3), 3.52 (m, 1H, NH), 4.24 (dd, 2J = 14.8 Hz, J = 6.9 Hz, 1H, NCH2), 4.35 (dd, 2J
= 14.8 Hz, J = 5.3 Hz, 1H, NCH2), 6.25-6.30, 6.30-6.35, 7.35-7.40 (3m, 1H cada uno, 3 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 22.5 (3C), 42.2, 56.0, 107.8, 110.3, 142.4, 151.8; EI-MS m/z: 201 (M+, 0.1 %), 145 (33), 82 (14), 81 (100), 77 (11), 57 (47), 53 (12).
N-Heptil-2-metilpropano-2-sulfinamida (40e): aceite amarillo; Rf = 0.10
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.4; IR (película): 3213, 1361,
1057 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH2CH3), 1.21 (s, 9H, C(CH3)3), 1.25-1.40 (m, 8H, 4 × CH2), 1.50-1.60 (m, 2H, CH2), 3.00-3.10, 3.20-3.25 (2m,
1 y 2H, respectivamente, CH2NH y NH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 13.9, 22.49, 22.53 (3C), 26.6, 28.8, 31.0, 31.6, 45.6, 55.4; EI-MS m/z: 219 (M+, 0.2 %), 163 (67), 146
(47), 114 (18), 78 (17), 77 (11), 57 (100); HRMS calculado para C11H25NOS-C4H10: 163.1031; encontrado: 163.1050.
N-Isobutil-2-metilpropano-2-sulfinamida (40f): aceite amarillo; Rf = 0.10
(Hexano/AcOEt:3/2); tr = 9.8; IR (película): 3234, 1361,
1050 cm-1;1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.92, 0.94 (2d, J =2.7 Hz, 3H, cada uno, CH(CH3)2), 1.22 (9H, s, C(CH3)3),
1.70-1.85 (m, 1H, CH), 2.80-2.90, 3.00-3.10 (2m, 1H cada uno, NCH2), 3.30 (m, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 19.9, 20.0, 22.6 (3C), 29.5, 53.2, 55.6; EI-MS m/z: 177 (M+, 0.3 %), 121 (90), 78 (36), 65 (22), 57 (100);
HRMS calculado para C8H19NOS-C4H10: 121.0561; encontrado: 121.0558.
260 D. P. Furkert, S. M. Husbands, Org. Lett. 2007, 9, 3769-3771.
Parte Experimental
253
2-Metil-N-(1-feniletil)propano-2-sulfinamida (40g):261 aceite amarillo; Rf = 0.1 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 15.8; IR (película): 3212, 1603, 1444, 1389, 1357, 1049, 763, 701 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 1.23 (9H, s, C(CH3)3); 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CHCH3), 3.46 (s, ancho, 1H, NH), 4.55 (qd, J =6.5 y 2.8 Hz,
1H NCH), 7.25-7.35 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 22.5 (3C), 22.7, 53.9, 55.4, 126.5 (2C), 127.7, 128.7 (2C), 144.0; EI-MS m/z: 225 (M+, 0.1 %), 169 (24),
106 (10), 105 (100), 57 (14).
(R, R) 2-Metil-N-(1-feniletil)propano-2-sulfinamida (40g’):261 Rf aceite amarillo; Rf = 0.10 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 15.8; [α]D20=-14 (c=1 in EtOAc); IR (película): 3212, 1603, 1444, 1389, 1357, 1049, 763, 701 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 1.23 (9H, s, C(CH3)3); 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CHCH3), 3.46 (s, ancho, 1H, NH), 4.55 (qd, J =6.5 y 2.8 Hz,
1H NCH), 7.25-7.35 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 22.5 (3C), 22.7, 53.9, 55.4, 126.5 (2C), 127.7, 128.7 (2C), 144.0; EI-MS m/z: 225 (M+, 0.1 %), 169 (24), 106 (10), 105 (100), 57 (14).
5.6. ELIMINACIÓN DEL GRUPO SULFINILO
A una disolución agitada de la correspondiente sulfinamida (40, 1 mmol)
en MeOH (0.42 mL) se añadieron 0.41 mL de una disolución de HCl 4 M (1.64 mmol) en 1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó a 25 ºC durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con Et2O (3 × 5 mL). La fase acuosa se basificó con NaOH y se volvió a extraer con Et2O (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y
se evaporó a vacío, obteniéndose las correspondientes aminas 41 puras:
Fenilmetanamine (41a):262 aceite incoloro; Rf = 0.10 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 6.7; IR (película): 3372, 1604 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 1.39 (s, 2H, NH2), 3.79 (s, 2H, CH2), 7.15-7.35
(m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 46.1, 126.3, 126.7 (2C), 128.1 (2C), 143.0; EI-MS m/z: 108 (M++1, 11 %), 107 (M+, 100), 106 (100), 104 (11), 91 (31), 89 (10), 79
(90), 78 (32), 77 (56), 65 (11), 63 (10).
261 A. G. Petrovic, P. L. Polavarapu, J. Drabowicz, P. Lyzwa, M. Mikolajczyk, W. Wieczorek, A.
Balinska, J. Org. Chem. 2008, 73, 3120-3129. 262 D. Addis, S. Enthaler, K. Junge, B. Wendt, M. Beller, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3654-3656.
Parte Experimental
254
(4-Metoxifenil)metanamine (41b):262 aceite amarillo; Rf = 0.10 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 9.8; IR (película): 3372, 1610,
1585, 1245, 1033 cm-1;1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.47 (s, 2H, NH2), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 2H, CH2), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H, 2 ×
NCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 45.4, 54.7, 113.4 (2C), 127.8 (2C), 135.1, 158.0; EI-MS m/z: 137 (M+, 96 %), 136 (100), 122 (18), 121 (76), 120 (22), 119 (13), 109 (42), 108 (10), 106 (73), 104 (10), 94 (36), 93 (25), 92 (10), 91 (18), 79 (13), 78 (22), 77 (37), 66 (16), 65 (18), 63 (14).
(R)-1-Feniletanamina (41c):150 aceite incoloro; Rf = 0.30 (Hexano/AcOEt:3/2);
tr = 7.4; IR (película): 3365, 1604 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.53 (s,
ancho, 2H, NH2), 4.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.20-7.35
(m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 25.5, 51.1, 125.5 (2C), 126.6, 128.3 (2C), 147.6; EI-MS m/z: 121 (M+,
1 %), 106 (100), 104 (18), 79 (29), 78 (11), 77 (23), 51 (13).
6. REACCIONES CATALIZADAS POR PALADIO IMPREGNADO
SOBRE MAGNETITA
6.1. REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO SUZUKI-MIYAURA
Procedimiento general: A una disolución agitada del correspondiente
yoduro aromático (42, 1 mmol) en tolueno (2 mL) se añadieron PdO-Fe3O4 (50 mg, 1.2 mol%), Na2CO3 (3 mmol) y el correspondiente ácido borónico (43 ó 45, 3 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 1, 24 ó 48 horas (véase Tabla 33 y Esquema 9). El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los
correspondientes productos 44 ó 46: 4-Metoxibifenilo (44a):159 sólido blanco; p. f. 91-93 ºC (Hexano); Rf = 0.53
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.2; IR (KBr): 1607, 1524, 1248,
1046, 836, 759, 687 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
3.80 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.25-7.30, 7.35-7.45, 7.50-7.55 (3m, 1, 2 y 4H,
respectivamente, 7 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
Parte Experimental
255
55.2, 114.1 (2C), 126.6, 126.7 (2C), 128.1 (2C), 128.7 (2C), 133.7, 140.8, 159.1; EI-MS m/z: 185 (M++1, 15 %), 184 (M+, 100), 169 (46), 141 (42), 139 (11), 115 (28). 4-Metoxi-4’-metilbifenilo (44b):263 sólido blanco; p. f. 115-118 ºC (Hexano); Rf
= 0.63 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.0; IR (KBr): 1600,
1502, 1248, 1035, 806 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
2.35 (s, 3H, CCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.18 (d, J = 8 Hz, 2H, 2 × CH3CCH), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H, 2 × CH3CHCH), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 2
× OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 21.0, 55.2,
114.1 (2C), 126.5 (2C), 127.9 (2C), 129.4 (2C), 133.6, 136.2, 137.9, 158.9; EI-MS m/z: 199 (M++1, 16 %), 198 (M+, 100), 183 (53), 155 (27), 153 (10), 152 (10). 4-Fluoro-4’-metoxibifenilo (44c):157 sólido blanco; p. f. 92-96 ºC (Hexano); Rf =
0.63 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.1; IR (KBr): 1604, 1230,
1039, 832, 810, 788 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
3.81 (s, 3H, OCH3), 6.90-6.95, 7.05-7.10, 7.40-7.50 (3m, 2, 2, y 4H, respectivamente, 8 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 55.2, 114.2 (2C), 115.5 (d, 2J(C,F) = 20.9 Hz, 2C),
128.0 (2C), 128.1 (d, 3J(C,F) = 7.4 Hz, 2C), 132.7, 136.9, 159.1, 162.0 (d, 1J(C,F) = 245.1 Hz); EI-MS m/z: 203 (M++1,
15 %), 202 (M+, 100), 187 (52), 159 (48), 133 (26). 3-(4-Metoxifenil)tiofeno (44d):264 sólido blanco; p. f. 126-128 ºC (Hexano); Rf =
0.87 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.0; IR (KBr): 3097, 1603, 1538, 1249, 1038, 1017, 836, 781 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.30-7.35 (m, 3H, C4H3S), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H,
2 × OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 55.2, 114.1
(2C), 118.9, 126.0, 126.2, 127.5 (2C), 128.6, 141.9, 158.8; EI-MS m/z: 191 (M++1, 12 %), 190 (M+, 100), 176 (10), 175
(83), 147 (44).
263 T. M. Razler, Y. Hsiao, F. Qian, R. Fu, R. K. Khan, W. Doubleday, J. Org. Chem. 2009, 74,
1381-1384. 264 D.-H. Lee, M. Choi, B.-W. Yu, R. Ryoo, A. Taher, S. Hossain, M.-J. Jin, Adv. Synth. Catal.
2009, 351, 2912-2920.
Parte Experimental
256
4-Fluoro-1,1’-bifenilo (44e):157 sólido blanco; p. f. 73-76 ºC (Hexano); Rf = 0.87
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 10.9; IR (KBr): 1589, 1524, 839,
760, 691 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.05-7.10, 7.25-7.30, 7.35-7.40, 7.45-7.50 (4m, 2, 1, 2 y 4H,
respectivamente, 9 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
115.5 (d, 2JCF = 21.2 Hz, 2C), 126.9 (2C), 127.2, 128.6 (d, 3J(C,F) = 8.1 Hz, 2C), 128.8 (2C), 137.2 (d, 4J(C,F) = 3.3 Hz), 140.1, 162.4 (d, 1J(C,F) = 246.2 Hz); EI-MS m/z: 173 (M++1,
28 %), 172 (M+, 100), 171 (85), 170 (60), 169 (11), 146 (13), 133 (10), 85 (11).
1-Fenilnaftaleno (44f):159 aceite amarillo; Rf = 0.9 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.7; IR (película): 1593, 1582, 803, 774, 759, 705 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 7.30-7.45, 7.75-7.80, 7.85-7.90 (3m, 9, 2 y 1H, respectivamente, 12 × Ar-H); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 125.3, 125.7, 126.0 (2C), 126.9, 127.1,
127.6, 128.2 (3C), 130.0 (2C), 131.6, 133.4, 140.2, 140.7; EI-MS m/z: 205 (M++1, 16 %), 204 (M+, 100), 203 (99), 202 (61), 201 (12), 200 (12), 101 (28).
1-[4’-Metoxi-(1,1’-bifenil)-4-il]etanona (44g):265 sólido incoloro; p. f. 153-154
ºC (Hexano); Rf = 0.37 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.4; IR
(KBr): 1669, 1600, 1524, 1288, 1035, 813 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 2.60 (s, 3H, CCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.98 (d, J = 9 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × OCCHCH), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × OCCCHCH), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × OCCCH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 26.5, 55.3, 114.3 (2C), 126.5 (2C), 128.3 (2C), 128.9 (2C), 132.1, 135.1, 145.2, 159.8, 197.6; EI-MS m/z: 227 (M++1, 13 %), 226 (M+, 83), 212 (20), 211 (100), 183 (14), 168 (28), 152 (18), 140 (27), 139 (46).
1-(Bifenil-4-il)etanona (44h):159 sólido amarillo; p. f. 124-127 ºC (Hexano); Rf = 0.30 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.4; IR (KBr): 1676, 1603, 1556, 1263, 766, 723, 683 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 2.64 (s, 3H, CH3), 7.40-7.45, 7.45-7.50, 7.60-7.65 (3m, 1, 2 y 2H, respectivamente, Ph), 7.69 (d, J = 8.3 Hz,
2H, 2 × OCCCHCH), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × OCCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 26.6, 127.2 (2C), 127.3 (2C), 128.2, 128.89 (2C), 128.93 (2C), 135.8, 139.9, 145.8, 197.7;
265 J. L. Bolliger, C. M. Frech, Chem. Eur. J. 2010, 16, 11072-11081.
Parte Experimental
257
EI-MS m/z: 196 (M+, 51 %), 182 (14), 181 (100), 153 (34), 152 (52), 151 (14), 76 (11). 1-[4'-Fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il]etanona (44i):266 sólido amarillo; p. f. 91-94 ºC
(Hexano); Rf = 0.50 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.4; IR (KBr): 1680, 1593, 1535, 1270, 1231, 821 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 2.60 (s, 3H, CH3), 7.10-7.15, 7.55-
7.65, 7.95-8.05 (3m, 2, 4 y 2H, respectivamente, 8 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 26.5, 115.8 (d, 2J(C,F) = 21.5 Hz, 2C), 126.9 (2C), 128.8 (d, 3J(C,F) = 8.2 Hz, 2C), 128.9
(2C), 135.6, 135.8 (d, 4J(C,F) = 3.2 Hz), 144.6, 162.8 (d, 1JCF
= 248.1 Hz), 197.9; EI-MS m/z: 214 (M+, 57 %), 200 (17), 199 (100), 171 (45), 170 (75), 169 (12). 2,3,4,5,6-Pentafluoro-1,1'-bifenilo (44j):267 sólido blanco; p. f. 111-113 ºC
(Hexano); Rf = 0.77 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 10.9; IR (KBr): 1650, 1582, 980, 749, 720, 691 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 7.40-7.45, 7.45-7.50 (2m, 2 y 3H,
respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 115.9 (td, 2J(C,F) = 17.6 Hz, 3J(C,F) = 3.8 Hz), 126.4, 128.7 (2C), 129.3, 130.1 (2C), 137.8 (dm, 1J(C,F) = 252.5 Hz, 2C), 140.4
(dm, 1J(C,F) = 253.7 Hz), 144.1 (dm, 1J(C,F) = 248 Hz, 2C); 19F-NMR (282 MHz, CDCl3, CFCl3): -162.3 (m, 2F), -155.7 (t, 3J(F,F) = 21.2 Hz), -143.3 (dd, 3J(F,F) = 23 Hz, 4J(F,F) = 8.2 Hz, 2F); EI-MS m/z: 244 (M+, 100), 225 (16), 224 (29), 205 (10).
3-(Perfluorofenil)tiofeno (44k):267 aceite incoloro; Rf = 0.9 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.3; IR (película): 1538, 1516,
1066, 990 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.35-7.40, 7.45-7.50, 7.60-7.65 (3m, 1H cada uno, 3 × Ar-H); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 111.1 (td, 2J(C,F) = 16.2 Hz, 3J(C,F)
= 3.6 Hz), 125.5, 125.8, 127.1 (t, 4J(C,F)= 4.3 Hz), 128.1 (t, 4J(C,F) = 3.5 Hz), 137.9 (dm, 1J(C,F) = 251.4 Hz, 2C,), 139.9 (dm, 1J(C,F) = 253.5 Hz), 144.2 (dm, 1J(C,F) = 248 Hz, 2C);
19F-NMR (282 MHz, CDCl3, CFCl3): -162.8 (m, 2F), -156.8 (t, 3J(F,F) = 21.2
Hz), -142.5 (dd, 3J(F,F) = 23.2 Hz, 4J(F,F) = 7 Hz, 2F); EI-MS m/z: 251 (M++1, 11 %), 250 (M+, 100), 205 (23).
266 M. Kienle, P. Knochel, Org. Lett. 2010, 12, 2702-2705. 267 R. Shang, Y. Fu, Y. Wang, Q. Xu, H.-Z. Yu, L. Liu, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9350-
9354.
Parte Experimental
258
3-Fenilpiridina (44l):268 aceite amarillo; Rf = 0.40 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.6; IR (película): 1600, 1574, 752, 698 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 7.35-7.50, 7.55-7.60, 7.90-7.95, 8.60-8.65, 8.85-8.90 (5m, 4, 2, 1, 1 y 1H, respectivamente, 9 ×
Ar-H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 123.8, 127.1 (2C),
128.2, 129.1 (2C), 135.0, 136.9, 137.3, 147.4, 147.5; EI-MS m/z: 156 (M++1, 12 %), 155 (M+, 100), 154 (51), 128 (10), 127 (13), 102 (10).
(E)-1-Metoxi-4-estirilbenceno (46):269 sólido blanco; p. f. 134-140 ºC (Hexano);
Rf = 0.53 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.6; IR (KBr): 1603, 1513, 1292, 1252, 1027, 970, 807, 680 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.85-6.90, (m, 2H, 2 × Ar-H), 6.97, 7.07 (2d, J = 16.3 Hz, 1H cada uno, 2 × CH) 7.20-7.25, 7.30-7.40, 7.45-7.50 (3m, 1, 2 y 4H,
respectivamente, 7 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
55.3, 114.1 (2C), 126.2 (2C), 126.6, 127.2, 127.7 (2C), 128.2, 128.6 (2C), 131.1, 137.6, 159.3; EI-MS m/z: 211 (M++1, 17 %), 210 (M+, 100), 209 (15), 195 (17), 167 (21), 166 (11), 165 (33), 152 (20). 1-Metoxi-4-(1-fenilvinil)benceno (47):270 sólido blanco; p. f. 71-74 ºC
(Hexano); Rf = 0.53 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.1; IR (KBr): 1603, 1504, 1288, 1025 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 3.81 (s, 3H, OCH3), 5.34, 5.39 (2d, J = 1.2 Hz, 1H, CH2), 6.85-6.90, 7.25-7.40 (2m, 2 y 7H,
respectivamente, 9 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
55.2, 112.9, 113.5 (2C), 127.5, 128.0 (2C), 128.3 (2C), 129.3 (2C), 133.9, 141.8, 149.4, 159.2; EI-MS m/z: 211
(M++1, 17 %), 210 (M+, 100), 209 (12), 195 (53), 179 (12), 178 (11), 167 (16), 166 (12), 165 (36), 152 (24).
6.2. AMINACIÓN REDUCTORA MULTICOMPONENTE
Procedimiento general: A una disolución agitada de la correspondiente
amina (31 ó 48, 1 mmol) en tolueno (2 mL) se añadieron PdO-Fe3O4 (50 mg, 1.2 mol%), PMHS (2 mmol) y el correspondiente aldehído (2, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 ó 130 ºC durante 1, 2 ó 7 días (véase Tabla 37). El
268 R. Ghosh, N. N. Adarsh, A. Sarkar, J. Org. Chem. 2010, 75, 5320-5322. 269 H. Huang, H. Liu, H. Jiang, K. Chen, J. Org. Chem. 2008, 73, 6037-6040. 270 J. Ruan, J. A. Iggo, N. G. Berry, J. Xiao, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 16689-16699.
Parte Experimental
259
catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 34 ó 49: N-Bencil-3,5-bis(trifluorometil)anilina (34o):271 aceite amarillo; Rf = 0.60
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.1; IR (película): 3420, 1620, 1516, 1473, 1273, 1169, 1120, 861, 732, 698, 682 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 4.35 (d, J = 5.1 Hz, 2H, NHCH2), 4.42 (t, ancho, J = 5.1 Hz, 1H, NH), 6.96 (s, 2H, NCCH × 2), 7.14 (s, 1H, CF3CCH), 7.20-7.30, 7.30-7.40 (2m, 1 y 4H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 48.0, 110.4, 112.0, 123.5 (q, 1J(C,F) = 273 Hz, 2C), 127.6 (2C), 127.9 (2C), 128.9 (2C), 132.4 (q, 2J(C,F) = 32.6 Hz, 2C), 137.6, 148.6; EI-MS m/z: 319 (M+, 42 %), 300 (11), 91 (100). N-Bencilnaftalen-1-amina (34p):272 sólido marrón; p. f. 55-58 ºC (Hexano); Rf
= 0.60 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.4; IR (KBr): 3431, 1576, 1525, 1495, 805, 786, 770, 742, 699 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 4.49 (s, 2H, NCH2), 4.70 (s, ancho, 1H, NH), 6.60-6.65, 7.20-7.45, 7.75-7.85 (3m, 1, 9 y 2H,
respectivamente, 12 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
48.7, 104.9, 117.7, 119.9, 123.4, 124.8, 125.7, 126.6, 127.4, 127.7 (2C), 128.7 (3C), 134.2, 138.9, 143; EI-MS m/z: 233
(M+, 17 %), 232 (21), 231 (100), 230 (86), 154 (19), 128 (18), 127 (52), 126 (15), 115 (17), 91 (17), 77 (13).
