valoraciÓn del crecimiento y de la funciÓn gonadal …

VALORACIÓN DEL CRECIMIENTO Y DE LA FUNCIÓN GONADAL EN

PACIENTES PEDIÁTRICOS

Gilberto Pérez López

SERVICIO DE PEDIATRÍA

XXXII JORNADA de FORMACIÓN INTERHOSPITALARIA del LABORATORIO CLÍNICO

25 de noviembre de 2016

INTRODUCCIÓN

• El crecimiento es el proceso biológico por el cual un organismo aumenta de masa y tamaño a la vez que experimenta una serie de cambios morfológicos y funcionales.

• La talla es el mejor parámetro.

M. Pombo. El crecimiento. En: Tratado de Endocrinología Pediátrica. 4 ed. McGraw-Hill . 2011.

INTRODUCCIÓN

• El desarrollo indica una maduración progresiva y la diferenciación de órganos y sistemas, que condicionan una creciente maduración funcional.

• Incluye: la maduración ósea, el desarrollo psicomotor y el sexual

M. Pombo. Desarrollo sexual y pubertad. En: Tratado de Endocrinología Pediátrica. 4 ed. McGraw-Hill . 2011.

INTRODUCCIÓN

TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO

• TALLA BAJA

• TALLA ALTA

TRASTORNOS DE LA PUBERTAD

VARIANTES DE LA NORMALIDAD

• Adrenarquia prematura idiopática

• Telarquia prematura aislada

• Pubertad adelantada

• RCCD

PUBERTAD PRECOZ

PUBERTAD RETRASADA

M. Pombo. Desarrollo sexual y pubertad. En: Tratado de Endocrinología Pediátrica. 4 ed. McGraw-Hill . 2011.

TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN SEXUAL

• CRIPTORQUIDIA / MICROPENE

• AMBIGÜEDAD GENITAL

INTRODUCCIÓN

Eventos en el desarrollo gonadal en el transcurso de la vida

Soriano Guíllén L. Pubertad normal y variantes de la normalidad. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 380 – 388

CRECIMIENTO: El hueso

Finlayson C et. al. Hormonal regulation of growth. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.

CRECIMIENTO: Regulación hormonal


CRECIMIENTO: GH


CRECIMIENTO

• IGF-1 aumenta de forma paralela a la velocidad de crecimiento, y tiene impacto en los cambios corporales relacionados con la pubertad.

Comparación de la concentración de IGF-1 en niños y niñas

Finlayson C et. al. Endocrinology of Sexual Maturation and Puberty. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.

CRECIMIENTO

• Durante la pubertad ocurre una aceleración de la velocidad de crecimiento por el aumento de E2, GH e IGF-1.

Curvas de velocidad de crecimiento en niños y niñas


DESARROLLO SEXUAL

• Gonadarquia (aumento de hormonas sexuales), la adrenarquia forma parte de la pubertad.

• La adrenarquia se define como

el momento en que aumenta la secreción de andrógenos adrenales (DHEA y androstendiona).

• La adrenarquia es un proceso

independiente de la maduración sexual, pero temporalmente relacionado.

Variaciones en la concentración de DHEA-S a a lo largo de la vida


DESARROLLO SEXUAL



DESARROLLO SEXUAL

Eventos en el desarrollo gonadal en el transcurso de la vida WD: diff.,Wolffian duct differentiation; MD: regr., Müllerian duct regression; EG: diff., differentiation of the external genitalia.

Grinspon R et. al. Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism . Front Endocrinol. 2014 .5:51

TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN SEXUAL

Chad R eta l. Genetic and metabolic disorders: Disorders of sexual development. En: Netter’s Pediatrics. Elsevier. 2011.

TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN

SEXUAL CRIPTORQUIDIA

• TESTÍCULOS FUERA DE LA

BOLSA ESCROTAL • CAUSA MULTIFACTORIAL

(genética, adquirida…): aneuploidías, mutaciones-deleciones, alteraciones hipofisarias aisladas o combinadas (hipogonadismo hipogonadotropo, déficit de GH, hipotiroidismo central, déficit de ACTH…)

• Está regulado por INSL3, AMH, TT, FSH y LH.




