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PROGRAMMINGEL ORIGEN FETAL DE LAS ENFERMEDADES

DEL ADULTO

Dra. Belén Santacruz

Dra. Ana Garrido

[email protected]


FETAL ORIGINS OF ADULT DISEASES (FOAD)

Estudios epidemiológicos sobre las causas de muerte en la infancia

Inglaterra 1900



Mortalidad neonatal: BAJO PESO AL NACIMIENTO

Concordancia con patrones DE LOS 80 de cardiopatía isquémica: RELACIÓN CON PERIODO FETAL.



David J P BakerHertfordshire (15726 personas): BAJO PESO AL NACIMIENTO incrementan las tasas de de muerte por enfermedad coronaria en la vida adulta.

Sheffield (1586 personas)

United States (70277)

Mysore, South India

Finlandia (Helsinky)

OMS: Estrategias de prevención de la enfermedad cardiovascular. Bajo peso al nacimiento (< 2500 gr) factor de riesgo

El riesgo de tener bajo peso al nacimiento para IAM es similar a de la HTA o DMNID e independiente de clase social, consumo de alcohol y fumar


La hipótesis Baker

Existe un origen fetal de la enfermedad coronaria en el adulto en los recién nacidos con bajo peso


Otras enfermedades

• Hipertensión

• DMNID

• Enfermedades renales

• Otras: enfermedades psiquiátricas,

osteoporosis, cáncer..

Retraso del crecimiento intrauterino: recién nacidos que no alcanzan su potencial predeterminado genéticamente por un daño patológico (materno, fetal o placentario): Generalmente insuficiencia placentaria


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Importancia de la vida intrauterina en el desarrollo del adulto

EPIGENÉTICA


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EPIGENÉTICA

�Rama de la biología que estudia la influencia del medio ambiente y las condiciones exteriores sobre los genes

�Las influencias del medio ambiente, incluyendo la nutrición, el estrés y las emociones, pueden modificar la expresión genes, sin cambiar la secuencia básica del ADN

�Es la regulación heredable de la expresión génica sin cambios en las secuencias de nucleótidos

Conrad Hal Waddington, 1953


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LA METILACIÓN DEL DNA

�Transferencia de grupos metilo por parte de la enzima ADN metil transferasa a algunas de las bases citosinas (C) presentes en el ácido nucléico

�Sitios GpC: citosinas que van seguidas de una guanina (G) unidas por un enlace fosfórico (80% y un 90% de los sitios CpG del ADN humano se encuentran metilados)

�Islas CpG que no están metiladas y se relacionan con el 56% de los genes que se expresan en mamíferos.

mecanismo fundamental de regulación de la transcripción génica


CÓMO

POR QUÉPARA QUÉ


La plasticidad del desarrollo

UNA VENTAJA EVOLUTIVA

�un único genotipo múltiples fenotipos diferentes

�periodos específicos durante el desarrollo especialmente sensibles al entorno �CONSEGUIR EL FENOTIPO MÁS ADECUADO AL ENTORNO

Sucesos específicos

intrauterinos (falta nutrientes)


El programming fetal

Fenómeno mediante el cual un estímulo determinado

produce durante el desarrollo cambios adaptativos

permanentes, estructurales, psicológicos y

metabólicos, que persisten a lo largo de la vida.


Las bases biológicas

ALTERACIÓN CÉLULAR: periodos con exponencial replicación, división y crecimiento. Alteraciones en número, mutaciones

ALTERACIONES HORMONALES: aumento o disminución de las repuestas hormonales por el silenciamiento o sobreexpresión de los genes


Enfermedades coronarias

Aumento de resistencia placentaria:

la presión con la que tiene que luchar la sangre contra la placenta determina el tamaño y el grosor de las cámaras fetales

Aumento en la velocidad de maduración de las células cardiacas (pero menos células) y enlentecimiento del crecimiento cardiaco

Disminución del crecimiento hepático: alteración del control del colesterol.