N-Bencilciclohexanamina (34q):141l aceite amarillo; Rf = 0.1 (AcOEt); tr = 12.6; IR (película): 1495, 1449, 731, 696 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.05-1.25, 1.55-1.60, 1.70-1.75, 1.85-1.95 (4m con s a 1.31, 6, 1, 2 y 2H, respectivamente, 5 × CH2 y NH), 2.48 (tt, J = 10.3 y 3.8 Hz, 1H, NHCH), 3.8 (s, 2H,
NCH2), 7.20-7.25, 7.30-7.35 (2m, 1 y 4H, respectivamente,
Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 24.9 (2C), 26.1, 33.5 (2C), 51.0, 56.1, 126.7, 128.0 (2C), 128.3 (2C), 141.0; EI-
MS m/z: 189 (M+, 31 %), 147 (12), 146 (97), 132 (13), 91 (100), 65 (12).
271 D. Intrieri, A. Caselli, F. Ragaini, S. Cenini, E. Gallo, J. Porphyrins Phthalocyanines 2010, 14,
732-740. 272 X. Cui, Y. Zhang, F. Shi, Y. Deng, Chem. Eur. J. 2011, 17, 1021-1028.
Parte Experimental
260
N-Benciloctan-1-amina (34r):273 aceite amarillo; Rf = 0.4 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.7; IR (película): 1495, 1454, 729, 696 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1.2-1.35, 1.45-1.55 (2m, 10 y 3H, respectivamente, 6 × CH2 y NH), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H, NHCH2CH2), 3.78 (s, 2H,
NHCH2Ph), 7.20-7.25, 7.30-7.35 (2m, 1 y 4H,
respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 14.0, 22.6, 27.3, 29.2, 29.5, 30.0, 31.8, 49.4, 54.0, 126.7, 128.0
(2C), 128.2 (2C), 140.4; EI-MS m/z: 219 (M+, 3 %), 121 (11), 120 (100), 106 (13), 92 (11), 91 (100).
N-(Naftalen-2-ilmetil)anilina (34s):274 sólido amarillo; p. f. 64-66 ºC (Hexano);
Rf = 0.47 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 18.8; IR (KBr): 3407, 1598, 1502, 1474, 1311, 799, 790, 779, 749, 691 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 3.93 (s, ancho, 1H, NH), 4.68 (s, 2H, CH2), 6.60-6.65, 6.70-6.75, 7.15-7.20, 7.35-7.40,
7.45-7.50, 7.75-7.80, 7.85-7.90, 8.00-8.05 (8m, 2, 1, 2, 1, 3, 1, 1 y 1H, respectivamente, 12 × ArH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 46.3, 112.7 (2C), 117.5, 123.5, 125.5, 125.8, 126.0, 126.3, 128.1, 128.7, 129.3 (2C), 131.5, 133.8, 134.3, 148.2; EI-MS m/z: 233 (M+, 27 %), 232 (12), 231 (61), 230 (100), 141 (76), 127 (18), 115 (16), 77
(22). 1-{4-[(Fenilamino)metil]fenil}etanona (34t):275 aceite marrón; Rf = 0.2
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.3; IR (película): 3378, 1677, 1600, 1500, 1266, 749, 691 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 2.56 (s, 3H, CH3), 4.10 (s, ancho, 1H, NH), 4.39
(s, 2H, CH2), 6.55-6.60, 6.65-6.75, 7.10-7.20 (3m, 2, 1 y 2H, respectivamente, Ph), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × OCCCH), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H, 2 × OCCCHCH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 26.5, 47.8, 112.8 (2C), 117.8,
127.2 (2C), 128.7 (2C), 129.2 (2C), 136.1, 145.2, 147.7, 197.7; EI-MS m/z: 225 (M+, 3 %), 224 (16), 223 (100), 222 (49), 208 (11), 180 (10), 179 (35), 104 (14), 77 (42).
273 X. Cui, Y. Zhang, F. Shi, Y. Deng, Chem. Eur. J. 2011, 17, 2587-2591. 274 A. S. Gajare, K. Toyota, M. Yoshifuji, F. Ozawa, J. Org. Chem. 2004, 69, 6504-6506. 275 B. T. Cho, S. K. Kang, Tetrahedron 2005, 61, 5725-5734.
Parte Experimental
261
N-(ciclohexilmetil)anilina (34u):163f aceite amarillo; Rf = 0.73 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.5; IR (película): 3408, 1600, 1505, 1470, 1447, 745, 691 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.90-1.05, 1.15-1.30, 1.50-1.65, 1.65-1.85 (4m, 2, 3, 1 y 5H, respectivamente, 5 × CH2 y CHCH2), 2.94 (d, J =
6.7 Hz, 2H, NCH2), 3.69 (s, 1H, NH), 6.55-6.60, 6.60-6.70, 7.10-7.20 (3m, 2, 1 y 2H, respectivamente, Ph); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 25.9 (2C), 26.6, 31.3 (2C), 37.5, 50.5, 112.6 (2C), 116.8, 129.2 (2C) 148.6; EI-MS m/z: 189 (M+, 18 %), 107 (10), 106 (100), 77 (12).
Tribencilamina (49a):148a sólido blanco; p. f. 86-88 ºC (Hexano); Rf = 0.80
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.4; IR (KBr): 1492, 1451, 1365,
741, 696 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.55 (s, 6H, 3 × CH2), 7.15-7.25, 7.30-7.35, 7.35-7.40 (3m, 3, 6 y 6H,
respectivamente, 3 × Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
57.9 (3C), 126.8 (3C), 128.2 (6C), 128.7 (6C), 139.6 (3C); EI-MS m/z: 287 (M+, 18 %), 210 (29), 196 (21), 92 (14), 91 (100), 65 (10).
N-Bencil-N-butilbutan-1-amina (49b):276 aceite amarillo; Rf = 0.33
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 12.0; IR (película): 1687, 1494,
1453, 731, 696 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H, 2 × CH3), 1.20-1.35 (m, 4H, 2 × CHCH2), 1.40-1.50 (m, 4H, 2 × CH3CH2CH2), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 4H, NCH2CH2 × 2), 3.53 (s, 2H, NCH2Ph), 7.20-7.30 (m, 5H,
Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 14.1 (2C), 20.6 (2C), 29.2 (2C), 53.5 (2C), 58.6, 126.5, 128.0 (2C), 128.8 (2C),
140.3; EI-MS m/z: 219 (M+, 3 %), 177 (11), 176 (83), 91 (100). 4-Benzylmorpholine (49c):148a aceite marrón; Rf = 0.2 (Hexano/AcOEt:4/1); tr =
11.2; IR (película): 1494, 1454, 1114, 864, 738, 698 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.40-2.45 (m, 4H, 2 × NCH2CH2), 3.48 (s, 2H, NCH2Ph), 3.65-3.75 (m, 4H, 2 × OCH2), 7.20-7.35 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
53.5 (2C), 63.4, 66.9 (2C), 127.0, 128.1 (2C), 129.1 (2C),
137.6; EI-MS m/z: 177 (M+, 32 %), 146 (30), 106 (10), 105 (13), 92 (12), 91 (100), 86 (19), 77 (11), 65 (11).
276 A. Prades, R. Corberán, M. Poyatos, E. Peris, Chem. Eur. J. 2008, 14, 11474-11479.
Parte Experimental
262
1-Bencil-4-metilpiperidina (49d):277 aceite amarillo; Rf = 0.13 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.4; IR (película): 1494, 1454,
1118, 821, 733, 696 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH3), 1.25 (td, J = 12 y 3.3 Hz, 2H, NCH2CH2), 1.30-1.35 (m, 1H, CH3CH), 1.57 (d, J = 12 Hz,
2H, NCH2CH2), 1.92 (td, J = 12 y 2.5 Hz, 2H, NCH2CH2), 2.84 (d, J = 12 Hz, 2H, NCH2CH2), 3.47 (s, 2H, NCH2Ph),
7.20-7.30 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 21.9, 30.7, 34.3 (2C), 53.9 (2C), 63.5, 126.8, 128.0 (2C), 129.2 (2C) 138.6; EI-MS m/z: 189 (M+, 52 %), 188 (71), 112 (43), 98 (38), 92 (13), 91 (100), 65 (12).
6.3. OTROS PROCESOS DE REDUCCIÓN
A una disolución agitada del correspondiente aldehído, imina o
sulfonimida (50, 1 mmol) en tolueno (2 mL) se añadieron PdO-Fe3O4 (50 mg, 1.2 mol%), PMHS (2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 ºC durante 1 ó 2 días (véase Tabla 39). El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con
MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 51:
Fenilmetanol (51a):278 aceite incoloro; Rf = 0.2 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 7.1; IR
(película): 3324, 1495, 1453, 1207 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 2.62 (s, ancho, 1H, OH), 4.59 (s, 2H, CH2),
7.25-7.30 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 65.0, 126.9 (2C), 127.5, 128.4 (2C), 140.8; EI-MS m/z: 108 (M+,
56 %), 107 (48), 79 (68), 77 (100).
(4-Metoxifenil)metanol (51b):170j aceite incoloro; Rf = 0.13
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 9.9; IR (película): 3335, 1586, 1511, 1243, 1173, 1029, 813 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 2.57 (s, ancho, 1H, OH), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.53
(s, 2H, CH2), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.23 (d, J
= 8.6 Hz, 2H, 2 × OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 55.1, 64.6, 113.8 (2C), 128.5 (2C), 133.1, 158.9; EI-MS m/z: 138 (M+, 88 %), 137 (61), 136 (76), 135 (100), 77 (74).
277 J. H. Paden, H. Adkins, J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 2487-2499. 278 H. P. Hemantha, V. V. Sureshbabu, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 2597-2601.
Parte Experimental
263
(4-Clorofenil)metanol (51c):170h sólido incoloro; p. f. 68-71 ºC (Hexano); Rf = 0.17 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 9.5; IR (KBr): 3337, 1490,
1450, 1011, 798 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.1 (s, ancho, 1H, OH), 4.63 (s, 2H, CH2), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 × ClCCHCH), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 × ClCCH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 64.4, 128.2 (2C), 128.6 (2C), 133.3, 139.2; EI-MS m/z: 143 (M+, 13 %), 142 (78), 141 (40), 140 (65), 125 (18), 113 (30), 112 (17), 111 (54), 107 (56), 105 (10), 89 (15), 79 (64), 77 (100). Ciclopentilmetanol (51d):279 sólido incoloro; p. f. 121-123 ºC (Hexano); Rf =
0.27 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.4; IR (KBr): 3341, 1196,
1089, 798 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.20-1.25, 1.50-1.60, 1.70-1.75 (3m, 2, 4 y 2H, 4 × CH2), 2.00-2.15 (m, 1H, CH), 2.50 (s, ancho, 1H, OH), 3.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H,
CH2OH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 25.3 (2C), 29.0 (2C), 42.0, 67.1; EI-MS
m/z: 100 (M+, 4 %), 99 (54), 98 (33), 81 (38), 80 (10), 70 (12), 69 (100), 67 (20), 57 (47). Decan-1-ol (51e):280 aceite incoloro; Rf = 0.80 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 9.0; IR
(película): 3326, 1465, 1377, 1056, 721 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m,
14H, 7 × CH2), 1.56 (quint, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 2.10 (s, ancho, 1H, OH), 3.61 (q, J = 4.9 Hz, 2H, OCH2);
13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 14.0, 22.6, 25.7, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.8, 32.7, 62.8; EI-
MS m/z: 112 (30 %), 111 (26), 98 (18), 97 (48), 84 (52), 83 (83), 82 (31), 71 (17), 70 (96), 69 (85), 68 (32), 67 (17), 57 (42), 56 (75), 55 (100), 54 (10). 6.4. REDUCCIÓN DE SULFÓXIDOS
A una disolución agitada del correspondiente sulfóxido (52, 1 mmol) en
tolueno (2 mL) se añadieron PdO-Fe3O4 (50 mg, 1.2 mol%), PMHS (4 mmol). La
mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 7 días. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 53:
279 D. M. Hinkens, M. M. Midland, J. Org. Chem. 2009, 74, 4143-4148. 280 G. Kokotos, C. Noula, J. Org. Chem. 1996, 61, 6994-6996.
Parte Experimental
264
Metil(fenil)sulfano (53a):173b aceite incoloro; Rf = 0.7 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 7.8; IR (película): 1581, 1529, 736, 687 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 2.48 (s, 3H, CH3), 7.10-7.15, 7.25-7.30 (2m, 1 y 4H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 15.8, 125.0, 126.6 (2C), 128.8 (2C), 138.7; EI-
MS m/z: 124 (M+, 100 %), 109 (41), 91 (29), 78 (30), 65 (12). Metil(p-tolil)sulfano (53b):281 aceite amarillo; Rf = 0.7 (Hexano/AcOEt:4/1); tr =
9.0; IR (película): 1583, 1528, 841, 800, 763 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 2.30 (s, 3H, CCH3), 2.45 (s, 3H,
SCH3), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2 × SCCHCH), 7.18 (d, J =
8.1 Hz, 2H, 2 × SCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 16.5, 20.9, 127.3 (2C), 129.6 (2C), 134.7, 135.0; EI-MS m/z: 138 (M+, 100%),
137 (15), 123 (30), 92 (10), 91 (57), 79 (11), 77 (10). 7. REACCIONES CATALIZADAS POR OSMIO IMPREGNADO EN
MAGNETITA. DIHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
Procedimiento general: A una disolución agitada del correspondiente
alqueno (54 ó 56, 1 mmol) en una mezcla Acetona:H2O (2:1, 3 mL) se añadieron OsO2-Fe3O4 (10 mg, 0.08 mol%) y NMO (2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante 3 horas. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se extrajo con Et2O (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 55 ó 57:
1-Fenilpropano-1,2-diol (55a):187b sólido blanco; p. f. 43-46 ºC (Hexano); Rf = 0.20 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 10.4; IR (KBr): 3347, 1491, 1452, 1130, 1043, 755, 697 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 3.17 (s, ancho, 2H, 2 × OH), 3.82 (dq, J = 7.5 y 6.3 Hz, 1H, CH3CH), 4.32 (d, J
= 7.5 Hz, 1H, PhCH), 7.25-7.35 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 18.7, 72.2, 79.4, 126.8 (2C), 128.0, 128.4 (2C), 141.0; EI-MS m/z: 108 (100 %), 107 (86), 105 (15), 91 (10), 79 (88), 78 (11).
281 G. Hua, J. D. Woollins, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3677-3679.
Parte Experimental
265
1-Feniletano-1,2-diol (55b):187b sólido blanco; p. f. 63-64 ºC (Hexano); Rf = 0.23 (Hexano/AcOEt:1/1); tr = 10.2; IR (KBr): 3208, 1494, 1448,
1053, 751, 748, 700 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.55 (dd, 2J = 11.6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H, CH2OH), 3.63 (dd, 2J = 11.6 Hz, J = 3.3 Hz, 1H, CH2OH), 4.19 (s, ancho, 2H, 2 ×
OH), 4.72 (dd, J = 8.5 y 3.3 Hz, 1H, PhCH), 7.20-7.30 (m,
5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 67.9, 74.6, 126.0 (2C), 127.7, 128.3 (2C), 140.5; EI-MS m/z: 138 (M+, 7 %), 108 (10), 107 (100), 79 (61), 77 (45). 2-Fenilpropano-1,2-diol (55c):187b sólido marrón; p. f. 43-44 ºC (Hexano); Rf =
0.43 (Hexano/AcOEt:1/1); tr = 10.3; IR (KBr): 3374, 1600, 1446, 1071, 1048, 1027, 761, 700 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 1.48 (s, 3H, CH3), 3.47 (s, ancho, 2H, 2 × OH), 3.56, 3.69 (2d, J = 11.3 Hz, 1H, cada uno, CH2OH), 7.20-7.30, 7.30-7.35, 7.40-7.45 (3m, 1, 2 y 2H, respectivamente,
Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 25.8, 70.6, 74.8, 125.0 (2C), 126.9, 128.2
(2C), 145.0; EI-MS m/z: 121 (100 %), 105 (11), 77 (15). 1-(Hidroximetil)ciclopentanol (55d):282 aceite marrón; Rf = 0.2
(Hexano/AcOEt:1/1); tr = 7.2; IR (película): 3373, 1600, 1509, 1452, 1288, 1046 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
1.50-1.65, 1.70-1.85 (2m, 6 y 2H, respectivamente, 4 × CH2), 3.21 (s, ancho, 2H, 2 × OH), 3.50 (s, 2H, CH2OH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 24.1 (2C), 36.7 (2C), 69.4,
82.8; EI-MS m/z: 87 (11 %), 85 (100), 67 (50). 1,1-Difeniletano-1,2-diol (55e):181a sólido blanco; p. f. 120-121 ºC (Hexano); Rf
= 0.43 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 14.7; IR (KBr): 3375, 3301, 1560, 1212, 1070, 1044, 760, 703 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 2.02, 3.26 (2s, 1H cada uno, 2 × OH), 4.14
(d, J = 4.1 Hz, 2H, CH2OH), 7.25-7.30, 7.30-7.35, 7.40-7.45 (3m, 2, 4 y 4H, respectivamente, 2 × Ph); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 69.3, 78.5, 126.4 (4C), 127.4 (2C), 128.4 (4C), 143.7 (2C); EI-MS m/z: 184 (15 %), 183 (100), 108 (28), 107 (28), 105 (76), 91 (12), 79 (21), 77
(48).
282 D. Dubé, C. Brideau, D. Deschênes, R. Fortin, R. W. Friesen, R. Gordon, Y. Girard, D.
Riendeau, C. Savoie, C.-C. Chan, Bioorg. Chem. Lett. 1999, 9, 1715-1720.
Parte Experimental
266
treo-1,2-Difeniletano-1,2-diol (55f):186 sólido blanco; p. f. 120-121 ºC (Hexano); Rf = 0.40 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 14.8; IR (KBr): 3498, 3393, 1602, 1492, 1451, 1198, 1045, 777, 705 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 3.03 (s, ancho, 2H, 2 × OH), 4.66 (s, 2H, 2 × CHOH), 7.05-7.15, 7.20-7.25 (2m, 4 y 6H,
respectivamente, 2 × Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 79.0 (2C), 126.9 (4C), 127.8 (2C), 128.0 (4C), 139.8 (2C); EI-MS m/z: 108 (97 %), 107 (100), 79 (74), 77 (45). eritro-1,2-Difeniletano-1,2-diol (55g):186 sólido incoloro; p. f. 134-135 ºC
(Hexano); Rf = 0.4 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 14.1; IR (KBr): 3374, 1496, 1451, 1279, 1033, 1024, 754, 699 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.29 (s, ancho, 2H, 2 × OH), 4.82 (s, 2H, 2 × CHOH), 7.20-7.35 (m, 10H, 2 × Ph); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 78.1 (2C), 127.1 (4C), 128.1
(2C), 128.2 (4C), 139.7 (2C); EI-MS m/z: 107 (14 %), 105 (100), 77 (39). Dodecano-1,2-diol (55h):181a sólido blanco; p. f. 56-58 ºC (Hexano); Rf = 0.30
(Hexano/AcOEt:1/1); tr = 13.0; IR (KBr): 3322, 1468, 1143,
1104, 1076, 872, 721 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.20-1.45 (m, 18H, 9 × CH2), 3.37 (dd, 2J = 11.3, J = 7.9 Hz, 1H, CH2OH), 3.58 (dd, 2J = 11.3, J = 2.6 Hz, 1H, CH2OH), 3.6-3.7 (m, 1H, CHOH),
3.84 (s, ancho, 2H, 2 × OH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 14.1, 22.6, 25.6,
29.3, 29.6 (3C), 29.7, 31.9, 33.0, 66.7, 72.3; EI-MS m/z: 171 (53 %), 111 (27), 97 (100), 83 (76), 71 (21). 4-Fenilbutano-1,2-diol (55i):187b aceite amarillo; Rf = 0.27 (Hexano/AcOEt:1/1);
tr = 12.2; IR (película): 3358, 1603, 1496, 1454, 1098, 1068,
1039, 747, 699 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.65-
1.80 (m, 2H, PhCH2CH2), 2.55-2.85 (m, 2H, PhCH2), 3.41 (dd, 2J = 11.3 Hz, J = 7.8 Hz, 1H, CH2OH), 3.55-3.85 (m con dd a 3.59, 2J = 11.3 Hz, J = 2.8 Hz, con s, ancho a 3.67,
4H, CH2OH, CHOH y 2 × OH), 7.10-7.20, 7.20-7.30 (2m, 3 y 2H,
respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 31.8, 34.6, 66.7, 71.6,
126.0, 128.4 (2C), 128.5 (2C), 141.8; EI-MS m/z: 148 (30 %), 130 (10), 118 (10), 117 (40), 104 (13), 92 (20), 91 (100).
