vias de administracion

Consideraciones anatómicas, fisiológicas y biofarmacéuticas

de las diferentes vías de administración de

Medicamentos

Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Navarra

Vías de administraciónJuan M. Irache

Vía mas corriente y la más práctica para administrar un principio activo.

- fácil administración- tradicionalmente: creencia que los principios activos son bien absorbidos (= nutrientes)

No es la vía mejor adaptada para control prolongado de la liberaciónVía oral permite que un principio activo alcance diferentes áreas anatómicas��Boca mucosa bucal

mucosa sublingualmucosa gingival

��Estómago��Intestino delgado mucosa intestinal

placas de Peyerventanas absorción

��Intestino grueso

1. Vía oral



Generalidades anatómicas y biofarmacéuticasprincipio activo expuesto a:

pH variablepresencia alimento (?)movimientos peristálticosenzimas (id)bacterias (ig)efecto primer paso

Región L (cm)

D (cm)

S (m2)

pH Tt líquidos

Tt sólidos

Cav. bucal 15-20 10 0,07 6-7 Esófago 25 2,5 0,02 5,6 Estómago(a) 20 15 0,1-0,2 1-4 50 min 8 h

ayuno 1-3 comida 3-5

Intestino delgado(b)

100 (4500)

2-6 h 4-9 h

duodeno 25 5 0,09 6,5-7,6 (4-6)

5-15 min

yeyuno 300 5 60 6,3-7,3 íleo 300 5 60 6,9-7,9

Intestino grueso

0,5-1,0 2-6 h 3 h-3 d

ciego 10-30 7 0,05 7,5-8,0 colon 150 5 0,25 7,9-8,0

Recto 15-19 2,5 0,015 7,5-8,0 (1) Tt = Tiempo de transito. Líquidos: 500 mL solución salina isotónica. Sólidos: 50 g. (a) Volumen residual: 50 ml (b) Entre paréntesis, la superficie total si se tiene en cuenta las microvellosidades.

Dimensiones físicas y dinámicas



�� Mucosa bucal- Tres regiones

500-600 µm (bucal)100-200 µm (sublingual)200 µm (gingival)

- epitelio estratificado escamoso (20-40 capas de células)- membrana basal (1µm)- tejido conectivo de soporte�� Inconvenientes de la mucosa bucal:

- pequeña superficie- baja permeabilidad mucosa- membrana multicapa- sabor principio activo- aceptación y variabilidad según paciente

�� Ventajas mucosa bucal- control de localización forma dosificación, control tiempo de unión- control del medio en lugar administración (pH, µ, agua)- accesibilidad- ausencia de efecto primer paso hepático- se evita disolución y degradación p.a.- buena vascularización

CPs sublingualesCPs bucalesCPs mucoadhesivosCPs masticablesLiofilizados



�� Estómago- gran capacidad almacenaje y mezclado- pH variable (1-4) en función

periodo ayunoperiodo comida

- 3 regiones:fundus: responsable acomodación alimentocuerpo: ídemantrum: responsable mezclado

- motilidad regulada por la presencia alimentos- mucosa desprovista de villi- gran número de células especializadas secreción

mucusácidootros: pepsina, renina, catepsina, f. intrínseco

- baja absorción de principios activos:pequeña superficietiempo de residencia bajofalta de microvillosidades

Formas tradicionales y algún sistema liberación sostenida: uso estómago para disociación/disgregación de la forma de

dosificación

GrageasCPs recubiertosOROSCPs flotantesCPs convencionales



�� Intestino delgado- órgano viscoso y tubular- 3 regiones: duodeno, yeyuno, íleo- longitud aproximada de 3 m- gran número de microvellosidades:

disminución desde duodeno a íleo- gran superficie: disminución desde duodeno a íleo- pH ligeramente ácido o neutro- acaba en válvula ileocecal- descarga de secreciones: páncreas, hígado- presencia de amilasa, ácidos biliares

mucus, bicarbonatoglucohidrolasa, galactohidrolasalipasas, tripsinaquimotripsina

�� Intestino gruesoFLORA BACTERIANA

- 400 especies distintas de bacterias- población = 1010 bacterias/g colon- Presencia de enzimas bacterianas

