151Volumen 75, No. 3, mayo-junio 2007

Virus del papiloma humano y cáncer de cabeza-cuello

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Cir Ciruj 2007;75:151-155

Virus del papiloma humano asociadocon cáncer de cabeza y cuello

José Francisco Gallegos-Hernández,* Eduardo Paredes-Hernández,** Rutilio Flores-Díaz,*Gabriel Minauro-Muñoz,** Teresa Apresa-García,*** Dulce María Hernández-Hernández***

* Departamento de Tumores de Cabeza y Cuello.** Médico residente de Oncología Quirúrgica.

*** Departamento de Investigación en Enfermedades Oncológicas.Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Solicitud de sobretiros:José Francisco Gallegos-Hernández, Departamento de Tumores de Cabeza y Cuello, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Av.Cuauhtémoc 330, Col. Doctores, Deleg. Cuauhtémoc, 06725 México, D. F. E-mail: gal61@prodigy.net.mx; gal@govame.com

Recibido para publicación: 23-08-2006Aceptado para publicación: 07-11-2006

Summary

Background: Head and neck squamous cell carcinoma(HNSCC) is the 6th most common cancer worldwide. In 2005,400,000 cases of HNSCC were diagnosed worldwide. Themost frequently affected site is the oral cavity. Alcohol/tobaccoconsumption is the most important risk factor for this neopla-sia; nevertheless, since 1983 it has been suggested that hu-man papilloma viruses (HPV) have a role in HNSCC, mainlyin the oropharynx (level 1 evidence). We undertook this studyto determine HPV prevalence and types in patients withHNSCC.Methods: Presence of HPV was determined by polymerasechain reaction and staged by in situ hybridization. We ana-lyzed stage, tumor site of origin, sexual practices, and alco-hol/tobacco consumption. Fisher’s exact test and Student’s t-test were used for statistical analysis. We performed a mul-tiple regression analysis for adjustment of variables.Results: There were 118 patients: 77 men and 41 women. Themost frequent site was the oral cavity. Fifty patients (42.3 %)were HPV positive and oropharyngeal and laryngeal cancerpatients were the most frequently affected (55 % and 50 %,respectively). HPV-16 was most frequently isolated (70 %). La-ryngeal cancer patients suffered the highest ratio of HPV-16infection (68.7 %). Factors associated with HPV (univariateanalysis) were age > 50 years, tobacco/alcohol consumptionand male gender. In multivariate analysis, none of the variablesshowed importance (p > 0.5); HPV infection was more frequentin patients with history of alcohol/tobacco consumption (p = 0.6).Conclusions: There was HPV presence in 42 % of HNSCCpatients, HPV-16 in 70 %, with the oropharynx and larynx be-ing the most affected sites. No variables are associated withthe virus presence. HPV is a co-factor in HNSCC etiology.

Key words: Human papilloma viruses, papilloma, head andneck cancer.

Resumen

Introducción: El carcinoma epidermoide de cabeza y cuello(CECC) ocupa el sexto lugar de las neoplasias; 400 mil casosfueron diagnosticados en 2005 en todo el mundo; los sitiosmás afectados son cavidad oral y orofaringe. El alcohol y eltabaco son los factores de riesgo más importantes. Desde1983 se ha asociado el virus del papiloma humano (VPH) conCECC, principalmente con el originado en orofaringe. Elobjetivo de la presente investigación fue conocer la prevalenciay tipos de VPH en pacientes con CECC.Material y métodos: Determinación de VPH con prueba dereacción en cadena de polimerasa y clasificación conhibridización in situ. Se analizaron etapa, sitio tumoral, hábitossexuales, alcoholismo y tabaquismo. Se realizaron pruebas ty exacta de Fisher, así como análisis de regresión múltiplepara ajuste de variables.Resultados: El universo de estudio estuvo integrado por 118pacientes: 77 hombres y 41 mujeres; 50 pacientes (42.3 %)fueron VPH positivos; los pacientes con cáncer de orofaringey laringe fueron los más afectados (55 y 50 %). El tipo de VPHmás frecuente fue VPH-16 (70 %) y los pacientes con cáncerde laringe tuvieron la mayor proporción de infección por VPH-16 (68.7 %). Factores asociados con VPH (análisis univariado):edad > 50 años, tabaquismo o alcoholismo y sexo masculino;en el análisis multivariado no hubo diferencia (p > 0.5); lospacientes fumadores o bebedores resultaron másfrecuentemente VPH positivo (p = 0.6).Conclusión: 42 % de los pacientes con CECC tuvo asociacióncon VPH, 70 % de alto riesgo (VPH-16); los sitios másafectados fueron orofaringe y laringe; ninguna variable seasoció con VPH. La etiología del cáncer de cabeza y cuello esmultifactorial y el VPH resultó cofactor en CECC.