Parte Experimental
267
treo-Hexano-3,4-diol (55j):187a aceite amarillo; Rf = 0.40 (Hexano/AcOEt:1/1); tr = 6.3; IR (película): 3387, 1460, 1280, 1124, 970 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 6H, 2 × CH3), 1.40-1.50, 1.55-1.65 (2m, 2H, cada uno, 2 × CH2), 2.09 (s, ancho, 2H, 2 × OH), 3.35-3.40 (m, 2H, 2 × CHOH);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 10.0 (2C), 26.4 (2C), 75.5 (2C); EI-MS m/z: 59 (100 %), 58 (41). eritro-Hexano-3,4-diol (55k):283 sólido blanco; p. f. 87-88 ºC (Hexano); Rf =
0.43 (Hexano/AcOEt:1/1); tr = 6.4; IR (KBr): 3312, 1074,
972, 879 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 6H, 2 × CH3), 1.35-1.50 (m, 4H, 2 × CH2), 2.90 (s, ancho, 2H, 2 × OH), 3.40-3.50 (m, 2H, 2 × CHOH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 10.5 (2C), 24.0 (2C), 76.0 (2C);
EI-MS m/z: 59 (100 %), 58 (37). Ciclohexano-1,2-diol (55l):187a sólido blanco; p. f. 86-88 ºC (Hexano); Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:1/1); tr = 7.6; IR (KBr): 3400, 3266, 1476, 1458, 1365, 1350, 1076, 987, 715 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 1.20-1.35, 1.50-1.65, 1.70-1.80 (3m, 2, 4 y 2H,
respectivamente, 4 × CH2), 2.91 (s, ancho, 2H, 2 × OH), 3.7-3.75 (m, 2H, 2 × CHOH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
21.4 (2C), 29.8 (2C), 70.6 (2C); EI-MS m/z: 116 (M+, 12 %), 98 (38), 97 (10), 83 (36), 80 (11), 70 (100), 69 (23).
Ciclooctano-1,2-diol (55m):187a sólido blanco; p. f. 76-77 ºC (Hexano); Rf = 0.33
(Hexano/AcOEt:1/1); tr = 10.6; IR (KBr): 3396, 3281, 1469, 1373, 1276, 1127, 1041, 999, 972, 896, 797 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.40-1.55, 1.60-1.75, 1.80-1.95 (3m,
6, 4 y 2H, respectivamente, 6 × CH2), 2.22 (s, ancho, 2H, 2 × OH), 3.90 (dt, J = 10.3 y 2.6 Hz, 2H, CHOH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 23.7 (2C), 26.2 (2C), 30.0 (2C), 73.0 (2C); EI-MS m/z: 108 (10 %), 101 (21), 98 (32), 95 (13), 93 (28), 84 (21), 83 (57), 82 (53), 81 (14), 80 (19), 79 (20), 70 (77), 69 (29), 68 (15), 67 (52), 58 (15), 57 (100), 56 (15), 55
(59).
283 V. Vetere, M. B. Faraoni, J. C. Podestá, M. L. Casella, Appl. Catal., A 2012, 445-446, 209-214.
Parte Experimental
268
1-Metilciclohexano-1,2-diol (55n):187a sólido blanco; p. f. 63-64 ºC (Hexano); Rf = 0.37 (Hexano/AcOEt:1/1); tr = 7.8; IR (KBr): 3399, 3283, 1470, 1448, 1407, 1067, 1051, 950 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.17 (s, 3H, CH3), 1.20-1.30, 1.40-1.65, 1.65-1.70 (3m, 3, 4 y 1H, respectivamente, 4 × CH2), 3.10
(s, ancho, 2H, 2 × OH), 3.31 (dd, J = 9 y 3.8 Hz, 1H,
CHOH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 21.4, 23.0, 26.3, 30.1, 36.7, 71.6, 74.6; EI-MS m/z: 130 (M+, 13 %), 115 (12), 112 (27), 97 (29), 84 (16), 83 (11), 71 (100), 70 (43), 69 (20).
2,3-Dihidro-1H-indeno-1,2-diol (55o):178 sólido marrón; p. f. 92-93 ºC (Hexano); Rf = 0.40 (Hexano/AcOEt:1/1); tr = 11.4; IR (KBr): 3522, 3439, 3297, 3148, 1609, 1337, 1320, 1104,
1061, 1041, 987, 736 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.89 (dd, 2J = 16.5, J = 3.5 Hz, 1H, CH2), 3.03 (dd, 2J = 16.5, J = 5.7 Hz, 1H, CH2), 3.64 (s, ancho, 2H, 2 × OH),
4.30-4.40 (m, 1H, CH2CHOH), 4.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CCHOH), 7.20-7.30, 7.35-7.40 (2m, 3 y 1H, respectivamente, 4 × Ar-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
38.3, 73.3, 75.8, 124.6, 125.2, 127.0, 128.6, 140.1, 141.9; EI-MS m/z: 150 (M+, 24 %), 133 (11), 132 (54), 131 (41), 121 (88), 115 (20), 107 (60), 105 (33), 104 (100), 103 (49), 102 (11), 91 (49), 79 (28), 78 (30), 77 (56).
3-Fenoxipropano-1,2-diol (55p):185 sólido amarillo; p. f. 53-54 ºC (Hexano); Rf
= 0.27 (Hexano/AcOEt:1/1); tr = 12.0; IR (KBr): 3454, 3221, 1600, 1586, 1497, 1457, 1250, 1077, 1064, 875, 747,
688 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.45, 3.52 (2s,
ancho, 1H cada uno, 2 × OH), 3.70 (dd, 2J = 11.6, J = 6 Hz, 1H, PhOCH2), 3.79 (dd, 2J = 11.6, J = 3.5 Hz, 1H,
PhOCH2), 3.96 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2OH), 4.05-4.10 (m, 1H, CHOH), 6.80-6.90, 6.90-7.00, 7.20-7.30 (3m, 2, 1 y 2H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 63.9, 68.8, 70.5, 114.4 (2C), 121.2, 129.5 (2C), 158.3; EI-MS
m/z: 168 (M+, 23 %), 95 (13), 94 (100), 77 (19). Benzoato de 2,3-dihidroxipropilo (55q):284 aceite amarillo; Rf = 0.23
(Hexano/AcOEt:1/1); tr = 17; IR (película): 3389, 1714, 1651, 1602, 1585, 1451, 1278, 1117, 710 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 3.39, 3.55 (2s, ancho, 1H cada uno, 2
× OH), 3.66 (dd, 2J = 11.5, J = 6 Hz, 1H, COCH2), 3.76 (dd, 2J = 11.5, J = 3.3 Hz, 1H, COCH2), 4.00-4.10 (m, 1H,
284 N. Nemoto, X. Xu, F. Sanda, T. Endo, Macromolecules 2001, 34, 7642-7647.
Parte Experimental
269
CHOH), 4.37 (dd, J = 5.3 y 1.4 Hz, 2H, CH2OH), 7.35-7.45, 7.50-7.60, 7.95-8.05
(3m, 2, 1 y 2H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 63.4, 65.6, 70.2, 128.4 (2C), 129.5, 129.6 (2C), 133.2, 166.9; EI-MS m/z: 165 (10 %), 123 (19), 105 (100), 77 (32).
Propanoato de metil 2,3-dihidroxi-3-fenilo (55r):180b sólido blanco; p. f. 68-69 ºC (Hexano); Rf = 0.23 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 12.3; IR (KBr): 3500, 3383, 1715, 1219, 1108, 1048, 763, 698 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.14 (d, J = 7, 1Hz, H, PhCHOH), 3.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H, PhCHCHOH), 3.80 (s,
3H, OCH3), 4.37 (dd, J = 6.3 y 3 Hz, 1H, PhCHCH), 5.02 (dd, J = 7 y 3 Hz, 1H, PhCH), 7.30-7.40 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 52.8, 74.4, 74.7, 126.1 (2C), 128.0, 128.4 (2C), 139.8, 173.1; EI-MS m/z: 107 (100 %), 105 (12), 91 (39), 90 (90), 79 (62), 77 (42). Hex-5-eno-1,2-diol (57a):285 aceite amarillo; Rf = 0.2 (Hexano/AcOEt:1/1); tr =
6.6; IR (película): 3347, 1642, 1454, 1278, 1096, 910 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.60 (m, 2H, CH2CHOH), 2 (s, ancho, 2H, 2 × OH), 2.10-2.30 (m, 2H, CH2CH2CHOH), 3.47 (dd, 2J = 11, J = 7.6 Hz, 1H, CH2OH), 3.67 (dd, 2J = 11, J = 3.1 Hz, 1H, CH2OH), 3.70-
3.80 (m, 1H, CHOH), 5.00 (ddt, 2J = 1.9 Hz, J = 10.2 y 1.2 Hz, 1H, CH2CHCH2), 5.07 (ddt, 2J = 1.9 Hz, J = 17.1 y 1.6 Hz, 1H, CH2CHCH2), 5.84 (ddt, J = 17,
10.2 y 6.7 Hz, 1H, CH2CHCH2); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 29.8, 32.2, 66.7,
71.7, 115.1, 138.1; EI-MS m/z: 85 (58 %), 80 (36), 69 (11), 68 (18), 67 (100), 61 (22), 57 (57), 55 (39), 54 (20), 44 (11), 43 (62), 42 (11), 41 (89).
(Z)-Ciclooct-5-eno-1,2-diol (57b):286 sólido blanco; p. f. 103-104 ºC (Hexano);
Rf = 0.13 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 14.9; IR (KBr): 3300, 1651, 1506, 1281, 1039, 1028, 991, 983, 877, 733 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 1.75-1.85, 1.95-2.10, 2.45-2.55
(3m, 2, 6 y 2H, respectivamente, 4 × CH2 y 2 × OH), 3.95-4.05 (m, 2H, 2 × CHOH), 5.67 (ddd, J = 6, 4.3 y 1.4 Hz, 2H,
2 × CHCH2); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 22.9 (2C), 31.9 (2C), 75.0 (2C),
129.2 (2C); EI-MS m/z: 142 (M+, 7 %), 124 (10), 114 (24), 109 (11), 97 (15), 96 (42), 95 (32), 91 (14), 83 (26), 82 (14), 81 (67), 80 (32), 79 (38), 78 (19), 77 (17),
74 (19), 70 (28), 69 (21), 68 (48), 67 (63), 65 (16), 55 (70), 54 (100).
285 R.-H. Fan, X.-L. Hou, Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 1565-1567. 286 E. Alvarez, M. T. Diaz, R. Perez, J. L. Ravelo, A. Regueiro, J. A. Vera, D. Zurita, J. D. Martin,
J. Org. Chem. 1994, 59, 2848-2876.
Parte Experimental
270
8. REACCIONES CATALIZADAS POR IRIDIO IMPREGNADO SOBRE
MAGNETITA
8.1. ALQUILACIÓN CRUZADA DE ALCOHOLES PRIMARIOS
Procedimiento general: A una disolución agitada del correspondiente
alcohol (58, 1 mmol) en PhMe (1.5 mL) se añadieron IrO2-Fe3O4 (50 mg, 0.14 mol%), KOH (1 mmol) y el correspondiente alcohol (32, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 110 ºC durante 4 días. El catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con Et2O (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 59:
2,3-Difenilpropan-1-ol (59a):287 aceite amarillo; Rf = 0.33 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.3; IR (ATR): 3383, 1601, 1060, 1028 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.72 (s, ancho, 1H, OH), 2.90-3.00, 3.05-3.20 (2m, 1 y 2H, respectivamente, PhCH y PhCH2), 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 2H, CH2OH), 7.10-7.40 (m, 10H, 2 ×
Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 38.6, 50.1, 66.2, 125.9, 126.7, 128.0 (2C), 128.1 (2C), 128.5 (2C), 129.0 (2C), 139.8, 141.9; EI-MS m/z: 212 (M+, 1 %), 195 (17), 194
(100), 193 (33), 181 (18), 180 (13), 179 (40), 178 (29), 166 (11), 165 (24), 163 (14), 121 (24), 116 (24), 115 (33), 104 (18), 103 (45), 92 (13), 91 (74), 89 (12),
78 (11), 77 (28), 65 (18). 3-(4-Clorofenil)-2-fenilpropan-1-ol (59b): aceite amarillo; Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:3/2); tr = 15.7; IR (ATR): 3364, 1599, 1491, 1452, 1403, 1091, 1062, 1014, 834, 820, 804, 675 cm-
1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.51 (s, ancho, 1H, OH),
2.75-2.85, 2.95-3.05 (2m, 1 y 2H, respectivamente, PhCH y PhCHCH2C), 3.73 (d, J = 5.7 Hz, 2H, CH2OH), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × ClCCHCH), 7.10-7.15, 7.15-7.20, 7.25-7.30 (3m, 4, 1 y 2H, respectivamente, 7 × ArH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 37.8, 50.1, 66.2, 126.9, 128.0 (2C), 128.2 (2C), 128.6 (2C),
130.3 (2C), 131.7, 138.3, 141.3; EI-MS m/z: 246 (M+, 13 %), 228 (15), 179 (16), 178 (20), 126 (11), 125 (22), 121 (100), 120 (19), 105 (10), 104 (15), 103 (58),
287 K. Sasaki, T. Hayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 51, 8145-8147.
Parte Experimental
271
91 (26), 89 (13), 79 (10), 77 (22). HRMS calculado para C15H15ClO: 246.0811; encontrado: 246.0814. 2-Fenil-3-(p-tolil)propan-1-ol (59c): aceite amarillo; Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.9; IR (ATR): 3357, 1513, 1494, 1452, 1414, 1061, 1021, 808, 758 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.34 (s, ancho, 1H, OH), 2.28 (s, 3H, CH3),
2.87 (dd, 2J = 13.4 Hz, J = 7.5 Hz, 1H, PhCHCH2C), 2.97 (dd, 2J = 13.4 Hz, J = 7.3 Hz, 1H, PhCHCH2C), 3.00-3.10 (m, 1H, PhCH), 3.76 (d, J = 5 Hz, 2H, CH2OH), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H, 2 × CH3CCHCH), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H, 2 ×
CH3CCH), 7.20-7.25, 7.25-7.30 (2m, 3 y 2H, respectivamente, Ph); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 21.0, 38.2, 50.2, 66.4, 126.8, 128.1 (2C), 128.6 (2C), 128.87
(2C), 128.91 (2C), 135.4, 136.7, 142.0; EI-MS m/z: 226 (M+, 13 %), 224 (14), 223 (12), 208 (13), 207 (18), 195 (11), 194 (14), 193 (11), 179 (16), 178 (20), 165 (12), 129 (12), 121 (31), 120 (15), 119 (11), 117 (17), 115 (15), 106 (27), 105 (100), 104 (27), 103 (33), 92 (10), 91 (61), 79 (13), 77 (26). HRMS calculado para C16H18O: 226.1358; encontrado: 226.1355.
3-[(4-terc-Butil)fenil]-2-fenilpropan-1-ol (59d):288 aceite amarillo; Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.3; IR (ATR): 3376, 1601, 1513, 1363, 1267, 1061, 1020, 833, 808, 758 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.26 (s, ancho, 1H, OH), 1.28 (s, 9H, tBu), 2.90 (dd, 2J = 13.7 Hz, J = 7.2 Hz, 1H, PhCHCH2C), 2.96 (dd, 2J = 13.7 Hz, J = 7.8 Hz, 1H, PhCHCH2C), 3.05-3.10 (m, 1H, PhCH), 3.70-3.80 (m, 2H, CH2OH), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H, 2 × tBuCCHCH), 7.20-7.25 (m, 5H, Ph), 7.30
(d, J = 7.9 Hz, 2H, 2 × tBuCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 31.3 (3C), 34.3,
38.1, 50.0, 66.3, 125.1 (2C), 126.8, 128.0 (2C), 128.60 (2C), 128.63 (2C), 136.8, 142.2, 148.8; EI-MS m/z: 268 (M+, 19 %), 164 (11), 149 (10), 148 (12), 147 (100), 132 (11), 121 (11), 120 (14), 117 (11), 103 (12), 91 (13).
288 R. Boschke, N. C. Cohen, J. M. Wood, J. Maibaum, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2735-
2740.
Parte Experimental
272
2-Fenil-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol (59e): aceite amarillo; Rf = 0.17 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.0; IR (ATR): 3399, 1610, 1583, 1509, 1299, 1242, 1062, 1031, 818, 751, 699 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 1.54 (s, ancho, 1H, OH), 2.75-2.85, 2.90-3.05 (2m, 1 y 2H, respectivamente, PhCH y
PhCHCH2C), 3.70-3.75 (m, 2H, CH2OH), 3.73 (s, 3H, OCH3), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × OCCH), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × OCCHCH), 7.15-7.30 (m, 5H, Ph); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 37.7, 50.3, 55.1, 66.2, 113.5 (2C), 126.7, 128.0 (2C), 128.5 (2C), 129.9 (2C), 131.9, 142.0, 157.7; EI-MS m/z: 242 (M+, 11 %), 121 (100).
HRMS calculado para C16H18O2: 242.1307; encontrado: 242.1308. 3-(3,5-Dimetoxifenil)-2-fenilpropan-1-ol (59f): aceite amarillo; Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:3/2); tr = 17.2; IR (ATR): 3386, 1594, 1458, 1428, 1203, 1147, 1055, 831, 759, 699 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.65 (s, ancho, 1H, OH), 2.87 (dd, 2J
= 13.4 Hz, J = 7.7 Hz, 1H, PhCHCH2C), 2.99 (dd, 2J = 13.4 Hz, J = 7.2 Hz, 1H, PhCHCH2C), 3.05-3.15 (m, 1H, PhCH), 3.73 (s, 6H, 2 × OCH3), 3.75-3.85 (m, 2H, CH2OH), 6.27 (d, J = 2.1 Hz, 2H, 2 × OCCHCCH2), 6.31 (t, J = 2 Hz, 1H,
OCCHCO), 7.20-7.30, 7.30-7.40 (2m, 3 y 2H, respectivamente, Ph); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 38.9, 49.9, 55.1 (2C), 66.3, 98.0, 107.0 (2C), 126.7, 128.0
(2C), 128.5 (2C), 141.9, 142.2, 160.5 (2C); EI-MS m/z: 272 (M+, 12 %), 153 (11), 152 (100), 151 (16), 103 (10). HRMS calculado para C17H20O3: 272.1412; encontrado: 272.1387. 2-(4-Bromofenil)-3-fenilpropan-1-ol (59g): aceite amarillo; Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.4; IR (ATR): 3347, 1602,
1590, 1487, 1453, 1406, 1071, 1030, 1009, 818, 741, 716,
698 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.42 (s, ancho, 1H, OH), 2.80-2.90, 2.95-3.10 (2m, 1 y 2H, respectivamente, PhCH2CH y PhCH2), 3.70-3.80 (m, 2H, CH2OH), 7.00-7.10, 7.15-7.25 (2m, 4 y 3H, respectivamente, Ph y 2 ×
BrCCHCH), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × BrCCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 38.5, 49.6, 66.1, 120.5, 126.1, 128.3 (2C), 129.0 (2C), 129.8 (2C), 131.6 (2C), 139.4, 140.9; EI-MS m/z: 292 (M++2, 18 %), 290 (M+, 18), 201 (54), 200 (25), 199 (56), 198 (21), 180 (40), 179 (30), 178 (27), 165 (17), 120 (82), 102 (14), 92 (25), 91 (100), 89 (18), 77 (16). HRMS calculado para
C15H15BrO: 290.0306; encontrado: 290.0270.
Parte Experimental
273
2-(4-Clorofenil)-3-fenilpropan-1-ol (59h):289 aceite amarillo; Rf = 0.20 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.7; IR (ATR): 3333, 1600, 1491, 1454, 1090, 1029, 1013, 822, 743, 698 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.68 (s, ancho, 1H, OH), 2.75-2.85, 2.95-3.05 (2m, 1 y 2H, respectivamente, PhCH2CH y
PhCH2), 3.71 (m, 2H, CH2OH), 7.00-7.05, 7.05-7.10, 7.15-7.20, 7.20-7.30 (4m, 2, 2, 1 y 4H, respectivamente, 9 ×
ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 38.5, 49.5, 66.0, 126.0, 128.2 (2C), 128.6 (2C), 128.9 (2C), 129.3 (2C), 132.3, 139.4, 140.4; EI-MS m/z: 248 (M++2, 8 %), 246 (M+, 23), 228 (13), 215 (21), 180 (16), 179 (24),
178 (26), 165 (11), 157 (32), 156 (20), 155 (100), 154 (35), 139 (16), 138 (17), 137 (34), 125 (14), 103 (14), 102 (13), 101 (11), 92 (21), 91 (91), 89 (17), 77 (16). 2,3-bis(4-Clorofenil)propan-1-ol (59i): aceite amarillo; Rf = 0.10
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.1; IR (ATR): 3367, 1491, 1407, 1091, 1013, 906, 823, 731 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.39 (s, ancho, 1H, OH), 2.70-2.85,
2.95-3.05 (2m, 1 y 2H, respectivamente, C6H4CH2CH y C6H4CH2CH), 3.76 (d, J = 6.2 Hz, 2H, CH2OH), 6.96 (dt, J = 8.4 Hz, 4J = 2.2 Hz, 2H, 2 × CH2CCH), 7.08 (dt, J = 8.4 Hz, 4J = 2.3 Hz, 2H, 2 × CHCCH), 7.17 (dt, J = 8.4
Hz, 4J = 2.3 Hz, 2H, 2 × CHCCHCH), 7.26 (dt, J = 8.4 Hz, 4J = 2.3 Hz, 2H, 2 ×
CH2CCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 37.8, 49.5, 66.1, 128.4 (2C), 128.7 (2C), 129.4 (2C), 130.3 (2C), 131.9, 132.6, 137.9, 139.9; EI-MS m/z: 280 (M+, 14 %), 179 (10), 178 (20), 157 (32), 156 (13), 155 (100), 154 (15), 139 (13), 137 (28), 127 (14), 125 (37), 102 (11), 101 (11), 91 (30), 89 (18). HRMS calculado para C15H14Cl2O: 280.0422; encontrado: 280.0404.