Jégou B. et. al. Phases of testicular descent and their regulation. Nature Reviews Endocrinology 11, 453–454 (2015)

AMH: Hormona antimülleriana hormone; CGRP, calcitonin gene-related peptide; INSL3, insulin-like factor 3.


SEXUAL CÉLULAS TESTICULARES

Meroni S et. al. Novità in andrologia dell’adolescente. Rivista de la Società iIaliana di Pediatria. Gennaio-Marzo 2016 • Vol. 46 • N. 181 • Pp. 46-58

VOLUMEN TESTICULAR

CÉLULAS DE SERTOLI

TEJIDO INTERSTICIAL (incluye CÉLULAS DE LEYDIG)

CÉLULAS GERMINALES

Nacimiento Pre-púber Adulto




Kuiri-Hänninen T et al. Activation of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in Infancy: Minipuberty. Horm Res Paediatr 2014;82:73–80

Patrón de secreción postnatal de gonadotropinas y esteroides sexuales en niños


SEXUAL VALORACIÓN BIOQUÍMICA DE LA CRIPTORQUIDIA EN < 6 MESES


Kuiri-Hänninen T et al. Activation of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in Infancy: Minipuberty. Horm Res Paediatr 2014;82:73–80

: Determinación de LH/FSH/Testosterona total. LH: Aumenta a las 2 semanas de vida en un rango 0.02–7.0 mIU/mL durante los 3 primeros meses y disminuye hasta niveles prepuberales a los 12 meses. FSH: Aumenta a partir de las 4 semanas de vida en un rango de 0.16-4.1 mIU/mL durante los 2 primeros meses y luego disminuye hasta niveles prepuberales a los 12 meses. TT: Al nacimiento (a término): 75-400 ng/dL; a los 2 semanas 50-60 ng/dL; 1-2 meses: 60-200 ng/dL. A partir del 2do mes disminuye hasta <2,5-9 ng/dL a los 12 meses.


SEXUAL VALORACIÓN BIOQUÍMICA DE LA CRIPTORQUIDIA EN > 6 MESES

TEST CORTO DE β-hCG • Administrar una dosis única de

β-hCG IM/SC (500 UI en < 2 a; 1.000 UI 2-4 a; 1.500 UI hasta los 12 años; > 12 años 2.500 UI)

• Determinar Testosterona Total basal a las 72 horas

• Respuesta normal: Testosterona 100-150 ng/dL


SEXUAL AMBIGÜEDAD GENITAL: NIÑOS

• MICROPENE +/- HIPOSPADIAS +/- CRIPTORQUIDIA

• CAUSA MULTIFACTORIAL (alteraciones cromosómicas, disruptores endocrinos, alteración de la esteroidogénesis suprarrenal, tumores virilizantes)


Eventos en el desarrollo gonadal en el transcurso de la vida WD: diff.,Wolffian duct differentiation; MD: regr., Müllerian duct regression; EG: diff., differentiation of the external genitalia.



SEXUAL

Nx: Normal. AMH: Hormona antimülleriana. Inh B: Inhibina B. LC: Células de leydig. LS: Células de Sertoli. IHH: Hipogonadismo hipogonadotropo aislado. MPHD: Deficiencia combinada de hormonas hipofisarias.



