HIPERCAPNIA SEVERA EN PACIENTES CON SDRA MODERADO A SEVERO BAJO VENTILACION MECANICA INVASIVA.

Autores: Nicolas Nin, Alfonso Muriel, Oscar Peñuelas, Laurent Brochard, José Angel Lorente,Niall D. Ferguson, Konstantinos Raymondos, Fernando Ríos, Damian A. Violi, Arnaud W. Thille,Marco González, Asisclo J. Villagomez, Javier Hurtado, Andrew R. Davies, Bin Du,Salvatore M. Maggiore, Luis Soto, Gabriel D’Empaire, Dimitrios Matamis, Fekri Abroug, Rui P. Moreno, Marco Antonio Soares, Yaseen Arabi, Freddy Sandi, Manuel Jibaja, Pravin Amin, Younsuck Koh, Michael A. Kuiper, Hans-Henrik Bülow, Amine Ali Zeggwagh, Antonio Anzueto, Jacob I. Sznajder, Andres Esteban for the VENTILA Group.

RESUMEN DEL TRABAJO

Introducción

La ventilación mecánica protectiva propuesta por el ARDS network1 consta de limitar el volumen (6ml/kg) y la presión en la vía aérea (Plat < 30 cmH2O). Dicha estrategia ha demostrado disminuir la mortalidad en pacientes con lesión pulmonar aguda y es considerada un cuidado estándar para este tipo de pacientes.

Así mismo, la ventilación protectiva puede generar niveles elevados de PCO2 (hipercapnia permisiva). A pesar de algunos estudios que mencionan los efectos beneficiosos de la “hipercapnia”2,3,4, algunos otros destacan la relación entre la PCO2 elevada y los cambios biológicos en el epitelio alveolar (injuria, cambios a nivel celular, activación de neutrófilos, etc.), así como alteraciones hemodinámicas (hipertensión pulmonar, disfunción del ventrículo derecho)5,6..

Por lo tanto el principal objetivo del estudio fue evaluar el impacto de la PCO2 elevada en la mortalidad en terapia intensiva (UTI) en una cohorte de sujetos con ARDS sometidos a ventilación mecánica invasiva (VMI). El objetivo secundario fue determinar los efectos de la PCO2

sobre la estadía en UTI y hospitalaria, así como las complicaciones.

MATERIALES Y MÉTODO

Es un análisis secundario de una base de datos proveniente de los estudios epidemiológicos de VMI llevados a cabo por el grupo de Esteban, publicados en diferentes periodos (19987, 20048, 20109).

Del total de pacientes incluidos en esos estudios (n=18.302), solo incluyeron a aquellos con VMI > 24hs, con diagnóstico de ARDS o que desarrollaron ARDS luego de 24hs de la VMI. A pesar de que los ingresados en ese momento debían cumplir con los criterios del Consenso Europeo-Americano, los ingresados fueron considerados como moderados o severos según la clasificación de Berlin10.

Los datos se recolectaron mientras el paciente se encontraba bajo VMI o hasta el día 28 (características basales, gases arteriales de inicio y por cada día de ventilación, manejo clínico y complicaciones). Se tomaba en cuenta el estado ácido base (EAB) que peor PCO2 tenía, si es que disponían de más de 1 examen por día.

Las variables de resultado fueron la mortalidad en la UTI, estadía en la UTI y hospitalaria.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO – RESULTADOS

Finalmente se incluyeron 1899 pacientes con ARDS. La mortalidad global de los pacientes incluidos fue del 53%. Se observó una mayor mortalidad de pacientes con PCO2 > 50mmHg durante las primeras 48hs horas de ventilación mecánica (ver más adelante).

El máximo valor de la PCO2 durante las primeras 48hs posteriores al diagnóstico de ARDS se tomó en cuenta para generar variables categóricas de acuerdo a los percentiles, los cuales vieron que los pacientes con PCO2 mayores a 50 tenían mayor mortalidad en la UTI, a los cuales llamaron “hipercápnicos severos”.

En la tabla 1 se puede ver el análisis univariado de los percentiles de PCO2. Se observa que la mortalidad aumenta también en pacientes hipocápnicos.

Para evaluar el efecto de la hipercapnia sobre la mortalidad en la UTI, se realizó un análisis univariado para identificar variables relacionadas (independientes) con la variable de interés que es la mortalidad en la UTI (variable dependiente). Se incluyeron todas las variables relacionadas con la severidad que potencialmente puedan influir sobre el curso clínico del paciente. Las variables identificadas fueron la hipercapnia, la edad, SAPS II a la admisión de la UTI, PAFI, PEEP, frecuencia respiratoria, acidosis, espacio muerto, el uso de ventilación mecánica protectiva en las primeras 48hs y el período del estudio.