2-(4-Clorofenil)-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol (59j): aceite amarillo; Rf = 0.10
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.3; IR (ATR): 3383, 1611, 1583, 1510, 1492, 1463, 1300, 1243, 1177, 1091, 1034,
823, 731 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.48 (s,
ancho, 1H, OH), 2.70-2.80, 2.90-3.05 (2m, 1 y 2H, respectivamente, C6H4CH2CH y C6H4CH2), 3.70-3.80 (m, 5H, CH2OH y OCH3), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 × OCCH), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2 × OCCHCH), 7.09 (d,
J = 8.4 Hz, 2H, 2 × ClCCHCH), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 × ClCCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 37.7, 49.7, 55.1, 66.1, 113.6 (2C), 128.6 (2C), 129.4 (2C),
289 W.-C. Lu, X.-F. Cao, M. Hu, F. Li, G.-A. Yu, S.-H. Liu, Chem. Biodivers. 2011, 8, 1497-1511.
Parte Experimental
274
129.9 (2C), 131.4, 132.3, 140.5, 157.8; EI-MS m/z: 276 (M+, 6 %), 121 (100). HRMS calculado para C16H17ClO2: 276.0917; encontrado: 276.0904. 2-(2-Clorofenil)-3-fenilpropan-1-ol (59k): aceite amarillo; Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.4; IR (ATR): 3335, 1494, 1474, 1454, 1440, 1055, 1037, 753, 698 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.81 (s, ancho, 1H, OH), 2.85-3.05, 3.65-
3.80 (2m, 2 y 3H, respectivamente, CH2OH, PhCH2 y PhCH2CH), 7.05-7.35 (m, 9H, 9 × ArH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 37.4, 44.9, 64.3, 126.0, 126.8, 127.6,
128.15 (2C), 128.22, 128.9 (2C), 129.6, 134.5, 139.3, 139.4; EI-MS m/z: 246 (M+, 6 %), 230 (17), 228 (53), 215 (16), 193 (16), 180 (13), 179 (25), 178 (31), 165 (10), 157 (11), 155 (34), 154 (18), 140 (10), 139 (13), 138 (31), 137 (24), 103 (11), 92 (31), 91 (100), 89 (12), 77 (12). HRMS calculado para C15H15ClO: 246.0811; encontrado: 246.0807. 2-(3-Clorofenil)-3-fenilpropan-1-ol (59l): aceite amarillo; Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:3/2); tr = 15.6; IR (ATR): 3342, 1595,
1570, 1493, 1454, 1430, 1028, 782, 744, 695 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.62 (s, ancho, 1H, OH), 2.75-2.90, 2.95-3.05 (2m, 1 y 2H, respectivamente, PhCH2 y PhCH2CH), 3.70-3.75 (m, 2H, CH2OH), 7.00-7.05, 7.15-7.25 (2m, 3 y 6H, respectivamente, 9 × ArH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 38.4, 49.8, 65.9, 126.1, 126.3, 126.9, 128.1, 128.3 (2C), 128.9 (2C), 129.7, 134.3, 139.3, 144.2; EI-MS m/z: 246 (M+, 11 %), 228 (23), 215 (10), 179 (16), 178 (19), 155 (22), 154 (17), 139 (10), 138 (28), 137 (16), 103 (10), 92 (27), 91 (100), 77 (11). HRMS calculado para C15H15ClO: 246.0811; encontrado: 246.0816.
3-Fenil-2-(4-Metoxifenil)propan-1-ol (59m): aceite amarillo; Rf = 0.13
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.0; IR (ATR): 3407, 1609, 1583, 1509, 1245, 1177, 1109, 1029, 827, 806, 698 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31 (s, ancho, 1H, OH), 2.80-
2.90, 2.95-3.05 (2m, 1 y 2H, respectivamente, PhCH2 y PhCH2CH), 3.70-3.80 (m, 5H, CH2OH y OCH3), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.05-7.15, 7.20-7.25 (2m, 5 y
2H, Ph y 2 × OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 38.9, 49.3, 55.2, 66.5, 114.0 (2C), 125.9, 128.2 (2C), 128.98 (2C), 129.03 (2C),
133.7, 140.0, 158.4; EI-MS m/z: 242 (M+, 11 %), 152 (13), 151 (100), 137 (14), 121 (11), 91 (32), 77 (13). HRMS calculado para C16H18O2: 242.1307; encontrado: 242.1308.
Parte Experimental
275
3-(4-Clorofenil)-2-(4-Metoxifenil)propan-1-ol (59n): aceite amarillo; Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:3/2); tr = 17.6; IR (ATR): 3374, 1610, 1510, 1492, 1245, 1177, 1033, 1015, 907, 828, 729 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.49 (s, ancho, 1H, OH),
2.70-2.85, 2.90-3.00 (2m, 1 y 2H, respectivamente, C6H4CH2CH y C6H4CH2CH), 3.65-3.80 (m con s a 3.77, 5H, CH2OH y OCH3), 6.83 (dt, J = 8.7 Hz, 4J = 2.3 Hz, 2H, 2 × OCCH), 6.96 (dt, J = 8.4 Hz, 4J = 2.1 Hz, 2H, 2
× ClCCHCH), 7.06 (dt, J = 8.7 Hz, 4J = 2.2 Hz, 2H, 2 × OCCHCH), 7.15 (dt, J =
8.4 Hz, 4J = 2.1 Hz, 2H, 2 × ClCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 38.0, 49.3,
55.2, 66.4, 114.0 (2C), 128.2 (2C), 128.9 (2C), 130.3 (2C), 131.6, 133.1, 138.4, 158.4; EI-MS m/z: 276 (M+, 6 %), 152 (11), 151 (100), 121 (13), 91 (17). HRMS calculado para C16H17ClO2: 276.0917; encontrado: 276.0924. 2,3-bis(4-Metoxifenil)propan-1-ol (59o): aceite amarillo; Rf = 0.10
(Hexano/AcOEt:3/2); tr = 17.9; IR (ATR): 3405, 1610, 1583, 1510, 1464, 1441, 1300, 1242, 1176, 1033, 908,
828, 729 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.45 (s, ancho, 1H, OH), 2.70-2.85, 2.85-3.05 (2m, 1 y 2H, respectivamente, C6H4CH2CH y C6H4CH2CH), 3.70-3.80 (m con 2s a 3.74 y 3.77, 2, 3 y 3H, respectivamente, CH2OH y 2 × OCH3), 6.75 (dt, J = 8.7 Hz, 4J = 2.5 Hz,
2H, 2 × CHCCHCH), 6.83 (dt, J = 8.7 Hz, 4J = 2.5 Hz, 2H, 2 × CH2CCHCH), 6.97 (dt, J = 8.7 Hz, 4J = 2.5 Hz, 2H, 2 × CH2CCH), 7.09
(dt, J = 8.7 Hz, 4J = 2.5 Hz, 2H, 2 × CHCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 37.9, 49.4, 55.11, 55.14, 66.4, 113.5 (2C), 113.9 (2C), 129.0 (2C), 129.9 (2C), 132.0, 133.8, 157.7, 158.2; EI-MS m/z: 272 (M+, 20 %), 152 (12), 151 (100), 121
(75), 91 (19). HRMS calculado para C17H20O3: 272.1412; encontrado: 272.1400. 2-Bencilbutan-1-ol (59p):290 aceite amarillo; Rf = 0.27 (Hexano/AcOEt:4/1); tr =
10.7; IR (ATR): 3347, 1494, 1454, 1032, 734, 698 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3),
1.25-1.45 (m, 2H, CH2CH3), 1.54 (s, ancho, 1H, OH), 1.65-1.75 (m, 1H, CHCH2OH), 2.60, 2.65 (2 dd, 2J= 18.2 Hz, J = 8.5 Hz, 2H, PhCH2), 3.51 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2OH), 7.15-
7.30 (m, 5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 11.2, 23.2, 37.2, 44.1, 64.4, 125.8, 128.2 (2C), 129.1 (2C), 140.8; EI-
290 Q. Zhu, Y. Lu, Org. Lett. 1996, 10, 4803-4806.
Parte Experimental
276
MS m/z: 164 (M+, 17 %), 146 (24), 131 (21), 117 (53), 103 (22), 92 (60), 91 (100). 2-(4-Clorobencil)butan-1-ol (59q): aceite amarillo; Rf = 0.27
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.3; IR (ATR): 3330, 1491, 1406, 1089, 1037, 1012, 837, 798 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.92 (t, J = 7.54 Hz, 3H, CH2CH3), 1.30-1.45 (m,
3H, CH2CH3 y OH), 1.60-1.75 (m, 1H, CHCH2CH3), 2.57 (dd, 2J = 13.7 Hz, J = 6.9 Hz, 1H, CCH2), 2.64 (dd, 2J = 13.7 Hz, J = 7.5 Hz, 1H, CCH2), 3.51 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2OH), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 × ClCCHCH), 7.24 (d, J
= 8.3 Hz, 2H, 2 × ClCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 11.3, 23.1, 36.5, 44.0,
64.1, 128.2 (2C), 130.5 (2C), 133.3, 139.2; EI-MS m/z: 198 (M+, 23 %), 180 (17), 165 (12), 153 (18), 151 (56), 145 (20), 138 (25), 128 (10), 127 (35), 126 (25), 125 (100), 115 (13), 91 (36), 77 (10). HRMS calculado para C11H15ClO: 198.0811; encontrado: 198.0800. 2-(4-Metoxibencil)butan-1-ol (59r): aceite amarillo; Rf = 0.10
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 12.9; IR (ATR): 3367, 1610, 1510, 1463, 1442, 1299, 1244, 1176, 1034, 834, 822 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH2CH3), 1.30-1.45 (m, 3H, CH2CH3 y OH), 1.65-1.75 (m, 1H, CHCH2CH3), 2.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H, CCH2), 3.53 (d, J
= 5.3 Hz, 2H, CH2OH), 3.79 (s, 3H, OCH3), 6.82 (dt, J = 8.6 Hz, 4J = 2.6 Hz, 2H, 2 × OCCH), 7.10 (dt, J = 8.6 Hz, 4J
= 2.6 Hz, 2H, 2 × OCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 11.3, 23.2, 36.3, 44.2, 55.2, 64.5, 113.6 (2C), 130.0 (2C), 132.7, 157.7; EI-MS m/z: 194 (M+, 13 %), 122 (11), 121 (100). HRMS calculado para C12H18O2: 194.1307; encontrado:
194.1306. 2-Bencildodecan-1-ol (59s): aceite amarillo; Rf = 0.37 (Hexano/AcOEt:4/1); tr =
16.5; IR (ATR): 3331, 1602, 1495, 1465, 1454, 1030, 739,
698 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.92 (t, J = 6.6 Hz,
3H, CH3), 1.25-1.45 (m, 18H, 9 × CH2), 1.52 (s, ancho, 1H, OH), 1.75-1.90 (m, 1H, PhCH2CH), 2.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H, PhCH2), 3.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2OH), 7.15-7.35 (m,
5H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 14.1, 22.7, 26.9, 29.3, 29.6 (3C), 29.9, 30.7, 31.9, 37.6, 42.5, 64.8, 125.8,
128.2 (2C), 129.1 (2C), 140.8; EI-MS m/z: 276 (M+, 7 %), 258 (25), 131 (17), 118 (14), 117 (40), 105 (15), 104 (100), 92 (74), 91 (79), 69 (11). HRMS calculado para C19H32O: 276.2453; encontrado: 276.2459.
Parte Experimental
277
1,1,3,3-Tetradeutero-2,3-difenilpropan-1-ol (59a’): aceite amarillo; Rf = 0.33
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.3; IR (ATR): 3357, 1494,
1447, 1078, 973, 696 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31 (s, ancho, 1H, OH), 3.06 (s, 1H, CH), 7.00-7.50 (m,
10H, 2 × Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 37.9 (quint, J = 17.7 Hz), 49.8, 65.6 (quint, J = 20.1 Hz), 126.0, 126.8, 128.1 (2C), 128.2 (2C), 128.6 (2C), 129.0 (2C), 139.8, 141.8; EI-MS m/z: 216 (M+, 13 %), 213 (26), 198 (22), 197
(58), 196 (14), 184 (17), 183 (44), 182 (10), 181 (14), 180 (18), 179 (18), 168
(15), 167 (22), 166 (15), 124 (25), 123 (98), 122 (15), 121 (24), 107 (11), 106 (42), 105 (100), 104 (33), 94 (26), 93 (59), 92 (35), 80 (12), 79 (16), 78 (24), 77 (26). (E)-Prop-1-eno-1,3-diildibenceno (60a):195 aceite amarillo; Rf = 0.8
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.7; IR (ATR): 1600, 1495,
1452, 1088, 1019 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.54
(d, J = 3.4 Hz, 2H, CH2), 6.30-6.50 (m, 2H, CH2CHCH),
7.15-7.40 (m, 10H, 2 × Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 39.3, 126.1 (2C), 126.2, 127.1, 128.5 (4C), 128.6 (2C), 129.2, 131.0, 137.4, 140.1; EI-MS m/z: 195 (M++1, 16 %),
194 (M+, 100), 193 (59), 179 (49), 178 (40), 165 (19), 117 (18), 116 (45), 115 (77), 103 (15), 91 (30), 89 (12), 77 (13).
Procedimiento para el test de las tres fases: Se ancló ftalida (1 mmol) a una amino resina NovaSyn TG mediante reacción directa en THF (2 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La resina se aisló por filtración. A una disolución agitada del alcohol 58a (0.1 mmol) en PhMe (0.1 mL) se añadieron
IrO2-Fe3O4 (5 mg, 0.14 mol%), KOH (0.1 mmol) y la resina con ftalida anclada (0.5 g, 78 % de los grupos amino iniciales unidos a ftalida, según análisis elemental). La mezcla resultante se agitó a 110 ºC durante 7 días. La mezcla se filtró y el crudo se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético/H2O (95:5, 1 mL) y se agitó durante un día. La mezcla se extrajo con Et2O (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío.
8.2. CICLACIÓN DE FURANOS
Procedimiento general: A una disolución agitada del correspondiente
alquino (8, 1 mmol) en PhMe seco (1.5 mL) se añadieron bajo atmósfera de argón Fe3O4 (25 mg, 33 mol% Fe) y el correspondiente cloruro de ácido (7, 1.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante 1 hora. El catalizador fue
Parte Experimental
278
retirado con un imán y se añadió IrO2-Fe3O4 (25 mg, 0.07 mol%). La mezcla se agitó a 130 ºC durante tres días. El catalizador fue retitado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con Et2O (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes furanos 61:
3-Butil-2-fenil-5-propilfurano (61a): aceite amarillo; Rf = 0.77 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.3; IR (ATR): 1600, 1554, 1492, 1463, 1457, 1446, 801, 762, 692 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CCH2CH2CH2CH3), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CCH2CH2CH3), 1.48 (h, J = 7.3 Hz, 2H, CCH2CH2CH2CH3), 1.60-1.70 (m,
2H, CCH2CH2CH2CH3), 1.77 (h, J = 7.4 Hz, 2H, CCH2CH2CH3), 2.68, 2.69 (2t, J = 7.4 Hz, 2H cada uno, 2 ×
CCH2), 6.04 (s, 1H, OCCHC), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H, OCCCHCHCH), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 2 × OCCCHCH), 7.64 (d, 2H, J = 7.4 Hz, 2H, 2 × OCCCH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 13.8, 14.0, 21.4, 22.7, 25.7, 30.1, 32.2, 109.0, 122.4,
125.2 (2C), 126.2, 128.4 (2C), 132.3, 146.4, 154.9; EI-MS m/z: 243 (M++1, 10 %), 242 (M+, 55), 214 (17), 213 (100), 200 (11), 199 (20), 105 (25), 77 (20). HRMS calculado para C17H22O: 242.1671; encontrado: 242.1691. 3-Etil-2-fenil-5-metilfurano (61b):291 aceite incoloro; Rf = 0.63
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.8; IR (ATR): 1600, 1557, 1492, 1444, 1071, 996, 761, 692 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH2CH3), 2.36 (s, 3H, CCH3), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H, CH2CH3), 6.03 (s, 1H, OCCHC), 7.20-7.30, 7.35-7.45, 7.55-7.65 (3m, 2, 2 y 1H,
Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.6, 14.5, 19.2, 109.2,
124.0, 125.2 (2C), 126.2, 128.4 (2C), 132.1, 146.3, 150.7; EI-MS m/z: 187 (M++1, 14 %), 186 (M+, 100), 172 (11), 171 (87), 143 (18), 128 (31), 115 (11), 105 (13), 77 (21).
291 R. L. Danheiser, E. J. Stoner, H. Koyama, D. S. Yamashita, C. A. Klade, J. Am. Chem. Soc.
1989, 111, 4407-4413.
Parte Experimental
279
3-Butil-2-(4-clorofenil)-5-propilfurano (61c): aceite amarillo; Rf = 0.83
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.3; IR (ATR): 1568, 1549,
1487, 1464, 1094, 828 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.97, 1.03 (2t, J = 7.2 y 7.3 Hz, respectivamente, 3H cada
uno, 2 × CH3), 1.35-1.50, 1.55-1.65, 1.70-1.80 (3m, 2H cada uno, 3 × CH2), 2.62, 2.64 (2t, J = 7.4 y 7.3 Hz, respectivamente, 2H cada uno, 2 × CCH2), 6.01 (s, 1H, OCCHC), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 × ClCCH), 7.53 (d, J =
8.7 Hz, 2H, 2 × ClCCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.8, 13.9, 21.4,
22.6, 25.7, 30.1, 32.1, 109.1, 123.0, 126.3 (2C), 128.6 (2C), 130.7, 131.7, 145.4, 155.2; EI-MS m/z: 277 (M++1, 22 %), 276 (M+, 100), 255 (11), 253 (35), 137 (12). HRMS calculado para C17H21ClO: 276.1281; encontrado: 276.1214. 3-Butil-2-(4-metoxifenil)-5-propilfurano (61d): aceite amarillo; Rf = 0.63
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.0; IR (ATR): 1606, 1577, 1559, 1505, 1462, 1293, 1247, 1176, 1037, 830, 801 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.01, 1.07 (2t, J = 7.3 y 7.4
Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH2CH3), 1.40-1.55, 1.60-1.70, 1.70-1.85 (3m, 2H cada uno, 3 × CH2), 2.65, 2.68 (2t, J = 7.2 y 7.3 Hz, respectivamente, 2H cada uno, 2 × CCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.03 (s, 1H, OCCHC), 7.00 (d,
J = 9 Hz, 2H, 2 × OCCHCH), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H, 2 × OCCHCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 13.8, 13.9, 21.4, 22.6, 25.6, 30.1, 32.3, 55.1, 108.6, 113.9 (2C), 120.7, 125.2, 126.7 (2C), 146.4, 154.2, 158.1; EI-MS m/z: 273 (M++1, 13 %), 272 (M+, 66), 244 (17), 243 (100), 229 (21), 135 (13). HRMS calculado para C18H24O2: 272.1776; encontrado: 272.1742.
3-Butil-5-propil-2-(tiofeno-2-il)furano (61e): aceite amarillo; Rf = 0.80 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.4; IR (ATR): 1566, 1464, 1378, 1258, 976, 848, 821, 687 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.99, 1.03 (2t, J = 6.5 y 6.6 Hz, respectivamente, 3H cada uno, 2 × CH3), 1.35-1.50, 1.55-1.70, 1.70-1.80 (3m,
2H cada uno, 3 × CH2), 2.55-2.70 (m, 4H, 2 × CCH2), 6.00 (s, 1H, OCCHC), 7.08 (dd, J = 5 y 3.7 Hz, 1H, SCHCH), 7.20 (dd, J = 3.7 Hz, 4J = 1.1 Hz, 1H, SCCH), 7.23 (dd, J =
5 Hz, 4J = 1.1 Hz, 1H, SCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.8, 13.9, 21.4, 22.6, 25.5, 30.1, 31.9, 108.7, 121.8, 122.1, 123.0, 127.2, 134.3, 142.7, 154.8; EI-
MS m/z: 249 (M++1, 10 %), 248 (M+, 57), 220 (15), 219 (100), 205 (29), 111 (27). HRMS calculado para C15H20OS: 248.1235; encontrado: 248.1228.