TA elevada e HTA

Aumento TA en prepúberes y adultos con BPNIndependiente de condiciones socioeconómicasAumenta en adultos con sobrepeso

�Alteración sistema renina angiotensina : brain sparing �Disminución del número de nefronas y esclerosis glomerular�Alteración del eje hipotálamo-hipofisiario: aumento cortisol�Alteración de la estructura vascular: disminución depósitos elastina. Vasos más estrechos. Brain sparing�Activación del sistema simpático


Diabetes no insulino dependiente

�Disminución del número y función de cels ββββ pancreáticas�Disminución de la secreción de insulina (hasta 30%):

� aumento del ratio glucosa/insulina� Alteración esqueleto, muscular, del hígado, de los adipocitos:

RESITENCIA INSULÍNICA

�Disregulación leptina: < adipocitos, < leptina al nacimiento. Disminución o resistencia de los receptores de leptina

�Modelo genético: variantes genéticas q disminuyen la producción de insulina: Bajo peso al nacimiento y DMTipo 2


EL PORQUÉ

• Supervivencia fetal

• Protección cerebral

• Adecuación del fenotipo fetal a

las características de la vida

extrauterina


El fenotipo ahorrador

The thrifty phenotype

“ talla pequeña, un índice metabólico reducido y un bajo nivel de actividad”

Hales CN, Barker DJ (July 1992). "Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis". Diabetologia 35 (7): 595–601.

Malnutrición fenómenos epigenéticos fenotipo adecuado al entorno


El concepto Mismatch (desajuste)

Un gran desajuste entre el entrono pre y post nacimiento conllevan un alto riesgo de enfermedad


La hambruna Holandesa (1944-45)

�Diferencias según el momento de la gestación

�Clara relación con enfermedades del adulto


El cerco de Leningrado (1941-44)

800 dias


The catch up growth

El crecimiento compensatorio

El bajo peso al nacimiento seguido de una infancia con crecimiento exponencial incrementa el riesgo de Sd metabólico (obesidad, dislipemia, resistencia a la insulina e hipertensión)

�Fenotipo ahorrador: < adipocitos, < leptina al nacimiento, pocos receptores de leptina, aumento resistencia a la leptina

�Crecimiento compensador: aumento exponencial adipocitos: aumento leptina pero con pocos receptores y resistentes a leptina: SD METABÓLICO

Leptina: inhibe el hambre, aumenta la lipolisis y el metabolismo


La transición nutricional


El recién nacido prematuro

EVLBW: < 1000 gr: 100% restricción del crecimiento fetal postnatal. Generalmente permanecen asi durante la infancia.

Con qué alimentarlos? Qué tipo de crecimiento promover?


Macrosomía fetal

Fetos por encima del percentil 90 sobre todo por DMGLigados obesidad y resitencia insulínica

No son recién nacidos “normales”: entorno inadecuado. FENOTIPO ADAPTADO A LAS CONDICIONES INTARUTERINAS


LA NUTRICIÓN EN EL ÚTERO

http://www.thebarkerthery.org/


LOS EFECTOS INTERGENERACIONALES

La mala nutrición durante generaciones pueden tener efectos acumulativos en la reproducción por varias generaciones

En algunas poblaciones se han necesitado hasta 3 generaciones tras corregir déficit alimentario para normalizar el desarrollo.


CONCLUSIONES

• El entorno fetal conlleva enfermedades en el

adulto

• La epigenética es la base de estas adaptaciones

• La nutrición equilibrada en la embarazada

puede ser la prevención primaria de muchas

enfermedades del adulto

• El conocimiento del fenotipo ahorrador

permite la prevención en la infancia


“La idea de que ya no somos más víctimas

de nuestros genes sino que tenemos una

responsabilidad para con ellos y para

con los de nuestras generaciones futuras

es un cambio importante en nuestra

visión de la persona.”Fabio Celnikier


�Posibilidad de modificar riesgos por actuacionessobre el entorno: evitar “engordar” a los niños

con bajo peso al nacimiento.

PREVENCION PRIMARIA

.

Importancia de la vida intrauterina en el desarrollo del adulto

� Las estrategias de prevención pasan por actuar en vida intauterina

NUTRICION DURANTE LA GESTACIÓN


Bases biológicas

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Health & Medicine