En este análisis se observó que la hipercapnia tenía una asociación con la mortalidad en la UTI (OR=1.68, 95% IC 1.35-2.10), es decir que los pacientes que se morían tenían 68% de probabilidad de haber estado hipercápnico, con un intervalo de confianza del 35% a 110%.

Luego de identificar las variables que potencialmente estaban relacionadas con la variable dependiente (mortalidad en la UTI), estas se incluyeron en una regresión logística multivariada. Dichas variables se fueron eligiendo mediante el área bajo la curva (AUC) de las curvas ROC (receiver operating characteristics – característica operativa del receptor). Con este método se puede evaluar la precisión diagnóstica de cada variable en un modelo multivariado, es decir la capacidad de predecir la mortalidad en la UTI.

La mortalidad ajustada por las variables confusoras se puede ver en el siguiente gráfico. La distribución de la mortalidad adopta un curva en forma de “U”, muy similar a lo que sucede en pacientes obesos. A pesar de ajustar el modelo por las variables confusoras y tomando la PCO2

como constante, esta se siguió asociando a mayor mortalidad (flechas rojas).

Los resultados de ese análisis multivariado muestran que la hipercapnia se sigue asociando en forma independiente a la mortalidad (OR= 1.93, 95% IC 1.32-2.81), a pesar de estar ajustado para controlar las variables modificadoras de efecto, mencionadas en el análisis univariado.

Además se creó otro modelo para explorar variables potencialmente confundidoras como la driving pressure o la estrategia protectiva (definida como la implementación de Vt < 8ml/kg de peso real). Sin embargo ninguna de ellas se asoció a mayor mortalidad.

Como este estudio toma sujetos incluidos en diferentes periodos en el tiempo, para controlar el efecto del tiempo y cambios en la práctica o estrategia ventilatoria, el modelo multivariado fue ajustado por el período de estudio (con esto podemos saber si el periodo tuvo o no influencia en los resultados). Los pacientes hipercápnicos severos fueron más frecuentes en el último periodo de estudio (1998 vs 2010; 2004 vs 2010). Así mismo estos pacientes tenían mayor Pplateau, PEEP y más espacio muerto (ver tabla) que los normocápnicos. Sin embargo, el periodo de estudio en el modelo multivariado no se asoció a mayor mortalidad.

En la siguiente tabla se puede observar que la mortalidad cruda (sin ajustar) del grupo “hipercápnicos severos” fue mayor que la de no hipercápnicos (62,5% vs 49,6%), así como también tenían mayor tasa de complicaciones (ver tabla siguiente).

También se calculó volumen minuto corregido (VEcorr) como surrogante del espacio muerto, ya que puede estar íntimamente relacionado con la hipercapnia y la mortalidad. Esta variable también se incluyó en los modelos uni y multivariado, sin embargo no mostró una asociación significativa con la mortalidad en la UTI.

Finalmente se realizó un análisis de sensibilidad y se aplicó otra regresión logística para aplicar un score de propensión. En este caso se utilizó dicho análisis ya que muchas veces en estudios epidemiológicos luego de aplicar modelos matemáticos para controlar variables confusoras (covariables) y así poder realizar una inferencia causal, existen variables “escondidas” o que no fueron medidas, que podrían cambiar los resultados. Por eso se dispone varios métodos para medir como se relacionan estas variables “escondidas” tanto a la asignación del grupo de exposición, como a los resultados.

Se definió como variable potencialmente modificadora de efecto (“escondida”) a aquellos pacientes con hipercapnia y ventilados a menos de 8ml/kg (la mencionan como marcadora de severidad y por ende potencialmente relacionada con la mortalidad).

El score de propensión es un estadístico que se aplica en estudios observacionales en análisis multivariados para minimizar el riesgo de sesgo de recibir el tratamiento (sesgo de asignación); con este score lo que hacemos en poner al sujeto en iguales condiciones ser ventilado < 8ml/kg o > 8ml/kg, es decir se balancean la probabilidad de que el paciente tenga la misma estrategia ventilatoria y luego se evalúa si desarrolla o no hipercapnia y si está relacionada con la variable dependiente (mortalidad en la UTI).

Luego la aplicación de este complejo método estadístico, la hipercapnia siguió estando relacionada con la mortalidad en pacientes ventilados < 8ml/kg (OR=1,58 95% IC 1.04 – 2,41) en comparación a sujetos que se ventilaban >8ml/kg.

COMENTARIO DEL ARTÍCULO

Cada vez hay más evidencia que surge de diferentes trabajos publicados sobre los efectos deletéreos de la hipercapnia tanto en pacientes críticos como crónicos críticamente enfermos. La misma ha sido descripta en diferentes poblaciones así como también en diferentes escenarios y situaciones, ya sea en pacientes hipercápnicos durante la PRE que se extuban con VNI como prevención de falla de extubación11, en aquellos que realizan una prueba de ventilación espontánea y desarrollan hipercapnia12, en los pacientes con EPOC hipercápnicos que usan VNI nocturna13, ventilación mecánica prolongada e hipercapnia como un factor de riesgo para falla de desvinculación14 y recientemente publicado, la implementación de VNI durante el proceso de destete en pacientes hipercápnicos15.