Uso de prodrugs (ruptura enlaces azo)Glucosidasas

CPs gastroresistentesCPs liberación sostenida

CPs/ formas de liberacióncolónica



Irrigación Esófago

EstómagoDuodeno Yeyuno

Ileo Ciego Colon

Colon descendente Sigmoideo Recto (alto)

vena gástrica

vena duodenal

vena mesentérica

superior

vena mesentérica

inferior

vena esplénica

VENA PORTA

Higado

vena hepática

vena cava inferior

Corazón

circulación sistémica

metabolismo

Vía oral: resumen



2. Vías de administración parenteral

Administración del inyectable

Torrente sanguíneo

Formación de un depósito de fármaco

Absorción

Características fisiológicas

Características físicas del preparado

Propiedades fisico- químicas del

principio activo

Vía i.v.

Vía i.m. Vía s.c.



Características de algunas vías Vía Lugar Volumen Ejemplo de utilización

Intravenosa vena variable administración fármacos nutrición parenteral

Intramuscular músculo 0,1-5 mL administración vacunas Subcutánea tejido 1-1,5 mL administración insulina

administración vacunas Intradérmica dermis piel 0,1-0,5 mL diagnóstico

administración vacunas Intraarticular saco sinovial

articulación pequeño patologías articulación

Intratecal espacio subaracnoideo extremo caudal medula espinal

- tratamiento meningitis diagnóstico

Peridural espacio peridural

médula espinal

variable anestesia

Intravitrea Intraocular

Vítreo del ojo Bajo Tratamiento retinitis

Intracardiaca músculo cardiaco

pequeño ataque cardiaco

Intravítrea Intraocular Retroocular

Vítreo Pequeño Tratamiento retinitis

Intraarterial arteria variable contraste radioopaco infusión neoplásicos







3. Vía tópicaEpidermis

Dermis

Tejido subcutáneo

Músculo

Vena

Características de la piel pH 4,2-7,5 Humedad estrato corneo 5-15% Humedad dermis 70 %

Propiedades mecánicas de la piel - gran capacidad de deformación de manera elástica - cohesión influenciada por: hidratación, oclusión, agresiones



FisiologíaEpidermis Dermis Hipodermis

Funciones ProtecciónHidratación

QueratogenesisMelanogenesis

nutriciónsostén

termoreguladorelasticidad

protecciónreserva

Espesor 0,15-0,30 mm 1-4 mm 4-9 mmpH cc=4-6,8; cb=7,2 7,2-7,4 variable% en agua cc=10; cb=70% 70% y más pocaCélulas queratinocitos

melanocitoscel. Langerhans

fibroblastosmastocitos

adipocitosmastocitos

Vasos Ausencia presentes presentescc = capa córnea; cb = capa basal

Piel sana: impermeable al agua y soluciones Piel enferma o herida: favorecida la absorción

Composición del seboTriglicéridos 58 %Ceras 26%Escualeno 12%Esteres de colesterol 3%Colesterol 1%

�� Epidermis: receptores dolorEstrato corneo o capa córneaCapa granulosa :

barrera a los electrolitosCapa mucosa de Malpigi :

barrera fisiológicaCapa basal germinativa :

frontera con dermis�� Dermis:

sistema vascular, receptores tacto�� Hipodermis:

receptores de la temperatura�� Glándulas anejasGlándulas sebáceas : secretan el seboGlándulas sudoríparas : secretan sudor

agua, ácido láctico, aa, ácidos grasos cadena corta



Aspectos biofarmacéuticos

Nivel de acción Efecto esperado Actividad Penetración Superficie / Capa córnea

Protección, hidratación, antisolar

COSMETICA -

Capa córnea / Epidermis

emoliente, exfoliante, antiséptica

COSMETICA +

Tegumento / Dermis y glándulas anejas

antiséptica, anestésica, antiinflamatoria, antihistamínica

EPIDERMICA o

TOPICA

++

Estructuras no cutáneas profundas / músculo, tejido s.c.