Parte Experimental
280
9. REACCIONES CATALIZADAS POR PLATINO IMPREGNADO
SOBRE MAGNETITA. HIDROSILILACIÓN DE ALQUINOS
Procedimiento general: A un tubo de reacción con PtO/PtO2-Fe3O4 (50 mg, 0.6 mol%), se añadieron los correspondientes alquinos (8, 24, 26 ó 68, 1 ó 2
mmol) y silano (62 ó 65, 1 ó 2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 130 ºC durante 15 minutos o 1 hora (véanse Tablas 51, 52, 53 y 54 y Esquema 14). Se añadió AcOEt (5 mL) a temperatura ambiente, el catalizador fue retirado con un imán y la mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL). A continuación se extrajo la mezcla con AcOEt (2 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 63, 64, 66, 67, 69 ó 70:
(E)-Dec-5-en-5-iltrietilsilano (63a):209 aceite amarillo; Rf = 0.80
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 12.1; IR (ATR): 1608, 1459,
1236, 1006, 714 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.56 (q, J = 8 Hz, 6H, 3 × SiCH2), 0.85-0.95, 1.20-1.40, 2.00-
2.15 (3m, 15, 8 y 4H, respectivamente, 5 × CH3 y 6 × CH2),
5.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H, CH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 3.2 (3C), 7.5 (3C), 14.0, 14.1, 22.5, 23.2, 28.1, 29.7, 32.0, 32.4, 137.2, 141.9; EI-MS m/z: 254 (M+, 2 %), 226 (21), 225
(100), 197 (23), 113 (13), 87 (37), 59 (30).
(E)-Trietil(hex-3-en-3-il)silano (63b):205 aceite marrón; Rf = 0.77
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 9.2; IR (ATR): 1609, 1457, 1416,
1236, 1006, 729 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.56 (q, J = 7.7 Hz, 6H, 3 × SiCH2), 0.91 (t, J = 7.7 Hz, 12H, 3 ×
SiCH2CH3 y CH2CH3), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH2CH3), 2.00-2.20 (m, 4H, 2 × CH2CH3), 5.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H,
CH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 3.1 (3C), 7.4 (3C), 14.3, 14.7, 21.5, 22.6, 138.2, 143.3; EI-MS m/z: 198 (M+, 8
%), 170 (15), 169 (100), 142 (11), 141 (85), 115 (16), 113 (24), 87 (29), 59 (27).
Parte Experimental
281
(E)-(1,4-Dimetoxibut-2-en-2-il)trietilsilano (63c):292 aceite marrón; Rf = 0.73 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.2; IR (ATR): 1457, 1373, 1237, 1197, 1100, 1004, 718 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.63 (q, J = 7.8 Hz, 6H, 3 × SiCH2), 0.93 (t, J = 7.8 Hz, 9H, 3 × SiCH2CH3), 3.28, 3.35 (2s, 3H cada uno, 2
× OCH3), 4.00 (s, 2H, SiCCH2), 4.09 (d, J = 5.2 Hz, 2H, CHCH2), 5.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H, CH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 3.0 (3C), 7.3 (3C), 58.0, 58.1, 69.6, 71.1, 138.4, 140.3; EI-MS m/z: 169 (24 %), 149 (61), 118 (15), 117 (100), 89 (77), 87 (16), 61 (25), 59 (23).
(E)-(1,2-Difenilvinil)trietilsilano (63d):209 aceite amarillo; Rf = 0.87
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.8; IR (ATR): 1599, 1491,
1457, 1006, 764, 729 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.64 (q, J = 7.9 Hz, 6H, 3 × SiCH2), 0.96 (t, J = 7.9 Hz, 9H, 3 × CH3), 6.77 (s, 1H, CH), 6.90-7.00, 7.05-7.10, 7.15-7.20,
7.25-7.30 (4m, 4, 3, 1 y 2H, respectivamente, 2 × Ph); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 2.8 (3C), 7.3 (3C), 125.5, 126.9, 127.3 (2C), 127.8 (2C), 128.6 (2C), 129.5 (2C), 137.4,
138.7, 143.1, 144.1; EI-MS m/z: 294 (M+, 31 %), 266 (26), 265 (100), 237 (33), 209 (13), 207 (19), 163 (15), 135 (24), 107 (21), 87 (13), 59 (23).
(E)-(1,2-bis(4-Butilfenil)vinil)trietilsilano (63e): aceite marrón; Rf = 0.90
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 21.2; IR (ATR): 1602, 1507, 1457, 1237, 1006, 728, 715 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.65 (q, J = 7.5 Hz, 6H, 3 × SiCH2), 0.88 (t, J =
7.3 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 12H, 3 × SiCH2CH3 y CH2CH2CH3), 1.20-1.40 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH3), 1.45-1.55, 1.55-1.65 (2m, 2H cada uno, 2 × CH2CH2CH3), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CCH2), 2.61 (t, J =
7.6 Hz, 2H, CCH2), 6.74 (s, 1H, CH), 6.85-6.95, 7.05-7.15 (2m, 6 y 2H,
respectivamente, 8 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 2.8 (3C), 7.3 (3C),
13.9, 14.0, 22.3, 22.3, 33.4, 33.6, 35.31, 35.33, 127.0 (2C), 127.9 (2C), 128.7 (2C), 129.5 (2C), 134.9, 138.7, 139.8, 140.5, 141.7, 142.8; EI-MS m/z: 406 (M+, 39 %), 378 (33), 377 (100), 191 (13), 163 (22). HRMS calculado para C28H42Si: 406.3056; encontrado: 406.3060.
292 L. Yong, K. Kirleis, H. Butenschön, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 833-836.
Parte Experimental
282
(E)-(1,2-bis(4-Bromofenil)vinil)trietilsilano (63f): aceite amarillo; Rf = 0.87 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 20.3; IR (ATR): 1482, 1457, 1413, 1389, 1237, 1075, 1002, 692 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 0.62 (q, J = 7.9 Hz, 6H, 3 × SiCH2), 0.94 (t, J = 7.9 Hz, 9H, 3 × SiCH2CH3), 6.71 (s, 1H, SiCCH), 6.8,
6.83, 7.23, 7.41 (4d, J = 8.4 Hz, 2H cada uno, 8 × ArH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 2.7 (3C), 6.8 (3C), 119.7, 121.2, 129.0 (2C), 130.9 (2C), 131.1 (2C), 131.9 (2C), 135.9,
138.1, 141.7, 144.0; EI-MS m/z: 452 (M++2, 43 %), 450 (M+, 22), 426 (12), 425 (51), 424 (24), 423 (100), 422 (13), 421 (51), 396 (14), 394 (27), 392 (15), 364
(14), 345 (17), 344 (69), 343 (17), 342 (69), 316 (25), 315 (24), 314 (26), 313 (18), 286 (41), 285 (14), 284 (42), 257 (19), 255 (19), 242 (22), 240 (21), 214 (28), 212 (29), 186 (29), 184 (37), 178 (18), 177 (16), 176 (49), 151 (13), 115 (30), 103 (11), 88 (10), 87 (88), 87 (89). HRMS calculado para C20H24Br(79)Br(81)Si: 452.0014; encontrado: 452.0015; HRMS calculado para C20H24Br2
(79)Si: 450.0014; encontrado: 450.0041. (E)-Dec-5-en-5-iltrifenilsilano (63g):209 aceite marrón; Rf = 0.87
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 20.4; IR (ATR): 1483, 1463, 1427, 1239, 1106, 739, 698 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.67 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.00-1.15, 1.30-1.40 (2m, 4H cada uno, 2 × CH2CH3 y 2 × CH2CH2CH3), 2.15-2.30 (m, 4H, 2 ×
CH2CH2CH2CH3), 5.96 (t, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 7.30-7.45, 7.50-7.60 (2m, 9 y 6H, respectivamente, 3 × Ph); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): 13.7, 14.0, 22.6, 22.9, 28.7, 29.9, 31.7, 32.2, 127.6 (6C), 129.2 (3C), 135.0 (3C), 136.1, 136.3 (6C), 147.4; EI-MS m/z: 398 (M+, 11 %), 320 (29), 263 (13), 260 (37), 259 (100), 183 (53), 182 (10), 181 (33), 104 (17).
(E)-Dec-5-en-5-iltrimetoxisilano (63h):293 aceite marrón; Rf = 0.77
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.1; IR (ATR): 1458, 1378,
1189, 1074, 807, 727 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.90-1.00 (m, 6H, 2 × CH2CH3), 1.25-1.45, 2.05-2.20 (2m, 8
y 4H, respectivamente, 6 × CH2), 3.55 (s, 9H, 3 × OCH3),
6.07 (t, J = 6.9 Hz, 1H, CH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 14.0 (2C), 22.5, 22.9, 28.0, 28.8, 31.5, 32.0, 50.5 (3C), 131.4, 146.6; EI-MS m/z: 260 (M+, 3 %), 228 (10), 218 (15),
138 (50), 123 (10), 122 (17), 121 (100), 91 (60).
293 K. Kato, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1989, 12, 2233-2236.
Parte Experimental
283
(E)-3-(Dec-5-en-5-il)-1,1,1,3,5,5,5-heptametiltrisiloxano (63i): aceite amarillo; Rf = 0.80 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.7; IR (ATR): 1457, 1252, 1040, 837, 782, 753 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.18 (s, 3H, CSiCH3), 0.20 (s, 18H, 2 × Si(CH3)3), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H, 2 × CH2CH3), 1.35-1.50,
2.15-2.25 (2m, 8 y 4H, respectivamente, 6 × CH2), 5.93 (t, J
= 6.9 Hz, 1H, CH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 0.1, 1.8 (6C), 14.0, 14.1, 22.5, 23.2, 27.9, 28.8, 31.7, 32.4, 139.7,
141.6; EI-MS m/z: 345 (19 %), 223 (18), 222 (32), 221 (100), 209 (12), 208 (22), 207 (100), 205 (11), 191 (11), 133 (11), 73 (53). HRMS calculado para
C17H40O2Si3-CH3: 345.2101; encontrado: 345.2071. (E)-(1,4-Dimetoxibut-2-en-2-il)trifenilsilano (63j): aceite marrón; Rf = 0.63
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 19.7; IR (ATR): 1617, 1588, 1484, 1449, 1428, 1189, 1105, 768, 698 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 3.17 (s, 3H, SiCCH2OCH3), 3.41 (s, 3H,
CHCH2OCH3), 4.20 (s, 2H, CCH2), 4.30 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CHCH2), 6.30 (t, J = 5. Hz,1H, CH), 7.40-7.55, 7.65-7.75
(2m, 15H, 3 × Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 58.0, 58.2, 70.1, 70.6, 127.7 (6C), 129.3 (3C), 134.0 (3C), 135.6,
136.1 (6C), 145.6; EI-MS m/z: 260 (24 %), 259 (100), 215 (10), 214 (38), 213
(100), 183 (44), 181 (40), 180 (14), 167 (65), 155 (11), 128 (13), 105 (22), 84 (16). HRMS calculado para C24H26O2Si-C6H11O2: 259.0943; encontrado: 259.0941. (E)-(1,2-Difenilvinil)trifenilsilano (63k):202d aceite amarillo; Rf = 0.83
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 32.4; IR (ATR): 1597, 1589, 1568, 1486, 1444, 1427, 1106, 757, 741, 694 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 6.85-7.00, 7.00-7.15, 7.25-7.4, 7.45-7.60 (4m, 4, 6, 10 y 6H, respectivamente, 5 × Ph y CH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 125.9, 127.4, 127.7 (6C), 127.9
(2C), 128.3 (2C), 128.4 (2C), 129.5 (3C), 129.7 (2C), 133.7 (3C), 136.5 (6C), 137.0, 141.0, 141.8, 143.3; EI-MS m/z:
438 (M+, 13 %), 360 (17), 260 (24), 259 (100), 181 (19), 178 (10).
Parte Experimental
284
(E)-(1,2-Difenilvinil)trimetoxisilano (63l):294 aceite amarillo; Rf = 0.80 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.8; IR (ATR): 1599, 1572, 1492, 1446, 1189, 1073, 968, 802, 696 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 3.57 (s, 9H, 3 × OCH3), 7.00-7.05, 7.10-7.20, 7.20-7.25, 7.25-7.30 (4m, 2, 6, 1 y 2H,
respectivamente, 2 × Ph y CH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 50.9 (3C), 126.3, 127.6, 127.9 (2C), 128.1 (2C), 128.6 (2C), 129.9 (2C), 135.6, 136.6, 140.4, 142.8; EI-MS
m/z: 301 (M++1, 39 %), 300 (M+, 100), 270 (14), 268 (10), 267 (13), 238 (33), 237 (10), 180 (37), 179 (40), 178 (100), 177 (16), 176 (16), 167 (21), 152 (12),
122 (12), 121 (100), 91 (91).
(E)(Estiril)Trietilsilano (64a) y Trietil(1fenilvinil)silano (64a'):209 aceite amarillo; Rf = 0.90 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 12.6 y 11.6; IR (ATR): 1602, 1494, 1458, 1447, 1415, 1236, 1008, 827,
784, 735, 720, 688 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
0.65 (q, J = 7.9 Hz, 12H, 3 × (64a)-SiCH2 y 3 × (64a’)-SiCH2), 0.92 (t, J = 8.1 Hz, 9H, 3 × (64a’)-SiCH2CH3), 0.99 (t, J = 8.1 Hz, 9H, 3 × (64a)-SiCH2CH3), 5.56, 5.86 (2d, J = 3.1 Hz, 1H cada uno, (64a’)-CCH2), 6.42 (d, J = 19.3 Hz,
1H, (64a)-SiCH), 6.89 (d, J = 19.3 Hz, 1H, (64a)-SiCHCH), 7.107.45 (m, 10H,
(64a)-Ph y (64a)-Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): (64a) 3.5 (3C), 7.4 (3C), 125.8, 126.3 (2C), 127.8, 128.5 (2C), 138.5, 144.9; (64a’) 3.3 (3C), 7.3 (3C), 126.1, 126.6 (2C), 128.1 (2C), 128.7, 132.0, 150.5; EI-MS m/z: (64a) 218 (M+,
13 %), 190 (21), 189 (100), 162 (11), 161 (68), 159 (27), 133 (35), 131 (47), 107 (12), 105 (21); (64a’) 218 (M+, 4), 191 (15), 190 (74), 189 (71), 162 (17), 161 (100), 159 (11), 135 (18), 133 (50), 131 (22), 107 (41), 105 (21), 103 (12), 87 (17). (E)-Trimetoxi(estiril)silano (64b) y Trimetoxi(1-fenilvinil)silano (64b’):209
aceite marrón; Rf = 0.77 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.7 y
10.6; IR (ATR): 1604, 1574, 1494, 1447, 1219, 1189, 1029, 996, 946, 847, 800, 733, 713, 690, 671, 636 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 3.63 (s, 9H, 3 × (64b’)-OCH3), 3.68 (s, 9H, 3 × (64b)-OCH3), 6.00, (d, J = 2.8 Hz, 1H, (64b’)-CCH2), 6.20 (d, J = 19.3 Hz, 1H, (64b)-SiCH), 6.22 (d, J =
2.8 Hz, (64b’)-CCH2), 7.28 (d, J = 19.3 Hz, 1H, (64b)-SiCHCH), 7.25-7.55 (m, 10H, (64b’)-Ph y (64b’)-Ph); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): (64b) 50.5 (3C), 115.7, 126.6, 126.7 (2C), 128.4 (2C), 141.4, 149.7;
294 M. Brockmann, H. T. Dieck, J. Klaus, J. Organomet. Chem. 1986, 301, 209-226.
Parte Experimental
285
(64b’) 50.6 (3C), 127.0, 128.3 (2C), 128.8 (2C), 131.8, 137.2, 142.0; EI-MS m/z: (64b) 225 (M++1, 11 %), 224 (M+, 58), 223 (49), 196 (11), 195 (14), 194 (41), 193 (12), 192 (15), 163 (21), 162 (100), 161 (31), 132 (11), 131 (20), 121 (37), 120 (11), 107 (35), 105 (12), 104 (39), 103 (10), 102 (15), 91 (68), 90 (39), 77 (22); (64b’) 224 (M+, 22), 209 (25), 195 (14), 194 (82), 192 (25), 167 (17), 162 (19), 121 (100), 118 (35), 107 (30), 103 (17), 102 (17), 91 (87), 90 (11), 77 (27).
(E)-2-Metil-4-(trietilsilil)but-3-en-2-ol (64c) y 2-Metil-3-(trietilsilil)but-3-en-
2-ol (64c’):202c aceite marrón; Rf = 0.73 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 9.6 y 9.4; IR (ATR): 3369, 1619, 1459, 1416, 1360, 1235, 1146, 1004, 960, 795, 714 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.57 (q, J = 7.9 Hz, 6H, 3 × (64c)-SiCH2), 0.69 (q, J = 7.9 Hz, 6H, 3 × (64c’)-SiCH2),
0.92 (t, J = 7.8 Hz, 9H, 3 × (64c)-SiCH2CH3), 0.98 (t, J = 7.8 Hz, 9H, 3 × (64c’)-SiCH2CH3), 1.30 (s, 6H, 2 × (64c)-
CCH3), 1.34 (s, 6H, 2 × (64c’)-CCH3), 1.52 (s, 1H, (64c’)-OH), 1.83 (s, 1H, (64c)-OH), 5.31, 5.76 (2d, J = 1.8 Hz, 1H cada uno, (64c’)-SiCCH2), 5.73 (d, J = 19 Hz, 1H, (64c)-SiCH), 6.18 (d, J = 19.1 Hz, 1H, (64c)-SiCHCH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): (64c) 3.3 (3C), 7.2 (3C), 29.3 (2C), 72.1, 120.3, 154.7; (64c’)
4.1 (3C), 7.4 (3C), 31.3 (2C), 75.5, 123.7, 157.1; EIMS m/z: (64c) 200 (M+, 0.02 %), 172 (23), 171 (100), 129 (11), 115 (17), 103 (51), 101 (12), 97 (10), 89 (26), 87 (24), 75 (84); (64c’) 143 (68), 129 (16), 104 (18), 103 (100), 75 (100).
1,3-Di-[(E)-Dec-5-en-5-il]1,1,3,3tetrametildisiloxano (66a): aceite amarillo; Rf = 0.90 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.6; IR (ATR): 1465, 1252, 1036, 922, 831, 780 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.11 (s, 12H, 2 × Si(CH3)2), 0.90 (t, J = 6.6 Hz,
12H, 4 × CH2CH3), 1.20-1.40, 2.00-2.15 (2m, 16 y 8H, respectivamente, 12× CH2), 5.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H, 2 ×
SiCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 0.8 (4C), 14.1 (4C), 22.6 (2C), 23.2 (2C), 28.0 (2C), 28.9 (2C), 31.8 (2C), 32.5
(2C), 140.7 (2C), 141.0 (2C); EI-MS m/z: 271 (18 %), 270 (39), 257 (10), 255 (17), 201 (11), 187 (14), 173 (14), 157 (10), 134 (26), 133 (100), 119 (54), 117 (13). HRMS calculado para C24H50OSi2: 410.3400; encontrado: 410.3411.
Parte Experimental
286
1,3-bis((E)-1,4-Dimetoxibut-2-en-2-il)-1,1,3,3-tetrametildisiloxano (66b): aceite amarillo; Rf = 0.40 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 14.4; IR (ATR): 1451, 1373, 1252, 1197, 1088, 1050, 834, 782 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.15 (s, 12H, 2 × Si(CH3)2), 3.25, 3.31 (2s, 6H cada uno, 4 × OCH3), 4.03 (s, 8H, 4 ×
OCH2), 6.03 (m, 2H, 2 × CH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
0.7 (4C), 57.9 (2C), 58.1 (2C), 69.4 (2C), 70.4 (2C), 139.0 (2C), 141.0 (2C); EI-MS m/z: 179 (54 %), 165 (17), 164
(30), 163 (100), 149 (42), 135 (10), 134 (10), 133 (70), 119 (22), 84 (15), 75 (12). HRMS calculado para C16H34O5Si2: 362.1945; encontrado: 362.1958.