Palabras clave: Virus del papiloma humano, papiloma, cáncerde cabeza y cuello.

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Introducción

Los carcinomas epidermoides originados en las mucosas de ca-beza y cuello ocupan el sexto lugar mundial entre las neoplasiasde todas las localizaciones; el sitio afectado con más frecuenciaes la cavidad oral.

Se estima que aproximadamente 400 mil nuevos casos al añoson diagnosticados en todo el mundo, con relación 2/1 hombres/mujeres; los sitos de origen más comunes son cavidad oral yorofaringe. En la cavidad oral, la región más afectada es la lengua,seguida de encía y piso de boca; en la orofaringe, la regiónamigdalina.1,2

En México, el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello(CECC) ocupa 5 % de todas las neoplasias,3 y por lo general seidentifica en etapas localmente avanzadas, en especial en la lengua.

Diversos mecanismos han sido implicados en la génesis delos tumores originados en el epitelio de vías aerodigestivassuperiores; el tabaco y el alcohol son los dos carcinógenos másconocidos y su uso está directamente asociado con estaneoplasia,4,5 sin embargo, a últimas fechas se ha demostrado quela infección por virus del papiloma humano (VPH) tiene un papelindependiente como factor de riesgo y se relaciona con unpronóstico diferente comparado con pacientes sin infección viral.4-6

La frecuencia de CECC en pacientes jóvenes (menores de 45años) se ha incrementado incluso en mujeres y en no fumadoresni bebedores; este hallazgo ha sido asociado con la presencia deVPH, sobre todo de alto riesgo (VPH-16); así mismo, lesionesprecursoras de cáncer como leucoplasia se han relacionado conla infección por VPH-18, la cual también cada vez ha sidodiagnosticada con mayor frecuencia.5-8

El VPH se ha asociado principalmente con cáncer epidermoidede la orofaringe, sobre todo con el originado en la amígdala, yaque el DNA viral ha sido identificado hasta en 80 % de losindividuos con la enfermedad.9

También se ha informado que la población con seropositividadal VPH incrementa el riesgo relativo de CECC en 2.2.8,10

El VPH es un grupo heterogéneo de virus DNA que incluyemás de 80 tipos, tipificados molecularmente de acuerdo con lasecuencia de los ácidos nucleicos que componen su genoma, ydefinidos por tener marcos de lectura abiertos en L1, E6 y E7que difieren en más de 10 %. Los VPH han sido clasificadoscomo de alto riesgo, riesgo intermedio y bajo riesgo dependiendode su asociación con neoplasias malignas, en especial del áreagenital, donde se ha realizado el mayor número de estudios.9-15

Los tipos VPH-6 y VPH-11 son considerados de bajo riesgoy se asocian con papilomatosis del tracto respiratorio y genital;los tipos VPH-16 y 18 son de alto riesgo y se asocian con CECC,y con lesiones precursoras de carcinoma como leucoplasia yliquen plano.14,16

El mecanismo por el cual el virus induce CECC no ha sidodel todo aclarado y es controvertido. La transmisión por vía sexualha sido informada y el comportamiento sexual (número de pare-

jas y sexo orogenital) se relaciona en forma directamente pro-porcional con la determinación del ADN viral;17 algunos estu-dios epidemiológicos han encontrado que la presencia del viruses más común en pacientes jóvenes que no consumen alcohol nitabaco.10,18

Paradójicamente, a pesar de que el VPH parece ser un factorde riesgo para CECC, su presencia ha sido identificada como unfactor de buen pronóstico, es decir, los pacientes en quienes elDNA viral es detectado tienen mejor control y supervivencia,sin embargo, esta observación podría relacionarse con la menorfrecuencia de tabaquismo-alcoholismo en ese grupo.18,19

El objetivo del presenta artículo es conocer la prevalencia deinfección de VPH DNA en pacientes con CECC, los tipos viralesmás implicados y saber si existe algún tipo de asociación entre eltipo de tumor, etapa de la neoplasia y subsitio anatómico de origen.