miorelajante,analgésica, antiinflamatoria

REGIONAL +++

Dermis / Fuera de la piel

hormonal, cardiovascular DERMICA o SISTEMICA

++++





Faringe

Laringe

Tráquea

Bronquios primarios

Bronquios 2ariosBronquiolos terminalesBronquiolos respiratorios

ConductoAlvéolos

REGION NASO

FARINGEA

REGION TRAQUEO

BRONQUIAL

REGION RESPIRATORIA

4. Vía PulmonarAdministración por inhalación, EN GENERAL- a través nariz (inhalación nasal): tratamiento procesos locales (rinitis)- a través boca (inhalación pulmonar): afecciones aparato respiratorio- Región nasofaríngea y traqueobronquial: MUCUSepitelio pseudo-estratificado columnar y ciliadocélulas caliciformes: secretar mucusActuar como conducto de pasoNo participa en intercambio gaseosoBronquiolos terminales = acción

broncodilatadores- Región respiratoriaepitelio ciliadoalvéolos

epitelio plano, simple y escamoso, tensioactivo



Airway Branching in the Human Lung

Organo robusto- se puede inhalar 30 mgpolvo/día durante años sin efecto aparente- Gran superficie: epitelio alveolar: 100 m2

- El intercambio gaseoso está facilitado por estructura arbórea: empieza en tráquea y existen 22 divisiones antes alveolosAbsorción fármacos:- dificultada por tensioactivo recubre alveolos



Epitelio ciliado pulmonar: bronquios, bronquiolos y alveolos

Human bronchi3 - 5 mm diameter

8 µm

58 µm

0.07 µm fluid

Type I cell

0.1 - 0.2 µm

3 µm

10 µm

Ciliated cell Goblet cell

Basal cell

Brush cell Basement membrane

Human terminal bronchioles 0.5 - 1 mm

diameterHuman alveoli

250 µm diameter



Biofarmacia��Tránsito o inhalación

tamaño de partículamodo respiracióncaracterísticas anatómicas vías respiratoriasposibles factores patológicos

Fosas nasales Farnge Laringe

Tráquea

Bronquios y bronquiolos

Bronquiolos terminales

Conductos Alvéolos

> 30 µm

20-30 µm

10-20 µm

3-10 µm

< 3 µm



> 10 µ10 µ

6 µ

3 µ

1 µ

< 1 µ

> 10 µ10 µ

6 µ

3 µ

1 µ

< 1 µ

��Depósito- Partículas > 10 µm : impacto por inercia- Partículas 2µm-10 µm: sedimentación gravitacional- Partículas tp < 0,5 µm: eliminadas con aire expirado��Tamaño óptimo para aerosol - Efecto local: 3-6 µm- Efecto sistémico: 1 um



��Retención y aclaramiento- ascensor mucociliar = deglución o drenaje a través sistema linfático- Zona respiratoria = no existe ascensor (Cl = 100h)��Absorción- boca/ faringe : disolución en saliva- tráquea : absorción de fármacos liposolubles: barbital, tiopental, curare, estricnina- alvéolos : absorción sistémica



Deposición pulmonar y tamaño de partícula

Byron, P.R., J. Pharm. Sci. (1986)

Boca y tráquea

Región alveolarBronquios

Freq

uenc

y %

20

15

Diameter (Microns)

10

5

00.4 0.9 1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 3.2 3.6 4.0 4.4 4.8 5.2 10.0

Particle Size (Microns)

1.0

.5

0

0 151051



5. Vía nasal��Naturaleza del epitelio- mucosa muy vascularizada con importante irrigación linfática- mucus: glicoproteínas (2,5-3%), sales minerales (1-2%), lípidos, enzimas, anticuerpos

agua (95-96%): pH normal: 6,0-7,0pH rinitis, sinusitis: claramente alcalino

��CiliosProvocan el desplazamiento mucus hacia nasofaringe

- mantener actividad ciliar y secreción mucus- asegurar la defensa de las vías respiratorias- no favorecen la absorción de fármacos