1,3-bis[(E)-1,2-Difenilvinil]-1,1,3,3-tetrametildisiloxano (66c): sólido blanco;
p. f. 68-71 ºC (Hexano); Rf = 0.8 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 28.4; IR (ATR): 1597, 1493, 1447, 1252, 1069, 1028, 921,
792, 782, 694 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.23 (s, 12H, 4 × CH3), 6.97 (s, 2H, CH), 7.00-7.05, 7.05-7.15, 7.20-
7.25, 7.30-7.35 (4m, 4, 10, 3 y 3H, respectivamente, 4 ×
Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 0.1 (4C), 125.7 (2C), 127.1 (2C), 127.7 (4C), 127.9 (4C), 128.6 (4C), 129.6 (4C),
137.1 (2C), 137.9 (2C), 141.9 (2C), 146.1 (2C); EI-MS m/z: 490 (M+, 18 %), 313 (11), 312 (29), 311 (100), 295 (30), 209 (13), 193 (33), 179 (14), 178 (14), 135
(14), 133 (50). HRMS calculado para C32H34OSi2: 490.2148; encontrado: 490.2158. (1E, 6E)-1,7-bis(Trietilsilil)hepta-1,6-dieno (67a): aceite marrón; Rf = 0.9
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.2; IR (ATR): 1616, 1458, 1415, 1236, 1011, 988, 780, 716 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 0.54 (q, J = 8 Hz, 12H, 6 × SiCH2), 0.93 (t, J = 8
Hz, 18H, 6 × SiCH2CH3), 1.45-1.55, 2.05-2.20 (2m, 2 y 4H, respectivamente, 3 × CH2), 5.54 (d, J = 18.7 Hz, 2H, 2 × SiCH), 6.02 (dt, J = 18.6 y 6.3 Hz, 2H, 2 × SiCHCH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 3.5 (6C), 7.4 (6C), 27.9, 36.4
(2C), 126.0 (2C), 148.3 (2C); EI-MS m/z: 208 (15 %), 180 (21), 179 (68), 152 (14), 151 (85), 123 (13), 119 (12), 116 (14), 115 (100), 105 (21), 91 (14), 87 (82). HRMS calculado para C19H40Si2: 324.2669; encontrado: 324.2661.
Parte Experimental
287
(4E, 9E)-3,3,11,11-Tetrametoxi-2,12-dioxa-3,11-disilatrideca-4,9-dieno (67b): aceite amarillo; Rf = 0.67 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.9; IR (ATR): 1461, 1190, 1073, 799, 745 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1.50-1.65 (m, 2H, CH2CH2CH2), 2.10-2.25 (m, 4H, CH2CH2CH2), 3.57 (s, 18H, 2 × Si(OMe)3), 5.40 (d,
J = 18.7 Hz, 2H, 2 × SiCH), 6.43 (dt, J = 19.1 y 5.6 Hz, 2H,
2 × SiCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 26.7, 35.9 (2C), 50.6 (6C), 117.7 (2C), 154.1 (2C); EI-MS m/z: 304 (18
%), 257 (16), 227 (10), 143 (12), 122 (12), 121 (100), 91 (48). HRMS calculado para C13H28O6Si2: 336.1424; encontrado: 336.1415.
(E)-Dodec-5-en-7-in-6-iltrietilsilano (69a): aceite marrón; Rf = 0.90
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.3; IR (ATR): 1581, 1458, 1430, 1415, 1378, 1237, 1005, 718 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 0.66 (q, J = 7.9 Hz, 6H, 3 × SiCH2), 0.90-1.00 (m, 15H, 5 × CH3), 1.30-1.60, 2.35-2.45 (2m, 8 y 4H,
respectivamente, 6 × CH2), 6.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H, CH);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 2.9 (3C), 7.2 (3C), 13.5, 13.9, 19.5, 22.0, 22.4, 31.2, 31.3, 31.9, 79.9, 97.3, 121.5,
151.0; EI-MS m/z: 278 (M+, 33 %), 250 (17), 249 (52), 207 (11), 179 (12), 168 (16), 167 (100), 165 (14), 151 (10), 139 (72), 137 (10), 115 (46), 111 (27), 109
(12), 97 (11), 87 (51). HRMS calculado para C18H34Si: 278.2430; encontrado: 278.2415. (E)-Trietil(2,2,7,7-tetrametiloct-3-en-5-in-3-il)silano (69b): aceite amarillo; Rf
= 0.90 (Hexano); tr = 11.2; IR (ATR): 1475, 1459, 1415, 1246, 1203, 1081, 1005, 730, 719, 696 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 0.62 (q, J = 7.8 Hz, 6H, 3 × SiCH2), 0.94
(t, J = 7.8 Hz, 9H, 3 × SiCH2CH3), 1.19, 1.23 (2s, 9H cada uno, 2 × tBu), 5.85 (s, 1H, CCHC); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 2.9 (3C), 7.4 (3C), 28.5, 29.7 (3C), 30.9 (3C),
35.6, 78.9, 108.3, 118.8, 158.8; EI-MS m/z: 279 (M++1, 12 %), 278 (M+, 50), 263 (29), 250 (18), 249 (61), 221 (12), 193 (13), 168 (18), 167 (100), 162 (13), 141 (15), 140 (10), 139 (79), 127 (16), 115 (77), 111 (27), 109 (11), 99 (13), 87 (88), 83 (17), 73 (13). HRMS calculado para C18H34Si: 278.2430; encontrado: 278.2455.
Parte Experimental
288
(E)-Trifenil(2,2,7,7-tetrametiloct-3-en-5-in-4-il)silano (69c): sólido blanco; p. f. 81-86 ºC (Hexano/AcOEt:4/1); Rf = 0.83 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 18.7; IR (ATR): 1428, 1360,
1109, 738, 697 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.05, 1.22 (2s, 9H cada uno, 2 × C(CH3)3), 6.08 (s, 1H, CCHC),
7.25-7.40, 7.55-7.65 (2m, 9 y 6H, respectivamente, 3 × Ph);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 28.4, 29.6 (3C), 30.4 (3C), 36.0, 79.5, 110.6, 117.0, 127.5 (6C), 129.4 (3C), 134.1 (3C),
136.4 (6C), 164.0; EI-MS m/z: 422 (M+, 8 %), 260 (28), 259 (100), 181 (17). HRMS calculado para C30H34Si: 422.2430; encontrado: 422.2480.
(E)-Trimetoxi(2,2,7,7-tetrametiloct-3-en-5-in-4-il)silano (69d): aceite
amarillo; Rf = 0.77 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 10.3; IR (ATR): 1457, 1362, 1242, 1200, 1085, 825, 810, 753, 688
cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22, 1.23 (2s, 9H cada uno, 2 × C(CH3)3), 3.61 (s, 9H, 3 × OCH3), 6.29 (s, 1H,
CCHC); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 27.9, 29.4 (3C), 30.7 (3C), 35.7, 51.7 (3C), 86.1, 108.1, 111.8, 163.8; EI-MS m/z: 269 (11), 257 (15 %), 187 (10), 173 (17), 159 (10), 135
(14), 134 (26), 133 (100), 117 (15), 73 (23). HRMS calculado para C15H28O3Si-CH3: 269.1573; encontrado: 269.1582.
(E)-(1,4-Difenilbut-1-en-3-il)dimetil(fenil)silano (69e):202d aceite amarillo; Rf =
0.63 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 20.6; IR (ATR): 1596, 1584, 1489, 1427, 1248, 1112, 822, 753, 688 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 0.59 (2, 6H, 2 × SiCH3), 6.84 (s, 1H,
SiCCHPh), 7.25-7.45, 7.65-7.70, 7.95-8.00 (3m, 11, 2 y 2H,
respectivamente,3 × Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): -3.1 (2C), 90.4, 101.4, 121.2, 124.2, 127.8 (2C), 128.0, 128.2 (2C), 128.3 (2C), 128.6, 128.8 (2C), 129.4, 131.3 (2C),
134.2 (2C), 136.9, 137.6, 145.6; EI-MS m/z: 339 (M++1, 13 %), 338 (M+, 45),
323 (15), 279 (14), 245 (36), 221 (15), 202 (12), 136 (13), 135 (100), 105 (10). (5E, 7E)-Dodeca-5,7-dieno-6,7-diilbis(trietilsilano) (70a): aceite marrón; Rf =
0.93 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.4; IR (ATR): 1458, 1414,
1378, 1237, 1006, 717 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
0.58 (q, J = 7.9 Hz, 12H, 6 × SiCH2), 0.80-1.00 (m, 24H, 8 × CH3), 1.25-1.35, 1.90-2.00 (2m, 8 y 4H, respectivamente, 6 × CH2), 5.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H, 2 × CH); 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 3.9 (6C), 7.5 (6C), 14.0 (2C), 22.8 (2C), 30.6 (2C), 31.7 (2C), 139.6 (2C), 140.3 (2C); EI-MS m/z:
Parte Experimental
289
394 (M+, 13 %), 365 (13), 337 (14), 251 (10), 250 (39), 249 (100), 222 (10), 221 (43), 180 (12), 179 (14), 162 (12), 116 (25), 115 (100), 88 (15), 87 (100). HRMS calculado para C24H50Si2: 394.3451; encontrado: 394.3459. [(1E, 3E)-1,4-Difenilbuta-1,3-dieno-2,3-diil]bis[dimetil(fenil)silano] (70e):202d
aceite marrón; Rf = 0.8 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 26.7; IR (ATR): 1595, 1491, 1427, 1248, 1109, 1040, 1026, 806,
732, 694 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.41, 0.42 (2s, 6H cada uno, 4 × SiCH3), 7.10 (s, 2H, 2 × SiCCHPh), 7.45-7.70, 7.80-7.90 (2m, 16 y 4H, respectivamente, 4 ×
Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): -2.2 (2C), -1.4 (2C),
127.4 (2C), 127.5 (4C), 127.8 (2C), 128.2 (4C), 128.8 (4C), 134.2 (4C), 138.1 (2C), 138.4 (2C), 139.5 (2C), 146.0 (2C); EI-MS m/z: 474 (M+, 5 %), 136 (15), 135 (100). 10. REACCIONES SIN CATALIZADOR
10.1. ARILACIÓN DE ALCOHOLES, TIOLES, AMIDAS Y
HETEROCICLOS NITROGENADOS
Procedimiento general: En un tubo de presión se añadieron, bajo
atmósfera de argón, el correspondiente nucleófilo (71, 73, 78, 80, 82 ó 84, 1 ó 2 mmoles), KOH (2.5 mmol) y el correspondiente haloareno (28, 42 ó 75, 1 mmol)
en DMSO seco (1.5 mL). La mezcla resultante se agitó a 120 ºC en un baño de silicona entre 24 y 96 horas (véanse Tablas 55, 56, 57, 58 y 59 y Esquema 15, 16 y 17). La mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de NH4Cl (5 mL) y se extrajo con AcOEt (2 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 72, 74, 76, 77, 79, 81, 83 ó 85:
1-Fenil-1H-pirazol (72a):215d aceite marrón; Rf = 0.82 (Hexano/AcOEt:4/1); tr =
10.9; IR (película): 1716, 1597, 1276, 754 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 6.46 (t, J = 2 Hz, 1H, CNNCHCH), 7.28 (t, J = 8 Hz, 1H, NCCHCHCH), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H, 2 × NCCHCH), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H, 2 × NCCH), 7.73
(d, J = 1.8 Hz, 1H, CNNCH), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H, CNCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 107.6, 119.2 (2C), 126.4, 126.7, 129.4 (2C), 140.2, 141.0; EI-MS m/z: 145
Parte Experimental
290
(M++1, 11 %), 144 (M+, 100), 143 (12), 117 (15), 116 (19), 90 (20), 77 (33). 1-(4-Metoxifenil)-1H-pirazol (72b) y 1-(3-Metoxifenil)-1H-pirazol (72b’):217
aceite amarillo; Rf = 0.27 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.9 y 11.8; IR (película): 1592, 1520, 1241, 1033, 837, 754 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.74, 3.76 (2s, 3H, cada
uno, (72b)-OCH3 y (72b’)-OCH3), 6.35-6.45 (m, 2H, (72b)-CNNCHCH y (72b’)-CNNCHCH), 6.75-6.90 (m, 1H, (72b’)-OCCHCH), 6.95-7.00 (m con d a 6.97, J = 9.6 Hz, 3H, 2 × (72b)-OCCHCH y (72b’)-NCCHC), 7.10-7.20 (m,
1H, (72b’)-NCCHCH) 7.20-7.25 (m, 1H, (72b’)-NCCHCH), 7.55-7.60 (d, J = 9 Hz, 2H, 2 × (72b)-OCCHCH), 7.65-7.70, 7.80-7.85 (2m, 2H cada uno, 2 × (72b)-NCH y 2 × (72b’)-NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 55.4, 55.6, 106.2,
107.2, 107.8, 114.5 (2C), 114.9, 116.0, 117.9, 121.0 (2C), 127.0, 130.3, 133.9, 138.3, 140.5, 140.6, 150.7, 158.3; EI-MS m/z: 175 (M++1, 12 %), 146 (M+, 100), 159 (68), 131 (22), 77 (12). 1-(p-Tolil)-1H-pirazol (72c) y 1-(m-tolil)-1H-pirazol (72c’):215d,217 aceite
marrón; Rf = 0.43 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 10.7 y 10.6; IR (película): 1615, 1520, 1384, 1051, 813, 742 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 2.36, 2.40 (2s, 3H cada uno, (72c)-CH3 y (72c’)-CH3), 6.40-6.45 (m, 2H, (72c)-CNNCHCH y (72c’)-CNNCHCH), 7.00-7.10 (m, 1H, (72c’)-CH3CCHCH), 7.23 (d, J = 9 Hz, 2H, 2 × (72c)-CH3CCH), 7.25-7.35, 7.40-7.50, 7.50-7.60 (3m, 1, 1 y 3H,
respectivamente, 2 × (72c)-CH3CCHCH, (72c’)-CH3CCHCHCH y (72c’)-CH3CCHC), 7.70-7.75, 7.85-7.90 (2m, 2H cada uno, 2 × (72c)-NCH y 2 × (72c’)-NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 20.8, 21.4, 107.2, 107.4, 116.1, 119.1, 119.9 (2C), 126.6, 126.7, 127.1, 129.1, 129.8 (2C), 136.1, 137.9, 139.4, 140.0, 140.7, 140.8; EI-MS m/z: 159 (M++1, 12 %), 158 (M+, 100), 157 (27), 130 (30), 91 (13), 65 (10).
1-(4-Clorofenil)-1H-pirazol (72d) y 1-(3-Clorofenil)-1H-pirazol (72d’):217
aceite marrón; Rf = 0.47 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.3 y 11.2; IR (película): 1597, 1514, 1092 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 6.48 (m, 2H, (72d)-CNNCHCH y (72d’)-CNNCHCH), 7.10-7.45, 7.55-7.65 (2m, 5 y 3H, respectivamente, (72d)- 2 × ClCCH, (72d)- 2 × ClCCHCH
y 4 × (72d’)-ArH), 7.70-7.80, 7.85-7.90 (2m, 2H cada uno, 2 × (72d)-NCH y 2 × (72d’)-NCH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): δ 107.9, 108.0, 115.9, 116.9, 119.4, 120.2 (2C), 126.3, 126.7, 129.4
Parte Experimental
291
(2C), 129.7, 130.4, 135.1, 138.2, 141.3, 141.4, 154.5; EI-MS m/z: 180 (M++1, 33 %), 179 (M+, 13), 178 (100), 151 (15), 116 (13), 111 (19), 89 (11), 75 (15). 2-(1H-Pirazol-1-il)piridina (72e):215c aceite amarillo; Rf = 0.57
(Hexano/AcOEt:3/2); tr = 10.0; IR (película): 1615, 1603,
1571, 770, 719 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6.45
(m, 1H, CNNCHCH), 7.10-7.15, 7.70-7.80, 7.95-8.00, 8.35-8.40, 8.55-8.60 (5m, 1, 2, 1, 1 y 1H, respectivamente, 6 × ArH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 107.6, 112.2, 121.2, 126.8, 138.5, 141.9, 147.9, 151.4; EI-MS m/z: 146 (M++1, 10 %), 145 (M+, 100), 118 (32), 78 (74).
3-(1H-Pirazol-1-il)piridina (72f):215c aceite amarillo; Rf = 0.47 (AcOEt); tr =
10.7; IR (película): 1589, 1528, 810, 749, 709 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 6.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H, CNNCHCH), 7.35-7.45, 7.60-7.65, 7.95-8.00, 8.05-8.10, 8.50-8.55 (5m, 1H, cada uno, 5 × ArH), 8.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H, CCHNCH);13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 108.4, 123.9,
126.6, 126.8, 136.5, 140.3, 141.9, 147.3; EI-MS m/z: 146 (M++1, 10 %), 145 (M+, 100), 118 (23), 91 (12), 78 (14).
4-(1H-Pirazol-1-il)piridina (72f’):295 sólido marrón; p. f. 63-67 ºC; Rf = 0.33
(AcOEt); tr = 10.9; IR (KBr): 1600, 1524, 872, 817, 763,
691 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6.54 (dd, J = 2.6 y
1.8 Hz, 1H, CNCHCH), 7.65 (dd, J = 4.7 Hz, 5J = 1.6 Hz, 2H, 2 × CCH), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CNNCH), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H, CNCH), 8.66 (dd, J = 4.9 Hz, 5J = 1.4 Hz, 2H, 2 × CCHCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 109.0, 112.4, 126.5, 142.5, 145.9, 151.2; EI-MS m/z: 146 (M++1, 10 %),
145 (M+, 100), 144 (13), 118 (17), 78 (13).
1-Fenil-2-metil-1H-imidazol (72g):219c aceite marrón; Rf = 0.20 (AcOEt); tr =
11.5; IR (película): 1596, 1502, 1303, 770, 701 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 2.30-2.35 (m, 3H, CH3), 6.95-7.05, 7.25-7.30, 7.40-7.50 (3m, 2, 2 y 3H, respectivamente,
7 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 13.4, 120.3, 125.2, 127.2, 127.9, 129.2, 137.6, 144.3; EI-MS m/z: 159 (M++1, 12 %), 158 (M+, 100), 157 (29), 131 (10), 130 (39), 117 (15), 90 (22), 77 (28).
295 M. A. Khan, J. B. Polya, J. Chem. Soc. C 1970, 85-91.
Parte Experimental
292
1-Fenil-1H-benzo[d]imidazol (72h):215b aceite púrpura; Rf = 0.13 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.1; IR (película): 1712, 1589, 1509 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.35, 7.40-7.60, 7.85-7.90 (3m, 2, 6 y 1H, respectivamente, 9 × ArH), 8.12 (s, 1H, NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 110.4, 120.5, 122.8, 123.7, 124.0 (2C), 128.0, 130.0 (2C), 133.6, 136.3, 142.2, 143.9; EI-MS m/z: 195 (M++1, 14 %), 194
(M+, 100), 193 (23). 1-(Piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (72i):219b aceite marrón; Rf = 0.5 (AcOEt);
tr = 15.9; IR (película): 1669, 1588, 1301, 1235, 740 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.15-7.20, 7.30-7.35, 7.40-7.45, 7.70-7.80, 7.85-7.90, 8.00-8.05, 8.45-8.50 (7m, 1, 2, 1,
1, 1, 1 y 1H, respectivamente, 8 × ArH), 8.54 (s, 1H, NCHN); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 112.4, 113.7, 120.1, 121.3, 122.8, 123.7, 131.6, 138.5, 140.9, 144.2, 148.9, 149.3; EI-MS m/z: 196 (M++1, 14 %), 195 (M+, 100), 194
(53), 169 (43), 78 (10). 1-Fenil-1H-indol (72j):215b aceite amarillo; Rf = 0.67 (Hexano/AcOEt:4/1); tr =
15.4; IR (película): 1591, 1514, 1496, 1330, 1235, 1200,
1122, 956, 736, 701 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H, NCHCH), 7.10-7.20, 7.30-7.35, 7.45-7.50 (3m, 2, 2 y 4H, respectivamente, 8 × ArH), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 103.5, 110.5, 120.3, 121.1, 122.3, 124.3 (2C), 126.4, 127.9, 129.3, 129.6 (2C), 135.8,
139.8; EI-MS m/z: 194 (M++1, 15 %), 193 (M+, 100), 192 (16); 165 (21). 1-(Piridin-2-il)-1H-indol (72k):296 aceite amarillo; Rf = 0.6
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.1; IR (película): 1688, 1606, 1529, 1248, 1203, 783, 730 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): δ 6.70-6.75, 7.15-7.25, 7.25-7.35, 7.45-7.50, 7.65-7.70, 7.70-7.75, 7.80-7.85, 8.20-8.25, 8.55-8.60 (9m, 1, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1 y 1H, respectivamente, 10 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 105.4, 112.9, 114.3, 119.9, 120.9, 121.1, 123.0, 125.8, 130.3, 134.9, 138.2, 148.7, 152.3; EI-
MS m/z: 195 (M++1, 15 %), 194 (M+, 100), 193 (57), 167 (12).
296 M. L. Kantam, J. Yadav, S. Laha, B. Sreedhar, S. Jha, Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1938-1942.
Parte Experimental
293
1-Fenilpirrolidina (74a):215b aceite amarillo; Rf = 0.80 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.0; IR (película): 1609, 1509, 1362 1181, 981, 747, 687
cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.85-2.05 (m, 4H, 2 × NCH2CH2), 3.15-3.35 (m, 4H, 2 × NCH2), 6.50-6.55, 6.60-6.70, 7.15-7.25 (3m, 2, 1 y 2H, respectivamente, Ph); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 25.4 (2C), 47.4 (2C), 111.5 (2C), 115.2, 129.0 (2C), 147.8; EI-MS m/z: 147 (M+, 72 %), 146 (100), 104 (15), 91 (41), 77 (23).