SEXUAL


SEXUAL AMBIGÜEDAD GENITAL: NIÑAS

• CAUSA MULTIFACTORIAL (alteraciones cromosómicas, disruptores endocrinos, alteración de la esteroidogénesis suprarrenal, tumores virilizantes)

• Pensar en hiperplasia suprarrenal congénita clásica - HSC

(déficit de 21-α-hidroxilasa)



SEXUAL AMBIGÜEDAD GENITAL: HSC

Enzimas involucradas en la esteroidogénesis. 1: Enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol; 2: 17 α-hidroxilasa; 3: 17,20 desmolasa; 4: 3 β- hidroxiesteroide deshidrogenasa; 5: 21-hidroxilasa; 6: Aromatasa; 7: 11 β-hidroxilasa; 8: 18-hidroxiesteroide deshidrogenasa y aldosterona sintetasa; 9: 17-hidroxiesteroide oxidorreductasa; 10: sulfoquinasa


SEXUAL AMBIGÜEDAD GENITAL: HSC

Rodríguez Sánchez A et al. Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa. Pediatr Integral 2015; XIX (7): 488–497


SEXUAL BIOQUÍMICA

• ACTH y CORTISOL

• 17-OH-PROGESTERONA

• TEST DE ESTIMULACIÓN CON ACTH PARA 17-OHP y CORTISOL

• ELECTRÓLITOS


SEXUAL TEST DE ESTIMULACIÓN CON

ACTH para 17OHP y cortisol

HSC si 17OHP > 10 ng/dL

TALLA BAJA

DEFINICIÓN

• Talla < -2 DE (ajustada por sexo)


Causas

• Desnutrición

• Enfermedades crónicas: cáncer, EII, EC, E. reumatológicas, insuficiencia renal.

• Genéticas

• Endocrinas: Hipotiroidismo, DM, deficiencia de GH

TALLA BAJA

EJE GHRH-GH-IGF1-IGFBP3

TALLA BAJA

PATRÓN DE SECRECIÓN DE GH

Copinschi G et. al. Endocrine Rhythms, the Sleep-Wake Cycle, and Biological Clocks. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.

TALLA BAJA

DEFICIENCIA DE GH

• Cribado con: IGF-1, IGFBP3

• Si niveles disminuidos (<-2DE para edad y sexo): Test de estimulación para GH

Cutler L et. al. Somatic Growth and Maturation. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.

TALLA BAJA

TEST DE ESTIMULACIÓN DE GH

Pombo M et. al. Hormona de crecimiento: dudas razonables después de más de tres décadas de experiencia.. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2010; 1 (Suppl)

TALLA BAJA

TEST DE ESTIMULACIÓN DE GH

Pombo M et. al. Hormona de crecimiento: dudas razonables después de más de tres décadas de experiencia.. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2010; 1 (Suppl)

• Normal: Pico de GH > 10 ng/mL

• Si en 2 test no alcanza pico: Déficit de GH

PUBERTAD

• La pubertad comprende una serie de eventos fisiológicos y endocrinos complejos que llevan a la madurez sexual y a la capacidad reproductiva.

• Estos eventos inician muy tempranamente durante la vida embrionaria.



PUBERTAD

• El primer evento de reanudación es el inicio de la secreción pulsátil de GnRH, seguido de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada.

Factores relacionados con la activación neuro-endocrina de GnRH

Abreu A et al. Pubertal development and regulation. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 254–64

PUBERTAD

• Los mecanismos fisiológicos de control del inicio de la pubertad siguen siendo un problema sin resolver en Endocrinología.

• La pubertad está

influenciada por los genes, factores neuro-endocrinos y por el ambiente.

“Gatillos” del inicio de la pubertad


PUBERTAD

• Se considera una pubertad normal la que acontece entre los 8 y 13 años en niñas y entre 9 y 14 años en niños.


CAMBIOS FÍSICOS DE LA PUBERTAD NIÑOS

Estadíos del desarrollo genital Diagrama de secuencia de eventos de la pubertad masculina

Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016

CAMBIOS FÍSICOS DE LA PUBERTAD NIÑAS

Estadíos del desarrollo mamario y genital

Diagrama de secuencia de eventos de la pubertad femenina


CRONOLOGÍA DE LA PUBERTAD

Pozo Román J & Muñoz Calvo T. Pubertad precoz y retraso puberal. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 389 – 410

PUBERTAD

TRASTORNOS DE LA PUBERTAD

• Las alteraciones en la cronología de la pubertad pueden determinar trastornos del desarrollo gonadal y genital, del crecimiento, de la composición y proporciones corporales, así como de los aspectos psicológicos y emocionales.