��Funciones mucosa nasala. Función secretora: producir mucus (500 g/d): � con calor y sequedadb. Función ciliar: importancia en profilaxis y duración enfermedadc. Función eréctil: dificultar la evacuación sangre y favorecer acondicionamiento aire respira



Aspectos fisiológicos



Aspectos biofarmacéuticos: factores que influyen en absorción

A. Factores físicosa. Higrometría y temperatura: Tª nasal: 33ºCCambios temperatura = variaciones viscosidad mucus, Humedad: indispensable movimientos ciliares

Tª<18ºC: se ralentiza movimiento ciliar / Tª=7-12ºC: movimiento ciliar detenidob. pH: pH normal adultos: 6,4-6,8; pH normal niños: 6,0-6,7

- se acidifica durante reposo prolongado; se alcaliniza durante el día- pH<6 y pH>9 afectan movimiento ciliar; pH alcalino: rinitis alérgica,

sinusitisc. Presión osmótica

- H2O destilada: parálisis cilios en 35 min- Sol. hiperosmóticas mejor toleradas que hiposmóticas

d. Equilibrio iónico: ausencia Ca2+ y K+: parada movimientos ciliarese. Gases: Presión CO2f. Irritación: aumenta secreción mucus, favorece crecimiento fuerte densidad cilios, hiperplasia mucosa

B. Factores propios al principio activo: Masa molecular, pKa, lipofilia, absorción, transporte



C. Vehículosa. Oleosos: no se mezclan con mucus ni facilitan contacto mucosa, empleo agradable

- no deben afectar movimiento ciliar; AG libres favorecen la aparición leucocitos- eficaces en fuertes congestiones: rinitis crónicas secas, afecciones agudas

- No usar parafina líquida: NEUMONIA GRASA- No usar durante largos periodos de tiempo; No usar jamás en neonatos

b. Soluciones acuosas: miscibles con el mucus, fáciles de administrar con pulverizadores

- Tiempo de residencia bajo: efectos poco prolongados

D. Promotores de absorción: cuando se busca un efecto sistémico (atención: toxicidad local)

- modificar impermeabilidad uniones interepiteliales: EDTA al quelar Ca2+

- alterar las membranas: tensioactivos no iónicos polioxietilenados

Forma nasal inadecuada: destrucción epitelio, necrosisAlergias, sinusitis, sarampión: pueden destruir cilios



6. Vía Rectal2.1. Anatomía y Fisiología- segmento terminal del tubo digestivo (15-19 cm)- Dos partes segmento pélvico: superior (12-14 cm)

recto perineal o anal (3-4 cm)��Estructura anatómica - capa serosa peritoneal- capa o túnica muscular: fibras lisas- capa submucosa o lámina propia

irrigado por plesus venoso hemorroidal- capa o túnica mucosa

superficie plana tapizada de criptas��Mucosa- células cilíndricas queratinizadas no absorbentes

entrada de agua (de luz a sangre y linfa)salida de iones (Na+, K+, HCO3-, Cl-)

- líquido rectal: pH 7,2-7,4, sin poder tampón- células caliciformes (mucus) - Mucus: neutralizar ácidos orgánicos bacterias��Irrigación: venas y vasos linfáticos



Vena cava superior

Vena cava inferior

Vena porta

Venas hemorroidales superiores

Venas hemorroidales inferiores

Venas hemorroidales medias

Vena iliaca

Recto




Aspectos biofarmacéuticos��Parámetros influyen en la disponibilidad- Irrigación: Posibilidad de efecto de primer paso: anastomosis - Naturaleza del principio activo: poder irritante sobre mucosa?- Variaciones interindividuales: Persona/sujeto, diferencias anatómicas red capilar- Procesos de absorción a través del recto: función vacuidad del intestino

si absorción más rápida que por vía oral: ¡posología!naturaleza lipídica membrana: difusión pasiva

- Fusión de la forma sólida: excipiente: PF, viscosidad, extensibilidad...si hidrosoluble: velocidad de disolución fundamental

- Mecanismos de difusión p.a. en la ampolla rectalsolubilidad p.a. en excipiente y en fluido rectalsi insoluble en excipiente: tamaño partícula, estado (amorfo, cristalino)

- Otros factores: pH medio, pKa p.a., concentración, naturaleza y grado de división - Forma farmacéutica: formas sólidas tienen tendencia a remontar

Fusión o disolución excipiente

TF fármaco hacia líquido

rectal

Disolución Difusión p.a.