4-Fenilmorfolina (74b):215d aceite amarillo; Rf = 0.23 (Hexano/AcOEt:4/1); tr =
12.1; IR (película): 1591, 1502, 1437, 1253, 1110, 920, 850,
754, 689 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.10-3.15 (m,
4H, 2 × NCH2), 3.80-3.90 (m, 4H, 2 × OCH2), 6.85-6.95, 7.20-7.30 (2m, 3 y 2H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 49.2 (2C), 66.8 (2C), 115.6 (2C), 119.9, 129.1 (2C), 151.2; EI-MS m/z: 163 (M+, 75 %), 106 (10), 105 (100), 104 (41), 77 (24).
N-Fenilbenzamida (74c):215d sólido marrón; p. f. 138-143 ºC (Hexano/AcOEt:3/2); Rf = 0.53 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 15.3; IR (KBr): 3339, 1656, 1596, 1522, 1428, 1315, 754, 714 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.30, 7.30-7.40, 7.4-7.55, 7.55-7.65, 7.80-7.90, 8.05-8.15 (6m, 1, 2, 4, 2, 1 y 1H, respectivamente, 10 × ArH y NH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 120.3 (2C), 124.6, 127.0 (2C), 128.7 (2C),
129.0 (2C), 131.8, 134.8, 137.8, 166; EI-MS m/z: 197 (M+, 52 %), 105 (100), 77 (45). 1,4-Dimorfolinbenceno (76a):218a aceite marrón; Rf = 0.13 (Hexano/AcOEt:3/2);
tr = 18.8; IR (película): 1585, 1514, 1294, 1111, 920, 850, 796 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.05-3.10 (m, 8H, 4 × NCH2), 3.85-3.90 (2m, 8H, 4 × OCH2), 6.90 (s, 4H, 4 ×
CH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 50.4 (4C), 67.0 (4C), 117.3 (4C), 145.4 (2C); EI-MS m/z: 249 (M++1, 17 %), 248 (M+, 100), 190 (36), 132 (34), 131 (11).
Parte Experimental
294
1,3-Dimorfolinbenceno (76b):229 aceite marrón; Rf = 0.20 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 18.6; IR (película): 1585, 1264, 1116, 985, 920, 867, 754, 677 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.10-3.20 (m, 8H, 4 × NCH2), 3.80-3.90 (2m, 8H, 4 × OCH2), 6.40-6.50, 7.15-7.25 (2m, 3 y 1H, respectivamente, 4 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 49.6 (4C), 66.9 (4C), 103.8, 108.1 (2C), 129.7, 152.3 (2C); EI-MS m/z: 249 (M++1, 16
%), 248 (M+, 100), 247 (11), 233 (24), 191 (15), 190 (41), 132 (48), 104 (10).
1-(2,3,5,6-Tetrafluorofenil)-1H-pirazol (77a): aceite amarillo; Rf = 0.73
(Hexano/AcOEt:3/2); tr = 9.1; IR (película): 1650, 1618, 1194, 1179, 940, 850, 752 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 6.50-6.55 (m, 1H, CNCHCH), 7.17 (tt, 3J(H,F) =
9.7 Hz, 4J(H,F) = 7.1 Hz, 1H, FCCH), 7.70-7.75 (m, 1H, CNNCH), 7.80-7.85 (m, 1H, CNCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 105.0 (t, 2J(C,F) = 22.7 Hz), 107.7, 120.9 (t, 2J(C,F) = 15 Hz), 132.0, 141.8 (ddd, 1J(C,F) = 254 Hz, 2J(C,F) = 16 Hz,
3J(C,F) = 3.8 Hz, 2C), 142.3, 146.2 (dtd, 1J(C,F) = 249.1 Hz, 2J(C,F) = 3J(C,F) = 11 Hz, 4J(C,F) = 4.6 Hz, 2C); 19F-NMR (282 MHz, CDCl3, CFCl3): δ -138.1 (m, 2F), -
148.6 (m, 2F); EI-MS m/z: 217 (M++1, 10 %), 216 (M+, 100), 189 (13), 162 (24), 149 (23), 99 (22). HRMS calculado para C9H4F4N2: 216.0311; encontrado: 216.0310. Análisis elemental calculado para C9H4F4N2: C = 50.01; H = 1.87; N = 12.96; encontrado: C = 50.09; H = 1.79; N = 12.89. 2-Metil-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-1H-imidazol (77b): sólido blanco; p. f.
131-135 ºC; Rf = 0.13 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 10.1; IR
(KBr): 1513, 1072, 942 848, 709, 661 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 2.32 (s, 3H, CH3), 6.65-7.00 (m, 1H, FCCNCH), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H, FCCNCHCH), 7.26 (tt, 3J(H,F) = 9.6 Hz, 4J(H,F) = 7.2 Hz, 1H, FCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 12.8, 106.7 (t, 2J(C,F) = 23 Hz), 118.0 (t, 2J(C,F) = 15 Hz), 120.7, 129.0, 142.5 (ddd, 1J(C,F) = 254 Hz,
2J(C,F) = 14 Hz, 3J(C,F) = 6 Hz, 2C), 145.8, 146.1 (dtd, 1J(C,F) = 252 Hz, 2J(C,F) = 3J(C,F) = 11 Hz, 4J(C,F) = 6 Hz, 2C); 19F-NMR (282 MHz, CDCl3, CFCl3): δ -137.3 (m, 2F), -146.5 (m, 2F); EI-MS m/z: 231(M++1, 11 %), 230 (M+, 100), 229 (11), 211 (28), 203 (10), 189 (15), 162 (18), 149 (21), 99 (23). HRMS calculado para C10H6F4N2: 230.0467; encontrado: 230.0479. Análisis elemental calculado para C10H6F4N2: C = 52.18; H = 2.63; N = 12.17; encontrado: C = 52.22; H = 2.64; N = 12.21.
Parte Experimental
295
4-(2,3,5,6-Tetrafluorofenil)morfolina (77c):297 sólido blanco; p. f. 81-85 ºC; Rf = 0.60 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 10.3; IR (KBr): 1643, 1607, 1270, 1108, 1031, 947, 871 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 3.25-3.30 (m, 4H, 2 × NCH2), 3.80-3.90 (m, 4H, × OCH2), 6.71 (tt, 3J(H,F) = 9.6 Hz, 4J(H,F) = 7.2 Hz, 1H,
FCCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 51.2 (2C), 67.3 (2C), 99.0 (t, 2J(C,F) = 23 Hz), 130.5 (t, 2J(C,F) = 11 Hz), 142.2 (ddt, 1J(C,F) = 245 Hz, 2J(C,F) = 13 Hz, 3J(C,F) = 5.2 Hz, 2C),
146.5 (dtd, 1J(C,F) = 245 Hz, 2J(C,F) = 3J(C,F) = 14 Hz, 4J(C,F) = 4.4 Hz, 2C); 19F-NMR (282 MHz, CDCl3, CFCl3): δ -140.7 (m, 2F), -151.6 (m, 2F); EI-MS m/z: 235 (M+, 61 %), 178 (12), 177 (100), 176 (69), 149 (14), 99 (10). Difenil eter (79a):219f aceite incoloro; Rf = 0.90 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.8;
IR (película): 1580, 1485, 1235, 867, 742, 683 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.95-7.05, 7.05-7.10, 7.25-7.40 (3m, 4, 2 y 4H, respectivamente, 2 × Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 118.8 (2C), 123.2, 129.7 (2C), 157.2; EI-MS m/z: 171 (M++1, 13 %), 170 (M+, 100), 169 (24), 142 (28), 141 (51), 115 (12), 77 (17).
1-Metoxi-4-fenoxibenceno (79b):219f aceite incoloro; Rf = 0.63 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 13.2; IR (película): 1585, 1230, 1183, 1154, 831, 749, 687 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.74 (s, 3H, OCH3), 6.80-6.85, 6.90-6.95, 6.95-7.05, 7.25-7.30 (4m, 2, 4, 1 y 2H, respectivamente, 9 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 55.4, 114.8 (2C), 117.5 (2C), 120.7 (2C), 122.3, 129.6 (2C), 150.0, 155.8,
158.4; EI-MS m/z: 201 (M++1, 15 %), 200 (M+, 100), 185 (50), 129 (24), 77 (40), 51 (12). 1-Cloro-4-fenoxibenceno (79c):219f aceite incoloro; Rf = 0.77
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 12.7; IR (película): 1578, 1234, 1161, 1092, 828, 763, 687 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.80-6.90, 6.95-7.00, 7.05-7.15, 7.20-7.25, 7.30-7.35 (5m, 2, 2, 1, 2 y 2H, respectivamente, 9 × ArH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 118.9 (2C), 120.0 (2C), 123.6, 128.1, 129.7 (2C), 129.8 (2C), 155.9, 156.8; EI-MS m/z: 205
(M++1, 15 %), 204 (M+, 100), 169 (10), 141 (46), 77 (25).
297 R. Koppang, J. Fluorine Chem. 1975, 5, 323-333.
Parte Experimental
296
Heptiloxibenceno (79d):298 aceite incoloro; Rf = 0.80 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 11.8; IR (película): 1603, 1509, 1241, 1034, 763, 687 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 1.25-1.40, 1.40-1.50, 1.75-1.80 (3m, 6, 2 y 2H, respectivamente, 5 × CH2), 3.94 (t, J = 6.6, 2H, OCH2), 6.85-7.05, 7.20-7.30 (2m, 3 y 2H, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.1, 22.6, 26.0, 29.1, 29.3, 31.8, 67.9, 114.5
(2C), 120.4, 129.4 (2C), 159.1; EI-MS m/z: 192 (M+, 19 %), 94 (100). Difenilsulfano (81a):222b aceite incoloro; Rf = 0.77 (Hexano/AcOEt:4/1); tr =
13.6; IR (película): 1568, 1479, 1437, 1087, 1016, 730, 677 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.80-7.10, 7.15-7.35 (2m, 6 y 4H, respectivamente, 2 × Ph); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 126.9 (2C), 129.0 (4C), 130.9 (4C), 135.7 (2C); EI-MS m/z: 187 (M++1, 16 %), 186 (M+, 100), 185 (78), 184
(33). Fenil(p-tolil)sulfano (81b):222b aceite incoloro; Rf = 0.77 (Hexano/AcOEt:4/1); tr
= 13.6; IR (película): 1585, 1495, 1469, 807, 744, 690 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.29 (s, 3H, CH3), 7.05-7.10, 7.10-7.15, 7.20-7.25, 7.25-7.30 (4m, 2, 1, 4 y 2H, respectivamente, 9 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ
21.0, 126.3, 128.9 (2C), 129.7 (2C), 130.0 (2C), 131.2, 132.2 (2C), 137.0, 137.4; EI-MS m/z: 201 (M++1, 16 %),
200 (M+, 100), 199 (26), 185 (33), 184 (32), 167 (11), 91 (16). Octil(fenil)sulfano (81c):222b aceite amarillo; Rf = 0.87 (Hexano/AcOEt:4/1); tr =
13.9; IR (película): 1582, 754, 691 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.15-1.35,
1.35-1.45, 1.55-1.65 (3m, 8, 2 y 2H, respectivamente, 6 × CH2), 2.88 (t, J = 7.3, 2H, SCH2), 7.05-7.15, 7.20-7.25, 7.25-7.30 (3m, 1, 2 y 2H, respectivamente, Ph); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.0, 22.6, 28.8, 29.0 (2C), 29.1, 31.7,
33.4, 125.4, 128.6 (2C), 128.7 (2C), 137.0; EI-MS m/z: 222 (M+, 50 %), 123 (20), 110 (100), 109 (11).
298 F. Gasparini, L. Caglioti, D. Misiti, G. Palmieri, R. Ballini, Tetrahedron 1982, 38, 3609-3613.
Parte Experimental
297
2-Fenil-1H-benzo[d]imidazol (83a):219g sólido blanco; p. f. 225-227 ºC; Rf = 0.20 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 16.7; IR (KBr): 3416, 1585, 1538 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.15-7.25, 7.45-7.50, 7.50-7.60, 7.65-7.70, 8.15-8.20 (5m, 2, 1, 3, 1 y 2H, respectivamente, 9 × ArH), 13.0 (s, ancho, 1H, NH);
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 111.4, 118.9, 121.7, 122.6, 126.5 (2C), 129.0 (2C), 129.8, 130.2, 135.0, 143.8,
151.3; EI-MS m/z: 195 (M++1, 15 %), 194 (M+, 100), 193 (26). 2-(4-Clorofenil)-1H-benzo[d]imidazol (83b):299 sólido blanco; p. f. 282-285 ºC;
Rf = 0.40 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 18.1; IR (KBr): 3423, 1602, 1598, 1534, 1082 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.20-7.25, 7.50-7.55, 7.60-7.65, 7.65-7.70, 8.15-8.25 (5m, 2, 1, 2, 1 y 2H, respectivamente, 8 × ArH), 13.0 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 111.9,
119.4, 122.3, 123.2, 128.6 (2C), 129.5 (2C), 135.0, 135.5, 144.2, 150.6, 170.8; EI-MS m/z: 229 (M++1, 18), 228 (M+, 100), 227 (10), 193 (13). 2-terc-butil-1H-benzo[d]imidazol (83c):300 sólido blanco; p. f. 287-290 ºC; Rf =
0.43 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 12.6; IR (KBr): 1592, 1535, 1400, 1365 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.40 (s,
9H, tBu), 7.10 (m, 2H, 2 × NCCH), 7.41, 7.53 (2d, J = 6.5 Hz, 1H, cada uno, 2 × NCCHCH), 12.10 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 29.7 (3C), 33.6, 111.2, 118.7, 121.1, 121.8, 135.1, 143.2, 162.6; EI-MS m/z:
174 (M+, 34 %), 173 (24), 160 (12), 159 (100), 119 (13). N-Fenilbenzo[d]tiazol-2-amina (85a):224b sólido blanco; p. f. 161-163 ºC; Rf =
0.20 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 17.4; IR (KBr): 3230, 1621, 1597, 748 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.20 (m, 2H, 2 × ArH), 7.26 (s, 1H, NH), 7.30-7.35, 7.40-7.45, 7.50-7.55, 7.55-7.60, 7.60-7.65 (5m, 1, 2, 2, 1, y 1H, respectivamente, 7 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 119.3, 120.2 (2C), 120.8, 122.4, 124.3, 126.1, 129.6 (2C),
129.8, 139.8, 151.3, 164.7; EI-MS m/z: 227 (M++1, 15 %), 226 (M+, 74), 225 (100).
299 K. Bahrami, M. M. Khodaei, F. Naali, J. Org. Chem. 2008, 73, 6835-6837. 300 X. Deng, H. McAllister, N. S. Mani, J. Org. Chem. 2009, 74, 5742-5745.
Parte Experimental
298
N-(3,5-Bis(Trifluorometil)fenil)benzo[d]tiazol-2-amina (85b):224b sólido
blanco; p. f. 150-155 ºC; Rf = 0.43 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 16.4; IR (KBr): 3188, 1615, 1579, 754, 715 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, Acetone-d6): δ 7.10-7.15, 7.25-7.30 (2m, 1H cada uno, 2 × ArH), 7.50 (s, 1H, CF3CCHCCF3), 7.55-7.60, 7.65-7.70 (2m, 1H, cada uno,
2 × ArH), 8.42 (s, 2H, 2 × NHCCH), 9.97 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 115.2, 118.2, 121.0, 121.7, 124.0, 124.3 (q, 1J(C,F) = 271.4 Hz, 2C), 126.8 (2C), 131.1, 132.2 (2J(C,F) = 32.2 Hz, 2C), 143.1, 152.6, 161.2; EI-MS m/z: 363 (M++1, 20 %), 362 (M+, 100), 361 (85), 343 (11). N-terc-butilbenzo[d]tiazol-2-amina (86c):301 sólido blanco; p. f. 91-95 ºC; Rf =
0.60 (Hexano/AcOEt:3/2); tr = 13.6; IR (KBr): 3241, 1597, 1538, 754 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H, tBu), 5.25 (s, ancho, 1H, NH), 7.05-7.10, 7.25-7.30, 7.50-7.55 (3m, 1, 1 y 2H, respectivamente, 4 × ArH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 29.0 (3C), 53.3, 119.0, 120.4, 121.4, 125.7, 130.7, 152.4, 164.6; EI-MS m/z: 206 (M+, 23 %), 151
(11), 150 (100). 10.2. C3-ALQUILACIÓN DE INDOLES
Procedimiento general: En un tubo de presión con el correspondiente indol (86, 1 mmol) se añadieron KOH (1.3 mmol) y el correspondiente alcohol (32 ó 88, 3 mmol). La mezcla resultante se agitó a 150 ºC entre 3 y 24 horas (véanse Tablas 61 y 62). La mezcla se hidrolizó con H2O (5 mL) y se extrajo con EtOEt (3 × 5 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo) o cristalización en hexano obteniéndose los correspondientes productos 87 ó 89:
3-Bencil-1H-indol (87a):237b sólido blanco; p. f. 101-102 ºC; Rf = 0.43
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.3; IR (ATR): 3399, 1491, 1456, 1338, 1088, 1047, 740, 709, 695 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 4.08 (s, 2H, CH2), 6.79 (s, 1H, NCH), 7.00-
7.10, 7.15-7.20, 7.20-7.30 (3m, 1, 2 y 5H, respectivamente, Ph y 3 × ArH), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NCCH), 7.71 (s,
ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 31.5, 111.0,
301 W. Qian, E. Jin, W. Bao, Y. Zhang, J. Chem. Res. 2005, 613-616.
Parte Experimental
299
115.6, 119.1, 119.3, 121.9, 122.3, 125.8, 127.4, 128.3 (2C), 128.6 (2C), 136.3, 141.2; EI-MS m/z: 208 (M++1, 13 %), 207 (M+, 100), 206 (85), 178 (12), 131 (10), 130 (70), 77 (12). 3-(4-Metoxibencil)-1H-indol (87b):237b sólido blanco; p. f. 81-83 ºC; Rf = 0.33
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 18.1; IR (ATR): 3381, 1507, 1455, 1234, 1174, 1019, 741 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 3.74 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 2H, CH2), 6.75-6.80, 7.00-7.10, 7.15-7.20 (3m, 3, 1 y 3H, respectivamente, 7× ArH), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H, NCCCH), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NCCH), 7.77 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 30.6, 55.2, 111.0, 113.7, (2C), 116.0, 119.1, 119.2, 121.9, 122.2,
127.3, 129.5 (2C), 133.3, 136.4, 157.7; EI-MS m/z: 238 (M++1, 17 %), 237 (M+, 100), 236 (80), 206 (14), 193 (10), 192 (15), 130 (46). 3-(4-Metilbencil)-1H-indol (87c):232b sólido blanco; p. f. 90-92 ºC; Rf = 0.47
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.9; IR (ATR): 3408, 1512, 1456, 1338, 1090, 1008, 811, 769, 735 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 2.27 (s, 3H, CH3), 4.02 (s, 2H, CH2), 6.65-6.70 (m, 1H, NCH), 7.00-7.10, 7.10-7.20 (2m, 3 y 4H, respectivamente, 7 × ArH), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NCCH),
7.51 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
21.0, 31.0, 111.0, 115.8, 119.1, 119.2, 121.9, 122.2, 127.3, 128.5 (2C), 129.0 (2C), 135.2, 136.3, 138.1; EI-MS m/z: 222 (M++1, 17 %), 221 (M+, 100), 220 (89), 206 (19), 204 (18), 130 (62). 3-(4-Clorobencil)-1H-indol (87d):237b sólido blanco; p. f. 99-101 ºC; Rf = 0.43
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.7; IR (ATR): 3397, 1487,
1456, 1427, 1337, 1086, 1011, 800, 743 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 4.04 (s, 2H, CH2), 6.80-6.85 (m, 1H, NCH), 7.00-7.10, 7.15-7.25 (2m con 2d a 7.16 y 7.21, J = 8.6 Hz cada uno, 1 y 5H, respectivamente, NCCHCH, NCCHCHCH, 2 × ClCCHCH y 2 × ClCCH), 7.30 (d, J =
8.1 Hz, 1H, NCCCH), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NCCH), 7.82 (s, ancho, 1H, NH);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 30.9, 111.1, 115.1, 119.0, 119.4, 122.1, 122.3, 127.2, 128.4 (2C), 129.9 (2C), 131.5, 136.4, 139.6; EI-MS m/z: 243 (M++1, 33 %), 242 (M+, 41), 241 (100), 240 (80), 206 (21), 205 (10), 204 (25), 176 (11), 130 (91), 102 (27).