VARIANTES NORMALES DE LA PUBERTAD

• En el diagnóstico diferencial de la patología puberal, deberemos tener en cuenta unas entidades que se consideran variantes del desarrollo puberal normal.

• Adrenarquia prematura idiopática

• Telarquia prematura aislada

• Pubertad adelantada

• Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD)


ADRENARQUIA PREMATURA IDIOPÁTICA

• Se define como la aparición de vello púbico y/o axilar y/o aumento del olor corporal (olor apocrino) antes de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños, una vez excluidas otras patologías de semiología similar


ADRENARQUIA PREMATURA IDIOPÁTICA

• Predominio femenino

• Mayor frecuencia en niños PEG

• Es un fenómeno independiente de la pubertad

• ES UN DIAGNÓSTICO DE EXCLUSIÓN


TELARQUIA PREMATURA AISLADA

• Se define como el desarrollo mamario uni o bilateral antes de los 8 años, sin evidencia de otros signos de pubertad precoz.


TELARQUIA PREMATURA AISLADA

• Es frecuente en <2 años y de 5-7 años

• Tiende a la regresión espontánea

• Etiología desconocida

• Especial atención a niñas >2 años (mayor probabilidad de activación central de la pubertad).


RCCD

• Se define en las niñas por ausencia de telarquia, a partir de los 13 años y, en los niños, por no objetivarse incremento del tamaño testicular (≥4 ml), a partir de los 14 años.

Curva de crecimiento de un niño con Retraso Constitucional del Crecimiento y Pubertad.


RCCD

• Constituye la causa más frecuente de retraso puberal

• En el 75% de los casos existe antecedentes familiares

• Se debe realizar un diagnóstico diferencial con otras causas de retraso puberal: ES UN DIAGNÓSTICO DE EXCLUSIÓN

Curva de crecimiento de un niño con Retraso Constitucional del Crecimiento y Pubertad.


PUBERTAD ADELANTADA

• Variante de la normalidad, en la que el desarrollo puberal se inicia entre los 8-9 años en las niñas y entre los 9-10 años en los niños


PUBERTAD ADELANTADA

La etiología suele ser diversa:

Aceleración constitucional del crecimiento y desarrollo

Obesidad

Adopción

PEG

• DEBE PLANTEARSE EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON UNA PUBERTAD PRECOZ


VARIANTES NORMALES DE LA PUBERTAD


PUBERTAD PRECOZ (PP)

Suele definirse como la aparición de los caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños (< -2,5DE)


CLASIFICACIÓN DE LA PP


PP CENTRAL VS. PERIFÉRICA ISOSEXUAL VS. HETEROSEXUAL


Pubertad precoz periférica secundaria a tumor ovárico secretor de estrógenos


Pubertad precoz central orgánica por hamartoma hipotalámico

DIAGNÓSTICO DE PP

Latronico A et al. Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 265–74

Test de estimulación con GnRH/LHRH • LHRH 100mcg/m2 (máx. 100mcg) • FSH/LH: basal, 15’, 30’, 45’, 60’, 90’ • Si pico LH > 7 mUI/mL sugiere PPC

Bloquear pubertad con análogos de GnRH

EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE ANÁLOGOS DE GnRH

Efectos del tratamiento con análogos de GnRH En la concentración de gonadotropinas y E2


ANÁLOGOS DE GnRH


• Conocer la fisiopatología es fundamental para la elección y determinación hormonal en el estudio del crecimiento y trastornos gonadales.

• Es clave la colaboración estrecha entre Endocrinología Pediátrica y Laboratorio Clínico en el seguimiento de estos pacientes

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

valoraciÓn del crecimiento y de la funciÓn gonadal …

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