Absorción

SANGRE



7. Vía vaginalDe interior a exterior, pared vaginal tiene tres capas:a. Capa vaginal profunda (fascia vaginalis)- tejido conjuntivo, terminaciones nerviosas, canales linfáticos- numerosos vasos sanguíneos: capilares trasudado seroso (lubricación, mantenimiento pH)b. Corion: tejido conjuntivo muy vascularizado- células de defensa inmunológica con función: soporte epitelio, nutrición, defensac. Epitelio no queratinizado: 30-40 capas de células en 3 zonas:- basal germinativa: célula cúbica, núcleo grande- intermediaria: célula más grandes, núcleo pequeño- superficial: células aplanadas

Durante migración, células se cargan grasa y glucógenoDescamación superficial: renovación continua epitelio

ciclo de maduración de las células: 3 díasMucosa con numerosos pliegues:

dificulta acceso fármaco a núcleos infecciosos



� Trasudado seroso- líquido acuoso o mucus- volumen 0,5-1 mL/día, pH ácido 4-4.5 (en mujeres fértiles)- mantiene características epitelio- controla población bacteriana (mecanismo defensa)

� Flora vaginal: impiden proliferación patógenos por competición- Bacilo de Döderlein (lactobacilo gram +)- Bacteroides- Staphylococcus epidermitis

� pH vaginal: modificable por menstruación, estrés fisiológico, consumo de elevadas cantidades de azúcares y menopausia

� Absorción de fármacos: sigue cinética orden 1 (Ley de Fick)

Glucogeno, Azúcares Acido lácticopH = 4-5

Bacilo de Döderlein




8. Vía Oftálmica I

IIIII

213

I. Cornea, esclerótica (capa externa) II. Iris, cuerpo ciliar, coroides (c. media) III. Retina (capa interna)

1. Cámara anterior 2. Cámara posterior 3. Cuerpo vítreo

Cuerpo ciliar

Iris

Córnea

Cristalino

ZónulaOra serrata

Esclerótica

Coroides

RetinaFóvea central

N. óptico

� globo ocular: órgano huecopeso = 7 gvolumen = 6,5 cm3



a. Córnea: Capas de colágeno entrecruzado, no vascularizada y recubierta por un epitelio transparente

células superiores: epitelio continuocélulas basales: interconexiones más ampliasestroma: capa hidrofílica sin estructura continua

b. Conjuntiva: Membrana tipo mucosa (18 cm2)- Muy vascularizada y enrojece en caso de irritación- Estructura: epitelio en columna estratificado: 2-7 capas células, lámina propia y espacios intercelulares más anchos que en la córnea- Funciones: protección ojo mediante mantenimiento película lacrimalc. Esclerótica o esclera- Tejido fibroso de color blanco y opaco, ocupa las 5/6 partes del globo ocular- Mucopolisacáridos y fibras colágeno entrecruzadas- Funciones: mantenimiento presión intraocular al conferir integridad estructural (define forma y anchura del ojo)d. Humor acuoso: Localizado en cámara anterior ojo: recubre cristalino

secretado por procesos ciliares, velocidad “turn-over” = 1%/min- Mantiene una presión intraocular de 25-30 mm Hg

aumento P: impide la circulación, glaucoma, posible daño en la retinadisminuye P: se relajan ligamentos suspensores del cristalino (en

movimiento)



e. Sistema lacrimal- Glándulas y canales lacrimales, saco lacrimal- Funciones: superficie ocular limpia y lubricada

diluir los agentes irritantes y eliminar cuerpos extraños- Lágrimas: volumen normal 7 µL

osmolaridad: 304±104 mOsm/Lviscosidad: 0,3 dynas/cmíndice de refracción: 1,336 (= córnea)temperatura: 30-35ºC

