Óxido Nítrico y respuesta en diferentes poblaciones de recién

nacidos prematurosAna Rodríguez Sánchez de la Blanca

HGU Gregorio Marañón

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Introducción

Estudios en animales sugieren que el uso de NO inhalado puede prevenir algunos de los cambios pulmonares implicados en el desarrollo de la DBP en el recién nacido inmaduro:

• Disminución de la resistencia vascular pulmonar• Disminución de la inflamación• Mejoría de la complianza pulmonar• Protección contra el daño por hiperoxia• Efecto beneficioso en el crecimiento pulmonar, angiogénesis y alveolarización

Estudios en recién nacidos pretérminos con resultados dispares

Resultados beneficiosos en estudios con dosis elevadas y determinados subgrupos

28/1/19 Hot Topics 19 3Ballard et al. NEJM 2006; 355:343-353

Schreiber NOCLD trial < 34 semanas

Ventilación mecánica + surfactanteCriterios de inclusión < 32 semanas

< 1250 grs con VMI a los 7 ddv< 800 grs con CPAPn

< 72 horas Inicio 7-21 días

10 ppm (1 día)5 ppm (6 días)

Dosis 20 ppm (72-96 horas)Descenso semanal (10, 5, 2 ppm)

7 días Duración total 24 días

Muerte o DBP Outcome principal Supervivencia libre de DBP a las 36 semanas de EPM

207Intervención 105/ Control 102

Pacientes incluidos 582Intervención 294/ Control 288

Schreiber et al. NEJM 2003; 39:2099-2107

Menor incidencia de DBP o muerte y menor incidencia de HIV severa en el grupo de

intervención

Mayor incidencia libre DBP en el grupo de intervención

NNT: 14

Interacción raza70% raza negra(P 0,05)

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Meta-análisis con datos de pacientes individualizados

Centralización de datos y reanálisis individualizado de cada uno de los pacientes randomizados

en los estudios incluidos

Permite:

• Unificar las características de los pacientes y definir subgrupos adecuadamente

• Información de evolución a largo plazo

• Análisis por intención de tratar

Muy apropiados cuando los estudios estándar o los meta-análisis sugieren la existencia de beneficio o daño

en un subgrupo determinado

28/1/19 Hot Topics 19 5Askie et al. BMC Pediatrics 2011; 128:729-739

MAPPiNO trial

11 trials3298 pacientes

OUTCOME PRINCIPAL:Supervivencia libre de DBP y/o daños neurológicos severos

9/1/19 Hot Topics 19 5Askie et al. BMC Pediatrics 2011; 128:729-739

MAPPiNO trial

11 trials3298 pacientes

OUTCOME PRINCIPAL:Supervivencia libre de DBP y/o daños neurológicos severos

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MAPPiNO trial

CONCLUSIONES:

• No recomendación del NO inhalado de forma

rutinaria en pretérminos

• Necesidad de estudios con dosis más altas de

exposición (>5ppm) y protocolo unificado

• Posible rol de la raza en la respuesta al

tratamiento --- necesidad de más estudios

Ballard presentation. Hot Topics 2018 (Washington)

)

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NEWNO trial

Hasan et al. JAMA Pediatr 2017; 71:1081-1089

Criterios de inclusión < 30 semanas< 1250 grs con VMI < 800 grs con CPAPn

Inicio 5-14 días

Dosis 20 ppm (72 horas)10 ppm (1 semana)5 ppm (2 semanas)

Duración total 24 días

Outcome principal Supervivencia libre de DBP

Pacientes incluidos 451Intervención 229/ Control 222

No diferencias en la supervivencia libre de DBPNo diferencias en la situación respiratoria ni el neurodesarrollo al alta, 12 ni 24 meses EPM

Supervivencia libre de DBP

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Race iNO PlaceboWhite 36/120 (30%) 27/85 (32%)

Black/AA 25/55 (46%) 22/62 (36%)Hispanic 13/40 (33%) 17/48 (35%)

NEWNO

Race iNO PlaceboWhite 95/290 (33%) 77/230 (34%)

Black/AA 68/131 (52%) 54/152 (36%)Hispanic 34/72 (47%) 34/91 (37%)

NEWNO + NOCLD

Ballard presentation. Hot Topics 2018 (Washington)

RiNOP trial (Race and inhaled nitric oxide in preterms)

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IPD META-ANÁLISISAnalizar respuesta de pacientes de raza negra frente a otras razas al tratamiento con NOi con dosis de inicio

> 5ppm durante al menos 7 días para prevención de DBP

CRITERIOS DE INCLUSIÓN Estudios randomizados NOi/placebo

Muestra: al menos 50 pacientes

Raza: ≥ 15% afroamericanos

Dosis de inicio: > 5ppm

Duración: ≥ 7 días

Askie et al. J Pediatr 2018; 193:34-39

NEWNO

SchreiberNOCLD

RiNOP trial

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NNT 7

En el grupo placebo no se encontraron diferencias significativas en mortalidad o supervivencia libre de DBP influidas por la raza

Askie et al. J Pediatr 2018; 193:34-39

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NOi y Raza

• Asociación independiente con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido de la raza negra y asiática frente a los caucásicos

• RAZA NEGRA: • Menor biodisponibilidad del NOi, mediada por un aumento de oxidación• Menor liberación de NO de las células endoteliales del cordón umbilical• Niveles de metabolitos del NO urinarios menores

• Incidencia de HTA y enfermedad cardiovascular más elevada en adultos de raza negra

Askie et al. J Pediatr 2018; 193:34-39

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TOLSURF y GenéticaCriterios de inclusión < 28 semanas

VMI entre 7-14 días

Protocolo SurfactanteNOi (NOCLD)

Outcome principal Supervivencia libre de DBP

NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS(31,3% vs 31,7%) OR 0,98 (0,75-1,28) P 0,89

Ballard presentation. Hot Topics 2018 (Washington)

ESTUDIO DNA(muestras de aspirado traqueal)

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Genética y DBP

• Pretérminos incluidos en estudio TOLSURF. Estudio genético (GWAS)

• Genes implicados en el desarrollo pulmonar, metabolismo farmacológico y respuesta inmune

estarían implicados en la respuesta al tratamiento con NOi en prematuros de alto riesgo de

desarrollo de DBP

• La ascendencia genómica africana es protectora para DBP

• Una variante del gen NBL1 (rs 372271081) puede estar relacionada con la DBP a través de una

actividad diferente de la vía TGF- !/BMP y de la producción/metabolismo del NO.

• Variaciones en genes relacionados con la respuesta inmune (CCL18) como contribuyentes de las

diferencias en la evolución respiratoria de recién nacidos pretérminos

Torgerson et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2018 (Epub ahead of print)

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Conclusiones

• Evidencia de que la raza se asocia con mejor evolución pulmonar en pacientes de alto riesgo tratados con altas dosis de NO inhalado.

• Potenciales bases biológicas en estudios del metabolismo del NOi para la respuesta positiva en pacientes de raza negra a esta terapia.

• Desigualdades raciales - efectos epigenéticos

• Considerar de alguna manera la raza en la investigación biomédica

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