Parte Experimental
300
3-(2-Metoxibencil)-1H-indol (87e):302 aceite amarillo; Rf = 0.30 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.5; IR (ATR): 3413, 1599, 1587, 1490, 1455, 1240, 1028, 739 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.08 (s, 2H, CH2), 6.75-6.90, 7.05-7.20 (2m, 3 y 4H, respectivamente, 7 ×
ArH), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H, NCCCH), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NCCH), 7.75 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 25.1, 55.3, 110.1, 111.0, 115.0, 119.1, 119.2, 120.4, 121.7, 122.4, 127.0, 127.6, 129.6, 129.8, 136.2, 157.2; EI-MS m/z: 238 (M++1, 17 %), 237 (M+, 100), 236 (46), 222 (19), 220 (21), 206 (11), 204 (14), 131 (23), 130 (71).
3-(3-Metoxibencil)-1H-indol (87f): aceite amarillo; Rf = 0.2
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.9; IR (ATR): 3413, 1599, 1583, 1487, 1455, 1257, 1043, 767, 739, 691 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 3.70 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 2H, CH2), 6.72 (dd, J = 8.2 Hz, 4J = 2.5 Hz, 1H, OCCHCH),
6.78 (s, 1H, OCCHC), 6.80-6.85 (m, 1H, NCH), 6.85-6.90 (m, 1H, OCCHCHCH), 7.00-7.10, 7.15-7.20 (2m, 1 y 2H,
respectivamente, 3 × ArH), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NCCCH), 7.51 (d, J = 7.9
Hz, 1H, NCCH), 7.76 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 31.5, 55.0, 111.0, 111.1, 114.5, 115.3, 119.0, 119.2, 121.1, 121.9, 122.3, 127.3, 129.2,
136.3, 142.9, 159.5; EI-MS m/z: 238 (M++1, 17 %), 237 (M+, 100), 236 (64), 192 (10), 130 (74). HRMS calculado para C16H15NO: 237.1154; encontrado: 237.1143. 3-(Naftalen-1-ilmetil)-1H-indol (87g):303 sólido blanco; p. f. 113-115 ºC; Rf =
0.20 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 21.5; IR (ATR): 3420, 1506, 1455, 1392, 1338, 1221, 788, 772, 743 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 4.48 (s, 2H, CH2), 6.49 (s, 1H, NCH), 7.05-7.10, 7.15-7.25, 7.25-7.35, 7.35-7.45 (4m, 1, 2, 2 y 2H, respectivamente, 7 × ArH), 7.56 (s, ancho, 1H, NH), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NCCH), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH),
7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H, CH); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): 28.9, 111.1, 115.2, 118.9, 119.3, 122.0, 122.8, 124.3, 125.4, 125.6, 125.7, 126.6, 126.8, 127.4, 128.6, 132.1, 133.8, 136.2, 136.7; EI-MS m/z: 258 (M++1, 19 %), 257 (M+, 100), 256 (93), 255 (12), 254 (30), 241 (10), 130 (41), 127 (15).
302 G. de la Herrán, A. Segura, A. G. Csákÿ, Org. Lett. 2007, 9, 961-964. 303 A. Banerji, D. Bandyopadhyay, B. Basak, T. Prangé, A. Neuman, J. Struct. Chem. 2005, 46,
906-912.
Parte Experimental
301
3-(Benzo[d][1,3]dioxo-5-ilmetil)-1H-indol (87h):237b aceite incoloro; Rf = 0.37 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 19.1; IR (ATR): 3414, 1499, 1486, 1441, 1241, 1036, 924, 807, 773, 739 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 4.05 (s, 2H, CCH2), 5.91 (s, 2H, OCH2), 6.70-6.80, 6.90-6.95, 7.05-7.10, 7.15-7.25 (4m, 3, 1,
1 y 1H, respectivamente, 6 × ArH), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NCCCH), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NCCH), 7.95 (s, ancho,
1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 31.3, 100.7, 108.0, 109.2, 111.0, 115.9, 119.1, 119.3, 121.3, 122.0, 122.2, 127.3, 135.1, 136.4, 145.6, 147.5; EI-MS m/z: 252 (M++1, 16 %), 251 (M+, 100), 280 (80), 207 (24), 192 (12), 191 (14), 130
(46). 3-(Piridin-2-ilmetil)-1H-indol (87i):304 sólido marrón; p. f. 87-89 ºC; Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:1/1); tr = 16.6; IR (ATR): 3162, 1592, 1568, 1478, 1454, 1434, 1352, 1106, 763, 727 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 4.29 (s, 2H, CH2), 6.91 (d, J =
2.3 Hz, 1H, NCH), 7.00-7.05, 7.10-7.15 (2m, 2H cada uno, 4 × ArH), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.45-7.50, 8.50-8.55 (2m, 2 y 1H, respectivamente, 3 × ArH), 8.83 (s,
ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 34.4, 111.2, 113.2, 118.9, 119.1, 121.1, 121.7, 122.8, 122.9, 127.2, 136.4, 136.5, 148.8, 161.2; EI-MS m/z: 209
(M++1, 16 %), 208 (M+, 100), 207 (55), 206 (16), 205 (11), 130 (87), 103 (18). 3-(Tiofeno-2-ilmetil)-1H-indol (87j):237b sólido blanco; p. f. 60-63 ºC; Rf = 0.33
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.4; IR (ATR): 3386, 1620, 1456, 1422, 1338, 1225, 1089, 1077, 747, 687 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 4.28 (s, 2H, CH2), 6.80-6.90,
6.90-6.95, 7.05-7.10, 7.15-7.20 (4m, 2, 1, 2 y 1H, respectivamente, 6 × ArH), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NCCCH), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NCCH), 7.77 (s, ancho,
1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 25.9, 111.1, 115.1, 119.0, 119.4, 122.1,
122.2, 123.4, 124.7, 126.7, 127.0, 136.2, 144.6; EI-MS m/z: 214 (M++1, 18 %), 213 (M+, 98), 212 (100), 130 (24).
304 M. Cain, O. Campos, F. Guzman, J. M. Cook, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 907-913.
Parte Experimental
302
3-Bencil-5-metoxi-1H-indol (87k):237b sólido blanco; p. f. 63-65 ºC; Rf = 0.20 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 17.7; IR (ATR): 3400, 1620, 1584, 1484, 1450, 1437, 1280, 1213, 1174, 1046, 835, 817,
791, 766, 701 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 2H,CCH2), 6.76 (s, 1H, NCH), 6.82
(dd, J = 8.8 Hz, 4J = 2.4 Hz, 1H, OCCHCH), 6.93 (d, 4J = 2.4 Hz, 1H, OCCHC), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NCCH),
7.15-7.20, 7.20-7.30 (2m, 1 y 4H, respectivamente, Ph), 7.71 (s, ancho, 1H, NH);
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 31.5, 55.8, 100.9, 111.8, 112.0, 115.3, 123.2, 125.8, 127.7, 128.3 (2C), 128.6 (2C), 131.5, 141.1, 153.8; EI-MS m/z: 238
(M++1, 17 %), 237 (M+, 100), 236 (57), 222 (12), 204 (13), 160 (49). 3-Bencil-5-fluoro-1H-indol (87l):237b sólido blanco; p. f. 128-129 ºC; Rf = 0.20
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.5; IR (ATR): 3406, 1577, 1483, 1448, 1187, 1088, 934, 792, 746, 700 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 4.04 (s, 2H, CH2), 6.85-6.95, 7.10-
7.15, 7.15-7.30 (3m, 2, 1 y 6H, respectivamente, 9 × ArH),
7.84 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 31.5, 104.0 (d, 2J(C-F) = 23.3 Hz), 110.3 (d, 2J(C-F) = 26.4 Hz),
111.6 (d, 3J(C-F) = 9.7 Hz), 115.9 (d, 4J(C-F) = 4.8 Hz), 124.1, 126.0, 127.8 (d, 3J(C-F) = 9.7 Hz), 128.4 (2C), 128.6 (2C), 132.9, 140.8, 157.6 (d, 1J(C-F) = 234.3 Hz); EI-
MS m/z: 226 (M++1, 16 %), 225 (M+, 100), 224 (89), 222 (15), 148 (83). 3-Bencil-7-etil-1H-indol (87m): aceite incoloro; Rf = 0.43 (Hexano/AcOEt:4/1);
tr = 17.1; IR (ATR): 3423, 1602, 1494, 1452, 1434, 1075,
743, 715, 696 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34 (t, J
= 7.6 Hz, 3H, CH3), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H, CH2CH3), 4.10 (s, 2H,CCH2), 6.86 (s, 1H, NCH), 6.95-7.05, 7.15-7.20, 7.20-7.30 (3m, 2, 1 y 4H, respectivamente, 7 × ArH), 7.38 (dd, J = 6.6 Hz, 4J = 2.2 Hz, 1H, NCCCH), 7.82 (s, ancho,
1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 13.8, 23.9, 31.7, 116.2, 116.9, 119.6,
120.5, 121.9, 125.8, 126.4, 127.2, 128.3 (2C), 128.7 (2C), 135.2, 141.2; EI-MS m/z: 236 (M++1, 18%), 235 (M+, 100), 234 (63), 220 (17), 206 (23), 204 (13), 158 (58). HRMS calculado para C17H17N: 235.1361; encontrado: 235.1346.
Parte Experimental
303
3-Bencil-2-metil-1H-indol (87n):237b sólido blanco; p. f. 108-111 ºC; Rf = 0.33 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.6; IR (ATR): 3390, 1493, 1461, 1454, 1296, 740, 714, 696 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): 2.34 (s, 3H, CH3), 4.05 (s, 2H, CH2), 7.00-7.05, 7.05-7.15, 7.20-7.25 (3m, 1, 2 y 5H, respectivamente, 8 ×
ArH), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NCCH), 7.68 (s, ancho, 1H,
NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 11.8, 30.1, 110.1, 110.5, 118.3, 119.2, 121.0, 125.6, 128.22 (2C), 128.24 (2C), 128.9, 131.6, 135.2, 141.6; EI-MS m/z: 222 (M++1, 18 %), 221 (M+, 100), 220 (34), 206 (43), 204 (10), 178 (11), 145 (11), 144 (93), 143 (11).
3-(1-Feniletil)-1H-indol (89a):235b sólido rosa; p. f. 70-73 ºC; Rf = 0.33
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.5; IR (ATR): 3399, 1622, 1600, 1490, 1452, 1223, 1101, 755, 742, 695 cm-1; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1.60-1.80 (m, 3H, CH3), 4.30-4.45 (m, 1H, CHCH3), 6.90-6.95, 6.95-7.05, 7.10-7.20, 7.20-7.30,
7.35-7.40 (5m 1, 1, 2, 5 y 1H, respectivamente, 10 × ArH),
7.74 (s, ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 22.4, 36.9, 111.0, 119.1, 119.6, 121.1, 121.3, 121.9, 125.9, 126.2, 127.4 (2C), 128.3 (2C), 136.5, 146.8; EI-MS m/z: 221 (M+, 44 %), 207 (17), 206 (100), 204 (14).
3-Bencihidril-1H-indol (89b):236a sólido blanco; p. f. 122-123 ºC; Rf = 0.37
(Hexano/AcOEt:4/1); tr = 20.7; IR (ATR): 3380, 1597, 1492, 1450, 1417, 1217, 1093, 1006, 746, 733, 697 cm-1; 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): 5.65 (s, 1H, NCHCCH), 6.47
(s, 1H, NCH), 6.90-7.00, 7.10-7.30 (2m, 1 y 13H, respectivamente, 14 × ArH), 7.72 (s, ancho, 1H, NH); 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): 48.8, 111.0, 119.3, 119.8 (2C), 119.9, 122.0, 124.0, 126.2 (2C), 126.9, 128.2 (4C), 129.0 (4C), 136.6, 143.9; EI-MS m/z: 284 (M++1, 23 %), 283 (M+, 100), 282 (30), 207 (15), 206 (86), 205
(11), 204 (25), 178 (12).
Parte Experimental
304
3-Ciclohexil-1H-indol (89c):305 sólido blanco; p. f. 87-90 ºC; Rf = 0.40 (Hexano/AcOEt:4/1); tr = 16.2; IR (ATR): 3405, 1456,
1445, 1335, 805, 736 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.20-1.55, 1.75-1.90, 2.05-2.15 (3m, 5, 3 y 2H, respectivamente, 5 × CH2), 2.80-2.90 (m, 1H, NCHCCH),
6.90-6.95, 7.05-7.15, 7.15-7.25, 7.30-7.40 (4m, 1H cada uno, 4 × ArH), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NCCH), 7.87 (s,
ancho, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 26.5, 26.9 (2C), 34.0 (2C), 35.4, 111.1, 118.9, 119.3 (2C), 121.7, 123.2, 126.7, 136.3; EI-MS m/z: 199 (M+, 1 %), 198 (15), 197 (100), 196 (30), 182 (14), 170 (13), 169 (40), 168 (74), 167 (18),
154 (14), 130 (17), 117 (14).
305 W.-L. Chen, Y.-R. Gao, S. Mao, Y.-L. Zhang, Y.-F. Wang, Y.-Q. Wang, Org. Lett. 2012, 14,
5920-5923.
CONCLUSIONES
Conclusiones
307
En base a los resultados presentados a lo largo de la presente memoria
deberíamos concluir que la magnetita puede ser utilizada como un catalizador adecuado para reacciones que necesitan un ácido de Lewis débil.
Además, la magnetita es un soporte muy adecuado para el anclaje de
todos los óxidos de metales dúctiles, generando unos catalizadores más activos que los correspondientes óxidos metálicos solos.
En la mayoría de los procesos estudiados, los óxidos de metales dúctiles impregnados sobre magnetita pudieron ser reutilizados en sucesivos ciclos de reacción sin mostrar pérdida de actividad significativa.
BIOGRAFÍA
Biografía
311
Nací en Alicante el día 5 de Junio de 1985.
Realicé los estudios de E. G. B. y E. S. O. en el colegio “Médico Pedro
Herrero” de Alicante y los de Bachillerato en el colegio “Don Bosco” de la localidad de Alicante.
Entre los años 2003-2009 realicé los estudios correspondientes a la
licenciatura en Química en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante.
En Septiembre de 2009 me incorporé al Departamento de Química
Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, donde realicé un Máster en Investigación en Química e Ingeniería Química.
Desde 2009 hasta la actualidad he estado preparando mi Tesis Doctoral,
cuyos resultados se recogen en la presente memoria.
Desde Septiembre de 2009 disfruto de una Beca Predoctoral concedida
por la Generalitat Valenciana dentro del programa PROMETEO.
ÍNDICE
Índice
315
PRÓLOGO 1
RESUMEN/SUMMARY/RESUM 5
PREFACIO 11
INTRODUCCIÓN 15
1. MAGNETITA 17
1.1. MÉTODOS DE SÍNTESIS 19
APLICACIONES 20
2. MAGNETITA COMO SOPORTE 31
2.1. CATALIZADORES SOPORTADOS EN MASA 31
2.2. ADSORCIÓN SUPERFICIAL O IMPREGNACIÓN 34
2.3. ADSORCIÓN SOBRE MAGNETITA
SUPERFICIALMENTE MODIFICADA O INJERTADO
39
DISCUSIÓN DE RESULTADOS 43
CAPÍTULO I: PREPARACIÓN DE CATALIZADORES 45
PREPARACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE
CATALIZADORES
47
CAPÍTULO II: REACCIONES CATALIZADAS POR
MAGNETITA
63
1. SÍNTESIS DE 4H-PIRANOS A TRAVÉS DE UN
PROCESO TÁNDEM
65
2. ADICIÓN DE CLORUROS DE ÁCIDO A ALQUINOS.
SÍNTESIS DE CLOROVINILCETONAS Y DERIVADOS
DE CICLOPENTENONA
70
CAPÍTULO III: REACCIONES CATALIZADAS POR COBRE
IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA
83
1. BORILACIÓN DE DOBLES ENLACES CARBONO-
CARBONO
85
2. SÍNTESIS DE BENZO[b]FURANOS E INDOLES 91
CAPÍTULO IV: REACCIONES CATALIZADAS POR
RUTENIO IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA
103
Índice
316
1. N-ALQUILACIÓN DE AMINAS A TRAVÉS DE UN
PROCESO DE AUTOTRANSFERENCIA DE
HIDRÓGENO
105
2. N-ALQUILACIÓN DE NITROARENOS A TRAVÉS DE
UN PROCESO DE AUTOTRANSFERENCIA DE
HIDRÓGENO
118
3. N-ALQUILACIÓN DE SULFONAMIDAS Y
SULFINAMIDAS A TRAVÉS DE UN PROCESO DE
AUTOTRANSFERENCIA DE HIDRÓGENO
120
CAPÍTULO V: REACCIONES CATALIZADAS POR
PALADIO IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA
125
1. REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO CRUZADO
SUZUKI.MIYAURA
127
2. REACCIÓN DE AMINACIÓN REDUCTORA
MULTICOMPONENTE Y OTROS PROCESOS DE
REDUCCIÓN RELACIONADOS
133
CAPÍTULO VI: REACCIONES CATALIZADAS POR OSMIO
IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA
143
DIHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS 145
CAPÍTULO VII: REACCIONES CATALIZADAS POR IRIDIO
IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA
153
1. ALQUILACIÓN CRUZADA DE ALCOHOLES
PRIMARIOS
155
2. CICLACIÓN DE FURANOS 164
CAPÍTULO VIII: REACCIONES CATALIZADAS POR
PLATINO IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA
169
HIDROSILILACIÓN DE ALQUINOS 171
CAPÍTULO IX: REACCIONES SIN CATALIZADOR 185
1. ARILACIÓN DE ALCOHOLES, TIOLES, AMIDAS,
AMINAS Y HETEROCICLOS DERIVADOS EN
AUSENCIA DE METALES DE TRANSICIÓN
187
2. C3-ALQUILACIÓN REGIOSELECTIVA DE INDOLES
CON ALCOHOLES A TRAVÉS DE UN PROCESO DE
AUTOTRANSFERENCIA DE HIDRÓGENO
197
PARTE EXPERIMENTAL 205
Índice
317
1. GENERAL 207
1.1. DISOLVENTES Y REACTIVOS 207
1.2. INSTRUMENTACIÓN 207
2. PREPARACIÓN DE CATALIZADORES 210
3. REACCIONES CATALIZADAS POR MAGNETITA 211
3.1. SÍNTESIS DE 4H-PIRANOS 211
3.2. SÍNTESIS DE 4,4’-(1,4-FENILENO)BIS(2,6-DIMETIL-
4H-PIRANO-3,5-DICARBOXILATO DE
TETRAMETILO
215
3.3. ADICIÓN DE CLORUROS DE ÁCIDO A ALQUINOS.
SÍNTESIS DE CLOROVINILCETONAS
216
3.4. SÍNTESIS DE CICLOPENTENONAS 221
3.5. SÍNTESIS DE CICLOPENTA[a]NAFTALENONAS 224
4. REACCIONES CATALIZADAS POR COBRE
IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA
228
4.1. BORILACIÓN DE DOBLES ENLACES CARBONO-
CARBONO
228
4.2. SÍNTESIS DE BENZO[b]FURANOS 233
4.3. SÍNTESIS DE 1,3-DI(BENZOFURAN-2-IL)PROPANO 237
4.4. SÍNTESIS DE ALQUINIL ANILINAS 237
4.5. SÍNTESIS DE INDOLES 240
5. REACCIONES CATALIZADAS POR RUTENIO
IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA
242
5.1. N-ALQUILACIÓN DE AMIDAS 242
5.2. SÍNTESIS DE IMINAS AROMÁTICAS 246
5.3. N-ALQUILACIÓN DE NITROARENOS 248
5.4. N-ALQUILACIÓN DE SULFONAMIDAS 248
5.5. N-ALQUILACIÓN DE SULFINAMIDAS 250
5.6. ELIMINACIÓN DEL GRUPO SULFINILO 253
6. REACCIONES CATALIZADAS POR PALADIO
IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA
254
6.1. REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO SUZUKI-
MIYAURA
254
6.2. AMINACIÓN REDUCTORA MULTICOMPONENTE 258
6.3. OTROS PROCESOS DE REDUCCIÓN 262
6.4. REDUCCIÓN DE SULFÓXIDOS 263
Índice
318
7. REACCIONES CATALIZADAS POR OSMIO
IMPREGNADO EN MAGNETITA. DIHIDROXILACIÓN
DE ALQUENOS
264
8. REACCIONES CATALIZADAS POR IRIDIO
IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA
270
8.1. ALQUILACIÓN CRUZADA DE ALCOHOLES
PRIMARIOS
270
8.2. CICLACIÓN DE FURANOS 277
9. REACCIONES CATALIZADAS POR PLATINO
IMPREGNADO SOBRE MAGNETITA.
HIDROSILILACIÓN DE ALQUINOS
280
10. REACCIONES SIN CATALIZADOR 289
10.1. ARILACIÓN DE ALCOHOLES, TIOLES, AMIDAS Y
HETEROCICLOS NITROGENADOS
289
10.2. C3-ALQUILACIÓN DE INDOLES 298
CONCLUSIONES 305
BIOGRAFÍA 309