- Composición cloruro sódico (fluido isotónico), bicarbonato (pH 7,4)lisozima, lactotransferrina, IgA

- Parpadeo velocidad de parpadeo = 5-50 movimientos/mincierre del ojo durante 0,3 segundos

f. Otras estructuras�� Cristalino o lente: poco permeable�� Retina / Cuerpo ciliar�� Iris / Humor vítreo





Biofarmacia�� Consideraciones iniciales- Muchos lugares de acción localizados en interior ojo: vía intraocular, vía intravítrea- Tras instilación gotas oculares (solución o suspensión)

< 5% dosis penetra en córnea y 50-90% dosis entra en circulación sistémica- F y la respuesta farmacológica del p.a. dependen:

comportamiento precorneal en saco conjuntivalcomportamiento corneal o permeabilidad corneacomportamiento post-corneal o Veliminación p.a.

- Comportamiento cuerpo extraño en ojo (colirio, etc.)reflejo de cerrado de los párpadoslagrimeo: aumenta el aclaramientoreacciones dolorosas y enrojecimiento conjuntiva

A. Comportamiento pre-corneal- Absorción sistémica desde saco conjuntival- Difusión del p.a. a través conjuntiva y esclerótica: alcanzar iris, humor vítreo y cámara anterior- Reentrada desde la circulación sistémicaB. Comportamiento corneal- Penetración corneal: desde película de lágrimas- Absorción depende características p.a., interacción p.a.-membrana- La eficacia de absorción aumenta con tiempo de contacto, disminución del aclaramiento mecánico y modificación características fisico-químicas p.a.

Fluido lacrimal

Mezcla

Absorción

principio activo

disposición del p.a. en lágrimas



Forma Principio activo en lágrimasliberación HUMOR

ACUOSOabsorción

córnea

aclaramiento parpadeo

inducción lágrimas

turn-over lágrimas

absorción conjuntiva

TEJIDOS OCULARES

turn-over

Sistema de eliminación lacrimal región nasal faringe TGI circulación

sistémica

Eliminación

Eliminación lacrimeo parpadeo inducción lacrimeo

C. Eliminación - Perdida p.a. por aclaramiento líquidos precorneales, parpadeo e inducción lloro- Eliminación aumenta con V instilado: 5 µl = 0,31 min-1 ; 50 µl = 0,82 min-1

- Eliminación disminuye con viscosidad y bioadhesión- Inducción al lloro

solución con pH y/o osmolalidad no fisiológicapH ácidos inducen fuertemente el lloro

- Anestésicos locales bloquean la inducción al lloro, ralentizan cicatrización y pueden lesionar ojo



9. Vía Otica



Referencias

• www.abp-inigonavarro-4a-23.blogspot.com/• www.educarchile.cl/Portal.Base/Web/VerContenido.aspx?GUID=123.456.

789.000&ID=137260• http://saeti-biologia.blogspot.com/2009_02_01_archive.html• http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/775/1/Vias-de-

Administracion-de-Farmacos.html#• http://www.vacunasaep.org/profesionales/administracion_vacunas_vias.htm• http://www.fisterra.com/material/tecnicas/parenteral/subcutanea.asp• http://www.fisterra.com/material/tecnicas/parenteral/im.asp• http://www.farma.uma.es/medicamentos05.htm• http://fundenfermeriatm.blogspot.com/2009/06/vias-de-administracion.html• http://sisbib.unmsm.edu.pe/BvRevistas/dermatologia/v11_n2/fisio_piel.htm• http://brunodesosa.blogspot.es/• http://www.drugdeliverytech.com/ME2/dirmod.asp?sid=&nm=&type=Publishin

g&mod=Publications%3A%3AArticle&mid=8F3A7027421841978F18BE895F87F791&tier=4&id=9530357B4C174F838C47D7FFDB353975

• http://www.medscape.com/viewarticle/560750_5• http://www.pharmainfo.net/pharma-student-magazine/drug-delivery-nasal-

route



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