Material y métodos

Se incluyeron pacientes con carcinoma epidermoide invasororiginado en mucosas de cabeza y cuello, se determinó presenciade VPH en tejido tumoral en fresco por prueba de reacción en cadenade polimerasa (PCR) y se etapificó por hibridización in situ.

Los pacientes fueron divididos como positivos o negativos aVPH, y los positivos se clasificaron a su vez como positivos aVPH-16 (alto riesgo) o como positivos a otro tipo (donde seincluyeron las demás variedades).

Las variables analizadas fueron etapa clínica, sitio de origendel tumor, hábitos sexuales, alcoholismo y tabaquismo. La pruebat sirvió para comparar la media de las variables independientes yla prueba exacta de Fisher, para variables cualitativas, calculandolos respectivos intervalos de confianza a 95 %.

Se realizó análisis de regresión múltiple para ajuste de lasvariables.

Resultados

Se incluyeron 118 pacientes con CECC: 77 hombres y 41 mujeres,con media de edad de 64.4 años.

La figura 1 muestra los principales sitios de origen del tumorencontrados: laringe (27 %), lengua oral (por delante de la Vlingual) (23.7 %) y encía (14.4 %); el resto se distribuyó entrelabio, orofaringe, piso de la boca, mucosa del carrillo y paladarduro; 50 pacientes (42.37 %) tuvieron determinación positiva dealgún tipo de VPH, 35 de los cuales (70 %) mostraron presenciade VPH de alto riesgo (tipo 16).

En 18 pacientes se diagnosticó carcinoma de orofaringe, 10(55 %) tuvieron positividad a VPH, la mayor prevalencia de todala serie; en seis de ellos el virus fue de alto riesgo.

La mitad de los pacientes con cáncer de laringe mostródeterminación positiva de VPH, la segunda prevalencia más alta

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en toda la serie; 68 % tuvo virus de alto riesgo y 32 %, de riesgointermedio o bajo.

En 35 % de los pacientes con cáncer de cavidad oral seidentificó VPH, en 27 % con tipo 16, y el principal sitio afectadofue la mucosa de encía.

Ninguno de los pacientes positivos al VPH presentó tipo 18.En el cuadro I se pueden identificar la relación entre positivi-

dad del virus y el sitio de origen del tumor.No encontramos diferencia estadísticamente significativa entre

fumadores y no fumadores, bebedores y no bebedores en relacióncon la identificación del VPH (p = 0.6) (cuadro II). No se encontrórelación entre las variables analizadas y la positividad al VPH(cuadro III).

Discusión

El carcinoma epidermoide originado en mucosas de cabeza ycuello ha mostrado en la última década un incremento en su

frecuencia en forma logarítmica; en la actualidad el cáncer congénesis en la cavidad oral, principalmente en la lengua, ocupa elsexto lugar mundial de todas las neoplasias.2

El comportamiento epidemiológico de esta neoplasia hatendido a cambiar en los últimos 10 años: la frecuencia de estaneoplasia en jóvenes (menores de 45 años), sobre todo mujeresy no consumidores de alcohol ni tabaco, ha aumentado en formaimportante.5,6 Es en este grupo en el cual se ha detectado máscomúnmente el ADN del VPH, sin que haya podido establecersecausa-efecto entre presencia viral y aparición del carcinoma.

El virus del papiloma humano (VPH) cada vez es másrelacionado con la etiología del carcinoma epidermoide originadoen mucosas de cabeza y cuello, aunque el mecanismo detransmisión y la relación causa-efecto son aún controvertidas.10

El VPH-16, considerado de alto riesgo, es el más asociadocon CECC, si bien sorpresivamente se ha encontrado mejorpronóstico que cuando no existe infección viral. El tipo 18 se havinculado con el desarrollo de leucoplasia y liquen plano, comolesión preneoplásica.16,17

0

5

10

15

20

25

30

35 Laringe

Lengua

Encía

Orofaringe

Labio

Piso de boca

Mucosa oral

Paladar duro

Amígdala

Figura 1. Distribución de pacientes por sitio de origen del tumor (n = 118).