Si bien el presente estudio es considerado secundario, con todas sus limitaciones (realmente son resultados estadísticos sobre una enorme cantidad de sujetos incluidos con muchas fuentes potenciales de sesgo), no deja de ser un puntapié inicial para relacionar los efectos de la hipercapnia en variables duras (mortalidad, días de internación, etc.) en la terapia intensiva.

En dicho trabajo se ha tratado de minimizar los sesgos mediante la aplicación de complejos estadísticos para asegurar la inferencia causal, sin embargo surgen algunos interrogantes al respecto: cuando se analiza la tabla de los sujetos incluidos, uno puede inferir por la distribución que hay pacientes con más de 200 de PaFiO2, tanto en pacientes “hipercápnicos severos” como en los no hipercápnicos. De este punto surge otro interrogante: ¿Cómo estaban ventilados esos pacientes? ¿Por qué estaban hipercápnicos aquellos con más de 200 de PaFio2?

Un factor que podría responder a la pregunta anterior es la falta de consenso para tomar los EAB, ya que se elegía el peor EAB (con la PCO2 más alta) y eso claramente puede afectar los resultados (por ejemplo luego de un determinado procedimiento como la implementación de una maniobra de reclutamiento). Es aconsejable esperar un tiempo prudencial para tomar los gases en sangre y poder interpretarlos de forma adecuada, luego de realizar algún procedimiento16.

Otro punto que llama la atención es que los ml/kg a los cuales los pacientes estaban ventilados se expresaron en peso real, algo que Esteban reconoce en su publicación previa9 y que en realidad no permite en forma adecuada evaluar la implementación de una estrategia protectiva.

Con respecto al VEcorr si bien es una variable surrogante del espacio muerto y ha sido reportado previamente10,17, la mejor variable para analizar el trastorno del V/Q es con el Vd/Vt mediante capnografía volumétrica, ya que ha sido correlacionada directamente con la mortalidad en pacientes con ARDS18. Sin embargo, la eliminación pulmonar no es el único factor del cual depende la concentración de PCO2. El factor cardiovascular (probablemente afectado en pacientes con SDRA severos) puede complicar su interpretación.

El impacto del prono en estos pacientes es difícil de evaluar, ya que el estudio de Guérin19

se ha publicado en el 2013, el mismo año que se publicó el último epidemiológico de Esteban 9. Sin embargo, según el estudio epidemiológico sobre ARDS más importante publicado hasta la fecha, sólo el 16% de los pacientes severos fueron pronados, por lo que todavía existe una brecha importante entre la evidencia y la práctica diaria20.

Llama la atención que no se haya encontrado como predictor de mortalidad a la driving pressure y/o Pplateau, ya que en algunos estudios nacionales21 y sobre todo en el LUNG SAFE20 y el trabajo de Amato22, tener más de 14 cmH2O de driving pressure se asoció a menor sobrevida (incluso los análisis por cuantiles confirman estos resultados). Recientemente Villar 23 ha publicado sobre este tópico y la mortalidad en pacientes con ARDS.

Los pacientes más severos, son los que más disfunción orgánica desarrollan (shock cardiogénico, sepsis, ente otras), los que tienen mayor dificultad para ser ventilados (peor mecánica respiratoria), los más propensos a estar acidóticos con una PCO 2 por encima de 50mmHg (mayores en comparación con los otros grupos, tal como se muestra gráficamente en el material suplementario del LUNG SAFE20) y por ende son los que peor pronóstico tienen. La hipercapnia podría ser una consecuencia de todo lo mencionado anteriormente, por lo cual uno se debería preguntar si la PCO2 elevada proviene realmente de una estrategia de ”hipercapnia permisiva” o es producto de su situación clínica a pesar de optimizar la estrategia ventilatoria. Lo que sí está claro es que son los pacientes más severos los que tienen mayor cantidad de complicaciones, más días de ventilación mecánica, más días en la UTI y por ende mayor mortalidad.

En mi opinión los buenos estudios observacionales deberían ser “diseñados” para un objetivo, y no limitarse a solo “encontrar” variables que pueden estar potencialmente relacionadas o que puedan explicar un fenómeno o efecto mediante la aplicación de modelos matemáticos complejos. Sin embargo, el presente estudio se debe considerar como generador de hipótesis para investigaciones futuras, y de ninguna forma tomar los resultados e inferirlos a la población.

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Lic. Navarro Emiliano-Cuidados respiratorios, Centro del Parque.-Kinesiólogo de Planta, Hospital Carlos G. Durand.-Miembro del Capítulo de Kinesiología Intensivista - SATI -Miembro AAMRlicnavarro1985@gmail.com.ar