Cuadro I. Relación entre sitio del tumor y detección de ADN-VPH en 118 pacientescon carcinoma epidermoide del área de cabeza y cuello

VPH-16 Negativo Otros VPH Total

Sitio n % n % n % n %

Lengua 5 17.8 21 75.0 2 7.4 28 23.7Laringe 11 34.3 16 50.0 5 15.0 32 27.1Labio 4 36.3 7 21.8 0 0.0 11 9.3Orofaringe 3 20.0 7 46.0 5 33.3 15 12.7Amígdala 2 66.0 1 33.3 0 0.0 3 2.5Piso de boca 1 20.0 4 80.0 0 0.0 5 4.2Encía 6 35.2 9 52.9 2 11.7 17 14.4Mucosa cavidad oral 1 25.0 3 75.0 0 0.0 4 3.3Paladar duro 2 66.0 0 0.0 1 33.0 3 2.5

Total 35 29.6 68 57.0 15 12.7 118 100.0

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El sitio en el que con mayor frecuencia se reporta la identifi-cación del virus es la orofaringe, seguida de la cavidad oral ymenos con la laringe.

La presente serie de 118 pacientes con cáncer de mucosas decabeza y cuello muestra que en 42 % se identificó algún tipo deVPH; el más usual fue el tipo 16 en 70 % de los infectados. Elsitio más frecuentemente afectado fue orofaringe seguido decavidad oral y laringe.

No se encontró asociación entre la presencia de VPH y hábitossexuales, tabaquismo o alcoholismo.

La presencia de VPH, en particular el VPH-16, se vinculóhasta en 42 % de la presente serie con carcinoma epidermoideoriginado en mucosas de cabeza y cuello, localizado en especialen orofaringe; en pacientes con cáncer de laringe la prevalenciafue inusitadamente alta.

Diversos autores9-11 han reportado que dependiendo de lapoblación estudiada, el ADN del VPH se identifica en pacientescon CECC con rango de 11 % a 83 %, y que probablemente lapoblación menos afectada sea aquella con cáncer de laringe y elsitio más afectado, la orofaringe, seguida de la cavidad oral. Enla presente serie los resultados fueron similares, con mayorfrecuencia a lo informado para pacientes con cáncer de laringe.

En este estudio la presencia de VPH no estuvo asociada enforma significativamente estadística con fumar o consumiralcohol.

Con probabilidad el VPH-16 desempeñe un papel comocofactor en la carcinogénesis de CECC, y los factores de riesgomás estudiados (consumo de alcohol-tabaco, mal aseo bucal,infecciones intercurrentes de la cavidad oral) asociados con DNAviral de alto riesgo podrían actuar como factores sinérgicos en laaparición inicial de lesiones precursoras (leucoplasia y liquenplano) y al final, en carcinoma epidermoide invasor.

El cuadro II muestra la ausencia de relación entre presenciadel ADN-VPH y los dos hábitos más relacionados concarcinogénesis en la región de vías aerodigestivas superiores:consumo de alcohol y tabaquismo.

Conclusiones

En un futuro, las pruebas de pesquisa podrían identificar apacientes con alto riesgo de desarrollar neoplasias del tractoaerodigestivo superior, candidatos a observación estrecha;20 asímismo, el desarrollo de vacunas podría tener un papel en laprevención de carcinoma epidermoide originado en mucosas decabeza y cuello, en pacientes identificados con alto riesgo.14

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Cuadro II. Diferencia por hábitos de tabaquismo e ingestade alcohol en relación con VPH (p = 0.6), en 118 pacientes

con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello

VPH + VPH –Hábito (%) (%)

Consumo de alcohol 76.0 77.0No bebedores 24.0 22.1Fumadores 68.0 72.0No fumadores 32.0 28.0

Cuadro III. Características generales de 118 pacientes concarcinoma epidermoide de cabeza y cuello

VPH + VPH –

Variable n % n % p

Edad< 50 años 4 8 13 19.1 0.351- 60 11 22 18 26.561-70 13 26 18 26.571-80 18 36 14 20.681 y más 4 8 5 7.4

SexoMasculino 35 70 42 61.8 0.4Femenino 15 30 26 38.2

TabaquismoFumadores 38 76 46 67.6 0.4No fumadores 12 24 22 32.4

AlcoholismoBebedores 39 78 52 76.5 0.5No bebedores 11 22 16 23.5

Sexo oralSí 17 34 16 23.5 0.2No 30 60 42 61.8Sin información 3 6 10 14.7

Núm. parejas sexualesUna 13 26 23 33.8 0.3Dos 11 22 8 11.7Más de 3 23 46 27 39.7Sin información 3 6 10 14.8

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